[go: up one dir, main page]

CN101541778B - 作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物 - Google Patents

作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101541778B
CN101541778B CN200780037574.4A CN200780037574A CN101541778B CN 101541778 B CN101541778 B CN 101541778B CN 200780037574 A CN200780037574 A CN 200780037574A CN 101541778 B CN101541778 B CN 101541778B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
alkyl
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200780037574.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101541778A (zh
Inventor
M·布劳因
J·伯奇
Y·汉
C·梅伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Canada Inc
Original Assignee
Merck Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Canada Inc filed Critical Merck Canada Inc
Publication of CN101541778A publication Critical patent/CN101541778A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101541778B publication Critical patent/CN101541778B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及作为EP4受体配体、拮抗剂或激动剂的式I和II的噻吩甲酰胺衍生物，所述衍生物用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症和青光眼。本发明还包括药物组合物及使用方法。

Description

作为EP4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物
发明背景
本发明涉及用于治疗前列腺素E介导的疾病的化合物和方法及其某些药物组合物。本发明涉及为PGE2受体的EP4亚型的配体、拮抗剂或激动剂的新型化合物。为E-型前列腺素的的疼痛和炎性效果的拮抗剂本发明化合物在结构上与NSAID和阿片制剂不同。
三篇综述性文章描述了前列腺素类受体的表征和治疗关联性以及最常用的选择性激动剂和拮抗剂：Eicosanoids：From Biotechnologyto therapeutic Applications(类二十烷酸：从生物技术到治疗应用)，Folco，Samuelsson，Maclouf和Velo编辑，Plenum Press，New York，1996，第14章，137-154；Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87；以及Prostaglandins and Other Lipid Mediators(前列腺素和其他脂质介质)，2002，69，557-573。
因此，根据所考虑的是哪种前列腺素E受体亚型，选择性的前列腺素配体、激动剂或拮抗剂具有与常规非甾族抗炎药物类似的抗炎、退热和止痛性质，且除此以外，还影响血管稳态、生殖、胃肠功能和骨代谢。这些化合物可能具有减少诱发NSAID的某些基于机理的副作用，NSAID为不加选择的(indiscriminate)环氧合酶抑制剂。具体而言，认为所述化合物可降低胃肠毒性、可降低肾副作用、降低出血次数和减轻在对阿司匹林敏感的哮喘受治疗者中诱发哮喘发作的可能性。
在The Journal of Clinical Investigation(2002，110，651-658)中，研究表明小鼠中由胶原抗体注射诱发慢性炎症主要通过PGE2受体的EP4亚型介导。专利申请公开WO 96/06822(1996年3月7日)、WO96/11902(1996年4月25日)和EP 752421-A1(1997年1月08日)公开了用于治疗前列腺素介导的疾病的化合物。
本发明涉及为PGE2受体的EP4亚型的配体、拮抗剂或激动剂的新型化合物。因此，所述化合物用于治疗EP4受体介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症和青光眼。
发明概述
本发明涉及作为EP4受体配体、拮抗剂或激动剂的噻吩甲酰胺衍生物，所述衍生物用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症和青光眼。本发明还包括药物组合物及使用方法。
发明详述
本发明包括一类(genus)式I或式II化合物或式I或式II化合物的药学上可接受的盐，
其中：
X和Y独立地选自：N和C(R11)，其中R11各自独立地选自：氢、卤基和C1-4烷基；
B选自：-C(R5)(R6)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-、-O-C(R5)(R6)-、-S-C(R5)(R6)-、-S(O)-C(R5)(R6)-和-SO2-C(R5)(R6)-；
C选自芳基和杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物，各自被1-3个独立地选自R10的取代基任选取代；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基，四唑基和其中R选自：C1-4烷基、芳基和杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物，其中芳基和杂芳基或其稠合类似物被1-3个独立地选自R10的取代基任选取代；
R1-R8独立地选自：H、卤基、-O-R12、C1-6烷基和C3-6环烷基，且R1和R2、R5和R6、以及R7和R8中的一对或多对可与它们连接的碳原子连接在一起形成3元至5元单环环烷基环，且R5和R6或R7和R8可连接在一起形成羰基；
R9选自：卤基、羟基和C1-4烷基；
R10选自：卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和C1-4氟烷氧基；和
R12各自选自：H、C1-4烷基、C3-6环烷基和杂环基。
在该类中，本发明包括第一亚类(sub-genus)式II化合物。
在该第一亚类中，本发明包括第一种(class)式II化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基和四唑基；
R1为H或甲基；
R3为卤基；
R2和R4为H；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
在该类中，本发明还包括第二亚类式I化合物。
在该第二亚类中，本发明包括第二种式I化合物，其中：
X和Y为C(R11)，其中R11各自独立地选自：氢、卤基和C1-4烷基。
在该第二种中，本发明包括第一亚种(sub-class)式I化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基和四唑基；
R1为H或甲基且R2为H，或者R1和R2与它们连接的碳原子连接在一起形成环丙基环；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
在该第二种中，本发明还包括第二亚种式I化合物，其中R11各自为氯。
在该第二亚种中，本发明包括第一组(group)式I化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基和四唑基；
R1为H或甲基且R2为H，或者R1和R2与它们连接的碳原子连接在一起形成环丙基环；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
在该第一组中，本发明包括第一亚组(sub-group)式I化合物，其中R10在苯基上相对于B的连接位置的间位或对位上取代。
在该第二组中，本发明还包括第三亚组式I化合物，其中R11各自为甲基。
在该第三亚组中，本发明包括第二组式I化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH和四唑基；
R1为H或甲基且R2为H，或者R1和R2与它们连接的碳原子连接在一起形成环丙基环；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
在该第二组中，本发明包括第二亚组式I化合物，其中R10在苯基上相对于B的连接位置的间位或对位上取代。
在该第二亚组中，本发明包括式I化合物，其中R10为CF3，且在苯基上相对于B的连接位置的对位上取代。
本发明还包括选自下表的化合物或上述化合物中任一种的药学上可接受的盐：
本发明还包括选自上表的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
本发明还包括选自下表的化合物：
本发明还包括一种药物组合物，所述药物组合物包含式I或式II化合物与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
本发明还包括式I或式II化合物或其药学上可接受的衍生物在人用或兽用药物中的用途。
本发明还包括一种治疗患有EP4受体介导的病症的人或动物受治疗者的方法，所述方法包括给予所述受治疗者有效量的式I或式II化合物。
本发明还包括式I或式II化合物在制造用于治疗EP4受体介导的病症的治疗药物中的用途。
定义
以下缩写具有所述含义：
DHP＝3，4-二氢-2H-吡喃
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMSO＝二甲基亚砜
