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CN101549161B - 一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法 - Google Patents

一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法，该对比剂是采用钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)包覆或枝接到1-100nm的羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2，简称HA)粒子，得到粒度小于1000nm的复合颗粒，经人血清白蛋白、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙二醇(PEG)等修饰后，得到分散稳定的胶体溶液。与现有技术相比本发明的阳性核磁共振对比剂具有低毒、高稳定性、好的生物相容性、高敏感性、高弛豫性能及肝、脾脏特异性。该对比剂胶体溶液可用于人体或者非人体的肝脏或者脾脏的增强对比成像。

Description

一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医学材料领域，尤其是一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法
技术背景
肿瘤是当今社会影响人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织发表的一项研究报告表明，全球癌症状况将日益严重，今后20年新患者人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年600万增至1000万，癌症已成为第一位致死疾病，其中肝癌的发病率居癌症第三位，每年中国约有35万患者死于乙型肝炎、肝硬化导致的肝癌，且呈逐年上升趋势，因此攻克治疗肿瘤，特别是肝癌是目前科学研究者们的主要目标之一。
目前肝癌的治疗主要以手术切除为首选，但多数肿瘤患者被发现时已处于中晚期。尽管西医的三大疗法也可以使中晚期肿瘤病人的肿瘤体积缩小或消失，但很难延长生存期。而放化疗对免疫功能、造血功能以及消化系统肝肾心肺等器官具有严重的毒副作用。所以放化疗对于易发性的肿瘤患者的整体条件不但没有改善，反而促使其更恶化了。所以中晚期肝癌的治愈率不高，死亡率高达100％。因此提高肝癌的早期诊断的准确率，是防止肿瘤患者恶化及死亡，从而达到延长肿瘤患者生命、甚至临床治愈的目的的关键。
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)因其具有极精细的组织分辨率，已成为早期影像诊断肝癌的重要手段。磁共振对比剂(contrast agent for magneticresonance imaging，MRICA)能显著提高不同组织的对比度，使病变组织容易被诊断和识别，能显著提高肝癌早期诊断的准确率。MRICA按磁化特性，人们常将其分为顺磁性和超顺磁性两种类型。
超顺磁性氧化铁对比剂(如氧化铁纳米颗粒)，由于该磁性纳米粒子对人体具有较高的毒性，生物相容性差，使得人们采用具有一定生物相容性的聚合物或人血清百蛋白进行包覆，以降低其对人体的毒性，但这些对比剂与人体血液相容性并不理想。
目前国内医院应用较多的磁共振对比剂基本上为非特异性对比剂(如钆(Gd)的螯合物)，由于其非特异性缺点，患者注射后各组织均可见类似信号改变，从而造成图像对比率差，大大影响了MRI诊断准确率。
发明内容
本发明的目的是提供一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂及其制备方法，使得对比剂与现有技术相比具有低毒、高稳定性、好的生物相容性、高敏感性和高弛豫性能以及肝、脾脏特异性。
本发明的目的是通过以下方式实现的。
一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂是在HA粒子表面包覆或枝接有Gd-DTPA的复合颗粒，所述的复合颗粒表面还吸附了修饰剂。
所述的修饰剂为人血清白蛋白、PEI或PEG。
所述的HA粒子粒径为1-100nm，所述的复合颗粒粒径不高于1000nm。
所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法：以重量比0.1∶1-20∶1添加HA和Gd-DTPA混合反应，搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒；加修饰剂超声分散后得到所述的核磁共振对比剂。
HA与Gd-DTPA的重量比优选为1∶1-10∶1。
先将HA配成0.01mol/L的溶液，再与Gd-DTPA混合反应。
所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂还有一种制备方法：分别将Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4用200ml去离子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶液，将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，再加入5g Gd-DTPA，用氨水调节pH 11～12，搅拌24h后倒入高压釜中，在160℃，保温时间为1h，进行水热合成，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒；加修饰剂超声分散后得到所述的核磁共振对比剂。
上述两种方法超声分散时间均为30min。所述的修饰剂均采用人血清白蛋白、PEI或PEG，每克HA中添加0.001-0.05g修饰剂。
本发明的优势：
本发明制备的HA-Gd-DTPA核磁共振对比剂，所采用的羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2，HA)是一种结构与骨和牙齿相似的生物陶瓷材料，具有良好的生物相容性，急性毒性动物实验结果小鼠无一死亡；小鼠尾静脉注射HA纳米颗粒悬液后纳米颗粒悬液后可从肾脏排出。不存在体内聚集的问题。解决了纳米Fe3O4等磁性纳米粒子对人体具有较高毒性和生物相容性差，在体内不易排解等问题。
本发明制备的HA-Gd-DTPA核磁共振对比剂，小鼠尾静脉注射HA纳米颗粒悬液后发现在肝、脾等器官组织均有HA纳米颗粒分布，其中以肝、脾居多，呈现一种被动靶向特点；说明HA-Gd-DTPA核磁共振对比剂具有肝、脾脏特异性及高敏感性和高弛豫性能，解决了其他对比剂(如Gd-DTPA、Gd-DOTA)由于无特异性，生物学分布没有专一性，无特殊器官靶向性等原因造成的正常肝组织与病变组织的MRI对比度差，MRI诊断准确率低等缺点。
本发明制备的HA-Gd-DTPA核磁共振对比剂，经人血清白蛋白、PEI、PEG等进行修饰后，具有良好的分散稳定性，解决了由于颗粒团聚导致动物在注射对比剂后致使死亡的问题，提高了HA-Gd-DTPA的显影效果及其在临床中的应用。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
图2为本发明的另一工艺流程图；
图3为不同Gd-DTPA含量HA-Gd-DTPA的MIR图；
从左至右对应的含量为1.25％，2.5％，5％。
图4为不同修饰剂的HA-Gd-DTPA MIR扫描图；
从左至右对应的修饰剂为人血清白蛋白，PEI，PEG。
图5为大鼠体内注射不同对比剂的MIR图；
从左至右依次为大鼠(常规对照)、大鼠(常用对比剂)、大鼠(HA-Gd-DTPA)。
图6为HA-Gd-DTPA对比剂在SD大鼠体内MIR T1序列扫描图；
从左至右对应的为常规对照，5％Gd-DTPA的对比剂1ml，5％Gd-DTPA的对比剂10ml，每一列为正面、左侧面、右侧面三个方向扫描图。
具体实施方式
实施例1
