CN101589045A

CN101589045A - 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪

Info

Publication number: CN101589045A
Application number: CNA2007800456864A
Authority: CN
Inventors: D·B·贝兰格; M·A·西迪昆; T·J·古奇; P·J·克伦; P·K·塔迪可达; B·赫曼; P·A·P·兰迪; 赵联远
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2006-11-08
Filing date: 2007-11-06
Publication date: 2009-11-25
Also published as: CA2669465A1; US20080139571A1; EP2079746A2; AR063581A1; WO2008057512A3; US7511040B2; MX2009005011A; WO2008057512A2; TW200829588A; JP2010509328A; CL2007003212A1; PE20080931A1

Abstract

在本发明的许多具体实施方案中，其提供新颖咪唑并吡嗪化合物种类，作为蛋白质及/或极光体激酶的抑制剂，制备此种化合物的方法，包含一或多种此类化合物的医药组合物，制备包含一或多种此类化合物的医药配方的方法，及使用此种化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与蛋白质或极光体激酶有关联疾病的方法。

Description

作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪

技术领域

本发明关于咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，其可作为蛋白质激酶抑制剂、调节剂或调制剂使用，含有此等化合物的医药组合物，及使用此等化合物与组合物的治疗方法，以治疗疾病，例如癌症、发炎、关节炎、病毒疾病，神经变性疾病，例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病及真菌疾病。本发明化合物尤其可作为极光体(Aurora)激酶抑制剂使用。

背景技术

蛋白质激酶为一种酶族群，其会催化蛋白质的磷酰化作用，特别是蛋白质中的特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基。蛋白质激酶在极多种细胞过程的调节上为关键性的，包括新陈代谢作用、细胞增生、细胞分化及细胞存活。未经控制的增生为癌细胞的特征标记，且可通过细胞分裂循环的失调作为表象，以两种方式之一-造成刺激性基因活动过度或抑制性基因不活性。蛋白质激酶抑制剂、调节剂或调制剂会变更激酶的功能，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、有丝分裂原活化蛋白质激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)、查核点(Chk)激酶(例如CHK-1、CHK-2等)、AKT激酶、JNK等。蛋白质激酶抑制剂的实施例在WO 02/22610A1中，且由Y.Mettey等人，于J.Med.Chem.，(2003)46222-236中描述。

细胞周期蛋白依赖性激酶为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其为细胞循环与细胞增生背后的驱动力。CDK功能的错误调节以高频率发生在许多重要的固态肿瘤中。个别CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8等，在细胞循环进展中表现独特角色，且可被分类为G1、S或G2M期酶。CDK2与CDK4特别令人感兴趣，因其活性频繁地在极多种人类癌症中被错误调节。CDK2活性为经过细胞循环的G1至S期进展所需要，且CDK2为G1查核点的关键成分之一。查核点用以保持细胞循环事件的正确顺序，并允许细胞对侵入或对增生讯息有响应，然而癌细胞中适当查核点控制的丧失会助长肿瘤发生。CDK2途径会在肿瘤抑制基因功能(例如p52、RB及p27)与致癌基因活化作用(细胞周期蛋白E)层次下影响肿瘤发生。许多报告已证实，CDK2的共活化剂、细胞周期蛋白E与抑制剂、p27，分别地或是过度或是不足地表达于乳房、结肠、非小细胞肺脏、胃、前列腺、膀胱、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、卵巢及其它癌症中。其经改变的表达已被证实与增加的CDK2活性程度及不良整体存活相互关联。此项观察使得CDK2及其调节途径成为感兴趣的标的，用于癌症治疗的发展。

许多腺苷5′-三磷酸(ATP)竞争性小有机分子以及肽已于文献中被报告作为CDK抑制剂，以有潜力地治疗癌症。U.S.6,413,974，第1栏，第23行-第15栏，第10行，提供各种CDK及其与各种癌症类型的关系的良好描述。黄酮哌啶醇(Flavopiridol)(下文所示)为一种非选择性CDK抑制剂，其目前正在进行人类临床试验，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

CDK的其它已知抑制剂，包括例如欧罗莫辛(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)与洛斯可维汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物作为CDK抑制剂。一种得自′305专利的说明性化合物为：

K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927与WO 02/10162，公开某些氨基噻唑化合物作为CDK抑制剂。咪唑并吡嗪类为已知。例如，U.S.6,919,341(其公开内容并于本文供参考)与US2005/0009832公开各种咪唑并吡嗪类。还被指出的有下列：WO2005/047290；US2005/095616；WO2005/039393；WO2005/019220；WO2004/072081；WO2005/014599；WO2005/009354；WO2005/005429；WO2005/085252；US2005/009832；US2004/220189；WO2004/074289；WO2004/026877；WO2004/026310；WO2004/022562；WO2003/089434；WO2003/084959；WO2003/051346；US2003/022898；WO2002/060492；WO2002/060386；WO2002/028860；JP(1986)61-057587；J.Burke等人，J.BiologicalChem.，第278(3)卷，1450-1456(2003)；与F.Bondavalli等人J.Med.Chem.，第45(22)卷，4875-4887(2002)。

还参考US 2004/0220189(2004年11月4日公告)；US 2005/0009832(2005年1月13日公告)；及US 2006/0084650(2006年4月20日公告)，其描述激酶抑制剂。

另一列蛋白质激酶为在细胞循环进展中扮演一项作为查核点的重要角色者。查核点会防止细胞循环在不适当时间下进展，例如在响应DNA伤害中，且当细胞被遏制时，保持细胞的新陈代谢平衡，而在一些情况中，当查核点的要求条件尚未被满足时，可引致细胞凋零(程序化的细胞死亡)。查核点控制可发生在G1期(在DNA合成之前)与在G2中，于进入有丝分裂中之前。

一列查核点监控基因组的完整性，而在感测DNA伤害时，此等″DNA伤害查核点″会在G₁和G₂期中阻断细胞循环进展，并减缓经过S期的进展。此作用使得DNA修补过程能够在发生基因组的复制及此基因物质的后续分离至新子体细胞发生之前完成其工作。CHK1的失活已被证实会转导来自DNA-伤害感觉复合物的讯息，以抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶的活化作用，其会促进有丝分裂进入，及消除因无论是抗癌剂或内源DNA伤害所施加的DNA伤害所引致的G.sub.2遏制，以及会造成优先杀死所形成查核点缺损细胞。参阅，例如Peng等人，Science277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等人，Nature 363，368-371(1993)；及AI-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。

于癌细胞中查核点控制的选择性操控，可在癌症化学治疗与放射疗法使用法中提供宽广利用性，且可另外提供人类癌症″基因组不稳定性″的共同特征标记，其欲被开发作为癌细胞摧毁的选择性基础。多种因子将CHK1放置为DNA-伤害查核点控制中的枢纽标的。此种及功能性上相关激酶，例如CDS 1/CHK2，一种最近发现会与CHK1合作调节S期进展的激酶(参阅Zeng等人，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science 282，1893-1897(1998))，其抑制剂的说明可提供有价值的新颖治疗实体，用于治疗癌症。

另一组激酶为酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可为受体类型(具有胞外、跨膜及胞内功能部位)或非受体类型(完全为胞内)。受体类型酪氨酸激酶包含大数目的跨膜受体，具有各式各样生物学活性。事实上，受体类型酪氨酸激酶的约20种不同亚族群已被确认。一种酪氨酸激酶亚族群，称为HER亚族群，包含EGFR (HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前为止经确认的此受体亚族群的配位体，包括上皮生长因子、TGF-α、两性调节素、HB-EGF、β细胞素及遗传素。此等受体类型酪氨酸激酶的另一亚族群为胰岛素亚族群，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF亚族群包括PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK族群包含激酶插入功能部位受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体类型酪氨酸激酶的详细讨论，可参阅Plowman等人，DN&P 7(6)：334-339，1994。

据信，至少一种非受体蛋白质酪氨酸激酶，即LCK，会介导来自细胞表面蛋白质(Cd4)与交联抗-Cd4抗体交互作用的讯息在T-细胞中的转导。非受体酪氨酸激酶的更详细讨论提供于Bolen，致癌基因，8，2025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受体类型也包含许多亚族群，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK。此等亚族群各进一步再分成不同受体。例如，Src亚族群为最大之一，且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶的Src亚族群已被连结至肿瘤生成。关于酪氨酸激酶的非受体类型的更详细讨论，可参阅Bolen，致癌基因，8：2025-2031(1993)。