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU＝六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
NBS＝N-溴琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯琥珀酰亚胺
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓
PTSA＝对甲苯磺酸
TFA＝三氟乙酸
TMSCl＝氯三甲基硅烷
“烷基”以及具有前缀“烷”的其他基团(例如烷氧基、烷酰基)是指可为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子置换的如上定义的烷基。
“链烯基”是指包含至少一个碳-碳双键，且可为直链或支链或其组合的碳链。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键，且可为直链或支链或其组合的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是指各自具有3-10个碳原子的单环或双环饱和碳环。环烷基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环，其中连接点在非芳族部分上。环烷基及其稠合类似物的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。
“烷氧基”是指具有所述数目碳原子的直链或支链烷氧基。例如C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
“烷硫基”是指其中-O-基被-S-替换的如上定义的烷氧基。
“环烷氧基”是指与氧原子相连的如上定义的环烷基，例如环丙氧基。
“氟烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子置换的如上定义的烷氧基。
“芳基”是指仅包含碳原子的单环或双环芳环。芳基的“稠合类似物”是指与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基，其中连接点在芳族部分上。芳基及其稠合类似物的实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1，4-苯并二氧杂环己烷基等。
“杂芳基”是指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或双环芳环，各环包含5-6个原子。杂芳基的“稠合类似物”是指与单环环烷基或单环杂环基稠合的杂芳基，其中连接点在芳族部分上。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(furo)(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
“杂环基”是指包含至少一个选自N、S和O的杂原子的非芳族的单环或双环饱和环或部分不饱和的单环，所述环各自具有3-10个原子，其中连接点可为碳或氮。杂环基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环杂环，其中连接点在非芳族部分上。“杂环基”及其稠合类似物的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、四氢喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语还包括非芳族的部分不饱和的单环，例如通过氮相连的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。
“卤素”和“卤基”包括氟、氯、溴和碘。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I和式II化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以外消旋物和外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构混合物和单个非对映异构体的形式存在。本发明包括式I和式II化合物的所有的这些异构形式。
本文所述的某些化合物含有烯属双键，除非另外说明，否则这些化合物包括E和Z几何异构体二者。
本文所述的某些化合物可以存在不同的氢连接点，称之为互变异构体。这种实例可为称为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。单个互变异构体及其混合物包括在式I和式II化合物中。
式I和式II化合物可例如通过由合适的溶剂(例如MeOH或EtOAc或其混合物)分级结晶分离成对映异构体的非对映异构体对。由此获得的一对对映异构体可通过常规方式分离成单个立体异构体，例如通过使用旋光活性胺作为拆分试剂或在手性HPLC柱上进行分离。
或者，通式I或式II化合物的任何对映异构体可使用已知构型的光学纯的原料或反应物通过立体有择合成制得。
盐
术语“药学上可接受的盐”是指由无毒的药学上可接受的碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、取代胺盐(包括天然存在的取代胺盐)、环状胺盐和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。
当本发明化合物为碱性化合物时，所述盐可由无毒的药学上可接受的酸制备，所述酸包括无机和有机酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应理解的是，本文涉及式I和式II化合物时，还意欲包括其药学上可接受的盐。
应用
本发明化合物为EP4受体的配体，因此用作EP4受体的拮抗剂或激动剂，且用于治疗该受体介导的疾病或病症。
考虑其与EP4受体的结合能力，根据所述化合物为拮抗剂或激动剂，本发明化合物用于治疗以下病症中的一种或多种。
为PGE2受体的EP4亚型的拮抗剂的本发明化合物用于治疗各种疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎和癌症。
本发明化合物用作止痛药。例如所述化合物用于治疗慢性关节疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和青少年关节炎)，包括疾病改善和关节结构性能保持；肌肉与骨骼疼痛；腰骶部和颈疼痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经持续疼痛；肌炎；与癌症和fibromyalgia相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；与流行性感冒或其他病毒感染相关的疼痛，例如常见的伤风；风湿性发烧；与肠功能性紊乱(例如非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和过敏性肠综合征)相关的疼痛；与心肌缺血相关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。
本发明化合物用于治疗神经性疼痛。在神经元损伤后可引起神经性疼痛综合征，且引起的疼痛可持续数月或数年，甚至在初始损伤已治愈后仍疼痛。神经元损伤可发生在外周神经、背侧根、脊索或大脑的某些区域。传统上根据促使发生的疾病或事件来将神经性疼痛综合征分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性腰骶部疼痛；多发性硬化疼痛；fibromyalgia；HIV相关的神经病；带状疱疹后神经痛；三叉神经痛；和由物理损伤、切断术、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。这些病症难以治疗，且尽管已知有数种药物具有有限的效力，很少能完全控制疼痛。神经性疼痛的症状惊人地不同，且通常描述为自发性发作和刺痛，或进行性、烧灼疼样痛。此外，存在与正常非疼痛感相关的疼痛，例如“针刺感”(感觉异常和触物感痛)、对触摸提高的敏感性(感觉过敏)、无害性刺激后的疼痛感(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激提高的敏感性(热、冷、机械痛觉过敏)、除去刺激后的持续疼痛感(痛觉过敏)或选择性感官路径不存在或不足(痛觉减退)。
本发明化合物还用于治疗各种炎症，例如用于治疗皮肤病(例如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼科疾病，例如青光眼、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤(例如结膜炎)；肺病(例如哮喘、支气管炎、气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、喂鸽者病、农民肺、COPD)；胃肠道病(例如口疮溃疡、局限性回肠炎、异位性胃炎、痘疹状胃炎、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃肠反流疾病)；器官移植；具有炎性成分的其他病症，例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、sclerodoma、重症肌无力、多发性硬化、sorcoidosis、肾病综合征、Bechet′s综合征、多发性肌炎、齿龈炎、心肌缺血、发热、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、腱炎、粘液囊炎和Sjogren′s综合征。
本发明化合物还用于治疗免疫学疾病，例如自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病或器官移植。本发明化合物还有效用于提高HIV感染的潜伏期。
本发明化合物还用于治疗异常血小板功能的疾病(例如血管闭塞疾病)。
本发明化合物还用于制备具有利尿作用的药物。
本发明化合物还用于治疗阳痿或勃起功能障碍。
