CN101555232A - 氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类氟－18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用，分子通式为[18F]FPnOP，式中n＝1，2，3。通过对配体OTs－PnOP的工艺合成，最终合成得到放射性氟－18标记哒嗪酮类化合物[18F]FPnOP以及稳定的参考化合物[19F]FPnOP，其中稳定参考化合物用于确证放射性标记化合物的结构。该类化合物放射化学纯度高、生物性能好、初始摄取值高、制备简单、使用成本低，作为一种新型氟－18标记的心肌灌注显像剂应用在放射性药物化学和临床核医学技术领域中。
Description
所属技术领域
本发明涉及到氟-18标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是涉及到一类氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用。
背景技术
冠心病是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，冠心病的发病率以及死亡率均呈上升趋势。2007年，卫生部公布的资料显示：我国每年死于心血管疾病的约300万人，已成为我国城乡人群的第一位死亡原因，占我国居民死亡原因的近40％。
心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，利用标准的组织衰减校正方法可以做到冠状血流的绝对定量。另外，正电子核素的短半衰期可有效减少靶组织周围的辐射剂量，短半衰期也能缩短静息和运动显像间隔。常用的心肌灌注PET显像剂包括：15O-H2O，13N-NH3和82Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用还受到很大的限制。而18F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t1/2＝109.8min)；具有较低的正电子能量(512keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径
与氢
相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。
心肌组织中，线粒体的重量约占30％。在绝大多数的哺乳动物组织中，80％～90％的ATP产生于线粒体内的氧化磷酸化过程。该过程由位于线粒体内膜中的呼吸链(电子传递链)完成。研究表明：线粒体呼吸链由四种线粒体复合体(MC-I、II、III、IV)组成，其中MC-I(NADH-泛醌氧化还原酶)是该链的开端。MC-I是一种有40多个不同亚单位的膜结合蛋白，是电子的进入位点。最近报道的几种PET心肌灌注显像剂均为MC-I抑制剂类似物，如18F-FDHR，18F-4-(1，3-二氮杂萘衍生物)，BMS-747158-02等。哒螨灵是MC-I的抑制剂之一，如何对哒螨灵进行结构修饰，将其转化为可用于氟-18标记的哒嗪酮类标记前体，并制备氟-18标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂是本技术领域需要解决的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一类放射化学纯度高、生物性能好、初始摄取值高、制备简单及使用成本低，应用在心肌灌注正电子发射型计算机断层显像领域的氟-18标记的新哒嗪酮类([18F]FPnOP)化合物。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一类氟-18标记的哒嗪酮类化合物，其分子式为[18F]FPnOP，其结构通式如下：
其中，n＝1、2、3。
氟-18标记的哒嗪酮类化合物的制备方法如下：
(1)配体OTs-PnOP的合成：
a.冰浴下，将适量MnO2和糠醛分批加至适量浓盐酸中，20～100℃反应1～2h，冷却过夜，抽滤，重结晶得到糠氯酸(DCA)。
b.冰浴下，将适量糠氯酸、Na2CO3和叔丁基肼盐酸盐加至适量水中，搅拌1～3h，抽滤。将沉淀加至适量苯和冰醋酸中，10～60℃反应3～6h，得到4，5-二氯哒嗪酮(DCP)。
c.将适量4-羟基苯甲酸甲酯、K2CO3、KI和PEGn(n＝1～3)悬浮于适量环己酮中，回流12-24h，得到MB-PEGn(n＝1～3)。PEGn：当n＝1时为2-氯乙醇；当n＝2时为2-2[-氯乙氧基]乙醇；当n＝3时为2-2[-2[-氯乙氧基]乙氧基]乙醇。
d.将适量MB-PEGn(n＝1～3)、咪唑、二甲基叔丁基氯硅烷加至适量DMF中，50～100℃反应1～5h，得到MSB-PEGn(n＝1～3)。
e.冰浴下，将适量MSB-PEGn(n＝1～3)、氢化锂铝加至适量无水乙醚中，0～50℃搅拌2～3h，得到SPE-PEGn(n＝1～3)。
f.将适量4，5-二氯哒嗪酮、碳酸铯、SPE-PEGn(n＝1～3)加至适量无水DMF中，70～100℃反应12～24h，得到SB-PnOP(n＝1～3)。
g.将适量1mol/L四正丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液和SB-PnOP(n＝1～3)加至适量四氢呋喃中，10～70℃反应1～2h，得到HB-PnOP(n＝1～3)。
h.将适量对甲基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、HB-PnOP(n＝1～3)加至无水CH2Cl2中，5～60℃反应2～4h，得到OTs-PnOP(n＝1～3)。
其合成路线为：
(2)[19F]FPnOP(n＝1～3)的合成
将适量OTs-PnOP(n＝1～3)和四正丁基氟化铵(TBAF)加至适量无水乙腈中，70～100℃反应20～60min，得到[19F]FPnOP(n＝1～3)。
其合成路线为：
(3)氟-18标记的哒嗪酮类化合物([18F]FPnOP，n＝1～3)的合成