除了蛋白质激酶在细胞循环控制中的角色以外，其还在血管生成中扮演一项决定性角色，其为自现有血管形成新微血管的机制。当需要时，此血管系统具有产生新微血管网络的可能性，以保持组织与器官的适当功能。但是，于成人中，血管生成相当地有限，仅发生在伤口愈合的过程，及在月经期间子宫内膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成为数种疾病的特征标记，例如视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、与老化有关联的斑点变性及癌症(固态肿瘤)。已被证实涉及血管生成过程的蛋白质激酶，包括生长因子受体酪氨酸激酶族群的三个成员；VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，还称为KDR(激酶插入功能部位受体)与FLK1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；及TEK(还称为Tie-2)。

仅被表现于内皮细胞上的VEGF-R2会结合有效血管原生长因子VEGF，且经过其胞内激酶活性的活化作用，介导后续讯息转导。因此，预期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，将会造成降低血管生成，即使于外源VEGF存在下也是如此(参阅Strawn等人，癌症研究(CancerResearch)，56，3540-3545(1996))，其已以VEGF-R2的突变种证实，其未能介导讯息转导。Millauer等人，癌症研究(Cancer Research)，56，1615-1620(1996)。再者，VEGF-R2显示在成人中，除了介导VEGF的血管生成活性以外，不具有功能。因此，预期VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂会显示极少毒性。

同样地，FGFR会结合血管原生长因子aFGF与bFGF，且介导后续胞内讯息转导。最近，已有人指出生长因子，例如bFGF，可在已达到一定大小的固态肿瘤中，在引致血管生成上扮演一个关键角色。Yoshiji等人，癌症研究(Cancer Research)，57，3924-3928(1997)。但是，与VEGF-R2不同，FGF-R在全身被表现于多种不同细胞类型中，且可以或可以不在成人的其它正常生理过程中扮演重要角色。虽然如此，FGF-R激酶活性的小分子抑制剂的系统给药已被报告，在老鼠中阻断bFGF所引致的血管生成，未具有显见毒性。Mohammad等人，EMBO期刊，17，5996-5904(1998)。

TEK(还称为Tie-2)为另一种仅被表现于内皮细胞上的受体酪氨酸激酶，其已被证实在血管生成中扮演一项角色。因子血管生成素-1的结合会造成TEK的激酶功能部位的自磷酰化作用，且会造成讯息转导过程，其显示会介导内皮细胞与周围内皮支持细胞的交互作用，于是帮助新形成血管的成熟。于另一方面，因子血管生成素-2显示会拮抗血管生成素-1对于TEK的作用，且瓦解血管生成。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。激酶JNK归属于有丝分裂原活化蛋白质激酶(MAPK)超族群。JNK在炎性响应、压力响应、细胞增生、细胞凋零及肿瘤发生上扮演一项决定性角色。JNK激酶活性可通过各种刺激而被活化，包括预发炎细胞活素(TNF-α与间白血球活素-1)、淋巴细胞共刺激受体(CD28与CD40)、DNA-伤害性化学品、辐射及Fas发出讯息。得自JNK被剔除老鼠的结果显示JNK涉及细胞凋零诱发与T辅助细胞分化。

Pim-1为小的丝氨酸/苏氨酸激酶。Pim-1的提高表现程度已在淋巴样与髓样恶性病症中被检出，且最近，Pim-1经确认为在前列腺癌中的预后标记物。K.Peltola，″于癌症中发出讯息：Pim-1激酶及其配对物″，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html.。Pim-1充作细胞存活因子，且可防止恶性细胞中的细胞凋零。K.PetersenShay等人，分子癌症研究(Molecular Cancer Research)，3：170-181(2005)。

激酶的又另一种组群为极光体激酶。极光体激酶(极光体-A、极光体-B、极光体-C)为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其牵连人类癌症，例如结肠、乳房及其它固态肿瘤。据信，极光体-A(有时还被称为AIK)涉及会调节细胞循环的蛋白质磷酰化事件。具体地说，极光体-A可在有丝分裂期间，于控制染色体的精确分离上扮演一项角色。细胞循环的错误调节可能会导致细胞增生及其它异常。于人类结肠癌组织中，已发现极光体-A、极光体-B、极光体-C被过度表现(参阅Bischoff等人，EMBOJ.，17：3052-3065(1998)；Schumacher等人，J.Cell Biol.143：1635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.，272：13766-13771(1997))。

仍需要蛋白质激酶，尤其是极光体激酶，的有效抑制剂，以治疗或预防与异常细胞增生有关联的疾病状态。再者，一般期望具有激酶抑制剂，尤其是可容易地被合成的小分子化合物。

发明概要

在本发明的许多具体实施方案中，其提供新颖咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物种类，制备此种化合物的方法，包含一或多种此类化合物的医药组合物，制备包含一或多种此类化合物的医药配方的方法，及使用此种化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与蛋白质激酶有关联疾病的方法。

于一方面，本发明提供以式I表示的化合物：

式I

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，

其中：

L选自于下述基团：S、S(O)及S(O₂)的基团；

G为烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基，其中各该烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基可为未经取代或任选独立被一或多个部分基团取代，该部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、卤基、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-N(H)-C(O)R⁵、-N(H)-C(O)-NR⁵R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-C(O)R⁵、-C(O₂)R⁵、-SR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵；

R¹为H、卤基、烷基、芳基或杂芳基，其中各该烷基、芳基及杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；

R²选自于下述基团：H、R⁹、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF₃、-C(O)R⁷、

被1-6个R⁹基团取代的烷基，该基团可为相同或不同，其中各R⁹独立经选择，

其中各上述该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基可为未经取代或任选独立被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、CF₃、CN、-OCF₃、-OR⁶、-C(O)R⁷、-NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

R³选自于下述基团：H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、

-(CHR⁵)_n-OR⁶、-S(O₂)R⁶、-C(O)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁵R⁶、环烷基、-CH(芳基)₂、-CH(杂芳基)₂、-(CH₂)_m-NR⁸及

其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代或任选被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、芳基、环烷基、CF₃、CN、-OCF₃、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

R⁵为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且

R⁶选自于下述基团：H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代或任选被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-CH₂OR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)-NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

R⁷选自于下述基团：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代或任选被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-CH₂OR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

R⁸选自于下述基团：R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-C(O)R⁷、-C(O₂)R⁶、-S(O₂)R⁷及-(CH₂)-芳基；

R⁹选自于下述基团：卤素、CN、NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁷、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

m为0至4；且

p为0-3。

式I化合物可作为蛋白质激酶抑制剂使用。式I化合物还可作为极光体激酶抑制剂使用。式I化合物可用于治疗与预防增生疾病，例如癌症、发炎及关节炎，神经变性疾病，例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病、病毒疾病及真菌疾病。

详细说明

在一项具体实施方案中，本发明提供咪唑并吡嗪化合物，尤其是以结构式I表示的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯类或前体药物，其中各种部分基团均如上述。

于另一项具体实施方案中，本发明提供以下式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，

其中：

其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代或任选被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、芳基、环烷基、CF₃、CN、-OCF₃、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

R⁵为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且

m为0至4；且

p为0-3。

于另一项具体实施方案中，L为S。

于另一项具体实施方案中，L为S(O)。

于另一项具体实施方案中，L为S(O₂)。

于另一项具体实施方案中，G为未经取代的烷基。

于另一项具体实施方案中，G为被一或多个部分基团取代的烷基，该部分基团独立选自-OR⁵、卤基、-CN、-C(O)NR⁵R⁶及-N(H)-C(O)R⁵。

于另一项具体实施方案中，G为未经取代的芳基。

于另一项具体实施方案中，G为被一或多个部分基团取代的芳基，该部分基团独立选自-OR⁵、卤基、-CN、-C(O)NR⁵R⁶及-N(H)-C(O)R⁵。

于另一项具体实施方案中，G为未经取代的杂芳基。

于另一项具体实施方案中，G为被一或多个部分基团取代的杂芳基，该部分基团独立选自-OR⁵、卤基、-CN、-C(O)NR⁵R⁶及-N(H)-C(O)R⁵。

于另一项具体实施方案中，G为苯并噻唑基。

于另一项具体实施方案中，R¹为H。

于另一项具体实施方案中，R¹为烷基。

于另一项具体实施方案中，R¹为芳基。

于另一项具体实施方案中，R²为未经取代的杂芳基。

于另一项具体实施方案中，R²为被烷基取代的杂芳基。

于另一项具体实施方案中，R²为吡唑基。

于另一项具体实施方案中，R²为被烷基取代的吡唑基。

于另一项具体实施方案中，R²为1-甲基-吡唑-4-基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为H。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为未经取代的烷基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR¹、烷氧基及-NR⁵R⁶。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为未经取代的杂芳基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为被烷基取代的杂芳基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为被甲基取代的杂芳基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为未经取代的异噻唑基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为被烷基取代的异噻唑基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为被甲基取代的异噻唑基。