本发明化合物还用于治疗特征为异常骨代谢或再吸收的骨病，例如骨质疏松症(特别是绝经后骨质疏松症)、血钙过多、甲状旁腺机能亢进、佩吉特骨病、骨质溶解、有骨转移或无骨转移的恶性血钙过多、类风湿性关节炎、牙周炎、骨关节炎、骨痛、骨质减少、癌性恶病质、结石病(calculosis)、结石病(lithiasis)(特别是尿石病)、实体癌、痛风和关节强硬脊椎炎、腱炎和粘液囊炎。在另一方面，本发明化合物可用于抑制骨吸收和/或促进骨发生。
本发明化合物还用于减弱NSAID和COX-2抑制剂的血液动力副作用。
本发明化合物还用于治疗心血管疾病，例如高血压或心肌缺血；功能性或器质性静脉不足(venous insufficiency)；静脉曲张治疗；痔疾；和与动脉压显著下降有关的休克状态(例如败血性休克)。
本发明化合物还用于治疗神经退行性疾病和神经退行性，例如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和克罗伊茨费尔特-雅各布病、ALS、运动神经元疾病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗塞痴呆)；以及与颅内空间占据损害有关的痴呆；损伤；感染及相关病症(包括HIV感染)；代谢；毒素；缺氧症和维生素缺乏；和与变老有关的轻度认知减退，特别是与年龄相关的记忆减退。
式I和式II化合物还用于治疗神经保护(neuroprotection)和用于治疗中风、心脏停止、肺分流术、外伤性脑劳损、脊髓劳损等后的神经退行。本发明化合物还用于治疗中风和多发性硬化。
本发明化合物还用于治疗耳鸣。
本发明化合物还用于预防或降低对引起依赖性的药物的依赖，或预防或降低对引起依赖性的药物的耐受性或逆向耐受性。引起依赖性的药物的实例包括类阿片(例如吗啡)、CNS抑郁药(例如乙醇)、精神刺激药(例如可卡因)和烟碱。
本发明化合物还用于治疗1型糖尿病的并发症(例如糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、黄斑变性、青光眼)、肾病综合征、再生障碍性贫血、葡萄膜炎、川崎病和结节病。
本发明化合物还用于治疗肾功能障碍(肾炎，特别是肾小球系膜增殖性肾小球肾炎、肾综合征)、肝功能障碍(肝炎、肝硬变)、胃肠功能障碍(腹泻)和结肠癌。
本发明化合物还用于治疗或预防需要这种治疗或预防的受治疗者的瘤形成。术语“治疗”包括部分或完全抑制瘤的生长、蔓延或转移，以及部分或完全破坏瘤细胞和/或与瘤形成相关的症状，包括疼痛、食欲缺乏或体重减轻。该术语还包括所述化合物用作用于其他化疗的敏化剂。术语“预防”包括预防临床明显的瘤完全发作或预防有风险的个体中瘤的临床前明显阶段的发作。该定义还意欲包括预防引发恶性细胞或停止或逆转噁化前细胞向恶性细胞的发展。这包括预防性治疗有发展患瘤风险的那些人。用于治疗目的的术语“受治疗者”包括具有已知瘤中的任一种的任何人或哺乳动物受治疗者，并优选为人受治疗者。对于预防方法，所述受治疗者为任何人或动物受治疗者，并优选为有患瘤风险的人受治疗者。受治疗者可由于暴露于致癌药物、遗传上易形成瘤等而具有风险。
术语“瘤”包括良性和癌性肿瘤、瘤和息肉。因此，本发明化合物用于治疗或预防良性肿瘤、瘤和息肉，包括鳞状细胞乳头瘤、基底细胞瘤、过渡细胞乳头瘤、腺瘤、胃泌素瘤、胆管细胞腺瘤、肝细胞腺瘤、肾管腺瘤、大嗜酸粒细胞瘤、血管球瘤、黑素细胞痣、纤维瘤、粘液瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、良性畸胎瘤、血管瘤、骨瘤、软骨瘤和脑膜瘤。本发明化合物还用于治疗或预防癌性肿瘤、瘤和息肉，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、过渡细胞癌、腺癌、恶性胃泌素瘤、胆管细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、恶性黑素瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性畸胎瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性脑膜瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和白血病。就本说明书的目的而言，“瘤”包括脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的瘤(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌，例如唇癌、口腔癌、esophogeal癌、小肠癌和胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，例如鳞状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和影响整个身体的上皮、间叶细胞或血液细胞的其他已知的癌症。本发明化合物用于治疗或预防任一种上述癌症。本发明化合物用于治疗或预防以下细胞类型的良性和癌性肿瘤、瘤和息肉：鳞状上皮细胞、基底细胞、过渡上皮细胞、腺状上皮细胞、G细胞、胆管上皮细胞、肝细胞、上皮组织小管、黑素细胞、纤维质连接组织、心脏骨架、脂肪组织、平滑肌、骨骼肌、芽细胞、血管、淋巴管、骨、软骨、脑膜、淋巴细胞和造血细胞。所述化合物可用于治疗具有腺瘤息肉的受治疗者，包括具有家族性腺瘤息肉病(FAP)的那些受治疗者。此外，所述化合物可用于预防具有FAP风险的患者形成息肉。优选本发明化合物用于治疗或预防以下部位的癌症：结肠直肠、食管胃、乳腺、头颈、皮肤、肺、肝、胆囊、胰腺、膀胱、子宫内膜子宫颈、前列腺、甲状腺和大脑。
应理解的是，除非另外说明，否则所称治疗包括已确定症状的治疗和预防治疗二者。
本发明的EP4激动剂用于治疗眼内高压、青光眼、黄斑水肿、黄斑变性，用于提高视网膜和视神经末梢血液流速，用于提高视网膜和视神经氧张力，用于提供神经保护作用或其组合。本发明的EP4激动剂还用于治疗与异常骨吸收相关的疾病状态或病症，包括但不限于骨质疏松症、糖皮质激素诱发的骨质疏松症、佩吉特病、异常增加的骨转化、齿根膜病、牙齿脱落、骨折、类风湿性关节炎、periprosthetic骨质溶解、成骨不全、转移骨病、恶性血钙过多和多发性骨髓瘤。
剂量范围
式I或式II化合物的预防或治疗剂量的数量级当然随待治疗病症的性质和严重性和使用的具体的式I或式II化合物及其给药路线而变。所述剂量还可根据年龄、体重和个体患者的应答而变。一般而言，日剂量范围为约0.001mg-约100mg/kg哺乳动物的体重，优选为0.01mg-约50mg/kg，最优选为0.1-10mg/kg，以单次剂量或分成多次。另一方面，在某些情况下，可能使用这些限度以外的剂量。
对于静脉内给予所述组合物的应用，合适的剂量范围为约0.01mg-约25mg(优选0.1mg-约10mg)式I或式II化合物/kg体重/天。
在口服使用所述组合物的情况下，合适的剂量范围例如为约0.01mg-约100式I或II化合物/kg体重/天，优选约0.1mg-约10mg/kg。
对于舌下给予所述组合物的应用，合适的剂量范围为0.01mg-约25mg(优选0.1mg-约5mg)式I或式II化合物/kg体重/天。
药物组合物
本发明的另一方面提供了药物组合物，所述组合物包含式I或式II化合物和药学上可接受的载体。在药物组合物中的术语“组合物”意欲包括包含活性成分和组成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产物，以及由任何两种或更多种成分组合、复合或聚集，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I或式II化合物、附加的活性成分和药学上可接受的赋形剂混合制备的任何组合物。
可使用任何合适的给药路线为哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本发明化合物。例如，可口服、舌下、直肠、局部、肠胃外、眼用、肺用、鼻用等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。
本发明的药物组合物包含式I或式II化合物作为活性成分或其药学上可接受的盐，且还可包含药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指由无毒的药学上可接受的碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸。
所述组合物包括适用于口服、舌下、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼用(眼科)、肺用(气雾剂吸入)、或鼻用给药的组合物，但是，在任何给定的情况下，最合适的路线取决于待治疗病症的性质和严重性和活性成分的性质。所述组合物可方便地以单位剂型呈现提供，且通过药剂学领域公知的任何方法制备。
对于通过吸入给药，本发明化合物方便地以气雾剂喷剂形式从加压的包装或喷雾器中递送。所述化合物还可以粉末形式递送，可对该粉末进行配制且所述粉剂组合物可在吹入粉末吸入装置的帮助下吸入。用于吸入的优选的递送系统为经计量剂量的吸入(MDI)气雾剂和干粉剂吸入(DPI)气雾剂，经计量剂量的吸入(MDI)气雾剂可配制成式I或式II化合物在合适的推进剂(例如氟烃或烃)中的悬浮液或溶液形式，干粉剂吸入(DPI)气雾剂可使用或不使用附加的赋形剂配制成式I或式II化合物的干粉剂。
式I或式II化合物的合适的局部制剂包括经皮装置、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、散剂等。
在实际应用中，可根据常规药物混配技术，将式I和式II化合物作为活性成分与药物载体在均质混合物中组合。根据给药所需的制剂形式(例如口服或肠胃外(包括静脉内))，所述载体可采用各种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何可用的常用药物介质，在口服液体制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)的情况下，例如使用水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂(例如粉剂、胶囊剂和片剂)的情况下，可使用各种载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中比起液体制剂，优选固体口服制剂。由于片剂和胶囊剂容易给药，因此代表最有利的单位口服剂型，在这种情况下，明显是使用固体药物载体。如果需要，可通过标准含水或非含水技术将片剂包衣。
