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CN101553214B - 用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法 Download PDF

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CN101553214B CN2007800410004A CN200780041000A CN101553214B CN 101553214 B CN101553214 B CN 101553214B CN 2007800410004 A CN2007800410004 A CN 2007800410004A CN 200780041000 A CN200780041000 A CN 200780041000A CN 101553214 B CN101553214 B CN 101553214B
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Abstract

本发明涉及用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物，其包括分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯。所述组合物可以包含抗变应性药物和/或另外的抗炎剂并可被配制用于局部施用、注射或植入。所述抗变应性药物可以包含抗组胺药、肥大细胞稳定剂、白三烯抑制剂、免疫调节剂、抗IgE剂或它们的组合。

Description

用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法
发明背景
本发明涉及用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法。特别地，本发明涉及包含分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRAs”)的组合物和用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的方法。更特别地，本发明涉及用于治疗、控制、减轻、改善或预防眼部变态反应(ocularallergy)的组合物和方法。
变态反应是机体免疫系统对外来物质(称为变应原)的过度反应。由免疫系统介导的炎症应答通常分为四类：I、II、III和IV。变应性应答属于I型反应的速发型超敏反应，其中个人的机体被超敏化并形成对于典型变应原的IgE型抗体。肥大细胞是变应性应答的级联中的关键组分。肥大细胞是结缔组织的固有细胞，且在它们的细胞质颗粒中含有许多不同的变应原物质，其中最熟知的是组胺。
速发型超敏反应由下述事件序列引起：B细胞响应变应原产生IgE、IgE分子结合肥大细胞表面上的FcεRI受体，后者诱导的相同类型的变应原与结合的IgE的相互作用并活化肥大细胞，释放变态反应(称为脱粒的过程)的介质包括组胺。组胺扩张血管，使其有漏隙并激活内皮。这导致局部水肿、发热、发红并吸引和蓄积其他炎症细胞至释放组胺的位点。组胺也刺激神经末梢(导致搔痒或疼痛)。
由活化的肥大细胞释放的其他炎症介质包括前列腺素(如前列腺素D2(“PGD2”)、前列腺素E2(“PGE2”)和前列腺素F2(“PGF2”))、白三烯(如白三烯C4(“LTC4”)、白三烯D4(“LTD4”)、白三烯E4(“LTE4”))、化学引诱物(如血小板活化因子(“PAFs”)、糖蛋白C5a)及细胞因子(如BL-1、IL-4、IL-6和TNF-α)。PAFs是有效的化学引诱物，通过中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞刺激溶酶体酶释放并形成活性氧产物。此外，PAFs增加内皮细胞对白细胞的粘稠度，促进其在炎症位点的蓄积。C5a是嗜酸性粒细胞的强大化学引诱物。TNF-α是主要的促炎细胞因子，其活动包括嗜酸性粒细胞的趋化作用。补充的嗜酸性粒细胞当被活化时又分泌很多细胞因子如IL-3、GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、TNF-α和IL-1。任何这些细胞因子均用于增强并支持变应性炎症过程。例如，嗜酸性粒细胞分泌的EL-3可以用作肥大细胞的生长因子，借此增强肥大细胞中促炎症反应化合物的释放。因此，变应性炎症过程快速地不受控制的扩增会损害炎症位点周围的宿主组织。
对于变态反应的传统治疗包括针对中度病例的抗组胺药、肥大细胞稳定剂、非甾体类抗炎药(“NSAIDs”)以及针对更严重的病例的糖皮质激素。
糖皮质激素(在此也称为“皮质甾类”)代表针对广泛的炎性病症包括急性炎症的最有效的临床治疗中的一种。然而，甾体药物可能具有威胁病人全面健康的副作用。通过阻抑肠内钙吸收并抑制骨形成，长期给药糖皮质激素可能导致药物诱导的骨质疏松。因为这些药物对于机体代谢过程的影响，长期给药糖皮质激素的其他不良副作用包括高血压、高血糖症、高血脂症(甘油三酯水平的增加)和血胆固醇过多(胆固醇水平的增加)。
此外，已知某些糖皮质激素较这类中的其他化合物具有更强的升高眼内压(“IOP”)的可能性。例如，已知泼尼松龙，其为非常有效的眼用抗炎剂，较氟米龙具有更强的趋向升高IOP，氟米龙具有中等的眼部抗炎活性。还已知，伴随局部眼用糖皮质激素的IOP升高的风险随时间增加。换句话说，习惯性(即，长期)使用这些药物增加了显著升高IOP的风险。因此，糖皮质激素不可以适用于长期治疗眼变态反应。
因此，持续需要提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的化合物、组合物及方法。此外，非常期望提供这样的化合物、组合物和方法，其至少几乎没有或仅有低水平的副作用。此外，非常期望提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防眼变态反应的化合物、组合物和方法。
发明概述
通常，本发明提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的化合物、组合物和方法。
在一个方面，这样的变态反应是眼变态反应。
在另一方面，这样的眼变态反应选自季节性变应性结膜炎、常年性变应性结膜炎、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、巨乳头性结膜炎、中毒性结膜炎(toxic conjunctivitis)(或中毒性滤泡性结膜炎)、接触性眼部变态反应(contact ocular allergy)及它们的组合。
在又一方面，所述化合物或组合物包含用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的糖皮质激素拟似物。
在又一方面，所述化合物或组合物包含至少一种用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的抗变应性药物和糖皮质激素拟似物。
在再一方面，这样的糖皮质激素拟似物包括至少一种分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯。
在进一步的方面，这样的抗变应性药物选自抗组胺药(包括而不限于结合至组胺的化合物(组胺结合剂)、H1受体拮抗剂、H3受体拮抗剂和H4受体拮抗剂)、白三烯拮抗剂、肥大细胞稳定剂、免疫调节剂、抗IgE剂及它们的组合。
在再一方面，本发明的组合物包含局部制剂；注射制剂；或植入制剂、系统或装置。
在另一方面，本发明提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向需要这样的治疗、控制、减轻、改善或预防的个体给药包含DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的组合物。在另一实施方案中，所述方法包括向需要这样的治疗、控制、减轻、改善或预防的个体给药包含(a)至少一种抗变应性药物和(b)DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的组合物。
在又一方面，本发明提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防眼变态反应的方法。所述方法包括向需要这样的治疗、控制、减轻、改善或预防的个体的受侵袭的眼局部给药包含(a)至少一种抗变应性药物和(b)DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的组合物。
通过以下的详述和权利要求，本发明的其他特征和益处会变得显而易见。
发明详述
如本文所使用，分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)是能够结合至所述糖皮质激素受体(其为多肽)，且一旦结合，就能够产生基因表达的区别水平(differentiated level)的反式阻抑和反式激活的化合物。结合至多肽的化合物在本文中有时称为配体。
如本文所使用，术语“烷基”或“烷基基团”指的是直链或支链的饱和脂族烃一价基团，其可以是未取代或取代的。所述基团可被卤素原子(F、Cl、Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被缩写为“Alk”。
如本文所使用，术语“烯基”或“烯基基团”指的是含有至少一个碳碳双键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。
如本文所使用，术语“炔基”或“炔基基团”指的是含有至少一个碳碳三键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
如本文所使用，术语“亚烷基”或“亚烷基基团”指的是具有特定数目的碳原子的直链或支链的饱和脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等，而且可以任选且等同地在此表示为-(烷基)-。
术语“亚烯基”或“亚烯基基团”指的是具有特定碳原子数和至少一个碳碳双键的直链或支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等，而且可以任选且等同地在此表示为-(烯基)-。
术语“亚炔基”或“亚炔基基团”指的是含有至少一个碳碳三键的直链或支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、正亚戊炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚癸炔基等，而且可以任选且等同地在此表示为-(炔基)-。
如本文所使用，术语“芳基”或“芳基基团”指的是具有单环(例如：苯基或亚苯基)、多个稠环(例如：萘基或蒽基)或多个桥环(例如：联苯基)的5-14个碳原子的芳族碳环的一价或二价基团。除非另外指出，所述芳环可以连接在导致稳定结构的任何适合的碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可以缩写为“Ar”。
术语“杂芳基”或“杂芳基基团”指的是稳定的芳族5-至14-元单环或多环的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环基团，其在环中具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化且任何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。除非另外指出，该杂芳环可以连接在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、色原烷基、氮杂色原烷基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基和苯并噁嗪基等。
术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”、“杂环基基团”、“杂环的”或“杂环的基团”指的是稳定的非芳族5-至14-元单环或多环的一价或二价环，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环，在至少一个环上具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化且任何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。如本文所使用，杂环基排除杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。除非另外指出，该杂环基环可以连接在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂环的非限制性实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等。
术语“环烷基”或“环烷基基团”指的是稳定的脂族饱和3-至15-元单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价基团，其可以包括一个或多个稠环和桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，该环烷基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基、四氢萘基(四氢萘)、1-萘烷基、双环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
术语“环烯基”或“环烯基基团”指的是稳定的脂族5-至15-元单环或多环一价基团，具有至少一个碳碳双键且仅由碳原子和氢原子组成，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述环烯基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。
术语“环炔基”或“环炔基基团”指的是稳定的脂族8-至15-元单环或多环一价基团，具有至少一个碳碳三键并仅由碳原子和氢原子组成，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选8-至10-元单环或12-至15-元双环。除非另外指出，所述环炔基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环炔基包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔等。
术语“碳环”或“碳环基团”指的是稳定的脂族3-至15-元单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述碳环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。该术语包括环烷基(包括螺环烷基)、环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基等。
术语“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂环炔基”分别指的是在至少一个环上具有至少一个杂原子的环烷基、环烯基和环炔基。
在大多数有效药物中，糖皮质激素类(“GCs”)用于治疗过敏性和慢性炎性疾病或者由感染引起的炎症。然而，如上所述，用GCs长期治疗经常伴随很多不良副作用如糖尿病、骨质疏松、高血压、青光眼或白内障。这些副作用像其他生理表现一样，是造成这样的疾病的基因异常表达的结果。最近十年的研究已经提供关于GC-介导的作用对GC-应答基因的表达的分子基础的重要洞察。通过结合细胞质的GC受体(“GR”)，GCs发挥出它们最大的基因组效应。GC结合GR引起GC-GR络合物易位至细胞核，在细胞核中过积极(反式激活)或消极(反式阻抑)的调节模式调节基因转录。存在增加的证据：GC治疗的有益或不期望的作用是这些两种机制未区别的表达水平的结果；换句话说，它们在相似的有效性水平进行。尽管仍然没有可能确定GCs在慢性炎症疾病中作用的最关键方面，但已经有关于可能GCs对于细胞因子合成的抑制作用具有特别的重要性的证据。通过反式阻抑机制，GCs抑制多种细胞因子和趋化因子的转录，所述细胞因子与炎症疾病有关，包括IL-1β(白介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，所述趋化因子在炎症位点攻击炎症细胞，所述趋化因子包括IL-8、RANTES、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬细胞-炎症蛋白-1α)和嗜酸细胞活化趋化因子。PJ.Barnes，Clin.Sci，Vol.94，557-572(1998)。另一方面，有说服力的证据是IκB激酶的合成是通过GCs增加，IκB激酶是对NF-κB促炎症反应转录因子具有抑制效应的蛋白质。这些促炎症反应转录因子调节编码很多炎症蛋白质如细胞因子、炎性酶、黏附分子和炎症受体的基因的表达。S.Wissink等人，Mol.Endocrinol.，Vol.12，No.3，354-363(1998)、PJ.Barnes和M.Karin，New Engl.J.Med.，Vol.336，1066-1077(1997)。因此，针对不同基因的GCs的反式阻抑和反式激活功能产生了抑制炎症的有益效果。另一方面，甾族化合物诱导的糖尿病和青光眼看起来由GCs对造成这些疾病的基因的反式激活作用产生。H.