于另一项具体实施方案中，在式I中，R³为5-甲基-异噻唑-3-基。

于另一项具体实施方案中，R³为被杂芳基取代的芳基。

于另一项具体实施方案中，R³为被咪唑基取代的芳基。

于另一项具体实施方案中，R³为被咪唑基取代的苯基。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为吡唑基，其中该吡唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的环烷基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为吡唑基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个-NR⁵R⁶取代的烷基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为吡唑基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为吡唑基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个-NR⁵R⁶取代的芳基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的环烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的环烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的环烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的环烷基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代或被一或多个-NR⁵R⁶取代的环烷基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个-NR⁵R⁶取代的环烷基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²选自于下述基团：卤素、CN、NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁷、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²选自于下述基团：卤素、CN、NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁷、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R7及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²选自于下述基团：卤素、CN、NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁷、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²选自于下述基团：卤素、CN、NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁷、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R7及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂环基；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂环基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂环基；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为杂环基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的环烷基，被一或多个-NR⁵R⁶取代；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵与R⁶均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中R¹，R²，R³及G互相独立地被选择，其中R²选自于下述基团：卤素、CN、NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁷、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R7及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基，其中R⁵，R⁶及R⁷均如上文定义。

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

于另一项具体实施方案中，本发明公开下式化合物：

式I化合物的非限制性实施例包括：

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯类或前体药物。

当使用于上文及整个本公开内容时，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述意义：

″患者″包括人类与动物两者。

″哺乳动物″意为人类及其它哺乳动物。

″烷基″意为脂族烃基，其可为直链或分枝状，且包含约1至约20个碳原子在此链中。优选烷基含有约1至约12个碳原子在此链中。更优选烷基含有约1至约6个碳原子在此链中。分枝状意为一或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。″低碳烷基″意为具有约1至约6个碳原子的基团在此链中，其可为直链或分枝状。″烷基″可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自于下述基团：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基及-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实施例，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基及叔丁基。

″烯基″意为含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或分枝状，并包含约2至约15个碳原子在此链中。优选烯基具有约2至约12个碳原子在此链中；且更优选为约2至约6个碳原子在此链中。分枝状意为一或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烯基链。″低碳烯基″意为约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或分枝状。″烯基″可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自于下述基团：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。适当烯基的非限制性实施例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。

″亚烷基″意为通过从上文所定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能性基团。亚烷基的非限制性实施例，包括亚甲基、亚乙基及亚丙基。

″炔基″意为含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，且其可为直链或分枝状，并包含约2至约15个碳原子在此链中。优选炔基具有约2至约12个碳原子在此链中；且更优选为约2至约4个碳原子在此链中。分枝状意为一或多个低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低碳炔基″意为约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或分枝状。适当炔基的非限制性实施例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可为未经取代，或任选被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自于下述基团：烷基、芳基及环烷基。

″芳基″意为芳族单环状或多环状环系统，包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实施例，包括苯基与萘基。

″杂芳基″意为芳族单环状或多环状环系统，包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。优选杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮、氧或硫，意为至少一个氮、氧或硫原子个别存在作为环原子。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″还可包括经稠合至如上文定义芳基的如上文定义杂芳基。适当杂芳基的非限制性实施例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、氧吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词还指部分饱和的杂芳基部分基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

″芳烷基″或″芳基烷基″意为芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基均如前文所述。优选芳烷基包含低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实施例，包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。对母体部分基团的键结经过烷基。

″烷基芳基″意为烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基均如前文所述。优选烷基芳基包含低碳烷基。适当烷基芳基的非限制性实施例为甲苯基。对母体部分基团的键结经过芳基。

″环烷基″意为非芳族单-或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烷基的非限制性实施例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环状环烷基的非限制性实施例，包括1-十氢萘基、降莰烷基、金钢烷基等。

″环烷基烷基″意为如上文定义的环烷基部分基团，经由烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当环烷基烷基的非限制性实施例包括环己基甲基、金钢烷基甲基等。

″环烯基″意为非芳族单或多环状环系统，包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烯基的非限制性实施例，包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环状环烯基的非限制性实施例为降冰片烯基。

″环烯基烷基″意为如上文定义的环烯基部分基团，经由烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当环烯基烷基的非限制性实施例，包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

″卤素″意为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。

″环系统取代基″意为连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可利用氢。环系统取代基可为相同或不同，各独立选自于下述基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如＝N-OH)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-及-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁与Y₂可为相同或不同，且独立选自于下述基团：氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基。″环系统取代基″还可意为单一部分基团，其同时在环系统的两个相邻碳原子上，置换两个可利用氢(在每一个碳上的一个H)。此种部分基团的实施例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其形成例如以下部分基团：

″杂芳烷基″意为如上文定义的杂芳基部分基团，经由烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当杂芳基的非限制性实施例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

″杂环基″意为非芳族饱和单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。没有相邻氧及/或硫原子存在于此环系统中。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮、氧或硫，意为分别至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此种保护还被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。若杂环基连接至另一个部分基团，则此种连接可无论是经过杂环基中的杂原子(例如N)或碳原子，依化学适合性、价键状态而定，或除非另有特别定义。适当单环状杂环基环的非限制性实施例，包括六氢吡啶基、四氢吡咯基、六氢吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″还可意为单一部分基团(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可利用氢。此种部分基团的实施例为吡咯烷酮：

″杂环基烷基″意为如上文定义的杂环基部分基团，经由烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当杂环基烷基的非限制性实施例，包括六氢吡啶基甲基、六氢吡嗪基甲基等。

″杂环烯基″意为非芳族单环状或多环状环系统，包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，单独或并用，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻氧及/或硫原子存在于此环系统中。优选杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮、氧或硫，意为分别至少一个氮、氧或硫原子存在作为环原子。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实施例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、2-二氢咪唑基、2-二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟基二氢呋喃基、7-氧双环并[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。″杂环烯基″还可意为单一部分基团(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可利用氢。此种部分基团的实施例为四氢吡咯酮：

″杂环烯基烷基″意为如上文定义的杂环烯基部分基团，经由烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。

应注意的是，在本发明含杂原子的环系统中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如在以下环中：

没有-OH直接连接至标示为2与5的碳上。

还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分基团：

在本发明的某些具体实施方案中，被认为是相等的。

″炔基烷基″意为炔基-烷基-基团，其中炔基与烷基均如前文所述。优选炔基烷基含有低碳炔基与低碳烷基。对母体部分基团的键结经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实施例包括炔丙基甲基。

″杂芳烷基″意为杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基与烷基均如前文所述。优选杂芳烷基含有低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实施例，包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体部分基团的键结经过烷基。

″羟烷基″意为HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选羟烷基含有低碳烷基。适当羟烷基的非限制性实施例包括羟甲基与2-羟乙基。

″酰基″意为H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分基团的键结经过羰基。优选酰基含有低碳烷基。适当酰基的非限制性实施例，包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。

″芳酰基″意为芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分基团的键结经过羰基。适当基团的非限制性实施例，包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。

″烷氧基″意为烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实施例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及正-丁氧基。对母体部分基团的键结经过醚氧。

″芳氧基″意为芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实施例包括苯氧基与萘氧基。对母体部分基团的键结经过醚氧。

″芳烷氧基″意为芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实施例，包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。对母体部分基团的键结经过醚氧。

″烷硫基″意为烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实施例，包括甲硫基与乙硫基。对母体部分基团的键结经过硫。

″芳基硫基″意为芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实施例包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分基团的键结经过硫。

″芳烷硫基″意为芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实施例为苄硫基。对母体部分基团的键结经过硫。

″烷氧羰基″意为烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实施例包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分基团的键结经过羰基。

″芳氧基羰基″意为芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实施例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分基团的键结经过羰基。

″芳烷氧基羰基″意为芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实施例为苄氧羰基。对母体部分基团的键结经过羰基。