除了以上常用剂型以外，式I和式II化合物还可通过受控释放装置和/或递送装置给药，例如在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719中所述的那些。
适用于口服给药的本发明的药物组合物可以离散单位形式呈现，例如各自包含预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂、为粉剂或颗粒剂、或在含水液体、非含水液体中的溶液剂或混悬剂形式、水包油型乳液剂或油包水型液体乳液剂形式。所述组合物可通过任何药剂学方法制备，但是所有的方法包括将活性成分与组成一种或多种所需成分的载体结合的步骤。一般而言，如下制备所述组合物，将活性成分与液体载体或细微分散的固体载体或二者均匀和均质混合，且如果需要，接着将产物成型为所需的形式。例如，任选与一种或多种附加成分一起，通过压制或成型来制备片剂。可通过在合适的机器中压制来制备压制的片剂，所述活性成分为自由流动的形式(例如粉剂或颗粒剂)，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂弄湿的粉末化的化合物的混合物成型来制备成型的片剂。理想情况下，每个片剂含有约1mg-约500mg活性成分，且每个锭剂或胶囊含有约1-约500mg活性成分。
联合治疗
式I和式II化合物可与用于治疗/预防/抑制或改善可使用式I和式II化合物的疾病或病症的其他药物组合使用。所述其他药物可以常用的路线和量与式I或式II化合物同期或依次给药。当式I或式II化合物与一种或多种其他药物同期使用时，优选除了式I或式II化合物以外还包含所述其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了式I或式II化合物以外还包含一种或多种其他活性成分的那些。单独给药或在同一药物组合物中给药的、可与式I或式II化合物组合使用的其他活性成分的实例包括但不限于：COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂氧合酶抑制剂；NSAID，例如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；白三烯受体拮抗剂；DMARD，例如甲氨喋呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；NMDA受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁及相关化合物；三环抗抑郁药，例如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药；单胺能的摄取抑制剂，例如文拉法辛；类阿片止痛药；局部麻醉药；5HT激动剂，例如各种曲普坦，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲普坦或利扎曲普坦；EP1受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP1拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂。当所述化合物与其他治疗药物组合使用时，可通过任何方便的路线依次或同时给予所述化合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包含式I或式II化合物或其药学上可接受的衍生物和一种或多种其他治疗药物的组合。
以上涉及的组合可方便地以药物制剂的形式呈现，因此，包含如上定义的组合及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂为本发明的其他方面。这种组合的单个成分可在单独的或组合的药物制剂中依次或同时给药。
式I或式II化合物与第二种活性成分的重量比可变化，且取决于每种成分的有效剂量。总的来说，可使用有效剂量的每种成分。因此，例如，当式I或式II化合物与NSAID组合时，式I或式II化合物与NSAID的重量比通常为约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200。式I或式II化合物和其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但是在每种情况下，应使用有效剂量的每种活性成分。
用于确定生物学活性的测定
可使用以下测定方法来测定式I和式II化合物，以确定其体外和体内前列腺素类拮抗活性或激动活性及其选择性。活性被证明的前列腺素受体有DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP。
前列腺素类受体在人胚肾(HEK)293(ebna)细胞系中的稳定表达
将对应全长编码序列的前列腺素类受体cDNA亚克隆到哺乳动物表达载体的适当部位中并转染在HEK 293(ebna)细胞中。表达各个cDNA的HEK 293(ebna)细胞选择性生长，且使用克隆环法在生长2-3周后分离各个集落，且随后扩张进入克隆细胞系。
前列腺素类受体结合测定
将经转染的HEK 293(ebna)细胞保持在培养物中，收集，且通过差速离心制备细胞膜，随后在蛋白酶抑制剂存在下溶胞，以用于受体结合测试。前列腺素类受体结合测试(对于DP1、DP2(CRTH2)、EP1、EP2、EP3-III、EP4、FP、IP和TP)在包含1mM EDTA、2.5-30mM二价阳离子和适当的放射性配体的10mM MES/KOH(pH 6.0)(Eps、FP和TP)或10mM HEPES/KOH(pH 7.4)(DPs和IP)中进行。将合成化合物加入二甲基亚砜中，在所有的培养物中化合物浓度保持恒定为1％(v/v)。通过加入膜蛋白引发反应。在10μM相应的非放射活性前列腺素类存在下确定非特异性结合。于室温或30℃下温育60-90分钟，并通过快速过滤而终止。用总结合减去非特异性结合来计算特异性结合。计算在每种配体浓度下的残余的特异性结合，并用与配体浓度的函数关系表示，以便建立Sigmoidal浓度-应答曲线。通过由方程式Ki＝InPt/1+[放射性配体]/Kd计算平衡抑制常数(Ki)来确定化合物的结合亲和性，其中Kd为放射性配体与受体相互作用的平衡解离常数，InPt为剂量-应答曲线的拐点。
在以上EP4受体结合测定中对以下化合物进行试验，并证明了所述活性。
实施例 hEP4结合测定Ki(nM)
1 5.2±1.1
2 2.6±0.6
3 7.9±0.6
4 0.71±0.01
5 0.47±0.01
6 124
7 1.3±0.6
8 51
9 1.8
10 7.4±1.3
12 1.4±0.4
14 0.6±0.1
16 0.5±0.1
18 308
19 133
20 0.9±0.2
21 0.8±0.2
22 0.9±0.1
23 3.1±0.4
24 2.4±0.2
25 30
26 0.7±0.2
28 0.8±0.2
30 3.4±0.2
前列腺素类受体激动剂和拮抗剂测定
进行测定HEK-293(ebna)-hEP4细胞中的细胞内cAMP累积的刺激作用的全细胞第二信使测试，以确定该受体配体为激动剂还是拮抗剂。收集细胞，并再悬浮于包含25mM HEPES(pH 7.4)的HBSS中。培养物包含0.5mM IBMX(磷酸二酯酶抑制剂，得自Biomol)。将样品于37℃下温育10分钟，使反应终止，随后测量cAMP水平。将配体加在二甲基亚砜中，在所有的培养物中保持恒定为1％(v/v；激动剂)或2％(v/v；拮抗剂)。对于激动剂，第二信使应答表示为与配体浓度的函数关系，且计算EC50值和与PGE2标准物相比的最大应答。对于拮抗剂，通过在相应于其EC70的浓度下，在PGE2激动剂存在下，测定剂量-应答曲线，来确定配体抑制激动剂应答的能力。计算IC50值，其为抑制50％的PGE2-诱发的活性所需的配体浓度。
大鼠爪水肿测定
该方法与Chan等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.274：1531-1537，1995)所述的方法相同。
用角叉菜诱发大鼠急性炎性痛觉过敏
该方法与Boyce等人(Neuropharmacology 33：1609-1611，1994)所述的方法相同。
辅料-诱发大鼠关节炎
对雌性路易斯大鼠(体重约146-170g)称重，在耳朵上做标记，并分成多组(未诱发关节炎的阴性对照组、载体对照组、以总日剂量1mg/kg给予吲哚美辛的阳性对照组和以总日剂量0.10-3.0mg/kg给予测试化合物的四组)，使得每组中的各只体重相同。对每组10只大鼠的6个组成员的后爪各注射在0.1ml轻质矿物油(辅料)中的0.5mgMycobacterium butyricum，而阴性对照组的10只大鼠不注射辅料。在注射辅料之前(前一天)和注射辅料后第21天测定体重、对侧爪体积(通过汞置换体积描记术测定)和侧面X光照片(在氯胺酮和赛啦嗪麻醉法下得到)，且在注射辅料之前(前一天)和在注射辅料后第4天和第21天测定原来爪的体积。通过肌内注射0.03-0.1ml用于X光照片的氯胺酮(87mg/kg)和赛啦嗪(13mg/kg)的组合并注射辅料来麻醉大鼠。使用Faxitron(45kVp，30秒)和Kodak X-OMAT TL胶片，在第0天和第21天对双后爪照X光照片，并在全自动处理器中显影。未知实验治疗的研究人员评价X光照片中软组织和硬组织的变化。以下X光照片的变化根据严重性用数字评级：增加的软组织体积(0-4)，关节空间变窄或加宽(0-5)软骨下糜烂(0-3)，骨膜反应(0-4)，骨质溶解(0-4)不全脱位(0-3)，和退行性关节变化(0-3)。对于每个X光照片变化，使用特定标准来建立严重性的数字级别。每只足最大可能的分数为26。以总日计量为0.1、0.3、1和3mg/kg/天的测试化合物、总日剂量为1mg/kg/天的吲哚美辛或载体(0.5％甲基纤维素在无菌水中)口服每日两次给药，开始后注射辅料并持续21天。每周制备化合物，在暗处冷冻，直至使用，并在临给药前涡旋混合。
通过以下合成方法和实施例来进一步说明本发明。
合成方法
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
实施例1
4-[1-({[5-氯-3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1：2-溴-3-羟基甲基噻吩