Figure G2007800410004D00081
等人，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002)。所以，当由于GCs的某些基因的反式激活产生有益效果时，由于相同GCs的其他基因的反式激活可以产生不期望的副作用(其一为青光眼)。故而GCs不会用于治疗或预防青光眼或其进程。因此非常期望提供这样的药物化合物和组合物，其对用于治疗或预防青光眼或其进程的GC应答基因产生区别水平的反式激活和反式阻抑活性。
通常，本发明提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防个体中的变态反应的化合物、组合物和方法。
在一方面，本发明提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防个体中的的眼的变态反应的化合物、组合物及方法。
在另一方面，这样的化合物和组合物提供抗变应性效应。在另一方面，这样的化合物和组合物提供抗变应性效应和抗炎效应。
仍在另一方面，所述化合物或组合物包含至少一种糖皮质激素拟似物。如本文所使用，糖皮质激素拟似物为或者包含显示或产生类似于糖皮质激素的有益生理效应的化合物。
仍在另一方面，所述化合物或组合物包含至少一种抗变应性药物和糖皮质激素拟似物。
在另一方面，所述化合物或组合物包含至少一种分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。如本文所使用，DIGRA可以包含分子的任何对映异构体或者所述对映异构体的外消旋混合物。
仍在另一方面，所述化合物或组合物包含至少一种DIGRA的前药、药学可接受的盐或药学可接受的酯。
在又一方面，所述化合物或组合物包含：(a)抗变应性药物；(b)DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；和(c)非所述DIGRA、所述其前药、所述其药学可接受的盐和所述其药学可接受的酯的抗炎剂。这样的抗炎剂的非限制性实例公开在下文中。
在进一步的方面，所述抗变应性药物选自抗组胺药(包括而不限于组胺结合剂、H1受体拮抗剂、H3受体拮抗剂和H4受体拮抗剂)、白三烯拮抗剂、肥大细胞稳定剂、免疫调节剂、抗IgE剂及它们的组合。这些物质的非限制性实例公开在下文中。
在又一方面，所述至少一种DIGRA具有式I：
Figure G2007800410004D00091
其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代和取代的杂环基团；R1和R2独立地选自氢、未取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基以及取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基；R3选自氢、未取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和杂环烷基、取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括羰基、氨基、二价烃或杂烃基；E是羟基或氨基；且D不存在或包含羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基；且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15环烷基。
在一个实施方案中，B可以包括一个或多个不饱和的碳碳键。
在另一实施方案中，B可以包括亚烷基羰基、亚烷氧基羰基、亚烷基羰基氧基、亚烷氧基羰基氨基、亚烷基氨基、亚烯基羰基、亚烯氧基羰基、亚烯基羰基氧基、亚烯氧基羰基氨基、亚烯基氨基、亚炔基羰基、亚炔氧基羰基、亚炔基羰基氧基、亚炔氧基羰基氨基、亚炔基氨基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基或脲基。
在又一实施方案中，A和Q独立地选自被至少一个卤素原子、氰基、羟基或C1-C10烷氧基(可选地，C1-C5烷氧基或C1-C3烷氧基)取代的芳基和杂芳基；R1、R2和R3独立地选自未取代和取代的C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)；B是C1-C5亚烷基(可选地，C1-C3烷基)；D是-NH-或-NR′-基团，其中R′是C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)；且E是羟基。
在又一实施方案中，A包括被卤素原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被C1-C10烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R1和R2独立地选自未取代和取代的C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)；B是C1-C3亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R3包括完全卤代的C1-C10烷基(优选完全卤代的C1-C5烷基；更优选完全卤代的C1-C3烷基)。
在又一实施方案中，A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或异喹啉基；R1和R2独立地选自未取代和取代的C1-C5烷基；B是C1-C3亚烷基；D是-NH-基团；E是羟基；且R3包括三氟甲基。
在进一步的实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式II或III：
Figure G2007800410004D00101
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式IV：
Figure G2007800410004D00111
用于制备式I、II、III或IV的方法公开于例如美国专利6,897,224、6,903,215、6,960,581中，其在此以其全文引入作为参考。用于制备这样的化合物的其他方法也可在美国专利申请2006/0116396或PCT专利申请WO2006/050998A1中找到。
具有式I的化合物的非限制性实例包括5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异醌醇-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氢-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H)-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基异醌醇-1-[2h]-酮及它们的对映异构体。
在再一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是任选独立地被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基；且
(g)Q是任选独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，其中所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)B是亚甲基或羰基；
(d)R3是各自任选独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基；
(e)D是-NH-基团；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。
这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺和2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基(dialkylaninosulfonyl)、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基；且
(g)Q是1-3个取代基的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基和三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-(3，5-二氟苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-联苯-4-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二氯苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-双-三氟甲基苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苄基-)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]苄腈、2-(3，5-二溴苄基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢、C1-C5烷基、C5-C15芳烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是羰基或亚甲基，其任选独立地被1-2个选自C1-C5烷基、羟基和卤素的取代基取代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基或其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基；且
(g)Q包括各自任选独立地被1-3个取代基取代的吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂
Figure G2007800410004D00161
二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氢喹喔啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(1H-quinnolin-4-one)、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂酮基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色原烷-4-基甲基)-2-羟丙基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-{3-[1-(苄氧亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基苯基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-3-羟基甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮、6-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(3-异丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-乙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-苯并[1，4-]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮和1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、R1、R2、B、D、E和Q具有刚在上文公开的含义，且R3是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5、烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中R3不为三氟甲基。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是羰基；
(e)D是-NH-基团；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括下式的任选取代的苯基
Figure G2007800410004D00211
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中氮原子可以独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基，其中所述芳基任选被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C1-C5烷基取代；或者Q是任选独立地被1-3个取代基取代的芳族5-至7-元单环，其在环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、任选被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代的芳基及其中氮原子可独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C1-C5烷基取代。
