CN101544651B - 多取代吡啶酮化合物的合成方法 - Google Patents
多取代吡啶酮化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮。本发明具有反应步骤短，收率高，合成原料简单便宜，易纯化等优点，特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物，完全能满足工业化生产需要。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地说是利用烟酸的不同衍生物合成4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的方法，以及合成过程中合成出的一系列新化合物。
背景技术
吡啶酮类化合物是一类较新的合成药物，它具有多方面的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、镇痛和治疗帕金森症等，这类药物至今已开发的有50多种，尚有30余种还处于临床前研究阶段，是一类有巨大潜力的新型药物。因此，此类化合物的合成及其活性研究已经引起了人们的极大兴趣。其中，4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮是合成天然抗肿瘤药物喜树碱的一个重要中间体，有关它的合成方法已有多篇文献报道：
Org.Biomol.Chem.，2006，4，498-509.US20060189807提供了以下合成路线：
该合成方法总共经过9步合成到目标产物，由于其步骤太多，路线太长，而且多次要经过柱层析提纯产物，所以造成合成成本高，因此没有经济优势。
J.Org.Chem.1994，59，5120-5121提供了以下合成路线：
该合成方法虽然只用了4步就合成到目标产物，但是由于所用原料昂贵，造成合成成本较高，不利于大规模工业生产。
Synlett 2008，No.18，2781-2784提供了以下合成路线：
该合成路线总共经过10步反应合成到目标产物，由于路线太长，步骤过多，同时还使用了昂贵的化学试剂如氢氧化铂，因此该方法同样成本较高，不利于实现工业化。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种快速、高产率、适合于工业生产的合成抗肿瘤药物喜树碱关键中间体4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮，具体步骤如下：
其中R为卤素、烷氧基、苄氧基；R1为各类酰胺基。
所述锂试剂为二异丙氨基锂(LDA)、正丁基锂或2，2，4，4-四甲基哌啶。
所述猝灭所用试剂为饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液或稀盐酸体系。
所述水解采用醋酸或稀盐酸体系。
所述内酯环的还原采用的还原体系为：硼氢化钠、氯化亚铈体与无水乙醇体系、氢化锂铝与四氢呋喃体系、硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系、硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系或异丙醇铝与异丙醇体系。
所述各类酰胺基R1＝-CON(AK)2、-CON(Ar)2、-CON(Hy)2、-CON(Cy)2。
本发明具有反应步骤短，收率高，合成原料简单便宜，易纯化等优点，特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物，完全能满足工业化生产需要。
具体实施方式
实施例1
(a)、4-氯-1-乙基-3-氧代-1，3-二氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺
氮气保护下，500ml的三口瓶中加入200ml无水THF及14.4ml 2，2，6，6-四甲基哌啶，冷却到-70℃后，加入58.5ml正丁基锂(2.5M in n-hexane)溶液，反应一段时间后，然后向其中加入100ml含5g2-氯烟酸的无水THF溶液，继续反应一段时间，再向其中滴加入17.2g2-氧代-N，N’-二乙基丁酰胺，然后移至室温下反应，反应结束后加入100ml 2N稀盐酸淬灭反应，激烈搅拌后静置分液，水相用60ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相水洗至中性后再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后柱层析得4.2g白色固体，产率46％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.63(1H，d)，7.86(1H，d)，3.97(1H，m)，3.31(1H，m)，3.26(1H，m)，3.13(1H，m)，2.40(1H，m)，2.14(1H，m)，1.25(3H，t)，1.14(3H，t)，0.83(3H，t)。
(b)、1-乙基-3，4-二氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺
把1.5g4-氯-1-乙基-3-氧代-1，3-二氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺溶于40ml冰醋酸中，加热回流3h。倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸的1.2g白色固体，产率85.7％。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)13.176(1H，s)，7.791(1H，d)，6.926(1H，d)，3.927(1H，m)，3.492(1H，m)，3.259(1H，m)，3.152(1H，m)，2.361(1H，m)，2.080(1H，m)，1.25(3H，t)，1.14(3H，t)，0.83(3H，t)。
(c)、1-乙基-3-羟基-4-氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺
把1.0g 1-乙基-3，4-二氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亚铈溶于无水乙醇中，冷却至0℃后，分批加入硼氢化钠2.3g加完后，移至室温反应，反应结束后倒入200ml水中，激烈搅拌一段时间，用5×100ml(二氯甲烷∶乙醇＝4∶1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到0.88g白色固体(无需纯化可以直接投入下步反应中)，产率：88％。
(d)、N，N-二乙基-2-羟基-2-(3-羟甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺
把粗产物1-乙基-3-羟基-4-氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺0.6g溶于50ml异丙醇中，加入1g异丙基铝，加热回流3h后，冷却至室温，用50ml 1NHCl溶液淬灭反应，5×50ml(二氯甲烷∶乙醇＝4∶1)萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得白色固体，氯仿打浆得纯产品0.45g，产率：74.4％。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)11.685(1H，br，s)，7.311(1H，d)，6.404(1H，d)，6.069(1H，s)，4.673(1H，s)，4.358(2H，s)，3.069-3.320(4H，m)，2.055(1H，m)，1.853(1H，m)，1.001(3H，t)，0.743(3H，t)，0.656(3H，t)。
(e)、4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮
把0.266g N，N-二乙基-2-羟基-2-(3-羟甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺溶于12m13N稀盐酸中，加热回流2h后，冷却至室温，旋蒸掉溶剂得黄色固体，无水乙醇打浆，过滤得0.16g白色固体，产率：81.2％。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)11.820(1H，br，s)，7.417(1H，d)，6.343(1H，d)，6.237(1H，s)，5.222(2H，s)，1.718(2H，m)，0.786(3H，t)。
实施例2
(a)、同实施例1
(b)、4-氯-1-乙基-3-羟基-1，3-二氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧基二乙酰胺
把1.0g 4-氯-1-乙基-3-氧代-1，3-二氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亚铈溶于无水乙醇中，冷却至0℃后，分批加入硼氢化钠2.3g加完后，移至室温反应，反应结束后倒入220ml水中，激烈搅拌一段时间，用3×50ml二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到0.88g白色固体(无需纯化可以直接投入下步反应中)，产率：87.2％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.41(1H，d)，7.60(1H，d)，6.56(1H，d)，4.04(1H，m)，3.57(1H，m)，3.48(1H，m)，3.27(1H，m)，3.11(1H，m)，2.23(1H，m)，2.07(1H，m)，1.25(3H，t)，1.12(3H，t)，0.91(3H，t)。
(c)、2-(2-氯-3-羟甲基-吡啶-4-基)-N，N-二乙基-2-羟基-丁酰胺
把4-氯-1-乙基-3-羟基-1，3-二氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧基二乙酰胺0.8g溶于50ml异丙醇中，加入1.2g异丙基铝，加热回流3h后，冷却至室温，用50ml 1NHCl溶液淬灭反应，5×50ml二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得白色固体，无水乙醇打浆得纯产品0.65g，产率：81.2％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.38(1H，d)，7.45(1H，d)，5.80(1H，s)，4.78(1H，d)，4.66(1H，d)，3.55(1H，m)，3.26(1H，m)，3.05(1H，m)，2.98(1H，m)，2.94(1H，s，br)，2.22(2H，m)，1.18(3H，t)，0.99(3H，t)，0.64(3H，t)。
(d)、8-氯-4-乙基-4-羟基-1，4-二氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3-酮
把0.3g 2-(2-氯-3-羟甲基-吡啶-4-基)-N，N-二乙基-2-羟基-丁酰胺溶于12ml 1N稀盐酸中，加热回流2h后，冷却至室温，3×50ml二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得白色固体，得纯产品0.19g，产率：83.7％。
1HNMR(CDCl3)(ppm)8.417(1H，d)，7.343(1H，d)，5.682(1H，d)，5.427(1H，d)，3.732(1H，s)，1.862(2H，m)，0.986(3H，t)。
(e)、4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮
把0.15g8-氯-4-乙基-4-羟基-1，4-二氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3-酮溶于10m浓盐酸中，加热回流2h后，冷却至室温，旋蒸掉溶剂得黄色固体，无水乙醇打浆，过滤得0.12g白色固体，产率：85.7％。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)11.820(1H，br，s)，7.417(1H，d)，6.343(1H，d)，6.237(1H，s)，5.222(2H，s)，1.718(2H，m)，0.786(3H，t)。
Claims (5)
1.一种4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，其特征在于该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮，具体步骤如下：
其中R为卤素；R1为-CON(Ak)2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于锂试剂为二异丙氨基锂或正丁基锂和2，2，6，6-四甲基哌啶的体系。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于猝灭所用试剂为饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液或稀盐酸体系。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于水解采用醋酸或稀盐酸体系。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于内酯环的还原采用的还原体系为：硼氢化钠、氯化亚铈与无水乙醇体系、氢化锂铝与四氢呋喃体系、硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系、硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系或异丙醇铝与异丙醇体系。
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| 高河勇等.喜树碱的不对称全合成研究进展.《中国医药工业杂志》.2005,第36卷(第2期),106-114. * |
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