″烷基磺酰基″意为烷基-S(O₂)-基团。优选基团为其中烷基为低碳烷基者。对母体部分基团的键结经过磺酰基。

″芳基磺酰基″意为芳基-S(O₂)-基团。对母体部分基团的键结经过磺酰基。

″经取代″一词意为在所指定原子上的一或多个氢被选自所指示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会造成稳定化合物。取代基及/或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″，意指化合物足够强健而自反应混合物中留存、分离至有用纯度，及调配成有效治疗剂。

″任选经取代″一词意为任选以特定基团、原子团或部分基团取代。

关于化合物的″经纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在自合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″经纯化″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或熟练技术人员所熟知的方法(例如层析、再结晶作用等)后的物理状态，其呈充分纯度，可通过本文中所述或熟练技术人员所熟知的标准分析技术特征鉴定。

还应注意的是，在本文的叙述、图式、实施例及表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。

当化合物中的官能基被称为″经保护″时，这意为该基团呈改质形式，以在化合物接受反应时，排除该经保护位置处的不想要的副反应。适当保护基将由具有本领域一般技术的人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等人，有机合成的保护基(1991)，Wiley，New York。

当任何变数(例如芳基、杂环、R²等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。

于本文中使用的″组合物″一词，意在包括一种以特定量包含特定成分的产物，以及直接或间接由特定成分以特定量组合所形成的任何产物。

本发明化合物的前体药物与溶剂化物，还意在被包括在此处。前体药物的讨论提供于T.Higuchi与V.Stella，前体药物作为新颖传输系统(1987)A.C.S.论集系列的14，及在药物设计中的生物可逆载体，(1987)Edward B.Roche编，美国医药协会与Pergamon出版社。″前体药物″一词意为会在活体内转变而产生式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论，由T.Higuchi与W.Stella，″前体药物作为新颖传输系统″，A.C.S.论集系列的第14卷，及在药物设计中的生物可逆载体，Edward B.Roche编，美国医药协会与Pergamon出版社，1987中提供。

例如，若式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能基，则前体药物可包括经由以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如为(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、胺甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基胺甲酰基-(C1-C2)烷基，及六氢吡啶基-、四氢吡咯基-或吗啉基(C₂-C₃)烷基等。

同样地，若式(I)化合物含有醇官能基，则前体药物可经由以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如为(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基及α-胺酰基或α-胺酰基-α-胺酰基，其中各α-胺酰基独立选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。

若式(I)化合物并入胺官能基，则前体药物可经由以一种基团置换该氨基中的氢原子而形成，该基团例如为R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各独立为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-胺酰基或天然α-胺酰基、-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基，-C(OY²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基，且Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷氨基烷基，-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基，且Y⁵为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷氨基吗啉基、六氢吡啶-1-基或四氢吡咯-1-基等。

一或多种本发明化合物可以未溶剂化以及与药学上可接受的溶剂溶剂化形式存在，所述溶剂是例如水、乙醇等，且本发明意为包含溶剂化与未溶剂化形式两者。″溶剂化物″意为本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子性与共价键结，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够隔离，例如，当一或多个溶剂分子被掺入结晶性固体的晶格中时。″溶剂化物″涵盖溶液相与可隔离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性实施例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂化物，其中溶剂分子为H₂O。

一或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂化物。溶剂化物的制备一般为已知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑溶剂化物(fluconazole)在醋酸乙酯中以及自水中制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备，由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所要量的所要溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后用标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂化物(或水合物)。

″有效量″或″治疗上有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所指疾病的量，且因此产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用。

式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。本文对式I化合物的指称，应明了的是，除非另有指出，否则包括指称其盐。当于本文中采用时，″盐″一词表示以无机及/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机及/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式I化合物含有碱性部分基团例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分基团例如但不限于羧酸两者时，则可形成两性离子(″内盐″)，且包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选，但其它盐还可使用。式I化合物的盐可例如经由使式I化合物与某一定数量的酸或碱，例如当量，在介质中，例如盐会沉淀于其中的介质中形成，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。

举例的酸加成盐，包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、柳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(还称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于自碱性医药化合物形成药学上可使用盐的酸类，例如是由P.Stahl等人，Camille G.(编着)医药盐手册.性质、选择及用途.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际制药学期刊(1986)33201-217；Anderson等人，医药化学实务(1996)，大学出版社，New York；及在橘皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)所讨论的酸。这些公开内容并于本文供参考。

举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺类)的盐，该碱类例如二环己基胺类、叔丁基胺类，及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、离氨酸等。碱性含氮基团可用试剂季化，例如低碳烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如二甲基、二乙基及二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。

所有此种酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸盐与碱盐被认为相当于相应化合物的自由态形式。

本发明化合物的药学上可接受酯类包括下列组：(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基部分基团选自直链或分枝链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-异缬草胺酰基或L-异白胺酰基)；(4)膦酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C_1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C_6-24)酰基甘油酯化。

式I化合物，以及其盐、溶剂化物、酯及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此种互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。

式I化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所期望是，式I化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何与位置异构体。例如，若式I化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。

非对映异构体混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员所熟知的方法，例如用层析及/或分级结晶，被分离成其个别非对映异构体。对映异构体可经由使对映异构混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，及使个别非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些式(I)化合物还可为阻转异构体(例如经取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体还可利用手性HPLC管柱分离。

式I化合物还可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮基-烯醇与亚胺-烯胺形式，也被包含在本发明中。

本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物、酯及前体药物，以及该前体药物的盐、溶剂化物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，意欲被包括在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)(例如，若式I化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮基-烯醇与亚胺-烯胺形式，也被包含在本发明中)。本发明化合物的个别立体异构体可例如实质上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋体，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC1974建议所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂化物″、″酯″、″前体药物″等的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、酯及前体药物。

本发明还包括以同位素方式标识的本发明化合物，其与本文中所述的相同，但存在以下事实，一或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素实施例，包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及³⁶Cl。

某些以同位素方式标识的式I化合物(例如以³H与¹⁴C标识的)可用于化合物及/或基质组织分布检测中。经氚化(意即³H)的与碳-14(意即¹⁴C)同位素为特别优选，因其易于制备与可检测性。再者，以较重质同位素例如氘(意即²H)取代，可提供由于较大的代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，因此在一些情况中可能优选。以同位素方式标识的式(I)化合物一般可按照类似下文图式及/或实施例中所公开的程序制成，其方式是以适当同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂。

式I化合物的多晶形式，及式I化合物的盐、溶剂化物、酯类及前体药物的多晶形式，欲被包含在本发明中。

根据本发明的化合物可具有药理学性质；具体地说，式I化合物可为蛋白质激酶的抑制剂、调节剂或调制剂。可被抑制、调节或调制的蛋白质激酶的非限制性实施例，包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8，有丝分裂原活化蛋白质激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)，Pim-1激酶，Chk激酶，例如Chk1与Chk2，酪氨酸激酶，例如HER亚族群(包括例如EGFR (HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰岛素亚族群(包括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亚族群(包括例如PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK族群(包括例如激酶插入功能部位受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1))，非受体蛋白质酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK，生长因子受体酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、Akt激酶、极光体激酶(极光体A、极光体B、极光体C)等。

式I化合物可为蛋白质激酶的抑制剂，例如查核点激酶，例如Chk1、Chk2等的抑制剂。优选化合物可展示IC₅₀值低于约5μM，优选为约0.001至约1.0μM，而更优选为约0.001至约0.1μM。检测方法描述于下文所述的实施例中。

式I化合物可用于增生疾病的疗法，该疾病例如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神经病/神经变性病症、关节炎、发炎、抗增生(例如眼部视网膜病)、神经元、秃发及心血管疾病。许多这些疾病与病症列示于前文引述的U.S.6,413,974中，并于本文供参考。

更明确地说，式I化合物可用于治疗多种癌症，包括(但非受其所限)下列：癌瘤，包括膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏，肺脏，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌，头部与颈部、食道、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤，包括鳞状细胞癌；

淋巴样血系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴球白血病、慢性淋巴球白血病、急性淋巴胚细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非Hodgkins淋巴瘤、有毛细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；

髓样血系统的造血肿瘤，包括急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良征候群及前骨髓细胞白血病；

间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤与横纹肌肉瘤；

中枢与末梢神经系统的肿瘤，包括星细胞瘤、神经胚细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；及

其它肿瘤，包括黑色素瘤、精细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、异皮着色、角质棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤。

由于激酶一般性地在调节细胞增生上的重要角色，故抑制剂可充作可逆细胞抑制剂，其可用于治疗特征为异常细胞增生的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤生成、动脉粥瘤硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、丝球体性肾炎、于血管造形术后的再狭窄或血管手术、肥大伤疤形成、炎性肠疾病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。