将K222、K2CO3、18[F]F-和OTs-PnOP(n＝1～3)加至适量无水乙腈中，70～100℃反应20～60min，得到[18F]FPnOP(n＝1～3)。
其合成路线为：
上述所述的化学合成试剂均是市售商品，来源广泛，容易获得。
本发明以放射性18[F]F-和OTs-PnOP(n＝1～3)反应制备得到所述的放射性氟-18标记的哒嗪酮类化合物([18F]FPnOP，n＝1～3)，是一种新型的心肌灌注显像剂。[18F]FPnOP(n＝1～3)分子中放射性的氟-18，可用于正电子发射型计算机断层显像(PET)。[18F]FPnOP(n＝1～3)的放射化学纯度高、生物性能好、初始摄取值及靶与非靶比高。与已报道的正电子心肌灌注显像剂相比，其生物性能更佳，可以成为一种新型的心肌灌注显像剂在临床上应用推广。
以[18F]FP2OP为例，其衰变校正后的放化产率为30～55％，放化纯度＞99％。
实验表明，[18F]FP2OP的基本的性能如下：
1.[18F]FP2OP在正常小鼠体内生物分布
取20只正常昆明小白鼠，于尾静脉注射0.1mL[18F]FP2OP(约0.296MBq)。于注射后2、15、30、60min后断头处死。取出心、肝、肺、肾、肌肉、骨、血等组织，称量并在γ计数器中测其放射性计数。[18F]FP2OP在正常小鼠中的生物分布见表1。
表1.[18F]FP2OP在小鼠体内的生物分布(％ID/g±SD，n＝5)
在正常小鼠中的生物分布结果显示，[18F]FP2OP在心肌中有很高的初始摄取且有一定的滞留。注射2min后，心肌摄取值为(41.90±4.52)％ID/g，注射60min后，心肌摄取仍有(24.80±0.71)％ID/g。同时，[18F]FP2OP靶与非靶比值较高，如2min时心肝比为6.83，心肺比为9.49，心血比为35.74。无论其在心肌摄取值，还是靶非靶比值方面，[18F]FP2OP均远远优于当前在临床广泛使用的心肌灌注显像剂99mTc-MIBI，据此我们认为该类配合物有望发展为一类新型的心肌灌注显像剂。
具体实施方式：
下面以n＝2时为例，通过实施例详述本发明：一类氟-18标记的哒嗪酮类化合物：
(1)配体OTs-P2OP的合成：
a.糠氯酸(DCA)的合成
冰浴下，在1L四口瓶中加入480mL浓盐酸。0-10℃时，分批加入80g MnO2，搅拌，缓慢滴加24g糠醛。室温搅拌30min后，缓慢升温至60℃。60～80℃时，分批加入42g MnO2，升温至100℃。反应至液体变为橙色透明溶液后，继续反应30min，冷却，抽滤。沉淀用40mL乙醚溶解，过滤。滤液经旋蒸除去溶剂，用40mL水重结晶，得到31g糠氯酸，为浅粉色片状晶体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：6.085(s，1H，HO-C-H)；(13CNMR，CDCl3)δ：98.56，123.87，151.25，165.15。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3407，vC＝O：1770，vC＝C：1638。
b.4，5-二氯哒嗪酮(DCP)的合成
冰浴下，将15g糠氯酸溶于150mL水中，加入4.5g无水Na2CO3，搅拌至溶液变澄清。加入10g叔丁基肼盐酸盐，搅拌2.5h，抽滤。沉淀用冷水洗涤后，转移至100mL茄形瓶。加入50mL苯和7g冰醋酸，加热至35～45℃，反应4h。加入20mL水，分出苯层，分别用20mL 5％NaOH溶液、20mL 10％HCl溶液和20mL水洗涤，有机相经MgSO4干燥，旋蒸除去大部分溶剂后静置过夜。析出6.9g 4，5-二氯哒嗪酮，为浅黄色针状晶体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.648(s，9H，N(CH3)3)，7.729(s，1H，N＝C-H)。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3461，vC＝O：1658。
c.MB-PEG2的合成
将1g 4-羟基苯甲酸甲酯、1.81g K2CO3和0.55g KI加至100mL三口瓶中。氮气保护下加入20mL环己酮和1.8mL 2-(2-氯乙氧基)乙醇，回流24h。冷却至室温，抽滤。滤液旋蒸后，加入15mL二氯甲烷，抽滤。滤液旋蒸后经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为乙醚。最后得到1.0378g MB-PEG2，为浅黄色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：2.072(s，1H，OH)，3.677(t，2H，CH2CH2OH)，3.769(t，2H，CH2CH2OH)，3.883(s，3H，OCH3)，3.886(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.191(t，2H，phenyl-O-CH2)，6.934(d，2H，O-phenyl)，7.986(d，2H，CO-phenyl)。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3461，vC＝O：1715，vC-O-C：1102。
d.MSB-PEG2的合成
将1.0378g MB-PEG2、0.5023g咪唑、1.08g二甲基叔丁基氯硅烷和10mL无水DMF加至50mL三口瓶中，80℃油浴反应4h。反应液用20mL乙酸乙酯稀释后抽滤。滤液转移至100mL分液漏斗，分别用20mL水洗5次，用20mL饱和NaHCO3溶液洗2次。有机相经MgSO4干燥后。抽滤，旋蒸滤液得到1.0732g MSB-PEG2，为浅黄色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：0.000(s，6H，OSi(CH3)2)，0.824(s，9H，SiC(CH3)3)，3.567(t，2H，CH2CH2OSi)，3.726(t，2H，CH2CH2OSi)，3.813(s，3H，OCH3)，3.815(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.099(t，2H，phenyl-O-CH2)，6.862(d，2H，O-phenyl)，7.911(d，2H，CO-phenyl)。红外谱图：(IR)/cm-1：vC＝O：1723，v＝C-O-C：1250，vC-O-C：1087。