这些化合物的非限制性实例包括4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，3-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二溴-苯基)-酰胺。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能为三氟甲基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-氟吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-三氟甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括4-环己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5，7-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]-哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1-H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(5，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c-]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[5-(甲氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、氯化7-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓、氯化6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-鎓、4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-吲唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基甲基-1-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇-、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-3-羟基-1，1-二甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基丁基)苯酚、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、N-{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}乙酰胺、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-1-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[4-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]1H-吲哚-5-羰基}哌啶-4-酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-羟基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸甲酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氨甲酰甲基酰胺、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸甲酯、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、{2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吗啉-4-基甲酮、2-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇、2-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2-，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、7-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲硫基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-异丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-羟基-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(5-异丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲磺酰基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-邻甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-间甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、3-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1，-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-联苯基-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-联苯基-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氢吡咯并[3，-2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2-，3-d]哒嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}呋喃-2-基甲酮、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、1，1，1-三氟-4，4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羟基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-(6，8-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-腈、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟酸腈、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]烟酸腈、2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-[3-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-间甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羟基-1，1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚和2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中R3不能为三氟甲基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C1-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯、2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，4-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，6-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5，5-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1-环己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基-)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-环丁基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，6，6-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-炔-3-醇、1-氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2，2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、1，1，1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基己-3-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(1-氟环丙基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇、2-[4，4-二氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-yI)-4-甲基戊-2-醇和2-[2-二氟甲基-2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为C1-C5烷基，其中一个或两个都独立地被羟基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基取代；
(c)R3是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)B是羰基或亚甲基，其任选独立地被一个或多个选自C1-C3烷基、羟基和卤素的取代基取代；
(d)R3是三氟甲基；
(e)D不存在；
(f)E是羟基或其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基；且
(g)Q包括各自任选独立地被1-3个取代基取代的稠合至5-至7-元杂芳基或杂环基环的5-至7-元杂环基环，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能为1H-[1，5]萘啶-4-酮。
这些化合物的非限制性实例包括4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-溴-1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-溴-4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3.5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-二乙基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氢吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b批啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(4-羟基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-8-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶并[2，3-d]哒嗪-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-c]哒嗪-8-酮、4-[4-(2-二氟甲氧基-3-甲基苯基-)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-氯-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-(-2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-二苯基-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-二苯基-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4H-噻吩并[-3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-{4-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吡嗪-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-{7-[3-(6-氯-7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)-4，4，-4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基}烟腈、4-{4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)丁基]苯基}吡啶-2-腈、6-氯-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{2-羟基-4-[5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羟基-4-甲基-4-(5-吗啉-4-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮和1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R1和R2具有刚在上文公开的含义，且R3是氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中R3不能为三氟甲基。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选被1-3个取代基取代的吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基-甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇、4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇、1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇和1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。
在进一步的实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是各自任选独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(d)B是亚甲基或羰基；
(e)D是-NH-基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括以下基团
Figure G2007800410004D00491
这些化合物的非限制性实例包括2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2，4-二苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-二苯基-4-基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(3-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基苄基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基苄基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羟基苄基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲氧基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二羟基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-酰胺、2-羟基-2-(2-甲氧基苄基)4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、12-羟基-2-(2-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、15-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-3H-异苯并呋喃-1-酮、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙烯基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺、2-环戊基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺和2-苄基-2-羟基-N-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)4-苯基-丁酰胺。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任选独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是-NR6R7，其中R6和R7各自独立地为氢、各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8炔氧基、羟基、碳环基、杂环基、芳基、芳氧基、酰基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基、杂芳基-C2-C8烯基或其中硫原子被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R6和R7的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；且