称取0.1mol Ca(NO3)2和0.06mol(NH4)2HPO4于烧杯中，分别加300ml蒸馏水配成溶液并搅拌均匀，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。待反应完全后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到羟基磷灰石纳米颗粒；将HA配成0.01mol/L的溶液，在磁力搅拌下以重量比HA∶Gd-DTPA＝1∶1加入钆喷酸葡胺(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，继续搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散剂PEI(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例2
称取0.1mol Ca(NO3)2和0.06mol(NH4)2HPO4于烧杯中，分别加300ml蒸馏水配成溶液并搅拌均匀，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。待反应完全后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到羟基磷灰石纳米颗粒；将HA配成0.01mol/L的溶液，在磁力搅拌下以重量比HA∶Gd-DTPA＝10∶1加入GD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，继续搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散剂PEI(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例3
称取0.1mol Ca(NO3)2和0.06mol(NH4)2HPO4于烧杯中，分别加300ml蒸馏水配成溶液并搅拌均匀，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。待反应完全后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到羟基磷灰石纳米颗粒；将HA配成0.01mol/L的溶液，在磁力搅拌下以重量比HA∶Gd-DTPA＝20∶1加入GD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，继续搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入PEI(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例4
称取0.1mol Ca(NO3)2和0.06mol(NH4)2HPO4于烧杯中，分别加300ml蒸馏水配成溶液并搅拌均匀，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。待反应完全后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到羟基磷灰石纳米颗粒；将HA配成0.01mol/L的溶液，在磁力搅拌下以重量比HA∶Gd-DTPA＝0.1∶1加入GD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，继续搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入PEI(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例5
称取0.1mol Ca(NO3)2和0.06mol(NH4)2HPO4于烧杯中，分别加300ml蒸馏水配成溶液并搅拌均匀，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。待反应完全后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到羟基磷灰石纳米颗粒；将HA配成0.01mol/L的溶液，在磁力搅拌下以重量比HA∶Gd-DTPA＝1∶1加入GD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，继续搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散剂人血清白蛋白(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例6
称取0.1mol Ca(NO3)2和0.06mol(NH4)2HPO4于烧杯中，分别加300ml蒸馏水配成溶液并搅拌均匀，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。待反应完全后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到羟基磷灰石纳米颗粒；将HA配成0.01mol/L的溶液，在磁力搅拌下以重量比HA∶Gd-DTPA＝1∶1加入GD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，继续搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散剂PEG(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例7
以重量比HA∶Gd-DTPA＝5∶1加入钆喷酸葡胺(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，其余步骤和条件与实施例1相同。
实施例8
分别将Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4用200ml去离子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶液，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，再加入5gGD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。搅拌24h后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散剂PEI(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例9
分别将Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4用200ml去离子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶液，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，再加入5gGD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。搅拌24h后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0。1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散剂人血清白蛋白(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。
实施例10
分别将Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4用200ml去离子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶液，用滴管将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，再加入5gGD-DTPA(根据GD-DTPA注射液浓度换算)，整个过程中用NH4OH调节pH保持在11～12。搅拌24h后倒入高压釜中进行水热合成，设定温度160℃，保温时间为1h。再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒，称取0.1gHA-Gd-DTPA放入100ml水中，加入分散剂PEG(每克HA中添加0.001-0.05g)，并超声分散30min，所得溶液进行磁共振下扫描测各自信号强度，取3只等重同种SD大鼠，分别进行常规对照(001)，尾静脉注射HA-Gd-DTPA对比剂，一段时间观察大鼠的生理反应。并对其肝脏细胞在MIR T1序列下进行核磁共振扫描。