于0℃下，向3-噻吩甲醇(8.20g，71.8mmol)在THF(150ml)中的溶液中加入水(10ml)，随后加入固体N-溴琥珀酰亚胺(12.8g，71.8mmol)，并将溶液于室温下搅拌1小时。将大多数溶剂真空蒸发，将残余物再溶解于EtOAc中，并用水(3次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到微黄色油状的所需产物。粗产物无需进一步纯化可直接使用。
步骤2：(2-溴-5-氯-3-噻吩基)甲醇
向得自实施例1的步骤1的2-溴-3-羟基甲基噻吩(13.0g，67.3mmol)在THF(100ml)和水(10ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(9.88g，74.0mmol)，并将混合物于室温下搅拌5小时，并真空浓缩。将残余物如上所述进行后处理，得到所需产物。粗产物直接使用。
步骤3：2-溴-5-氯噻吩-3-甲醛
于-78℃下，向DMSO(2.10ml，29.7mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中逐滴加入草酰氯(1.90ml，26.8mmol)，并将混合物在该温度下搅拌30分钟。随后通过套管向其中加入得自实施例1的步骤2的(2-溴-5-氯-3-噻吩基)甲醇(4.50g，19.8mmol，粗品)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，并将所得到的溶液搅拌30分钟。一次性加入三乙胺(6.40ml，45.5mmol)，并将混合物于-78℃下搅拌30分钟，并在空气中缓慢升温。将混合物真空浓缩，随后在乙醚中再悬浮，随后过滤。将滤液真空浓缩，得到所需产物。粗品无需进一步纯化可直接使用。
步骤4：(2-溴-5-氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲醇
于-78℃下，在2分钟内向得自实施例1的步骤3的2-溴-5-氯噻吩-3-甲醛(2.50g，11.1mmol)在THF/乙醚中的溶液中加入3-氯苯基溴化镁(26.6ml，0.5M在THF中)，并将混合物于-78℃下搅拌5分钟，用饱和NH4Cl/水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，将残余物通过快速色谱法纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到所需产物。
步骤5：2-溴-5-氯-3-(3-氯苄基)噻吩
于室温下，向得自实施例1的步骤4的(2-溴-5-氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲醇(2.50g，7.40mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(5.70ml，74.0mmol)(形成红色溶液)，随后加入三乙基硅烷(5.91ml，37.0mmol)(红色溶液变为黄色)，并将混合物于室温下搅拌30分钟，并浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，随后在高真空下泵送。粗品通过快速色谱法纯化(100％己烷)，得到无色油状的所需产物。
步骤6：5-氯-3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲酸
于-78℃、氮气气氛下，向得自实施例1的步骤5的2-溴-5-氯-3-(3-氯苄基)噻吩(1.56g，4.84mmol)在THF中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.13ml，5.32mmol)，并将混合物搅拌5分钟。将过量的CO2气体鼓泡至反应混合物中，并让混合物升至0℃，用1NHCl猝灭，并用EtOAc萃取。粗产物用乙醚/己烷结晶，得到白色固体状的所需产物。
步骤7-9描述氯化(1S)-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙铵的制备。采用相同的顺序制备(R)-对映异构体和外消旋物(±)。
步骤7：[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
于0℃下，向(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙基胺(Alfa Aesar，62.9g，314mmol，98％ee)在THF(500ml)中的溶液中加入固体二碳酸二叔丁酯(75.3g，345mmol)，随后加入三乙胺(88.3ml，628mmol)，并将混合物于0℃下搅拌2小时，并真空浓缩。将这样制得的灰白色固体用乙醚/己烷洗涤，将固体在高真空下干燥，得到所需产物。
步骤8：4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酸
于-20℃下，向得自实施例1的步骤7的[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(91.7g，305mmol)在THF(1.5L)/乙醚(300ml)中的溶液中加入甲基锂(1.6M的乙醚溶液，229ml，366mmol)，并将混合物缓慢升温至0℃，并搅拌30分钟，随后冷却至-72℃(内温)。逐滴加入叔丁基锂(2.5M的己烷溶液，146ml，366mmol)，并将混合物于-72℃下搅拌30分钟。将过量的CO2气体鼓泡至反应混合物中(形成白色固体)，并将悬浮液在空气中温热30分钟，随后向其中加入18ml乙酸。将浆状物于室温下搅拌1小时，随后过滤。收集固体，并再溶解于乙酸(50ml)、乙酸乙酯和水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗，经Na2SO4干燥，并过滤。粗产物用乙醚洗涤，并真空干燥，得到所需产物。
步骤9：氯化(1S)-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙铵
于室温下，向得自实施例1的步骤8的4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯甲酸(48.0g，181mmol)在MeOH(175ml)中的悬浮液中加入氯三甲基硅烷(116ml，905mmol)，并将悬浮液于室温下搅拌6小时(变成澄清的溶液)。将溶液真空浓缩，得到白色固体，用乙醚研磨，并过滤。收集白色固体，并在高真空下干燥，得到所需产物。
步骤10：4-[1-({[5-氯-3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
将包含得自实施例1的步骤6的5-氯-3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲酸(200mg，0.696mmol)和根据实施例1的步骤7-9制备的氯化(±)-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙铵(180mg，0.835mmol)在DMF中的溶液冷却至0℃，并向其中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓(317mg，0.835mmol)，随后逐滴加入N，N-二异丙基乙基胺(304μl，1.74mmol，2.5当量)逐滴。将混合物于0℃下搅拌15分钟，并用水和EtOAc/乙醚稀释。有机层经水、盐水洗涤，干燥，并过滤。粗品通过Combi快速色谱法系统(10-40％EtOAc/己烷，15分钟)纯化，得到白色固体状的所需产物。
步骤11：4-[1-({[5-氯-3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
将得自实施例1的步骤10的4-[1-({[5-氯-3-(3-氯苄基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(81.0mg，0.181mmol)和LiOH(0.9ml，1M的水溶液)在THF(1.5ml)和甲醇(1.5ml)中的混合物于室温下搅拌过夜，浓缩。残余物用1N HCl稀释，用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，得到白色固体状的所需产物。MS(-ESI)：m/z 432.0(M-1)-。
实施例2
5-氯-3-(3-氯苄基)-N-{1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}-噻吩-2-甲酰胺
步骤1：5-氯-3-(3-氯苄基)-N-[1-(4-氰基苯基)乙基]噻吩-2-甲酰胺
于室温、氮气气氛下，向得自实施例1的步骤6的5-氯-3-(3-氯苄基)噻吩-2-甲酸(230mg，0.801mmol)、4-(1-叠氮基乙基)苄腈(146mg，0.848mmol)[根据Thompson等人，J.Org.Chem.1993，55，5886制备，还原市售可得的4-乙酰基苄腈后得到]和二苯基二硒(549mg，1.76mmol)在乙腈中的悬浮液中逐滴加入三丁基膦(217μl，0.881mmol，1.1当量)(悬浮液溶解，轻微放热)，并将混合物于室温下搅拌6小时，用饱和NaHCO3猝灭，并用乙醚萃取。粗品通过Combi快速色谱法系统(10-40％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。
步骤2：5-氯-3-(3-氯苄基)-N-{1-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]乙基}-噻吩-2-甲酰胺
在氮气气氛下，将得自实施例2的步骤1的5-氯-3-(3-氯苄基)-N-[1-(4-氰基苯基)乙基]噻吩-2-甲酰胺(192mg，0.462mmol)和三丁基叠氮化锡(0.380ml，1.39mmol)在甲苯(1ml)中的混合物加热回流3小时，并冷却至室温。粗品通过快速色谱法纯化(2-10％iPrOH/己烷)，得到白色固体状的所需产物。MS(-ESI)：m/z 456(M-1)-。
实施例3