(g)Q包括任选独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各个取代基任选独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟-甲基-丁胺、3-苯并呋喃-7-基-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、7-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-腈、1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、2-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]-4-氟-苯酚、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-1-三氟甲基-丁胺、3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲基-胺、乙基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-丙胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-异丁胺、丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟-甲基-丁基]-二甲基胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-乙酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲磺胺、1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-羟基胺和2-(3-氨基-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟-苯酚。
在又一实施方案中，所述至少一种DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R1、R2、R6和R7具有刚在上文公开的含义，且R3是各自任选独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能为三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-丁胺、1-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-环己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-1-环戊基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-1-环戊基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-丁胺、1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]-吡啶-2-基甲基)-丁胺、2-[3-氨基-1，1，3-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-丁基]-4-氟-苯酚、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。
可用作DIGRAs的其他化合物及它们的制备方法被公开在例如美国专利申请公布2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561和2006/0116396中，其全部内容在此以全文引入作为参考。
在另一方面，本发明提供用于治疗、控制、减轻、改善或预防眼的变态反应的眼用药物组合物。在一个实施方案中，所述眼用药物组合物包含DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯，所述DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯以有效治疗、控制、减轻、改善或预防所述眼的变态反应的量存在。在一个方面，所述药用组合物还包含药学可接受的载体。在另一实施方案中，所述眼用药物组合物包含：(a)至少一种抗变应性药物；和(b)DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯。在一个方面，所述药用组合物还包含药学可接受的载体。
在这样的眼科组合物中，抗变应性药物、DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的浓度可为：约0.0001-约1000mg/ml(或者可选地，约0.001-约500mg/ml，或者约0.001-约300mg/ml、或者约0.001-约250mg/ml、或者约0.001-约100mg/ml、或者约0.001-约50mg/ml、或者约0.001-约25mg/ml、或者约0.01-约300mg/ml、或者约0.01-约250mg/ml、或者约0.01-约100mg/ml、或者约0.01-约50mg/ml、或者约0.01-约25mg/ml、或者约0.1-约100mg/ml、或者约0.1-约50mg/ml、或者约0.1-约25mg/ml、或者约0.001-约0.1mg/ml)。
在一个实施方案中，本发明的组合物是悬浮液或分散液的形式。在另一实施方案中，所述悬浮液或分散液以水溶液为基础。例如，本发明的组合物可以包含无菌盐水溶液。在又一实施方案中，DIGRA或其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯、或抗变应性药剂的微米-或纳米-尺寸的微粒可以用生理学可接受的表面活性剂(非限制性实例公开于下文中)包衣，然后将包衣的微粒分散于液体介质中。所述包衣可以将所述微粒保持在悬浮液中。可以选择这样的液体介质以生产持续释放的悬浮液。例如，所述液体介质在给药所述悬浮液的眼环境中微溶。另又一实施方案中，所述活性成分或多种成分悬浮或分散于疏水介质如油中。
在另一方面，这样的抗变应性药物选自抗组胺药(包括而不限于结合组胺的化合物(组胺结合剂)、H1受体拮抗剂、H3受体拮抗剂和H4受体拮抗剂)、白三烯拮抗剂、肥大细胞稳定剂、免疫调节剂(如免疫抑制剂)、抗IgE剂及它们的组合。在一个实施方案中，这样的抗变应性药物选自抗组胺药(包括H1受体拮抗剂)、肥大细胞稳定剂、免疫抑制剂及它们的组合。在另一实施方案中，这样的抗变应性药物选自抗组胺药(包括H1受体拮抗剂)、肥大细胞稳定剂、抗IgE剂及它们的组合。
抗组胺药的非限制性实例包括溴马秦、卡比沙明、氯马斯汀、氯苯沙明、联苯、吡拉啉(pyraline)、苯海拉明、多西拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、右溴苯那敏、右氯苯那敏、二甲茚定、非尼拉敏、他拉斯汀、氯吡拉敏、希司咯定、美吡拉敏、美沙吡林、吡拉明、曲吡那敏、阿利马嗪、羟乙基异丙嗪、异西喷地、美喹他嗪、甲地嗪、奥索马嗪、异丙嗪、布克力嗪、西替利嗪、氯环力嗪、赛克力嗪、左西替利嗪、美克洛嗪、奥沙米特、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定(azatidine)、氮卓斯汀、巴米品、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定(desloratidine)、依巴斯汀、依匹斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚胺、匹美噻吨、吡咯他敏、卢帕他定、特非那定、曲普利啶、西那利定、非索非那定、依美斯汀及奥洛他定。某些熟知的抗组胺药包括
Figure G2007800410004D00571
(奥洛他定)、(依美斯汀)及
Figure G2007800410004D00573
(左卡巴斯汀)。
适于包含在本发明组合物中的白三烯拮抗剂(例如，白三烯D4拮抗剂)的非限制性实例包括但不限于：硫酸舒喘灵、氨茶碱、阿莫西林、氨苄西林、阿司咪唑、稀释的结核杆菌、阿奇霉素、巴氨西林、丙酸倍氯美松、布地奈德、盐酸丁氨苯丙酮、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢克肟、头孢丙烯、头孢呋辛酯、头孢氨苄、盐酸环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯唑西林、多西环素、红霉素、乙胺丁醇、氢溴酸非诺特罗、氟康唑、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、富马酸福莫特罗(fornoterol fumarate)、加替沙星、流感病毒疫苗、异丙托溴铵、异烟肼、盐酸异丙肾上腺素、伊曲康唑、酮康唑、酮替芬、左氧氟沙星、米诺环素、孟鲁司特(例如，孟鲁司特钠)、莫西沙星、奈多罗米钠、尼古丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥西那林、奥塞米韦、硫酸奥塞米韦、胆茶碱、青霉素、醋酸吡布特罗、匹氨西林、肺炎球菌联合疫苗(pneumococcal conjugate vaccine)、肺炎球菌的多糖菌苗、泼尼松、吡嗪酰胺、利福平、沙丁胺醇、沙美特罗昔萘酸酯、咳乐钠(色甘酸钠)、硫酸特布他林、特非那定、茶碱、曲安奈德、扎鲁司特及扎那米韦。
肥大细胞稳定剂的非限制性实例包括色甘酸(及其钠盐)、洛草氨酸氨丁三醇、吡嘧司特、奈多罗米、盐酸奥罗他定、富马酸酮替芬、氮卓斯汀和依匹斯汀。
可以选择免疫调节剂以干扰T细胞和/或B细胞的功能。也可以选择免疫调节剂以干扰T细胞和B细胞的相互作用，例如，干扰T辅助细胞亚类(Th1或Th2)和B细胞之间的相互作用以抑制中和抗体形成。可以选择免疫调节剂以抑制Th1细胞和细胞毒性淋巴细胞(“CTLs”)之间的相互作用来降低发生CTL-介导的杀伤。可以选择免疫调节剂以改变(例如，抑制或阻抑)CD4+和/或CD8+T细胞的增殖、分化、活化和/或功能。例如，T细胞的抗体特异性可以用作免疫调节剂以减少或改变CD4+和/或CD8+T细胞的增殖、分化、活化和/或功能。免疫调节剂的实例包括但不限于：蛋白质剂(proteinaceous agent)如细胞因子、肽模拟物及抗体(例如，人类抗体、人化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、单区抗体、Fvs、scFvs、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(例如，反义核酸分子和三重螺旋)、小分子、有机化合物及无机化合物。特别地，免疫调节剂包括但不限于：氨甲喋呤、来氟米特、环磷酰胺(
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)、硫唑嘌呤(Immuran)、环孢霉素、米诺环素、抗生素、他克莫司(FK506)、甲泼尼龙、皮质甾类、甾类、吗替麦考酚酯(CellCept)、雷帕霉素(西罗莫司)、苯丁酸氮芥、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、丙二腈酰胺(malononitriloamide)、T细胞调节剂、B细胞调节剂以及细胞因子受体调节剂。T细胞调节剂的实例包括但不限于：抗T细胞受体抗体(例如，抗CD4抗体(例如，CM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1(IDEC和SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗CD3抗体(例如，Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson))、抗CD5抗体(例如，抗CD5蓖麻毒蛋白-结合的免疫交联物)、抗CD7抗体(例如，CHH-380(Novartis))、抗CD8抗体、抗CD40配体单克隆抗体(例如，IDEC-131(IDEC))、抗CD52抗体(例如，CAMPATH1H(Ilex))、抗CD2抗体、抗CD 11a抗体(例如，(Genentech))和抗B7抗体(例如，IDEC-114)(IDEC)))和CTLA4-免疫球蛋白(CTLA4-Ig)。B细胞调节剂的实例包括但不限于：抗B细胞受体抗体、抗CD19抗体和抗CD20抗体(例如，
Figure G2007800410004D00583
(IDEC)、
Figure G2007800410004D00584
)。
抗IgE剂包括这样的化合物：其抑制IgE活性并优选抑制过敏反应(anaphylaxis)(或者降低以消除过敏反应的风险)，特别是眼部过敏反应。例如，这样的化合物可以与IgE相互作用以抑制其活性。优选地，如下文所讨论，使用抗IgE抗体，更优选人化抗体。适合的抗IgE抗体是奥马珠单抗，其为通常用于抗IgE治疗的重组人化单克隆抗体。
IgE活性的一些抑制剂是现有技术已知的，包括但不限于抗IgE抗体、IgE结合片段(包括抗体片段)、受体或它们的片段。例如，IgE活性的某些抑制剂通过阻滞IgE结合其在B细胞、肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的受体，或者通过阻滞IgE分子上的受体结合位点或通过阻滞受体上的IgE结合位点起作用。通过结合B细胞表面上的IgE，抗IgE抗体可以导致产生IgE的B细胞的克隆消除并减少IgE产生。而且，IgE活性的抑制剂还可以通过结合可溶的IgE并借此从循环中将其除去来起作用。美国专利5,614,611，其在此引入作为参考，公开了特异性用于载有IgE的B细胞的人化抗IgE单克隆抗体。通过特异性结合B细胞而不是嗜碱性粒细胞或肥大细胞，这些抗IgE抗体不诱导组胺从嗜碱性粒细胞或肥大细胞中释放。
美国专利5,449,760，其在此引入作为参考，描述了结合至可溶性IgE而不是B细胞或嗜碱性粒细胞的表面上的IgE的抗IgE抗体。抗体如这些结合至可溶性IgE并抑制IgE活性，例如通过阻滞IgE受体结合位点、通过阻滞抗原结合位点和/或从循环中简单除去IgE。衍生自抗IgE抗体的另外的抗IgE抗体和IgE结合片段公开于美国专利5,656,273中，其在此引作为参考。美国专利5,543,144，其在此引入作为参考，描述了抗IgE抗体，其结合表达IgE的B细胞上的可溶的IgE和膜结合的IgE，而不是结合至结合嗜碱性粒细胞的IgE。