式I化合物还可用于治疗阿耳滋海默氏疾病，如最近发现CDK5涉及于τ蛋白质磷酰化作用，因而建议上述应用(J.Biochem，(1995)117，741-749)。

式I化合物可引致或抑制细胞凋零。细胞凋零响应在多种人类疾病中是异常的。式I化合物，作为细胞凋零的调制剂，将可用于治疗癌症(包括但不限于上文所提及的类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、爱氏吨-巴尔(Epstein-Barr)病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、预防HIV感染的个人中的AIDS发展、自身免疫疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫所介导的丝球体性肾炎、风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病及自身免疫糖尿病)、神经变性病症(包括但不限于阿耳滋海默氏疾病、AIDS相关的痴呆症、巴金生氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱肌肉萎缩及小脑退化)、脊髓发育不良征候群、再生障碍性贫血、与心肌梗塞形成有关联的绝血性损伤、中风与再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素引致或酒精相关的肝病、血液学疾病(包括但不限于慢性贫血与再生障碍性贫血)、肌骨系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症与关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、胆囊纤维变性、多发性硬化、肾脏疾病及癌症疼痛。

式I化合物，作为激酶的抑制剂，可调制细胞RNA与DNA合成的程度。因此，这种药剂可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱氏吨-巴尔(Epstein-Barr)病毒、Sindbis病毒及腺病毒)。

式I化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为无论是经由阻断起始致突变事件，或经由阻断已经遭受侵入的前恶性细胞的进展，而抑制侵入性癌症的发展，或抑制肿瘤复发。

式I化合物还可用于抑制肿瘤血管生成与转移。

式I化合物还可充作细胞周期蛋白依赖性激酶及其它蛋白质激酶的抑制剂，例如蛋白质激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，且因此有效治疗与其它蛋白质激酶有关联的疾病。

本发明的另一方面为一种治疗患有与激酶(例如CDK、CHK及极光体激酶)有关联疾病或症状的哺乳动物(例如人类)的方法，其方式是对该哺乳动物给予治疗上有效量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受盐、溶剂化物、酯或前体药物。

优选剂量为约0.001至1000毫克/千克体重/天的式I化合物。特别优选剂量为约0.01至25毫克/千克体重/天的式I化合物，或该化合物的药学上可接受盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明化合物还可并用(一起或相继给药)一或多种抗癌治疗法，例如放射疗法，及/或一或多种不同于式I化合物的抗肿瘤剂。本发明化合物可存在于相同剂量单位中作为抗肿瘤剂，或于分别的剂量单位中。

本发明的另一方面为治疗一或多种与激酶(例如CDK、CHK及极光体激酶)有关联疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予一定数量的第一种化合物，其为式1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物；与一定数量的至少一种第二种化合物，第二种化合物为不同于式1化合物的抗肿瘤剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量会造成治疗效果。

适当抗肿瘤剂(于本文中还称为抗癌剂)的非限制性实施例包括细胞抑制剂、细胞毒剂(例如但不限于DNA交互作用剂(例如顺氯胺铂或多克索红菌素))；红豆杉烷类(例如红豆杉帖里(taxotere)、红豆杉醇)；拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide))；拓朴异构酶I抑制剂(例如伊利诺提肯(irinotecan)(或CPT-11)、莰普托史塔(camptostar)或拓波提肯(topotecan))；微管蛋白交互作用剂(例如培克里他索(paclitaxel)、多谢他索(docetaxel)或艾波希酮(Epothilone))；激素剂(例如他摩西吩(tamoxifen))；胸苷化物合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗新陈代谢剂(例如胺甲喋呤)；烷基化剂(例如天莫洛酰胺(temozolomide)(TEMODAR^TM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白质转移酶抑制剂(例如SARASAR^TM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-六氢吡啶基]-2-酮基乙基]-1-六氢吡啶羧酰胺，或SCH 66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(

或R115777，得自Janssen医药)、L778123(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Merck公司，WhitehouseStation，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers Squibb医药，Princeton，New Jersey)；讯息转导抑制剂(例如爱瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca医药，England)、塔西发(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVEC^TM(C-abl激酶抑制剂，得自Novartis医药，East Hanover，NewJersey)；干扰素，例如Intron(得自Schering-Plough公司)、PEG-Intron(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺及真西塔宾(gemcitabine)。

其它抗肿瘤(还称为抗赘生物)剂，包括但不限于尿嘧啶芥、氯甲川、依发斯酰胺(Ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双溴丙酰哌嗪、三乙烯三聚氰胺、细胞抑制剂、细胞毒剂(例如但不限于DNA交互作用剂(例如顺氯胺铂或多克索红菌素))；红豆杉烷类(例如红豆杉帖里(taxotere)、红豆杉醇)；拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide))；拓朴异构酶I抑制剂(例如伊利诺提肯(irinotecan)(或CPT-11)、崁普托史塔(camptostar)或拓波提肯(topotecan))；微管蛋白交互作用剂(例如培克里他索(paclitaxel)、多谢他索(docetaxel)或艾波希酮(Epothilone))；激素剂(例如他摩西吩(tamoxifen))；胸苷酸化物合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗新陈代谢剂(例如胺甲喋呤)；烷基化剂(例如天莫洛酰胺(temozolomide)(TEMODAR^TM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白质转移酶抑制剂(例如SARASAR^TM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-六氢吡啶基]-2-酮基乙基]-1-六氢吡啶羧酰胺，或SCH 66336，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、替皮法尼伯(tipifarnib)(

或R115777，得自Janssen医药)、L778123(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Merck公司，WhitehouseStation，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers Squibb医药，Princeton，New Jersey)；讯息转导抑制剂(例如爱瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca医药，England)、塔西发(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVEC^TM(C-abl激酶抑制剂，得自Novartis医药，East Hanover，NewJersey)；干扰素，例如Intron(得自Schering-Plough公司)、PEG-Intron(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺、可洛法拉宾(Clofarabine)(得自Genzyme肿瘤学，Cambridgem Massachusetts)、克拉利宾(cladribine)(

得自Janssen-Cilag公司)、阿菲迪可隆(aphidicolon)、利图散(rituxan)(得自Genentech/Biogen Idec)、山尼汀尼伯(sunitinib)(得自Pfizer)、达沙汀尼伯(dasatinib)(或BMS-354825，得自Bristol-Myers Squibb)、帖札西塔宾(tezacitabine)(得自Aventis Pharma)、Sml1、弗达拉宾(fludarabine)(得自Trigan肿瘤学联合会)、戊托制菌素(pentostatin)(得自BC癌症机构)、三阿平(triapine)(得自Vion医药)、迪多克斯(didox)(得自Bioseeker集团)、三米多斯(trimidox)(得自ALS治疗发展基金会)、阿米多斯(amidox)、3-AP(3-氨基吡啶-2-羧醛缩氨基硫胂)、MDL-101，731((E)-2′-脱氧-2′-(氟基亚甲基)胞苷)及真西塔宾(gemcitabine)。

其它抗肿瘤剂，包括但不限于尿嘧啶芥、氯甲川、依发斯酰胺(Ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双溴丙酰哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩(Busulfan)、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链霉亚硝基素、氮烯咪胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、弗达拉宾(Fludarabine)磷酸盐、草酸铂、甲酰四氢叶酸、草酸铂(ELOXATIN^TM，得自Sanofi-Synthelabo医药，France)、戊托制菌素(Pentostatin)、长春花碱、长春新碱、长春花素、博来霉素、达克汀霉素、道诺红菌素、多克索红菌素、表红菌素、依达红菌素、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、天尼苷(Teniposide)17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、泼尼松、氟羟甲睪酮、卓莫史坦酮(Dromostanolone)丙酸盐、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸盐、甲基氢化泼尼松、甲基睪酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酯(Leuprolide)、弗如酰胺(Flutamide)、托里米吩(Toremifene)、郭舍瑞林(goserelin)、顺氯胺铂、碳氯胺铂、羟基脲、阿姆萨素(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、丝裂黄酮(Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威并(Navelbene)、安那史唑(Anastrazole)、列措唑(Letrazole)、卡配西塔宾(Capecitabine)、瑞罗沙吩(Reloxafine)、卓罗沙吩(Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀(Avastin)、贺西伯亭(Herceptin)、贝克萨(Bexxar)、维尔卡得(Velcade)、吉维林(Zevalin)、三仙诺(Trisenox)、爱西若达(Xeloda)、威诺宾(Vinorelbine)、波非莫(Porfimer)、鄂比图斯(Erbitux)、微脂粒、噻替吡(Thiotepa)、阿催塔胺(Altretamine)、苯丙氨酸氮芥、搓史图诸马伯(Trastuzumab)、列若唑(Lerozole)、约克美斯烷(Exemestane)、弗尔威斯传(Fulvestrant)、爱弗酰胺(Ifosfomide)、利图西马伯(Rituximab)、C225及肯巴斯(Campath)。