Claims (10)

1.一种肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂，其特征在于，所述的对比剂是在HA粒子表面包覆或枝接有Gd-DTPA的复合颗粒，所述的复合颗粒表面还吸附了修饰剂；所述的修饰剂为人血清白蛋白、PEI或PEG。
2.根据权利要求1所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂，其特征在于，所述的HA粒子粒径为1-100nm，所述的复合颗粒粒径不高于1000nm。
3.权利要求1所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，以重量比0.1∶1-20∶1添加HA和Gd-DTPA混合反应，搅拌12小时后，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒；加修饰剂超声分散后得到所述的核磁共振对比剂。
4.根据权利要求3所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，HA与Gd-DTPA的重量比为1∶1-10∶1。
5.根据权利要求3或4所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，先将HA配成0.01mol/L的溶液，再与Gd-DTPA混合反应。
6.根据权利要求3所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，超声分散时间为30min。
7.根据权利要求3所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，所述的修饰剂为人血清白蛋白、PEI或PEG，每克HA中添加0.001-0.05g修饰剂。
8.权利要求1所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，分别将Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4用200ml去离子水配制成0.5mol/L和0.3mol/L的水溶液，将(NH4)2HPO4溶液滴入Ca(NO3)2溶液中，再加入5g Gd-DTPA，用氨水调节pH 11～12，搅拌24h后倒入高压釜中，在160℃，保温时间为1h，进行水热合成，再经清洗、过滤、干燥得到HA-Gd-DTPA颗粒；加修饰剂超声分散后得到所述的核磁共振对比剂。
9.根据权利要求8所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，超声分散时间为30min。
10.根据权利要求8所述的肝、脾脏特异性阳性核磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，所述的修饰剂为人血清白蛋白、PEI或PEG，每克HA中添加0.001-0.05g修饰剂。
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