而又一方面，所述眼用药物组合物包含：(a)至少一种抗变应性药物；(b)DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；和(c)非所述DIGRA、所述其前药、所述其药学可接受的盐和所述其药学可接受的酯的抗炎剂。
抗变应性药物、DIGRA(或其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯)以及非所述DIGRA、其前药、其药学可接受的盐和其药学可接受的酯的抗炎药以有效治疗、控制、减轻、改善、缓解或预防变应性应答及其炎症后遗症的量存在。在一个实施方案中，这样的抗炎剂选自非甾体抗炎药(“NSAIDs”)；过氧化物酶体增殖物激活受体(“PPAR”)配体(如PPARα、PPARδ或PPARγ配体)；促炎细胞因子的拮抗剂或抑制剂(如：抗TNF、抗白细胞介素、抗NF-κB)；一氧化氮合酶抑制剂；它们的组合及它们的混合物。抗TNF药的非限制性实例包括(英利昔单抗)、
Figure G2007800410004D00592
(依那西普)和(阿达木单抗)。抗白介素药的非限制性实例包括
Figure G2007800410004D00594
(阿那白滞素)、
Figure G2007800410004D00595
(达克珠单抗)、
Figure G2007800410004D00596
(舒莱，basixilimab)、环孢霉素和他克莫司。
NSAIDs的非限制性实例是：氨基芳基羧酸衍生物(例如：苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如：醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸钠、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奥沙美辛(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如：丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸)、芳基羧酸(例如：环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定)、芳基丙酸衍生物(例如：阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡酮洛芬(piketoprolen)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑类(例如：二苯米唑(difenamizole)、依匹唑)、吡唑酮类(例如：阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、吗拉宗、羟布宗、保泰松、哌布宗、异丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑啉并保泰松(thiazolinobutazone))、水杨酸衍生物(例如：醋氨沙洛、阿司匹林、贝诺酯、溴水杨醇、阿司匹林钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸羟乙酯、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、美沙拉秦、水杨吗啉、水杨酸1-萘基酯、奥沙拉秦、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸、水杨酰硫酸酯、双水杨酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪羧酰胺(thiazinecarboxamide)(例如：安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5′-腺苷基)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-没药醇、布可隆、联苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、超氧化物歧化酶、替尼达普、齐留通，它们的生理学可接受的盐、它们的组合及它们的混合物。
在本发明的另一个方面，抗炎剂是结合PPAR-结合分子。在一个实施方案中，这样的PPAR-结合分子是PPARα-、PPARδ-或PPARγ-结合分子。在另一实施方案中，这样的PPAR-结合分子是PPARα、PPARδ或PPARγ激动剂。这样的PPAR配体结合并激活PPAR以调节基因的表达，所述基因在其启动子区域包含适当的过氧化物酶体增殖物响应元件。
PPARγ激动剂能抑制由人类巨噬细胞(C-Y.Jiang等人，Nature，Vol.391，82-86(1998))和T淋巴细胞(A.E.Giorgini等人，Horm.Metab.Res.Vol.31，1-4(1999))产生的TNF-α和其他炎性细胞因子。最近，天然的PPARγ激动剂15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2(或“15-脱氧-Δ-12，14-PG J2”)已证明抑制大鼠角质层的新生血管形成和血管发生(X.Xin等人，J.Biol.Chem.Vol.274：9116-9121(1999))。Spiegelman等人在美国专利6,242,196中公开了通过使用PPARγ激动剂抑制PPARγ-响应性过度增殖细胞的增殖的方法；大量合成的PPARγ激动剂以及用于诊断PPARγ-响应性过度增殖细胞的方法也由Spiegelman公开。全部文献在此引入作为参考。PPARs在患病细胞对正常细胞中区别表达。PPARγ在眼的不同组织中表达至不同程度，如视网膜和角膜的某些层、脉络膜血管层、葡萄膜、结膜表皮和眼内肌肉(参见例如，美国专利6,316,465)。
在一方面，本发明的组合物或方法中使用的PPARγ激动剂是噻唑烷二酮、其衍生物或其类似物。噻唑烷二酮系的PPARγ激动剂的非限制性实例包括匹格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮、罗格列酮和它们的化学衍生物。其他PPARγ激动剂包括氯贝丁酯(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯)、氯贝酸(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)、GW 1929(N-(2-苯甲酰苯基)-O-{2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基}-1-酪氨酸)、GW 7647(2-{{4-{2-{{(环己基氨基)羰基}(4-环己基丁基)氨基}乙基}苯基}硫代}-2-甲基丙酸)及WY14643({{4-氯-6-{(2，3-二甲基苯基)氨基}-2-嘧啶基}硫代}乙酸)。例如，GW1929、GW 7647和WY14643是可从Biotechnology，Inc.(Seoul，Korea)商业购得。在一个实施方案中，PPARγ激动剂是15-脱氧-Δ-12，14-PG J2。
PPAR-α激动剂的非限制性实例包括氯贝特类如非诺贝特和吉非贝齐。PPAR-δ激动剂的非限制性实例是GW5O1516(可从Axxora LLC，圣地亚哥，加利福尼亚或EMD Biosciences，Inc.，圣地亚哥，加利福尼亚购得)。
在另一方面，本发明的组合物还包含抗感染剂(如抗细菌剂、抗病毒剂、抗原虫药、抗真菌剂或它们的组合)。
在这样的眼用组合物中，这样的抗变应性药物、NSAID、PPAR结合分子、抗组胺药、促炎细胞因子的拮抗剂或抑制剂、一氧化氮合酶抑制剂或抗感染剂的浓度可以是这样的范围：约0.0001-约1000mg/ml(或者可选地，约0.001-约500mg/ml，或者约0.001-约300mg/ml、或者约0.001-约250mg/ml、或者约0.001-约100mg/ml、或者约0.001-约50mg/ml、或者约0.01-约300mg/ml、或者约0.01-约250mg/ml、或者约0.01-约100mg/ml、或者约0.1-约100mg/ml、或者约0.1-约50mg/ml、或者约0.1-约25mg/ml、或者约0.001-约0.1mg/ml)。
生物学衍生的抗菌剂的非限制性实例包括：氨基糖苷类(例如，阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、健霉素、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)、氯霉素类(amphenicols)(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素)、安莎霉素类(例如，利福米特、利福平、利福霉素钠、利福喷汀、利福昔明)、β-内酰胺类(例如，碳头孢烯类(例如，氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如，比阿培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)、头孢菌素类(例如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢唑林、头孢卡品匹伏酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟(cefinenoxime)、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢赛曲钠、头孢氨苄、头孢来星、头孢噻啶、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定、pivcefalexin)、头霉素类(例如，头孢拉宗、头孢美唑(cefinetazole)、头孢米诺(cefininox)、头孢替坦、头孢西丁)、单菌胺类(例如，氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)、氧头孢烯类、氟氧头孢、拉氧头孢)、青霉素类(例如，甲亚胺青霉素、匹美西林、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、苄青霉素酸(benzylpenicillinic acid)、青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧苯青霉素钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、苄胺青霉素G、苄星青霉素G、二苯甲胺青霉素G、青霉素G钙、哈胺青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环素、氨苯乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南、林可酰胺类(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯类(例如，阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、依托红霉素、红霉素葡庚糖酸酯、乳糖酸红霉素、红霉素丙酸酯、硬脂酸红霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、竹桃霉素、普利霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽类(例如，安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽S、短杆菌肽类、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌肽、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌)、四环素类(例如，阿哌环素、金霉素、氯莫环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、土霉素、青哌环素、匹哌环素、罗利环素、山环素、四环素)、环丝氨酸、莫匹罗星和马铃薯球蛋白。
合成抗菌剂的非限制性实例包括2，4-二氨基嘧啶类(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶)、硝基呋喃类(例如，呋喃他酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、呋喃妥因(nitrofuirantoin))、喹诺酮类和类似物(例如，西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星或者具有化学名7-[(3R)-3-氨基六氢-1H-氮杂
Figure G2007800410004D00631
-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸化物的氟喹诺酮)、磺胺类(例如，乙酰磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、n2-甲酰磺胺异二甲嘧啶、n4-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基氨磺酰)sulfanilanilide、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱诺(sulfaguanol)、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、n4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺硝苯、磺胺-5-甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑)，砜类(例如，醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋胺磺氨苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、二葡糖氨苯砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对磺胺酰基苄胺、亚磺氨苯砜钠、噻唑砜)、氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲枸橼酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、孟德立胺、次水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定和希波酚。在一个实施方案中，本发明组合物包含选自西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星及具有化学名7-[(3R)-3-氨基六氢-1H-氮杂
Figure G2007800410004D00641
-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸化物的氟喹诺酮的抗感染剂。
抗病毒剂的非限制性实例包括利福平、利巴韦林、普来可那立(Pleconaryl)、西多福韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦(Pencyclovir)、更昔洛韦(Gancyclovir)、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、阿糖腺苷、金刚烷胺、扎那米韦、奥塞米韦、瑞喹莫德(Resquimod)、抗蛋白酶类、聚乙二醇修饰的干扰素(PegasysTM)、抗HIV蛋白酶类(例如，lopinivir、沙奎那韦(saquinivir)、安泼那韦、HIV融合抑制剂类、核苷酸HIV RT抑制剂(例如，AZT、拉米夫定、阿巴卡韦)、非核苷酸HIV RT抑制剂类、Doconosol、干扰素类、丁羟甲苯(BHT)及金丝桃素。