e.SPE-PEG2的合成
将0.28g LiAlH4加至50mL三口瓶中，冰浴30min。氮气保护下，加入8mL无水乙醚。将1.0732g MBS-PEG2溶于7mL无水乙醚中，缓慢滴加至反应瓶中，反应2h。撤去冰浴，室温反应2h后，缓慢滴加乙醇和水，至无气体产生。抽滤，旋蒸滤液得到0.38g SPE-PEG，为浅黄色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：0.000(s，6H，OSi(CH3)2)，0.815(s，9H，SiC(CH3)3)，3.580(t，2H，CH2CH2OSi)，3.672(t，2H，CH2CH2OSi)，3.775(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.046(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.466(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，6.807(d，2H，O-phenyl)，7.211(d，2H，CO-phenyl)。
f.SB-P2OP的合成
将0.38g SPE-PEG2、0.93g DCP、1.37g Cs2CO3和10mL无水DMF加至50mL茄形瓶中，68℃油浴反应12h。反应液冷却至室温，用20mL乙酸乙酯稀释后抽滤。滤液转移至100mL分液漏斗，分别用25mL水洗5次。有机相经MgSO4干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1。最后得到0.552g SB-P2OP，为浅黄色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：0.000(s，6H，OSi(CH3)2)，0.824(s，9H，SiC(CH3)3)，1.558(s，9H，N(CH3)3)，3.566(t，2H，CH2CH2OSi)，3.727(t，2H，CH2CH2OSi)，3.802(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.057(t，2H，phenyl-OCH2CH2)，5.177(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，6.876(d，2H，O-phenyl)，7.255(d，2H，CO-phenyl)，7.663(s，1H，N＝C-H)。红外谱图：(IR)/cm-1：vC＝O：1649。
g.HB-P2OP的合成
将0.552g SB-P2OP、3mL 1mol/L四正丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液和3mL无水THF加至25mL茄形瓶中，搅拌2h。反应液用20mL乙酸乙酯稀释后，转移至100mL分液漏斗中，用20mL水洗涤。有机相用MgSO4干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝7∶1。最后得到0.361g HB-P2OP，为黄色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.532(s，9H，N(CH3)3)，3.586(t，2H，CH2CH2OH)，3.678(t，2H，CH2CH2OH)，3.785(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.059(t，2H，phenyl-OCH2CH2)，5.153(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，6.857(d，2H，O-phenyl)，7.240(d，2H，CO-phenyl)，7.636(s，1H，N＝C-H)。红外谱图：(IR)/cm-1：vOH：3239(O-H)，vC＝O：1643，v＝C-O-C：1251，vC-O-C：1137。
h.OTs-P2OP的合成
将0.361g HB-P2OP、0.252g对甲基苯磺酰氯、0.167g 4-二甲氨基吡啶、0.175g二异丙基乙胺和3mL无水二氯甲烷加至25mL茄形瓶中，搅拌2h。反应液用20mL乙酸乙酯稀释后，转移至100mL分液漏斗中，分别用20mL 0.1M HCl和20mL水洗。有机相用MgSO4干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1。最后得到OTs-P2OP，为棕色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.558(s，9H，N(CH3)3)，2.341(s，3H，phenyl-CH3)，3.695(t，2H，CH2CH2OS)，3.729(t，2H，CH2CH2OS)，3.990(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.122(t，2H，phenyl-OCH2CH2)，5.180(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，6.850(d，2H，O-phenyl)，7.235(d，2H，CO-phenyl)，7.265(d，2H，phenyl-CH3)，7.666(s，1H，N＝C-H)，7.723(d，2H，phenyl-SO3)。红外谱图：(IR)/cm-1：vC＝O：1652，v＝C-O-C：1249，vC-O-C：1092。质谱：C26H31ClFN2O7S：计算值：550.1；实际值：551.2。