4-[(1S)-1-({[4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1：(4-溴-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲醇
于-78℃下，将3，4-二溴噻吩(15.5g，64.1mmol)逐滴加至n-BuLi(2.5M的己烷溶液，25.6ml，64.1mmol)在乙醚(50ml)中的溶液中。1.5小时后，将3-氯苯甲醛(7.29ml，64.1mmol)逐滴加至米色悬浮液中。将所得到的溶液于-78℃下搅拌1小时，并让其温热至0℃。1小时后，通过加入25％的NH4OAC水溶液猝灭反应。水层用EtOAc萃取，合并的有机物经水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到浅黄色油状的所需产物。粗产物无需进一步纯化可直接使用。
步骤2：3-溴-4-(3-氯苄基)噻吩
于0℃下，向得自实施例3的步骤1的(4-溴-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲醇(144mg，0.474mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中依次快速加入三乙基硅烷(303μl，1.90mmol)和逐滴加入TFA(364μl，4.74mmol)。30分钟后，将反应物浓缩至干，将残余物溶解于CHCl3中，并经5％的NaHCO3水溶液洗涤。水层用CHCl3萃取，合并的有机物经水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物在硅胶上纯化(甲苯/己烷 5∶95)，得到无色油状的所需产物。
步骤3：4-(3-氯苄基)噻吩-3-甲酸
将得自实施例3的步骤2的3-溴-4-(3-氯苄基)噻吩(6.22g，21.6mmol)在类似于实施例1的步骤6的条件下反应(使用乙醚作为溶剂代替THF)，得到灰白色固体状的所需产物，无需进一步纯化可直接使用。
步骤4：4-[(1S)-1-({[4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
将得自实施例3的步骤3的4-(3-氯苄基)噻吩-3-甲酸(380mg，1.50mmol)与得自实施例1的步骤9的氯化(1S)-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙铵在类似于实施例1的步骤10的条件下反应。硅胶色谱法(EtOAc/己烷 40∶60-95∶5)后，制得白色固体状的所需产物。
步骤5：4-[(1S)-1-({[4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
将得自实施例3的步骤4的4-[(1S)-1-({[4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(100mg，0.242mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应，得到白色固体状的所需产物。MS(-ESI)：m/z 398(M-1)-。
实施例4
4-[(1S)-1-({[5-溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1：4-[(1S)-1-({[5-溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
将N-溴琥珀酰亚胺(43.0mg，0.242mmol)加至得自实施例3的步骤4的4-[(1S)-1-({[4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(50.0mg，0.121mmol)在1∶1的CH2Cl2/AcOH(1.2ml)中的溶液中。16小时后，将反应物缓慢倒入5％的NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取，合并的有机物经5％的NaHCO3水溶液、饱和Na2S2O3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(0-2％EtOAc/CHCl3，15分钟)，得到褐色固体状的所需产物。
步骤2：4-[(1S)-1-({[5-溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
将得自实施例4的步骤1的4-[(1S)-1-({[5-溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(25.0mg，0.0507mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应。将粗产物在1∶1的EtOAc/己烷中研磨后，制得灰白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 476(M-1)-。
实施例5
4-[(1S)-1-({[2，5-二溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1：4-[(1S)-1-({[2，5-二溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
将N-溴琥珀酰亚胺(43.0mg，0.242mmol)加至得自实施例3的步骤4的4-[(1S)-1-({[4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(50.0mg，0.121mmol)在DMF(1ml)中的溶液中。于50℃下保持20小时后，将反应物倒入1∶1的饱和NaHCO3/水中。水层用EtOAc萃取，合并的有机物经水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(0-2％EtOAc/CHCl3，15分钟)，得到白色固体状的所需产物。
步骤2：4-[(1S)-1-({[2，5-二溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
得自实施例5的步骤1的4-[(1S)-1-({[2，5-二溴-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(27.0mg，0.0472mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应。将粗产物在1∶9 EtOAc/己烷中研磨后，制得白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 554(M-1)-。
实施例6
4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
步骤1：2，5-二氯-4-(3-氯苄基)噻吩-3-甲酸
将N-氯琥珀酰亚胺(4.46g，33.4mmol)加至得自实施例3的步骤3的4-(3-氯苄基)噻吩-3-甲酸(4.02g，15.9mmol)在AcOH(40ml)中的溶液中。于110℃下保持2小时后，将溶剂与甲苯共蒸发(3次)。将残余物在CHCl3(250ml)和水(100ml)之间分配。有机层经水(2次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(20∶80-30∶70EtOAc/包含0.5％AcOH的己烷)，得到米色固体状的所需产物。
步骤2：4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
将得自实施例6的步骤1的2，5-二氯-4-(3-氯苄基)噻吩-3-甲酸(1.90g，5.91mmol)与得自实施例1的步骤9的氯化(1S)-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙铵在类似于实施例1的步骤10的条件下反应。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(2-5％EtOAc/甲苯，20分钟)，得到白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 480(M-1)-。
实施例7
4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
将得自实施例6的步骤2的4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苄基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(2.11g，4.37mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应。将粗品在乙醚中研磨，得到白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 466(M-1)-。
实施例8
4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1：(4-溴-2，5-二氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲醇
于-78℃下，向3，4-二溴-2，5-二氯噻吩(2.00g，6.43mmol)在THF(18ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.57ml，6.43mmol)。30分钟后，将3-氯苯甲醛(0.732ml，6.43mmol)逐滴加至该黄色溶液中。将所得到的溶液于-78℃下搅拌30分钟，并让其温热至0℃。30分钟后，通过加入25％的NH4OAc水溶液猝灭反应。水层用EtOAc萃取，合并的有机物经水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(50∶50-80∶20 CHCl3/己烷)，得到浅黄色油状的所需产物。
步骤2：2-[(4-溴-2，5-二氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲氧基]四氢-2H-吡喃