生物学衍生的抗真菌剂的非限制性实例包括多烯类化合物(例如，两性霉素B、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、真菌霉素)、偶氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素类、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡宁、杀结核菌素和绿毛菌素。
合成抗真菌剂的非限制性实例包括丙烯胺类(例如，布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)、咪唑类(例如，联苯苄唑、布康唑、氯海因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯类(例如，托西拉酯、托林达酯、托萘酯)、三唑类(例如，氟康唑、依曲康唑、沙康唑、特康唑)、吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸及丙酸锌。
抗原虫药的非限制性实例包括硫酸多粘菌素B、杆菌肽锌、硫酸新霉素(例如，新孢霉素)、咪唑类(例如，克霉唑、咪康唑、酮康唑)、芳族二脒类(例如，羟乙磺酸丙氧苯脒、羟乙磺酸双溴丙脒)、聚六亚甲基双胍(“PHMB”)、氯己定、乙胺嘧啶()、磺胺嘧啶、亚叶酸(亚叶酸钙)、克林霉素和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑。
在一方面，所述抗感染剂选自杆菌肽锌、氯霉素、盐酸环丙沙星、红霉素、加替沙星、硫酸庆大霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、磺胺醋酰钠、多粘菌素B、硫酸妥布霉素、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛维、伐昔洛韦、泛昔洛韦(famcyclovir)、膦甲酸、更昔洛韦、福米韦生(formivirsen)、西多福韦、两性霉素B、那他霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、克霉唑、羟乙磺酸丙氧苯脒、聚六亚甲基双胍、氯己定、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、亚叶酸(亚叶酸钙)、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、具有化学名7-[(3R)-3-氨基六氢-1H-氮杂
Figure G2007800410004D00652
-1-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸盐的氟喹诺酮及它们的组合。
在另一方面，本发明的组合物可进一步包含非离子型表面活性剂如聚山梨酯类(如聚山梨酯80(失水山梨醇聚氧乙烯单油酸酯)、聚山梨酯60(失水山梨醇聚氧乙烯单硬脂酸酯)、聚山梨酯20(失水山梨醇聚氧乙烯单月硅酸酯)，其商品名称通常称为
Figure G2007800410004D00653
80、60、
Figure G2007800410004D00655
20)；泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，如它们的商品名称通常称为的那些，例如
Figure G2007800410004D00662
F127或F108))，或者泊洛沙胺(poloxamines)(连接乙二胺的环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，如它们的商品名称通常称为
Figure G2007800410004D00664
的那些，例如
Figure G2007800410004D00665
1508或
Figure G2007800410004D00666
908等，其他非离子型表面活性剂如
Figure G2007800410004D00668
及长链脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯基醇(docosohexanoyl alcohol)等)，具有约12个或更多碳原子的碳链(例如，如约12个至约24个碳原子)。这样的化合物描述于Martindale，第34版，第1411-1416页(Martindale，″The CompleteDrug Reference，″S.C.Sweetman(编辑)，Pharmaceutical Press，伦敦，2005年)及Remington，″The Science and Practice of Pharmacy，″第21版，第291页和第22章的内容，Lippincott Williams & Wilkins，纽约，2006年)，这些章节的内容在此引入作为参考。当非离子型表面活性剂存在于本发明的组合物中时，其浓度范围可为约0.001-约5重量百分比(或者可选地，约0.01-约4、或者约0.01-约2、或者约0.01-约1、或者约0.01-约0.5重量百分比)。
此外，本发明的组合物可以包含添加剂如缓冲剂、稀释剂、载体、辅剂或其他赋形剂。可以使用任何适于施用至眼的药理学可接受的缓冲剂。为了多种目的，可以在所述组合物中应用其他试剂。例如，可以采用缓冲剂、防腐剂、共溶剂、油类、湿润剂、软化剂、稳定剂或抗氧化剂。可应用的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙醇、羟苯甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。这些试剂可以各自按约0.001-约5％重量(优选约0.01％-约2％重量)的量存在。可应用的适合的水溶性缓冲剂是碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等，如由美国食品和药品管理局(“US FDA”)批准的用于期望的给药途径的。这些试剂可按足够的量存在以维持系统的pH介于约2-约11。同样地，所述缓冲剂可以多至基于总的组合物重量的约5％重量。电解质类如但不限于氯化钠和氯化钾，也可被包含在制剂中。
在一方面，所述组合物的pH范围是约4-约11。可选地，所述组合物的pH范围是约5-约9、约6-约9或者约6.5-约8。在另一方面，所述组合物包含具有在所述pH范围之一中的pH的缓冲剂。
在另一方面，所述组合物具有约7的pH。可选地，所述组合物具有约7-约7.5的pH范围。
在又一方面，所述组合物具有约7.4的pH。
在又一方面，组合物还可以包含设计用于促进给药所述组合物进入所述个体或者促进所述个体中的生物利用度的粘度改性化合物。在又一方面，可以选择所述粘度改性化合物以使所述组合物在给药进入眼部环境(例如眼表面、结膜或玻璃体)后不易于被分散。这样的化合物可以增强所述组合物的粘度，包括但不限于：单体的多元醇如甘油、丙二醇、乙二醇、乙二醇；聚合的多元醇如聚乙二醇；纤维素家族的多种聚合物如羟丙甲基纤维素(“HPMC”)、羧甲基纤维素(“CMC”)钠、羟丙基纤维素(“HPC”)；多糖如透明质酸及其盐，硫酸软骨素及其盐；右旋糖酐如右旋糖酐70；水溶性蛋白质如明胶；乙烯基聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮；卡波姆如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P以及丙烯酸聚合物。通常，期望的粘度可以是约1至约400厘泊(“cps”)的范围。
在又一方面，用于制备本发明的组合物的方法包括结合：(i)至少一种DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；和(ii)药学可接受的载体。
在又一方面，用于制备本发明的组合物的方法包括结合：(i)至少一种抗变应性药物；(ii)至少一种DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；和(iii)药学可接受的载体。
而再一方面，用于制备本发明的组合物的方法包括结合：(i)至少一种抗变应性药物；(ii)至少一种DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；(iii)非所述DIGRA、所述其前药、所述其药学可接受的盐和所述其药学可接受的酯的抗炎剂；和(iv)药学可接受的载体。在一个实施方案中，这样的载体可以是无菌盐水溶液或生理学可接受的缓冲液。在另一实施方案中，这样的载体包含疏水介质如药学可接受的油。在又一实施方案中，这样的载体包含疏水物质和水的乳液。
生理学可接受的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂或Tris-HCl缓冲剂(包含三(羟甲基)氨基甲烷和HCl)。例如，具有pH 7.4的Tris-HCl缓冲剂包含3g/l的三(羟甲基)氨基甲烷和0.76g/l的HCl。在又一方面，缓冲剂是10X磷酸盐缓冲剂(“PBS”)或5X PBS溶液。
其他缓冲剂也可能发现适于或期望用于某些环境，如缓冲剂基于25℃和pH约6.8-8.2下，具有pKa 7.5的HEPES(N-{2-羟基乙基}哌嗪-N′-{2-乙磺酸})(N-{2-hydroxyethyl}peperazine-N′-{2-ethanesulfonic acid})的缓冲剂；在25℃和pH约6.4-7.8下，具有pKa 7.1的BES(N，N-双{2-羟基乙基}2-氨基乙磺酸)；在25℃和pH约6.5-7.9下，具有pKa 7.2的MOPS(3-{N-吗啉并}丙磺酸)；在25℃和pH约6.8-8.2下，具有pKa7.4的TES(N-三{羟甲基}-甲基-2-氨基乙磺酸)；在25℃和pH约6.9-8.3下，具有pKa7.6的MOBS(4-{N-吗啉并}丁磺酸)；在25℃和pH约7-8.2下，具有pKa7.52的DIPSO(3-(N，N-双{2-羟基乙基}氨基)-2-羟基丙烷))；在25℃和pH约7-8.2下，具有pKa7.61的TAPSO(2-羟基-3{三(羟甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))；在25℃和pH约7.7-9.1下具有pKa8.4的TAPS({(2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基)氨基}-1-丙磺酸))；在25℃和pH约8.2-9.6下，具有pKa 8.9的TABS(N-三(羟甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)；在25℃和pH约8.3-9.7下，具有pKa9.0的AMPSO(N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸))；在25℃及pH约8.6-10.0下，具有pKa9.5的CHES(2-环己基氨基)乙磺酸)；在25℃和pH约8.9-10.3下具有pKa9.6的CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸)；或者在25℃和pH约9.7-11.1下，具有pKa 10.4的CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)。
在某些实施方案中，本发明的组合物在具有酸性pH如约4-约6.8或选择性地从约5-约6.8(或者从约5-6.5，或者从约5.5-约6.5，或者从约6.5-约6.8)的缓冲剂中配制。在这样的实施方案中，所述组合物的缓冲容量理想地使所述组合物在被给药至患者体内后快速达到生理pH。
要理解，在以下实施例中不同成分或混合物的比例可以根据适当的环境进行改变。
实施例1
通过混合表1中列出的成分分别制得两种混合物I和II。5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或更长时间。使用1NNaOH调节合并的混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表1
  成分   量
  混合物I
  卡波普(Carbopol)934P NF   0.25g
  纯水   99.55g
  混合物II
  丙二醇   5g
  EDTA   0.1mg
  式IV的化合物   50g
可选地，纯水可以用油如鱼肝油，花生油、芝麻油、椰子油、向日葵油、玉米油或橄榄油代替以制备包含式IV化合物的基于油的制剂。
实施例2
通过混合表2中列出的成分分别制得两种混合物I和II。5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或更长时间。使用1N NaOH调节合并的混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表2
  成分   量
  混合物I
  盐酸左卡巴斯汀   0.2g
  双氯芬酸   0.3g
  卡波普934PNF   0.25g
  纯水   99.25g
  混合物II
  丙二醇   5g
  EDTA   0.1mg
  式IV的化合物   50g
可选地，纯水可以用油如鱼肝油，花生油、芝麻油、椰子油、向日葵油、玉米油或橄榄油代替以制备包含式IV化合物的基于油的制剂。
实施例3
通过混合表3中列出的成分分别制得两种混合物I和II。5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或更长时间。使用1N NaOH调节合并的混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表3
  成分   量
  混合物I
  盐酸奥罗他定   0.2g
  酮咯酸   0.2g
  卡波普934PNF   0.25g
  纯水   99.55g
  混合物II
  丙二醇   3g
  三醋汀   7g
  式II的化合物   50g
  EDTA   0.1mg
实施例4
通过混合表4中列出的成分分别制得两种混合物I和II。5份(重量)的混合物I与20份(重量)的混合物II混合15分钟或更长时间。使用1N NaOH调节合并的混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表4
  成分   量
  混合物I
  盐酸氮卓斯汀   0.3g
  色甘酸钠   0.3g
  卡波普934PNF   0.25g
  橄榄油   99.15g
  混合物II
丙二醇 7g
  甘油   3g
  式III的化合物   50g
  环孢菌素A   5g
  HAP(30％)   0.5mg
  阿来西定2HCl   1-2ppm
说明：“HAP”表示羟烷基膦酸盐类如那些已知商品名称的。
实施例5
将表5中列出的成分混合在一起至少15分钟。使用1N NaOH调节混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表5
  成分   量(％重量，除了指示“ppm”的地方)
  聚维酮   1
  HAP(30％)   0.05
  甘油   3
  丙二醇   3
  式IV的化合物   0.5
  洛草氨酸氨丁三醇   0.1
  泰洛沙泊   0.25
  BAK   10-100ppm
  纯水   足量至100
说明：“BAK”表示苯扎氯铵。
实施例6