(2)[19F]FP2OP的合成
将1mL 1mol/L四正丁基氟化铵的THF溶液加至25mL茄形瓶中，110℃氮气吹干。加入1mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将251mg OTs-P2OP溶于3mL无水乙腈，加至反应瓶中，回流40min。反应液经旋蒸除去溶剂后，用15mL二氯甲烷溶解，并转移至100mL分液漏斗，用20mL水洗涤。有机相用MgSO4干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1。最后得到[19F]FP2OP，为棕色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.559(s，9H，N(CH3)3)，3.759(dt，2H，CH2CH2OF)，3.835(t，2H，phenyl-O-CH2CH2)，4.092(t，2H，phenyl-OCH2CH2)，4.534(dt，2H，CH2CH2OF)，5.179(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，6.883(d，2H，O-phenyl)，7.262(d，2H，CO-phenyl)，7.659(s，1H，N＝C-H)；(19FNMR，CDCl3)δ：-222.86。红外谱图：(IR)/cm-1：vC＝O：1641，v＝C-O-C：1242，vC-O-C：1091。质谱：C19H24ClFN2O4：计算值：398.1；实际值：399.1。
(3)氟-18标记的哒嗪酮类化合物([18F]FP2OP)的合成
将1.5mL含有6mg K2CO3和11mg K2.2.2的[18F]F-溶液加至10mL反应瓶中，120℃氮气吹干，加入0.5mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将2mg OTs-P2OP溶于1mL无水乙腈，加至反应瓶中，90℃插针头反应30分钟。反应结束后冷却至室温，用水稀释至10mL，充分混合后用10mL注射器加入Sep-Pak C18Plus柱，用10mL水淋洗。氮气吹干柱子后，用3mL二氯甲烷淋洗至另一反应瓶中，测定产物放射性活度。
60℃氮气吹干上述反应瓶中的二氯甲烷，用0.5mL乙腈溶解后注入C-18反相半制备柱(10×250mm，Venusil MP-C18，Agela Technologies Inc.)。收集保留时间为21.5～22.5min的组分，即为[18F]FP2OP。HPLC条件为：A相为水，B相为乙腈；淋洗梯度为：0～5min：95％A，5.01～8min：95％～60％A，8.01～25min：60％～10％A，25.01～40min：10％A；流速5mL/min。
通过RP-HPLC鉴定，[18F]FP2OP的保留时间为22.0min，放射化学纯度大于95％。稳定参考化合物[19F]FP2OP在相同条件下的保留时间为21.9min。
Claims (4)
1.一类氟-18标记的哒嗪酮类化合物，其分子式为[18F]FPnOP，其结构通式如下：
其中，n＝1、2、3。
2.制备一类氟-18标记的哒嗪酮类化合物的制备方法，其制备步骤如下：
A.配体OTs-PnOP的合成：
a.冰浴下，将适量MnO2和糠醛分批加至适量浓盐酸中，20～100℃反应1～2h，冷却过夜，抽滤，重结晶得到糠氯酸；
b.冰浴下，将适量糠氯酸、Na2CO3和叔丁基肼盐酸盐加至适量水中，搅拌1～3h，抽滤。将沉淀加至适量苯和冰醋酸中，10～60℃反应3～6h，得到4，5-二氯哒嗪酮；
c.将适量4-羟基苯甲酸甲酯、K2CO3、KI和PEGn悬浮于适量环己酮中，回流12～24h，得到MB-PEGn；PEGn：当n＝1时为2-氯乙醇；当n＝2时为2-[2-氯乙氧基乙]醇；当n＝3时为2-2[-2[-氯乙氧基]乙氧基]乙醇；
d.将适量MB-PEGn、咪唑、二甲基叔丁基氯硅烷加至适量DMF中，50～100℃反应1～5h，得到MSB-PEGn；
e.冰浴下，将适量MSB-PEGn、氢化锂铝加至适量无水乙醚中，0～50℃搅拌2～3h，得到SPE-PEGn；
f.将适量4，5-二氯哒嗪酮、碳酸铯、SPE-PEGn加至适量无水DMF中，70～100℃反应12～24h，得到SB-PnOP；
g.将适量1mol/L四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液和SB-PnOP加至适量四氢呋喃中，10～70℃反应1～2h，得到HB-PnOP；
h.将适量对甲基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、HB-PnOP加至无水CH2Cl2中，5～60℃反应2～4h，得到OTs-PnOP；
其合成路线为：
B.[19F]FPnOP的合成
将适量OTs-PnOP和四正丁基氟化铵加至适量无水乙腈中，70～100℃反应20～60min，得到[19F]FPnOP。
其合成路线为：
C.氟-18标记的哒嗪酮类化合物[18F]FPnOP的合成
将K222、K2CO3、18[F]F-和OTs-PnOP加至适量无水乙腈中，70～100℃反应20～60min，得到[18F]FPnOP。
其合成路线为：
3.如权利要求2所述的氟-18标记的哒嗪酮类化合物的制备方法，其特征在于：各步骤所述分子表达式OTs-PnOP、PEGn、SB-PnOP、HB-PnOP、[19F]FPnOP和[18F]FPnOP中所涉及的下标n＝1、2、3。
4.如权利要求1或2所述的一类氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法，其特征在于：所述氟-18标记哒嗪酮类化合物作为心肌灌注显像剂应用在放射性药物化学和临床核医学技术领域中。
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Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102336741A (zh) * | 2011-07-06 | 2012-02-01 | 北京师范大学 | 氟-18标记的心肌灌注显像剂及其制备方法和应用 |