若被调配成固定剂量，则此种组合产物采用本发明化合物在本文所述的剂量范围内，及另一种医药活性剂或治疗药物在其剂量范围内。例如，已发现CDC2抑制剂欧洛姆新(olomucine)会在引致细胞凋零上，与已知细胞毒剂增效地发生作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合配方不适当时，式I化合物也可与已知抗癌或细胞毒剂相继给药。本发明并不限于给药的顺序；式I化合物可在已知抗癌或细胞毒剂给药之前或之后给药。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，黄酮吡啶醇，其细胞毒活性受到与抗癌剂一起给药的顺序所影响。癌症研究(CancerResearch)(1997)57，3375。此种技术在本领域技术人员以及负责医师的技术范围内。

因此，在一方面，本发明包括一些组合，其包含一定数量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯及前体药物，与一定数量的上文列示的一或多种抗癌治疗法及抗肿瘤剂，其中化合物的量/治疗法会造成所要的治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一或多种极光体激酶的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种极光体激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的又另一方面为一种治疗一或多种与极光体激酶有关联疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予一定数量的第一种化合物，其为权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物；与一定数量的至少一种第二种化合物，第二种化合物为抗肿瘤剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量会造成治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种极光体激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种根据式1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

在上述方法中，欲被抑制的极光体激酶可为极光体A、极光体B及/或极光体C。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一或多种查核点激酶的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓一或多种与查核点激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的又另一方面为一种治疗一或多种与查核点激酶有关联疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予一定数量的第一种化合物，其为权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物；与一定数量的至少一种第二种化合物，第二种化合物为抗肿瘤剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量会造成治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种查核点激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种根据式1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

在上述方法中，欲被抑制的查核点激酶可为Chk1及/或Chk2。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓一或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的又再另一方面为治疗一或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶有关联疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予一定数量的第一种化合物，其为式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物；与一定数量的至少一种第二种化合物，第二种化合物为抗肿瘤剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量会造成治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种细胞周期蛋白依赖性激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种根据式1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

在上述方法中，欲被抑制的查核点激酶可为Chk1及/或Chk2。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一或多种酪氨酸激酶的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的又再另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓一或多种与酪氨酸激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为治疗一或多种与酪氨酸激酶有关联疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予一定数量的第一种化合物，其为式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物；与一定数量的至少一种第二种化合物，第二种化合物为抗肿瘤剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量会造成治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一或多种酪氨酸激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种式1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

在上述方法中，酪氨酸激酶可为VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK及/或TEK。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一或多种Pim-1激酶的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的至少一种式1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的又再另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种Pim-1激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种治疗一或多种与Pim-1激酶有关联疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物给予一定数量的第一种化合物，其为式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物；与一定数量的至少一种第二种化合物，第二种化合物为抗肿瘤剂，其中第一种化合物与第二种化合物的量会造成治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种Pim-1激酶有关联疾病进展的方法，其包括给予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学检测确认。已经用根据本发明的化合物及其盐、溶剂化物、酯或前体药物进行了后文描述的举例药理学检测。

本发明还针对医药组合物，其包含至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，及至少一种药学上可接受的载体。

对于从本发明所述的化合物制备医药组合物来说，惰性的、药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的活性成分。适当固体载体为本领域中已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实施例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(编着)，Remington氏医药科学，第18版(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液。以下述作为实施例，可指出水或水-丙二醇溶液用于非经肠注射，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳化液。液体形式制剂还可包括供鼻内给药的溶液。

适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。

还包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久，被转化成液体形式制剂，供口服或非经肠给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳化液。

本发明化合物还可以经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶及/或乳化液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，如在本领域中为此目的而常用的方式。

本发明化合物还可以皮下方式传输。

化合物优选以经口方式或静脉内方式给药。

还意在包括传输方法，其为上文所指传输方法的组合。此种方法通常由本领域技术人员决定。

此医药制剂优选呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成分，例如达成所要目的的有效量。

活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以改变或调整，从约1毫克至约100毫克，优选为约1毫克至约50毫克，更优选为约1毫克至约25毫克，根据特定应用而定。

所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。测定对于特定状况的适当剂量服法，在本领域的技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量区分，并在一天期间内分次给予，按需要而定。

本发明化合物及/或其药学上可接受盐的给药量与频率根据负责临床师的判断作调整，考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及大小以及被治疗病症的严重性。对口服给药的典型的建议每日剂量服法，可使用从约1毫克/天至约500毫克/天的范围，优选为1毫克/天至200毫克/天，采用二至四个分离剂量。

本发明的另一方面为一种药盒，其包含治疗上有效量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，及药学上可接受的载体、介质或稀释剂。

本发明的又另一方面为一种药盒，其包含一定量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，及一定数量的上文列示的至少一种抗癌疗法及/或抗肿瘤剂，其中该两种或多种成分的量会造成所要的治疗效果。

于本文中所公开的本发明，以下述制备与实施例举例，其不应被解释为限制公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构，将为本领域技术人员所显而易见。

在提出NMR数据的情况下，¹H光谱于Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，且以距Me₄Si低磁场的ppm作报告，其中质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)以括号方式指示。在提出LC/MS数据的情况下，分析使用AppliedBiosystems API-100质谱仪与Shimadzu SCL-10A LC管柱进行：Altech铂C18，3微米，33毫米x 7毫米内径；梯度液流量：0分钟-10％CH₃CN，5分钟-95％CH₃CN，7分钟-95％CH₃CN，7.5分钟-10％CH₃CN，9分钟-终止。给予保留时间与所发现的母离子。

下列溶剂与试剂可通过其在括号中的缩写指称：

薄层层析法：TLC

二氯甲烷：CH₂Cl₂

醋酸乙酯：AcOEt或EtOAc

甲醇：MeOH

三氟醋酸酯：TFA

三乙胺：Et₃N或TEA

丁氧羰基：n-Boc或Boc

核磁共振光谱学：NMR

液相层析法质谱法：LCMS

高分辨质谱法：HRMS

毫升：ml

毫摩尔：mmol

微升：μl

克：g

毫克：mg

室温或rt (环境)：约25℃

二甲氧基乙烷：DME

本发明化合物的合成说明于下文。还应指出的是，共同持有的U.S.6,919,341的公开内容并于本文供参考。

合成

制备实施例1：

于碳酸钾(5.85克，1.5当量)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吡唑(5.48克，1.0当量)在NMP(50毫升)中的悬浮液内，在室温下逐滴添加SEMCl(5.2毫升，1.05当量)(温和放热)。在室温下，将所形成的混合物搅拌另外45分钟。将反应物以醋酸乙酯稀释，以水(2x)、盐水冲洗，并干燥(硫酸钠)。过滤，并浓缩，获得标题化合物，使用而无需纯化。MH⁺＝325。

制备实施例2

部分A

于溴化物(US20060106023)(2.00克，8.19毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内，添加N-碘基琥珀酰亚胺(1.84克，8.19毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，及浓缩。用管柱层析纯化(SiO₂，40％醋酸乙酯/己烷)，获得化合物4，为白色固体2.30克(76％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H)。MH⁺＝371。

部分B

向烧瓶中装入得自部分A的碘化物(183克，1.00当量)、得自制备实施例1的二羟基硼酸酯(boronate)(2.08克，1.3当量)、PdCl₂(dPPf)(0.4克，0.1当量)及磷酸钾单水合物(3.4克，3.0当量)。将烧瓶以氩涤气后，添加1，4-二氧六环(50毫升)与水(5毫升)，并将所形成的混合物在40℃下加热过夜(23小时)。使反应物冷却至室温。将EtOAc添加至反应混合物中，并经过硅藻土过滤。于浓缩后，将残留物用管柱层析纯化(硅胶，25％EtOAc/己烷)，而得标题化合物(46％)。

部分C

于得自部分B的化合物(1.02克，1.0当量)在DCM(10毫升)中的溶液内，以一份方式添加m-CPBA(1.1克，77％，2.05当量)。将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩混合物，然后于EtOAc与水之间作分配处理。将有机层以NaHCO₃(饱和水溶液，两次)、盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。于浓缩后，将粗产物化合物6直接使用于下一步骤中，无需进一步纯化。