将对甲苯磺酸吡啶鎓(74.0mg，0.293mmol)加至得自实施例8的步骤1的(4-溴-2，5-二氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲醇(1.09g，2.93mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(2.67ml，29.3mmol)的CH2Cl2(12ml)溶液中。3.5小时后，反应混合物用CHCl3稀释，并用5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(30-50％CHCl3/己烷，20分钟)，得到无色胶状的所需产物。
步骤3：2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-3-甲酸
将得自实施例8的步骤2的2-[(4-溴-2，5-二氯-3-噻吩基)(3-氯苯基)甲氧基]四氢-2H-吡喃(334mg，0.731mmol)在类似于实施例1的步骤6的条件下反应(使用乙醚作为溶剂代替THF；用25％的NH4OAc水溶液代替1N HCl猝灭反应)。粗品通过硅胶色谱法纯化(50∶50EtOAc/包含0.25％AcOH的己烷)，得到白色泡沫状的所需产物。
步骤4：4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
得自实施例8的步骤3的2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-3-甲酸(207mg，0.491mmol)与得自实施例1的步骤9的氯化(1S)-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙铵在类似于实施例1的步骤10的条件下反应。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(2-8％EtOAc/甲苯，20分钟)，得到白色泡沫状的所需产物。
步骤5：4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
将得自实施例8的步骤4的4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(21.3mg，0.0365mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应。反应混合物用25％的NH4OAc水溶液中和(代替用1N HCl酸化)。制得白色泡沫状的所需产物，且无需进一步纯化可使用。MS(-APCI)：m/z 566(M-1)-。
实施例9
4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
步骤1：4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
将一水合对甲苯磺酸(6.00mg，0.0338mmol)加至得自实施例8的步骤4的4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(197mg，0.338mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中。1.5小时后，反应混合物用5％的NaHCO3水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。合并的有机物经5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(2-8％EtOAc/甲苯，20分钟)，得到无色胶状的所需产物。
步骤2：4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
将得自实施例9的步骤1的4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(49.0mg，0.0982mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应。反应混合物用25％的NH4OAc水溶液中和(代替用1N HCl酸化)。制得灰白色泡沫状的所需产物，无需进一步纯化。MS(-ESI)：m/z 482(M-1)-。
实施例10
4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
步骤1：4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
将戴斯-马丁高价碘化物(Dess-Martin periodinane)(114mg，0.268mmol)加至得自实施例9的步骤1的4-{(1S)-1-[({2，5-二氯-4-[(3-氯苯基)(羟基)甲基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(89.0mg，0.178mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中。17小时后，将悬浮液倒入20ml包含7当量Na2S2O3的饱和NaHCO3中，并搅拌10分钟，随后得到清楚的层。水层用CHCl3萃取，合并的有机物经5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(2-8％EtOAc/甲苯，20分钟)，得到白色固体状的所需产物。
步骤2：4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸
将得自实施例10的步骤1的4-[(1S)-1-({[2，5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(73.0mg，0.147mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应。反应混合物用25％的NH4OAc水溶液中和(代替用1N HCl酸化)。粗品通过硅胶色谱法纯化(35∶65EtOAc/包含0.25％AcOH的己烷)，得到灰白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 480(M-1)-。
实施例11
4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
步骤1：3，4-二溴-2，5-二甲基噻吩
在暗通风橱中，装有N-溴琥珀酰亚胺(92.0g，516mmol)的2升圆底烧瓶四周环绕铝箔以遮蔽大多数日光。在带有热电偶的氮气气氛下，加入600ml 1，2-二氯乙烷后，于室温下，用一份2，5-二甲基噻吩(Lancaster)(27.6g，246mmol)在25ml 1，2-二氯乙烷中的溶液处理该悬浮液。经约10分钟，温度升至50℃，橙色悬浮液变稀。90分钟后，该悬浮液的HPLC分析表明原料完全消耗，且单溴化物的量可忽略不计。加入1L己烷，并将反应物搅拌15分钟。将沉淀物滤出并丢弃。将滤液在减压下浓缩，将残余物溶解于240ml四氢呋喃中。所得到的溶液用18ml N，N-二甲基-1，3-丙二胺(Lancaster)处理，并搅拌45分钟。将该混浊的溶液连同1.2L乙醚和500ml 1N盐酸一起转移至分液漏斗。将各相分离，有机层用500ml 1N盐酸洗涤。将各相分离，将混浊的有机层通过在烧结玻璃漏斗上的300g硅胶至圆底烧瓶中，用约150ml乙酸乙酯漂洗玻璃器皿。将澄清的溶液在减压下浓缩，得到米色固体状的所需化合物。
步骤2：(4-溴-2，5-二甲基-3-噻吩基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇
于-74℃、氮气气氛下，使用注射器向剧烈搅动的得自实施例11的步骤1的3，4-二溴-2，5-二甲基噻吩(53.2g，197mmol)在乙醚(1L)和四氢呋喃(80ml)的混合物中的溶液中缓慢加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，123ml，197mmol)，使得内温保持在-70℃到-74℃之间。将反应物再搅拌30分钟。经3分钟加入对三氟甲基苯甲醛(27.0ml，200mmol)在30ml乙醚中的溶液。将反应物搅拌5分钟。移除冷浴，将溶液搅拌15分钟，同时升温。用5ml甲醇猝灭反应，接着用300ml1N盐酸猝灭反应，并搅拌30分钟。将各相分离。有机层经盐水(200ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到暗黄色油状的所需化合物。
步骤3：3-溴-2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩
于0℃、氮气气氛下，向得自实施例11的步骤2的(4-溴-2，5-二甲基-3-噻吩基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇(74.0g，200mmol)和三乙基硅烷(130ml，800mmol)在500ml二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(155ml，2.00mol)，使得内温保持在1℃到4.5℃之间。减压除去大多数挥发物，并将所得到的溶液倒在乙醚(1L)和饱和碳酸氢钠水溶液和水(500ml)的混合物上。将各相分离。有机层用盐水(200ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物稀释，并用甲苯(300ml)浓缩两次。将残余物分成两等份，用己烷稀释(每份使用30ml)，将每份施用于330g硅胶柱上，使用Combi快速色谱法系统纯化(100％己烷，5分钟；随后，使用5％乙酸乙酯/95％己烷，21分钟)，得到无色液体状的所需产物。
步骤4：2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酸