| US8226929B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-07-24 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| US8263042B2 (en) | 2004-04-28 | 2012-09-11 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| CN103113354A (zh) * | 2012-11-01 | 2013-05-22 | 张现忠 | 一种含peg化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物及其制备方法和应用 |
| JP2013518913A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド | 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置 |
| CN104718193A (zh) * | 2012-08-10 | 2015-06-17 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统 |
| US9388125B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-12 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| US9408927B2 (en) | 2008-02-29 | 2016-08-09 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for applications including perfusion imaging |
| US9550000B2 (en) | 2011-09-09 | 2017-01-24 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| WO2017038650A1 (ja) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | 積水メディカル株式会社 | ベンジル化合物 |
| US9687571B2 (en) | 2009-04-15 | 2017-06-27 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid |
| CN107233585A (zh) * | 2017-06-09 | 2017-10-10 | 四川大学华西医院 | 黄连素或其衍生物在制备心肌灌注显像剂中的用途 |
| US10010631B2 (en) | 2006-12-26 | 2018-07-03 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Ligands for imaging cardiac innervation |
| CN111320620A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-23 | 四川大学华西医院 | 一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用 |
| CN111333638A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-26 | 四川大学华西医院 | 18f标记的异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用 |
| CN112807276A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-05-18 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 一种哒嗪酮类心肌灌注pet放射性药物的制备方法及应用 |
| CN114835690A (zh) * | 2022-07-04 | 2022-08-02 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 一种心肌灌注pet显像剂的制备方法及其用途 |
| CN115141183A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-10-04 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途 |
-
2009
- 2009-05-21 CN CN2009100845524A patent/CN101555232B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9161997B2 (en) | 2001-08-16 | 2015-10-20 | David S. Casebier | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| US8226929B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-07-24 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| US10125106B2 (en) | 2004-02-13 | 2018-11-13 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| US9718786B2 (en) | 2004-02-13 | 2017-08-01 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| US10889550B2 (en) | 2004-02-13 | 2021-01-12 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| US8263042B2 (en) | 2004-04-28 | 2012-09-11 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for myocardial perfusion imaging |