将表6中列出的成分混合在一起至少15分钟。使用1N NaOH调节混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表6
  成分   量(％重量，除了指示“ppm”的地方)
  聚维酮   1.5
  HAP(30％)   0.05
  甘油   3
  丙二醇   3
  式IV的化合物   0.75
  膦甲酸钠   0.1
  泰洛沙泊   0.25
  阿来西定2HCl   1-2ppm
  纯水   足量至100
实施例7
将表7中列出的成分混合在一起至少15分钟。使用1N NaOH调节混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表7
  成分   量(％重量，除了指示“ppm”的地方)
  CMC(MV)   0.5
  HAP(30％)   0.05
  甘油   3
  丙二醇   3
  式IV的化合物   0.25
  盐酸奥罗他定   0.2
  妥布霉素   0.1
  酮咯酸   0.3
  泰洛沙泊(表面活性剂)   0.25
  阿来西定2HCl   1-2ppm
  向日葵油   足量至100
实施例8
将表8中列出的成分混合在一起至少15分钟。使用1NNaOH调节混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表8
  成分   量(％重量，除了指示“ppm”的地方)
  CMC(MV)   0.5
  HAP(30％)   0.05
  甘油   3
  丙二醇   3
  式IV的化合物   0.3
  依美斯汀   0.3
  咪康唑   0.2
  15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2   0.3
  泰洛沙泊(表面活性剂)   0.25
  阿来西定2HCl   1-2ppm
  纯水   足量至100
实施例9
将表9中列出的成分混合在一起至少15分钟。使用1N NaOH调节混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表9
  成分   量(％重量，除了指示“ppm”的地方)
  CMC(MV)   0.5
  HAP(30％)   0.05
  甘油   3
  丙二醇   3
  式IV的化合物   0.5
  非索非那定   0.1
  杆菌肽锌   0.2
  氟比洛芬   0.2
  左氧氟沙星   0.3
  泰洛沙泊(表面活性剂)   0.25
  阿来西定2HCl   1-2ppm
  玉米油   足量至100
实施例10
将表10中列出的成分混合在一起至少15分钟。使用1N NaOH调节混合物的pH至6.2-6.4，以获得本发明的组合物。
表10
  成分   量(％重量，除了指示“ppm”的地方)
  CMC(MV)   0.5
  HAP(30％)   0.05
  甘油   3
  丙二醇   3
  式IV的化合物   0.75
  奥马珠单抗   0.2
  15-脱氧-Δ-12，14-前列腺素J2   0.3
  克霉唑   0.2
  泰洛沙泊(表面活性剂)   0.25
  阿来西定2HCl   1-2ppm
  纯水   足量至100
在另一方面，制备包含DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯和抗变应性药物的制剂用于局部给药、全身给药、眼周注射或玻璃体内注射。可注射的玻璃体内的制剂期望可包含提供持续释放活性成分的载体，如长于约1天或约1周，或者长于约1、2、3、4、5或6个月的时间。在某些实施方案中，持续释放的制剂期望包含不溶于或者保守溶于眼部环境(例如眼表面、结膜或玻璃体)的载体。这样的载体可以是基于油的液体、乳液、凝胶或半固体。基于油的液体的非限制性实例包括蓖麻油、花生油(peanut oil)、橄榄油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、向日葵油、鱼肝油、花生油(arachis oil)和液体石蜡。
在一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可以玻璃体内注射，例如使用细量度的针(fine-gauge needle)如25-30量度(25-30gauge)，经由睫状体的睫状环，以治疗或预防青光眼或其发展。通常，将包含DIGRA、其前药或其药学可接受的盐的约25μl-约100μl量的组合物向患者给药。这样的DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的浓度选自以上公开的范围。
在又一方面，DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯被掺入包含可生物降解的物质的眼用器件或系统中，且此器件被植入个体中以提供长期(例如，长于约1周，或者长于约1、2、3、4、5或6个月)治疗或预防青光眼或其进程。这样的器件可以由熟练的医师注射或植入个体的眼或眼周组织。
在又一方面，用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的方法，其包括：(a)提供包含DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯的组合物；并(b)以足以治疗、控制、减轻、改善、缓解或预防所述变态反应的频率向个体给药有效量的所述组合物。
在一个实施方案中，所述DIGRA选自以上公开的那些。
在另一实施方案中，所述组合物还包含抗变应性药物。
在又一实施方案中，本发明提供用于治疗、控制、改善、缓解或预防眼中变态反应病症的方法。在一个实施方案中，这样的变态反应病症是选自季节性变应性结膜炎、常年性变应性结膜炎、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、巨乳头性结膜炎、中毒性结膜炎(或中毒性滤泡性结膜炎)、接触性眼部变态反应及它们的组合。
在另一实施方案中，用于前述任一方法的组合物还包含除DIGRA、其前药、其药学可接受的盐及其药学可接受的酯之外的抗炎剂。这样的抗炎剂选自以上公开的那些。所述DIGRA、其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；所述抗变应性药物；以及所述抗炎剂的浓度是选自以上公开的范围。
在另一方面，本发明的组合物是玻璃体内或眼周给药。在又一方面，本发明的组合物被掺入眼用植入系统或器件，所述植入系统或器件被手术植入患者的玻璃体腔或眼后部用于持续或长时间释放活性成分或多种成分。适用于本发明方法的典型植入系统或器件包含可生物降解的基质与浸透或分散其中的活性成分或多种成分。用于持续释放活性成分的眼用植入系统或器件的非限制性实例公开于美国专利5,378,475、5,773,019、5,902,598、6,001,386、6,051,576和6,726,918中；其引入本文作为参考。
在再一方面，本发明的组合物一天给药一次，一天给药数次(例如，两次、三次、四次或更多次)、一周给药一次、一月给药一次、一年给药一次、一年给药两次、一年给药四次，或者以适合的频率给药，所述适合的频率被测定仪适于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应。在一个实施方案中，这样的组合物是局部给药进入患者受感染的眼中以治疗、控制、减轻、改善或预防其变态反应。
糖皮质激素类和DIGRAS的副作用的比较
糖皮质激素和DIGRAs的副作用可以在它们治疗代表性炎症的应用中作比较。
在一个方面，至少一种不良副作用的水平在体内或体外测定。例如，所述至少一种不良副作用的水平在体外通过进行细胞培养并测定与所述副作用有关的生物标记的水平来测得。这样的生物标记可以包括蛋白质(例如，酶)、脂质、糖类及它们的衍生物，以上物质参与导致不良副作用的生物化学级联，或者是导致不良副作用的生物化学级联的产物。代表性的体外实验方法在下文中进一步公开。
在另一实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平是在所述糖皮质激素或DIGRA(或其前药、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯)首次向所述个体给药并存在于所述个体体内之后约1天测得。在另一实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平是在首次向所述个体给药所述组合物并存在于所述个体体内之后约14天测得。在又一实施方案中，所述至少一种不良副作用的水平是在首次向所述个体给药所述组合物并存在于所述个体体内之后约30天测得。可选地，所述至少一种不良副作用的水平是在首次向所述个体给药所述化合物或组合物并存在于所述个体体内之后约2、3、4、5或6个月测得。
在另一方面，用于治疗所述代表性炎症的所述糖皮质激素以足以对所述炎症产生等同于在经过相同时间后本发明的化合物或组合物的有益效果的剂量和频率向所述个体给药。
糖皮质激素和DIGRAS的比较
糖皮质激素疗法(例如抗炎治疗)最常见的不良作用之一是甾类糖尿病。这种不期望的病症的原因是通过诱导涉及糖异生和游离氨基酸代谢的肝酶转录来刺激肝中的糖异生，所述游离氨基酸由蛋白质(糖皮质激素的分解代谢作用)降解而产生。肝中分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基移换酶(“TAT”)。该酶的活性可以通过对治疗大鼠肝细胞瘤的细胞培养进行光度计测定。因此，通过测量该酶的活性，可以比较通过糖皮质激素的糖异生和通过DIGRA的糖异生。例如，在一个操作中，细胞用试验物质(DIGRA或糖皮质激素)处理24小时，然后测量TAT活性。接着比较用于所选的DIGRA和糖皮质激素的TAT活性。其他肝酶可用于替代TAT，如磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-2，6-双磷酸酶。可选地，可以直接测量动物模型中的血糖水平，并比较用糖皮质激素治疗所选病症的和用DIGRA治疗相同病症的那些单独的个体。
糖皮质激素治疗的另一个不期望的结果是GC-诱导的白内障。化合物或组合物引起白内障的可能性可以通过体外定量该化合物或组合物对于穿过晶状体细胞的膜(如哺乳动物晶状体上皮细胞)的钾离子流的效应来确定。这样的离子流可以通过例如电生理技术或离子流成像技术(如使用荧光染料)来测定。用于测定化合物或组合物引起白内障的可能性的典型的体外方法公开在美国专利申请公布2004/0219512中，其引入本文作为参考。
糖皮质激素治疗的另一个不期望的结果是高血压。可以直接测量并比较用糖皮质激素和DIGRA治疗炎性病症的相似配对的个体的血压。
糖皮质激素治疗的另一个不期望的结果是IOP升高。可以直接测量并比较用糖皮质激素和DIGRA治疗炎性病症的相似配对的个体的IOP。
用于对比试验的糖皮质激素，例如，在上述操作中可以选择选自下述的糖皮质激素：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸甲氟龙、醋酸氟甲叉龙、氟泼尼龙、氟羟可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、hydrocortarnate、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯(LotepredenolEtabonate)、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸酯、强的松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、它们的生理学可接受的盐、它们的组合及它们的混合物。在一个实施方案中，所述糖皮质激素选自地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲羟松、曲安西龙、氯替泼诺碳酸乙酯、它们的生理学可接受的盐、它们的组合及它们的混合物。在另一实施方案中，所述糖皮质激素是眼用可接受的。
试验：在治疗炎症中比较具有式IV的DIGRA和两种皮质甾类及一种NSAID
1.介绍
炎性过程的起源是多方面的，且其特征在于复杂的细胞和分子事件包括尚未鉴定的许多组分。前列腺素是这些介质中的一种，它在某些形式的眼部炎症中起重要作用。由于血-房水屏障(“BAB”)破裂，兔眼前房的穿刺诱发炎症反应，其至少部分由前列腺素E2介导[参考下文1-3]。眼内或局部给药PGE2使BAB破裂[参考下文4]。此研究中采用的治疗时间表是类似于外科医生对于白内障手术前的患者的临床NSAIDs(欧可芬)治疗时间表。通过兔穿刺模型，我们研究与赋形剂、地塞米松、氯替泼诺和氟比洛芬相比的不同剂量的分离的糖皮质激素受体激动剂(“BOL-303242-X”，具有上文式IV的化合物)，该模型评估水性生物标记水平及虹膜-睫状体MPO活性。
2.方法
2.1药物和材料
2.1.1.试验物品
BOL-303242-X(0.1％、0.5％和1％局部制剂)、批次2676-MLC-107，Bauch & Lomb Incorporated(“B&L”)罗彻斯特，美国。
赋形剂(10％PEG3350、1％吐温80、磷酸盐缓冲剂pH 7.00)，批次2676-MLC-107，B&L罗彻斯特，美国。
(0.1％地塞米松局部制剂)，批次T253，Visufarma，罗马，意大利。
(0.5％氯替泼诺局部制剂)，批次078061，B&L IOM，Macherio，意大利。
Figure G2007800410004D00792
(0.03％氟比洛芬局部制剂)，批次E45324，Allergan，Westport，爱尔兰。
2.2动物
物种：兔
品种：新西兰
来源：Morini(Reggio Emila，意大利)
性别：雄性
实验开始时的年龄：10周。
实验开始时的重量范围：2.0-2.4Kg
动物总数：28只
鉴别：用字母数字码进行耳标(即，A1指的是试验物品A和动物1)。
论证：兔是用于药效学研究的标准的非啮齿动物物种。根据有关研究者的判断，该研究中所用的动物数是适当进行该类研究所需的最小数，且其符合全世界调节的指导方针。
驯化/检疫：到达之后，一名兽医工作人员评估动物它们的一般健康。收到动物7天后开始实验，以驯化动物适应实验室环境并观察他们的传染病的发生。
畜牧业：全部动物喂养在清洁和消毒的房间内，具有恒定温度(22±1℃)、湿度(相对30％)且处于恒定的昼夜循环(在8.00-20.00之间开灯)。商购食物和自来水可以随意获得。仅在实验开始之前测量它们的体重(表T-1)。全部动物具有处于体重分布曲线(10％)中间范围的体重。四只兔用来自相同卖主的类似年龄和体重的动物替换，因为其中三只表现了眼部炎症的体征且有只一到达就死亡了。
动物福利规定：对于研究中动物的使用，所有实验根据ARVO(Association for Research in Vision and Ophthalmology)指导方针进行。没有可选择的已充分确认允许在此研究中替换掉使用活动物的试验系统存在。进行所有努力以获得最大量的信息，同时减少对于此研究所需的最少动物数。就我们所知，此研究不是不必要的或重复的。通过卡塔尼亚大学(theUniversity of Catania)的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)评审并批准研究的实验设计，遵照可接受的动物福利护理标准。
2.3实验准备
2.3.1研究设计和随机取样
28只兔是随机分成7组(每组4只动物)，如下表所示。
表8
Figure G2007800410004D00801
CTR＝赋形剂；BOL＝BOL-303242-X；LE＝氯替泼诺碳酸乙酯；Dex＝地塞米松；F＝氟比洛芬
对各个试验物品随机分配A-G的字母