部分D

于5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.135克，1.4当量)在DMSO(9毫升)中的溶液内，在室温下以一份方式添加NaH(0.11克，在油中的60％分散液，3.0当量)。约10分钟后，以一份方式添加得自部分C的化合物(0.30克，1.00当量)。在室温下15分钟后，以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，接着以醋酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机层以水(x2)、以盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。使粗制残留物用层析纯化，获得标题化合物(0.18克，56％)。MH⁺＝506。

部分E

将得自制备实施例3部分D的溴化物(30毫克，0.059毫摩尔，1当量)、甲烷硫醇化钠(1.4当量)、PdCl₂(dppf)(0.07当量)、叔丁醇钠(1.1当量)在1，2-二甲氧基乙烷(1毫升)中的混合物，在85℃及Ar下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，经过硅藻土过滤，并浓缩滤液。使残留物溶回醋酸乙酯中，并以水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，及浓缩，而得粗制残留物。MH⁺＝488。将粗制化合物在THF(1毫升)中的溶液以二氧六环溶液中的4N HCl(1毫升)于60℃下处理10分钟。移除溶剂，并使残留物用制备-LC纯化。转化成盐酸盐，获得标题化合物。

表A中的化合物通过基本上如制备实施例4中的相同程序制成。

表A

检测：

极光体酶检测

发展一种活体外检测，其利用重组极光体A或极光体B作为酶来源，及一种以PKA为基础的肽作为基质。

极光体A检测

极光体A激酶检测在低蛋白质结合的384-井板(Corning公司)中进行。使全部试剂在冰上融解。将化合物在100％DMSO中稀释至所要的浓度。各反应物包含8nM酶(极光体A，Upstate目录#14-511)、100nMTamra-PKAtide(分子装置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶缓冲剂(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。对于各反应，将含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶缓冲剂的14微升，与1微升经稀释化合物合并。通过添加5微升经稀释的酶，使激酶反应开始。允许反应在室温下进行2小时。通过添加60微升IMAP珠粒(1∶400珠粒在进行性(94.7％缓冲剂A：5.3％缓冲剂B)1X缓冲剂，24mM NaCl中)使反应停止。于另外2小时后，使用分析器AD(分子装置公司)度量荧光偏极化。

极光体B检测

极光体A激酶检测在低蛋白质结合384-井板(Corning公司)中进行。使全部试剂在冰上融解。将化合物在100％DMSO中稀释至所要的浓度。各反应物包含26nM酶(极光体B，Invitrogen目录#pv3970)、100nMTamra-PKAtide(分子装置5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶缓冲剂(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。对于各反应，将含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶缓冲剂的14微升，与1微升经稀释化合物合并。通过添加5微升经稀释酶，使激酶反应开始。允许反应在室温下进行2小时。通过添加60微升IMAP珠粒(1∶400珠粒在进行性(94.7％缓冲剂A：5.3％缓冲剂B)1X缓冲剂，24mM NaCl中)，使反应停止。于另外2小时后，使用分析器AD(分子装置公司)度量荧光偏极化。

IC₅₀测定

剂量-响应曲线自抑制化合物的8点连续稀释液，由各重复产生的抑制数据作图。将化合物的浓度对激酶活性作图，该激酶活性通过荧光偏极化度计算而得。为产生IC₅₀值，接着使剂量-响应曲线吻合至标准S状曲线，并通过非线性回归分析导出IC₅₀值。

下表显示关于本发明化合物的说明性清单的活性数据。

表

虽然本发明已配合上文所提出的特殊具体实施方案加以描述，但许多替代方式、修正及其它变异，将为一般本领域技术人员所明了。所有此种替代方式、修正及变异均意欲落在本发明的精神与范围内。

Claims

1.一种下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，

其中：

L选自于下述基团：S、S(O)及S(O₂)；

被1-6个R⁹基团取代的烷基，该基团可为相同或不同，其中各R⁹独立地被选择，

R⁵为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且

R⁶选自于下述基团：H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中各该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基可为未经取代或任选被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-CH₂OR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

m为0至4；且

p为0-3。

2.一种式I化合物：

式I

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，

其中：

-(CHR⁵)_n-OR⁶、-S(O₂)R⁶、-C(O)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁵R⁶、环烷基、-CH(芳基)₂、-CH(杂芳基)₂、-(CH₂)_m-NR⁸及其中各该烷基、芳基、杂芳基及杂环基可为经取代或任选被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、芳基、环烷基、CF₃、CN、-OCF₃、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷及-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶；

R⁵为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且

m为0至4；且

p为0-3。

3.如权利要求2的化合物，其中G为未经取代的烷基。

4.如权利要求2的化合物，其中G为被一或多个部分基团取代的烷基，该部分基团独立选自-OR⁵、卤基、-CN、-C(O)NR⁵R⁶及-N(H)-C(O)R⁵。

5.如权利要求2的化合物，其中G为未经取代的芳基。

6.如权利要求2的化合物，其中G为被一或多个部分基团取代的芳基，该部分基团独立选自-OR⁵、卤基、-CN、-C(O)NR⁵R⁶及-N(H)-C(O)R⁵。

7.如权利要求2的化合物，其中G为未经取代的杂芳基。

8.如权利要求2的化合物，其中G为被一或多个部分基团取代的杂芳基，该部分基团独立选自-OR⁵、卤基、-CN、-C(O)NR⁵R⁶及-N(H)-C(O)R⁵。

9.如权利要求2的化合物，其中G为苯并噻唑基。

10.如权利要求2的化合物，其中R¹为H。

11.如权利要求2的化合物，其中R¹为烷基。

12.如权利要求2的化合物，其中R¹为芳基。

13.如权利要求2的化合物，其中R²为未经取代的杂芳基。

14.如权利要求2的化合物，其中R²为被烷基取代的杂芳基。

15.如权利要求2的化合物，其中R²为吡唑基。

16.如权利要求2的化合物，其中R²为被烷基取代的吡唑基。

17.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基。

18.如权利要求2的化合物，其中R³为H。

19.如权利要求2的化合物，其中R³为未经取代的烷基。

20.如权利要求2的化合物，其中R³为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR¹、烷氧基及-NR⁵R⁶。

21.如权利要求2的化合物，其中R³为未经取代的杂芳基。

22.如权利要求2的化合物，其中R³为被烷基取代的杂芳基。

23.如权利要求2的化合物，其中R³为被甲基取代的杂芳基。

24.如权利要求2的化合物，其中R³为未经取代的异噻唑基。

25.如权利要求2的化合物，其中R³为被烷基取代的异噻唑基。

26.如权利要求2的化合物，其中R³为被甲基取代的异噻唑基。

27.如权利要求2的化合物，其中R³为5-甲基-异噻唑-3-基。

28.如权利要求2的化合物，其中R³为被杂芳基取代的芳基。

29.如权利要求2的化合物，其中R³为被咪唑基取代的芳基。

30.如权利要求2的化合物，其中R³为被咪唑基取代的苯基。

31.如权利要求2的化合物，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

32.如权利要求2的化合物，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

33.如权利要求2的化合物，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

34.如权利要求2的化合物，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

35.如权利要求2的化合物，其中R²为吡唑基，其中该吡唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

36.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的环烷基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

37.如权利要求2的化合物，其中R²为吡唑基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

38.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个-NR⁵R⁶取代的烷基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

39.如权利要求2的化合物，其中R²为吡唑基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

40.如权利要求2的化合物，其中R²为吡唑基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

41.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

42.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个-NR⁵R⁶取代的芳基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

43.如权利要求2的化合物，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为未经取代的环烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

44.如权利要求2的化合物，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的环烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

45.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的环烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

46.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的环烷基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

47.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的环烷基被一或多个-NR⁵R⁶取代；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

48.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个-NR⁵R⁶取代的环烷基；R¹为H，且R³为异噻唑基，其中该异噻唑基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

49.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的烷基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

50.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立选自于下述基团：-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

51.如权利要求2的化合物，其中为1-甲基-吡唑-4-基；G为未经取代的芳基；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

52.如权利要求2的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基；G为被一或多个可为相同或不同的部分基团取代的芳基，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、-OR⁵、-N(H)-C(O)R⁵及-NR⁵R⁶；R¹为H，且R³为杂芳基，其中该杂芳基可为未经取代或被一或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立选自于下述基团：卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基及杂环基。