| US11241509B2 (en) | 2006-12-26 | 2022-02-08 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Ligands for imaging cardiac innervation |
| US10010631B2 (en) | 2006-12-26 | 2018-07-03 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Ligands for imaging cardiac innervation |
| US9408927B2 (en) | 2008-02-29 | 2016-08-09 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for applications including perfusion imaging |
| US10245332B2 (en) | 2008-02-29 | 2019-04-02 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Contrast agents for applications including perfusion imaging |
| US9687571B2 (en) | 2009-04-15 | 2017-06-27 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Stabilization of radiopharmaceutical compositions using ascorbic acid |
| JP2016029059A (ja) * | 2010-02-08 | 2016-03-03 | ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド | 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置 |
| US9603951B2 (en) | 2010-02-08 | 2017-03-28 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof |
| US8936777B2 (en) | 2010-02-08 | 2015-01-20 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof |
| US10842892B2 (en) | 2010-02-08 | 2020-11-24 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof |
| JP2013518913A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド | 造影剤およびその中間体を合成するための方法および装置 |
| US10022462B2 (en) | 2010-02-08 | 2018-07-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof |
| US9388125B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-12 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| US9682927B2 (en) | 2010-05-11 | 2017-06-20 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| US11174223B2 (en) | 2010-05-11 | 2021-11-16 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN102336741A (zh) * | 2011-07-06 | 2012-02-01 | 北京师范大学 | 氟-18标记的心肌灌注显像剂及其制备方法和应用 |
| CN102336741B (zh) * | 2011-07-06 | 2013-04-10 | 北京师范大学 | 氟-18标记的心肌灌注显像剂及其制备方法和应用 |
| US9550000B2 (en) | 2011-09-09 | 2017-01-24 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN107311935B (zh) * | 2012-08-10 | 2021-10-08 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统 |
| US9713651B2 (en) | 2012-08-10 | 2017-07-25 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| US11744906B2 (en) | 2012-08-10 | 2023-09-05 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN113754589B (zh) * | 2012-08-10 | 2024-09-27 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统 |