A＝赋形剂(10％PEG335O/1％吐温80/PB pH 7.00)
B＝欧可芬(氟比洛芬(Fluorbiprofen)0.03％)
C＝Visumetazone(地塞米松(Desmethasone)0.1％)
D＝氯替泼诺滴眼液(氯替泼诺碳酸乙酯(Loetprednol etabonate)0.5％)
E＝BOL-303242-X 0.1％(1mg/g)
F＝BOL-303242-X 0.5％(5mg/g)
G＝BOL-303242-X1％(10mg/g)
2.3.2MPO测定的试剂制备
2.3.2.1磷酸盐缓冲剂(50mM、pH＝6)
将3.9gNaH2PO42H2O用水溶解于容量瓶中至500ml。用3N NaOH调节pH至pH＝6。
2.3.2.2十六烷基-三甲基-铵溴化铵(0.5％)
0.5g的十六烷基-三甲基-铵溴化铵溶解在100ml磷酸盐缓冲剂中。
2.3.2.3邻联茴香胺2HCl(0.0167％)/H2O2(0.0005％)溶液
新鲜制备该溶液。将10微升H2O2(30wt.％)用水稀释成1ml(溶液A)。
7.5mg邻联茴香胺2HCl溶解在45ml磷酸盐缓冲剂中，并加入75μl溶液A。
2.4实验方案
2.4.1动物处理和样品收集
将各兔置于约束装置中并用字母数字编码进行标记。在第一次穿刺前180、120、90和30分钟，然后在第一次穿刺后15、30、90分钟，将制剂滴入(50μl)双眼的结膜囊。为了进行第一次穿刺，通过静脉注射5mg/kg
Figure G2007800410004D00811
(Virbac；2.5mg/kg替来他明HCl和2.5mg/kg唑拉西泮HCl)并向眼给药一滴局部麻醉药(
Figure G2007800410004D00812
Novartis)，使动物麻醉。用连接结核菌素注射器的26G针头进行前房穿刺；该针头通过角膜引入前房，小心不要损伤组织。第一次穿刺后两小时，用0.4ml(Intervet International B.V.)处死动物并进行第二次穿刺。在第二次穿刺时取出约100μl的房水。将房水立即分成4等份，并在-80℃下储存直至分析。然后剜出双眼，小心地离体虹膜-睫状体，放入聚丙烯管中，并在-80℃储存直至分析。
2.4.2瞳孔直径测量
在第一次穿刺前180分钟和5分钟以及第二次穿刺前5分钟，使用Castroviejo测径器测量双眼的瞳孔直径。
2.4.3临床评价
在第一次穿刺前180分钟和5分钟以及第二次穿刺前5分钟，使用裂隙灯(4179-T；Sbisa，意大利)进行双眼的临床评价。根据以下方案指定临床得分：
0＝正常
1＝虹膜和结膜血管的个别膨胀
2＝虹膜和结膜血管的中度膨胀
3＝前房中有红斑(flare)的强烈虹膜充血
4＝前房中有红斑的强烈虹膜充血并存在纤维蛋白性渗出物
2.4.4前列腺素E2(PGE2)测量
使用PGE2免疫测定试剂盒(R&D Systems；目录号KGE004；批次240010)定量测定房水中的PGE2。将11μl或16μl房水用试剂盒提供的定标器稀释溶液稀释至110μl或160μl。将100μl样品和标准品装入96-孔板中并在板面(plate layout)上记录。根据试剂盒中描述的测定操作处理样品。将全自动定量绘图酶标仪(GDV，意大利；DV 990B/V6型)设置在450nm(在540nm下波长校正)，用于校准并分析样品。
2.4.5蛋白质测量
使用蛋白质定量试剂盒(Fluka；目录号77371；批次1303129)测定房水中的蛋白质浓度。将5μl房水用水稀释至100μl。将20μl样品和标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中描述的测定操作处理样品。将全自动定量绘图酶标仪(GDV，意大利；模式DV 990B/V6)设置在670nm用于校准并分析样品。。
2.4.6白细胞(PMN)测量
使用血球细胞计数器(Improved Neubauer Chamber；Brigth-line，HausserScientific)和Polyvar 2显微镜(Reichert-Jung)测定白细胞数。
2.4.7白细胞三烯B4(LTB4)测量
使用LTB4免疫测定试剂盒(R&D Systems；目录号KGE006；批次243623)定量测定房水中的LTB4浓度。将11μl房水用试剂盒提供的定标器稀释溶液稀释至110μl。将100μl样品和标准品装入96-孔板并在板面上记录。根据试剂盒中描述的测定操作处理样品。将全自动定量绘图酶标仪(GDV，意大利；模式DV 990B/V6)设置在450nm(在540nm下波长校正)，用于校准并分析样品。
2.4.8髓过氧化物酶(MPO)测量
根据先前Williams等人[5]所描述的测量MPO的活性。将虹膜-睫状体小心干燥、称量并浸入1ml的十六烷基-三甲基-溴化铵溶液。然后，将样品通过超声匀浆器(HD 2070，Bandelin electronic)在冰上声处理10秒就绪，冷冻-解冻三次，声处理10秒并在14,000g下离心分离10分钟以除去细胞碎片。将上清液的等分部分的(40-200μl)用邻联茴香胺2HCl/H2O2溶液稀释至3ml。通过分光光度计(UV/Vis Spectrometer Lambda EZ201；Perkin Elmer)连续监测5分钟在460nm的吸光度改变。测定各样品的线的斜率(Δ/min)，并用于如下计算组织中MPO的单位数：
Figure G2007800410004D00831
ε＝11.3mM″1。
值表示为MPO的单位/组织g。
2.5数据分析
将瞳孔直径、PGE2、蛋白质、PMN和MPO表示为平均值±SEM。使用单因素方差分析接着纽曼-科伊尔斯检验(Newman-Keuls post hoc test)进行统计分析。临床得分表达为眼的百分数，使用克-瓦二氏检验(Kruskal-Wallis)接着使用事后比较检验(Dunn post hoc test)进行统计分析。P＜0.05被认为在两种情况下均为统计学显著性的。使用Prism 4软件(GraphPad Software，Inc.)分析和作图。
3.结果
3.1瞳孔直径测量
在表T-2和T-3中显示原始数据。在CRT和所有治疗之间没有发现统计学显著性。
3.2临床评价
在表T-4和T-5中显示原始数据。同CTR比较，仅有0.5％LE组显示显著性差异(p＜0.05)。
3.3前列腺素E2(PGE2)测量
在表T-6和T-7中显示原始数据。同CTR比较，0.03％F、0.5％LE、0.1％BOL和0.5％BOL的处理有统计学显著性(p＜0.05)。
3.4蛋白质测量
在表T-8和T-9中显示原始数据。已发现，同CTR比较，0.03％F和1％BOL的治疗具有P＜0.001的统计学显著性，同CTR比较，0.5％BOL的治疗具有P＜0.05的统计学显著性。
3.5白细胞(PMN)测量
在表T-10和T-11中显示原始数据。同CTR比较，全部处理有统计学显著性(p＜0.001)。
3.6白细胞三烯B4(LTB4)测量
全部样品是低于测定的定量限(约0.2ng/ml)下。
3.7髓过氧化物酶(MPO)测量
在表T-12和T-13中显示原始数据。已发现，同CTR比较，全部处理有统计学显著性，对于0.03％F为P＜0.01，而对于0.1％Dex、0.5％LE、0.1％BOL、0.5％BOL和1％BOL为P＜0.001。
4.讨论
从数据中得到初步结论：
·BOL-303242-X在该模型中有效。
·这些浓度的BOL-303242-X和NSAID及甾类阳性对照之间没有大的差异。
对于BOL-303242-X不存在完全的(profound)剂量响应，可能因为这些剂量处于最大效能或最大的药物暴露。然而，结果显示BOL-303242-X是如一些常规接受的现有技术甾族化合物或NSAID一样有效的抗炎药。一些其他的非常初步的数据(没有显示)提示BOL-303242-X不具有皮质激素的某些副作用。
5.文献
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表T-1：实验开始前刚测量的兔体重
Figure G2007800410004D00851
Figure G2007800410004D00861
表T-2在-180分钟(基础)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和+115分钟(第二次穿刺前5分钟)下的瞳孔直径的原始数据，计算在+115分钟的值和在-180分钟的值之间的差异。
Figure G2007800410004D00862
Figure G2007800410004D00871
Figure G2007800410004D00881
表T-3在T3＝+115分钟(第二次穿刺前5分钟)和在T1＝-180分钟(基础)(平均值±SEM)时的瞳孔直径的值之间的差异。
  处理   兔组ID   平均值(mm)Δ(T3-T1)   SEM   n
  CTR   A   -1.4   0.12   8
  0.03％F   B   -0.9   0.22   8
  0.1％Dex   C   -0.8   0.30   8
  0.5％LE   D   -0.9   0.18   8
  0.1％BOL   E   -1.1   0.16   8
  0.5％BOL   F   -1.0   0.13   8
  1％BOL   G   -0.9   0.15   8
表T-4在-180分钟(基础)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和+115分钟(第二次穿刺前5分钟)的临床得分的原始数据。
Figure G2007800410004D00882
表T-5在-180分钟(基础)、-5分钟(第一次穿刺前5分钟)和在+115分钟(第二次穿刺前5分钟)时眼的百分比表达的临床得分。
Figure G2007800410004D00902
表T-6在第二次穿刺时收集的房水样品中PGE2水平的原始数据。
Figure G2007800410004D00903
Figure G2007800410004D00921
1N/A＝得不到
2N/D＝在定量限之下，检测不到
表T-7在第二次穿刺时收集的房水样品中PGE2的水平(平均值±SEM)。
  处理   样品组   平均值(ng/ml)   SEM   n
  CTR   A   2.815   0.449   7
  0.03％F   B   1.189   0.209   8
  0.1％Dex   C   2.263   0.232   6
  0.5％LE   D   0.672   0.250   3
  0.1％BOL   E   1.452   0.221   6
  0.5％BOL   F   1.384   0.306   7
  1％BOL   G   2.168   0.586   6
表T-8在第二次穿刺时收集的房水样品中的蛋白质水平的原始数据
Figure G2007800410004D00941
1N/A＝得不到
表T-9第二次穿刺时收集的房水样品中的蛋白质水平(平均值±SEM)。
  处理   样品组   平均值(mg/ml)   SEM   n
  CTR   A   39.364   3.754   7
  0.03％F   B   20.910   1.648   7
  0.1％Dex   C   33.457   1.001   6
  0.5％LE   D   33.905   2.190   8
  0.1％BOL   E   33.667   2.655   8
  0.5％BOL   F   28.844   2.249   8
  1％BOL   G   21.435   1.529   8
表T-10在第二次穿刺时收集的房水样品中PMN数目的原始数据。
Figure G2007800410004D00951
Figure G2007800410004D00961
N/A＝得不到
表T-11第二次穿刺时收集的房水样品中的PMN数目(平均值±SEM)。
  处理   样品组   平均值(数目/μl)   SEM   n
  CTR   A   68.571   6.701   7
  0.03％F   B   30.000   5.345   7
  0.1％Dex   C   30.000   5.164   6
  0.5％LE   D   28.333   4.014   6
  0.1％BOL   E   28.333   5.426   6
  0.5％BOL   F   21.250   4.407   8
  1％BOL   G   28.750   2.950   8
表T-12在第二次穿刺后收集的虹膜-睫状体样品中的MPO活性的原始数据。
Figure G2007800410004D00971
Figure G2007800410004D00981
1体积＝上清液的等分部分(μl)稀释至3ml用于分析。
2Δ/分钟＝5分钟内每15秒记录的线的斜率的平均值
3N/A＝得不到
表T-13第二次穿刺后收集的虹膜-睫状体样品中的MPO活性(平均值±SEM)。
  处理   样品组   平均值MPO单位/g   SEM   n
  CTR   A   1.703   0.297   8
  0.03％F   B   0.906   0.151   8
  0.1％Dex   C   0.618   0.106   8
  0.5％LE   D   0.661   0.102   6
  0.1％BOL   E   0.971   0.079   8
  0.5％BOL   F   0.775   0.058   8
  1％BOL   G   0.542   0.083   8
本发明的具体实施方案已在上文描述，本领域技术人员会理解可以就此获得许多等效形式、修饰、替换和变化，而不背离所附权利要求所定义的本发明的主旨和范围。

Claims (2)

1.组合物，其包含有效治疗、控制、减轻、改善或预防个体中的眼部变态反应的量的：(a)分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；和(b)抗变应性药物；其中所述DIGRA包含具有式IV的化合物
Figure FSB00000789522300011
并且
其中所述抗变应性药物选自抗组胺药、H1受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、H4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、肥大细胞稳定剂、抗IgE剂及它们的组合；并且
其中所述变态反应选自季节性变应性结膜炎、常年性变应性结膜炎、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、巨乳头性结膜炎、中毒性结膜炎、接触性眼部变态反应及它们的组合。
2.有效量的(a)分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)、其药学可接受的盐或其药学可接受的酯；和(b)抗变应性药物在制备用于治疗、控制、减轻、改善或预防个体中的眼部变态反应的药物中的用途；其中所述DIGRA包含具有式IV的化合物
Figure FSB00000789522300012
并且
其中所述抗变应性药物选自抗组胺药、H1受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、H4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、肥大细胞稳定剂、抗IgE剂及它们的组合；
并且
其中所述变态反应选自季节性变应性结膜炎、常年性变应性结膜炎、春季角结膜炎、特应性角结膜炎、巨乳头性结膜炎、中毒性结膜炎、接触性眼部变态反应及它们的组合。
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