53.一种下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物。

54.一种医药组合物，其包含治疗上有效量的至少一种如权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，且结合至少一种药学上可接受的载体。

55.如权利要求54的医药组合物，其进一步包含一或多种不同于如权利要求2的化合物的抗肿瘤剂。

56.如权利要求55的医药组合物，其中一或多种抗肿瘤剂选自于下述药物：细胞生长抑制剂、顺氯胺铂、多克索红菌素、红豆杉帖里(taxotere)、红豆杉醇、依托泊苷(etoposide)、伊利诺提肯(irinotecan)、崁普托史塔(camptostar)、拓波提肯(topotecan)、培克里他索(paclitaxel)、多谢他索(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他摩西吩(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤、天莫洛酰胺(temozolomide)、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778123、BMS 214662、爱瑞沙(Iressa)、塔西发(Tarceva)、EGFR的抗体、葛里维克(Gleevec)、因特隆(intron)、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺、真西塔宾(gemcitabine)、尿嘧啶芥、氯甲川、依发斯酰胺(Ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双溴丙酰基哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩(Busulfan)、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链霉亚硝基素、氮烯咪胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、弗达拉宾(Fludarabine)磷酸盐、草酸铂、甲酰四氢叶酸、ELOXATIN^TM、戊托制菌素(Pentostatin)、长春花碱、长春新碱、长春花素、博来霉素、达克汀霉素、道诺红菌素、多克索红菌素、表红菌素、依达红菌素、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、天尼苷(Teniposide)、17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、泼尼松、氟羟甲睪酮、卓莫史坦酮(Dromostanolone)丙酸盐、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸盐、甲基氢化泼尼松、甲基睪酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酯(Leuprolide)、弗如酰胺(Flutamide)、托里米吩(Toremifene)、郭舍瑞林(goserelin)、顺氯胺铂、碳氯胺铂、羟基脲、阿姆萨素(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、丝裂黄酮(Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威并(Navelbene)、安那史唑(Anastrazole)、列措唑(Letrazole)、卡配西塔宾(Capecitabine)、瑞罗沙吩(Reloxafine)、卓罗沙吩(Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀(Avastin)、贺西伯亭(Herceptin)、贝克萨(Bexxar)、维尔卡得(Velcade)、吉维林(Zevalin)、三仙诺(Trisenox)、爱西若达(Xeloda)、威诺宾(Vinorelbine)、波非莫(Profimer)、鄂比图斯(Erbitux)、微脂粒、噻替吡(Thiotepa)、阿催塔胺(Altretamine)、苯丙氨酸氮芥、搓史图诸马伯(Trastuzumab)、列若唑(Lerozole)、弗尔威斯传(Fulvestrant)、约克美斯烷(Exemestane)、弗尔威斯传(Fulvestrant)、爱弗酰胺(Ifosfomide)、利图西马伯(Rituximab)、C225、肯巴斯(Campath)、可洛法拉宾(Clofarabine)、克拉利宾(cladribine)、阿菲迪可隆(aphidicolon)、利图散(rituxan)、山尼汀尼伯(sunitinib)、达沙汀尼伯(dasatinib)、帖札西塔宾(tezacitabine)、Sml1、弗达拉宾(fludarabine)、戊托制菌素(pentostatin)、三阿平(triapine)、迪多克斯(didox)、三米多斯(trimidox)、阿米多斯(amidox)、3-AP及MDL-101,731。

57.至少一种如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物制造药剂的用途，该药剂在患者中抑制一或多种极光体激酶。

58.至少一种如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物制造药剂的用途，该药剂在患者中通过抑制极光体激酶以治疗一或多种疾病。

59.一种组合在制造药剂上的用途，该组合包含(i)如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物，和(ii)至少一种第二种化合物，该第二种化合物为不同于如权利要求2的化合物的抗肿瘤剂；该药剂在患者中通过抑制极光体激酶以治疗一或多种疾病。

60.如权利要求57、58或59中任一项的用途，其中极光体激酶为极光体A。

61.如权利要求57、58或59中任一项的用途，其中极光体激酶为极光体B。

62.如权利要求58或59中任一项的用途，其中疾病选自于下述疾病：

膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏、肺脏、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部与颈部、食道、胆囊、卵巢、胰脏、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺及皮肤的癌症，包括鳞状细胞癌；

白血病、急性淋巴球白血病、慢性淋巴球白血病、急性淋巴胚细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非Hodgkins淋巴瘤、有毛细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；

急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良征候群及前骨髓细胞白血病；

纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；

星细胞瘤、神经胚细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；黑色素瘤、精细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、异皮着色、角质棘皮瘤、甲状腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤。

63.如权利要求57、58或59中任一项的用途，其进一步包括放射疗法。

64.如权利要求59的用途，其中抗肿瘤剂选自于下述药物：细胞生长抑制剂、顺氯胺铂、多克索红菌素、红豆杉帖里(taxotere)、红豆杉醇、依托泊苷(etoposide)、伊利诺提肯(irinotecan)、崁普托史塔(camptostar)、拓波提肯(topotecan)、培克里他索(paclitaxel)、多谢他索(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他摩西吩(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤、天莫洛酰胺(temozolomide)、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、爱瑞沙(Iressa)、塔西发(Tarceva)、EGFR的抗体、葛里维克(Gleevec)、因特隆(intron)、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺、真西塔宾(gemcitabine)、尿嘧啶芥、氯甲川、依发斯酰胺(Ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、双溴丙酰哌嗪、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩(Busulfan)、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、链霉亚硝基素、氮烯咪胺、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、弗达拉宾(Fludarabine)磷酸盐、草酸铂、甲酰四氢叶酸、ELOXATIN^TM、戊托制菌素(Pentostatin)、长春花碱、长春新碱、长春花素、博来霉素、达克汀霉素、道诺红菌素、多克索红菌素、表红菌素、依达红菌素、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、天尼苷(Teniposide)、17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、泼尼松、氟羟甲睪酮、卓莫史坦酮(Dromostanolone)丙酸盐、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸盐、甲基氢化泼尼松、甲基睪酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酯(Leuprolide)、弗如酰胺(Flutamide)、托里米吩(Toremifene)、郭舍瑞林(goserelin)、顺氯胺铂、碳氯胺铂、羟基脲、阿姆萨素(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、丝裂黄酮(Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威并(Navelbene)、安那史唑(Anastrazole)、列措唑(Letrazole)、卡配西塔宾(Capecitabine)、瑞罗沙吩(Reloxafine)、卓罗沙吩(Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀(Avastin)、贺西伯亭(Herceptin)、贝克萨(Bexxar)、维尔卡得(Velcade)、吉维林(Zevalin)、三仙诺(Trisenox)、爱西若达(Xeloda)、威诺宾(Vinorelbine)、波非莫(Profimer)、鄂比图斯(Erbitux)、微脂粒、噻替吡(Thiotepa)、阿催塔胺(Altretamine)、苯丙氨酸氮芥、搓史图诸马伯(Trastuzumab)、列若唑(Lerozole)、弗尔威斯传(Fulvestrant)、约克美斯烷(Exemestane)、弗尔威斯传(Fulvestrant)、爱弗酰胺(Ifosfomide)、利图西马伯(Rituximab)、C225、肯巴斯(Campath)、可洛法拉宾(Clofarabine)、克拉利宾(cladribine)、阿菲迪可隆(aphidicolon)、利图散(rituxan)、山尼汀尼伯(sunitinib)、达沙汀尼伯(dasatinib)、帖札西塔宾(tezacitabine)、Sml1、弗达拉宾(fludarabine)、戊托制菌素(pentostatin)、三阿平(triapine)、迪多克斯(didox)、三米多斯(trimidox)、阿米多斯(amidox)、3-AP及MDL-101,731。

65.至少一种如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物制造药剂的用途，该药剂在患者中抑制一或多种激酶，其中该激酶选自于下述：细胞周期蛋白依赖性的激酶、查核点激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶。

66.至少一种如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物制造药剂的用途，该药剂在患者中通过抑制一或多种激酶以治疗一或多种疾病，其中该激酶选自于下述：细胞周期蛋白依赖性的激酶、查核点激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶。

67.如权利要求65或66的用途，其中该细胞周期蛋白依赖性激酶选自CDK1或CDK2，该查核点激酶选自CHK-1或CHK-2，且该酪氨酸激酶选自于下述：VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK及TEK。

68.至少一种如权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前体药物制造药剂的用途，该药剂在患者中治疗癌症。

69.一种下式化合物：