| CN107311935A (zh) * | 2012-08-10 | 2017-11-03 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统 |
| CN113754589A (zh) * | 2012-08-10 | 2021-12-07 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统 |
| US10500293B2 (en) | 2012-08-10 | 2019-12-10 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN104718193A (zh) * | 2012-08-10 | 2015-06-17 | 蓝瑟斯医学影像公司 | 用于合成和使用造影剂的组合物、方法以及系统 |
| US9919064B2 (en) | 2012-08-10 | 2018-03-20 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |
| CN103113354A (zh) * | 2012-11-01 | 2013-05-22 | 张现忠 | 一种含peg化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103113354B (zh) * | 2012-11-01 | 2014-12-17 | 张现忠 | 一种含peg化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物及其制备方法和应用 |
| US10822357B2 (en) | 2015-08-28 | 2020-11-03 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Benzyl compound |
| US11591351B2 (en) | 2015-08-28 | 2023-02-28 | Sekisui Medical Co., Ltd. | Benzyl compound |
| WO2017038650A1 (ja) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | 積水メディカル株式会社 | ベンジル化合物 |
| JP6201076B1 (ja) * | 2015-08-28 | 2017-09-20 | 積水メディカル株式会社 | ベンジル化合物 |
| JP2018002700A (ja) * | 2015-08-28 | 2018-01-11 | 積水メディカル株式会社 | ベンジル化合物 |
| CN108026116A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-05-11 | 积水医疗株式会社 | 苄基化合物 |
| KR102630720B1 (ko) | 2015-08-28 | 2024-01-29 | 세키스이 메디칼 가부시키가이샤 | 벤질 화합물 |
| KR20180044305A (ko) * | 2015-08-28 | 2018-05-02 | 세키스이 메디칼 가부시키가이샤 | 벤질 화합물 |
| CN107233585B (zh) * | 2017-06-09 | 2021-01-22 | 四川大学华西医院 | 黄连素或其衍生物在制备心肌灌注显像剂中的用途 |
| CN107233585A (zh) * | 2017-06-09 | 2017-10-10 | 四川大学华西医院 | 黄连素或其衍生物在制备心肌灌注显像剂中的用途 |
| CN111333638A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-26 | 四川大学华西医院 | 18f标记的异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用 |
| CN111320620A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-23 | 四川大学华西医院 | 一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用 |
| CN112807276A (zh) * | 2021-01-26 | 2021-05-18 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 一种哒嗪酮类心肌灌注pet放射性药物的制备方法及应用 |
| CN114835690B (zh) * | 2022-07-04 | 2022-09-27 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 含化合物i的液体组合物的制备方法、及在心肌灌注pet显像中的用途 |
| CN114835690A (zh) * | 2022-07-04 | 2022-08-02 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 一种心肌灌注pet显像剂的制备方法及其用途 |
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| CN115141183A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-10-04 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 心肌灌注显像剂前体的制备方法及其用途 |
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