于-78℃下，将n-BuLi(2.5M的己烷溶液，68.3ml，0.171mol)逐滴(15分钟)加至得自实施例11的步骤3的3-溴-2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩(54.2g，0.155mol)在Et2O(650ml)和THF(350ml)的混合物中的溶液中。将所得到的红褐色溶液在相同的温度下搅拌45分钟。将过量的CO2气体鼓泡(约15分钟)至反应混合物中，并将制得的橙色溶液于-78℃下保持1小时，随后让其温热至0℃。于该温度下30分钟后，加入1.5L饱和NH4Cl水溶液。水层用1N HCl酸化至pH为3，并用EtOAc萃取(2次)。合并的有机物用水(2次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将黄色固体残余物在250ml 10∶90 EtOAc/己烷中swish 19小时。将所得到的混合物过滤，固体依次用10∶90 EtOAc/己烷和己烷漂洗，随后干燥。制得白色固体状的所需产物。
步骤5：4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
向得自实施例11的步骤4的2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酸(4.36g，1当量)和得自实施例1的步骤9的氯化(1S)-1-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙铵(3.29g，1.10当量)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中一次性加入HATU(5.65g，1.07当量)。搅拌2分钟后，一次性加入二异丙基乙基胺(6.0ml，2.5当量)，并将反应物搅拌，直至原料酸消耗。将反应物倒在半饱和碳酸氢钠(400ml)上，并将白色悬浮液剧烈搅拌30分钟。过滤收集固体，在Buchner(瓷漏斗)上水洗，干燥，并通过硅胶色谱法纯化(2∶98-10∶90 EtOAc/CHCl3)，得到白色固体状的所需产物。MS(+APCI)：m/z 476(M+1)+。
实施例12
4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸
将得自实施例11的步骤5的4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯(5.68g，11.9mmol)在THF(305ml)和MeOH(152ml)中的溶液用LiOH(1N的水溶液，35.8ml，35.8mmol)处理，于室温下处理44小时，随后于50℃下处理3.5小时。让溶液冷却至室温，加入1N HCl(38.2ml，3.2当量)。真空除去350ml挥发物，将800ml水加至残余物中，将所得到的悬浮液搅拌19小时。过滤收集固体，用水漂洗，并干燥。制得白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 460(M-1)-。
实施例13
4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸钠
向得自实施例12的4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸(1.70g，3.68mmol)在EtOH(50ml)、THF(15ml)和水(15ml)的混合物中的溶液中加入NaOH(1N的水溶液，3.68ml，3.68mmol)。10分钟后，将溶液浓缩至干，将残余物在高真空下干燥，得到灰白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 460(M-23)-。
实施例14
2，5-二甲基-N-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基}-4-[4-(三氟甲基)苄基噻吩-3-甲酰胺
步骤1：4-(1-氨基环丙基)苄腈
向1，4-二氰基苯(3.30g，25.8mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入异丙醇钛(IV)(7.56ml，25.8mmol)，随后逐滴加入乙基溴化镁(3M的乙醚溶液，15.5ml，46.4mmol)(放热，加入1当量反应物后放出气体)，并将混合物于室温下搅拌45分钟。加入二乙醚合三氟化硼(5.71ml，46.4mmol)，并将混合物于室温下搅拌2小时，用NH4Cl和HCl猝灭，并分离。水相用乙醚洗涤一次，随后用10N NaOH将pH调节至9-10(形成沉淀物)。将混合物通过硅藻土过滤，滤饼用水/EtOAc洗涤。将各相分离，水相用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粘稠油状的所需产物，该油状物于-20℃下固化。粗品无需进一步纯化可直接使用。
步骤2：N-[1-(4-氰基苯基)环丙基]-2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酰胺
将得自实施例11的步骤4的2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酸(286mg，0.910mmol)与得自实施例14的步骤1的4-(1-氨基环丙基)苄腈(144mg，0.910mmol)在类似于实施例1的步骤10的条件下反应。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(2-5％EtOAc/CHCl3，20分钟)，得到浅黄色固体状的所需产物。
步骤3：2，5-二甲基-N-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基}-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酰胺
向得自实施例14的步骤2的N-[1-(4-氰基苯基)环丙基]-2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酰胺(174mg，0.383mmol)在甲苯(2.5ml)中的悬浮液中加入三丁基叠氮化锡(317μl，1.15mmol)，并将混合物在回流温度下加热。20小时后，让这样制得的溶液冷却至室温，并加入AcOH(365μl)。将多相混合物搅拌4小时，过滤收集已沉淀的固体，依次用甲苯和己烷漂洗，随后干燥，得到灰白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 496(M-1)-。
实施例15
5-(4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯基)四唑-2-化钠
将得自实施例14的步骤3的2，5-二甲基-N-{1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基}-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酰胺(150mg，0.301mmol)在EtOH(3ml)中的悬浮液用NaOH(1.0N的水溶液，301μl，0.301mmol)处理。将这样制得的溶液浓缩至干。将水(20ml)加至残余物中。将混浊的溶液在干冰和丙酮浴中冷冻，并冻干得到灰白色蓬松固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 496(M-23)-。
实施例16
4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸
步骤1：氯化1-(4-羧基苯基)环丙铵
将得自实施例14的步骤1的4-(1-氨基环丙基)苄腈(576mg，3.64mmol)和6N HCl(12ml)的混合物加热至回流温度下保持40小时，冷却至室温，并浓缩至干，得到米色固体状的所需产物。粗品无需进一步纯化可使用。
步骤2：氯化1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙铵
在HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，104μl，0.417mmol)存在下，将得自实施例16的步骤1的氯化1-(4-羧基苯基)环丙铵(4.17mmol)在MeOH(10ml)中的溶液加热至回流温度下保持16小时，并冷却至室温。将混合物浓缩至干，将残余物在EtOAc和磷酸盐缓冲液(pH 10)之间分配。有机层经盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物溶解于二氧杂环己烷(10ml)中，并加入过量的HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)。随后将混合物浓缩至干，得到褐色固体状的所需产物。粗品无需进一步纯化可使用。
步骤3：4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸甲酯
将得自实施例11的步骤4的2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酸(275mg，0.87mmol)与得自实施例16的步骤2的氯化1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙铵(167mg，0.86mmol)在类似于实施例11的步骤5的条件下反应。粗产物通过Combi快速色谱法系统纯化(2-5％EtOAc/CHCl3，20分钟)，得到白色固体状的所需产物。
步骤4：4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸
将得自实施例16的步骤3的4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸甲酯(172mg，0.353mmol)在类似于实施例1的步骤11的条件下反应。将粗品固体在10∶90EtOH/己烷中swish，并将悬浮液过滤。将所得到的固体用10∶90 EtOH/己烷漂洗，随后用己烷漂洗，并干燥，得到白色固体状的所需产物。MS(-ESI)：m/z 472(M-1)-。
实施例17
4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸钠
将得自实施例16的步骤4的4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸(112mg，0.236mmol)在EtOH(5ml)中的溶液用NaOH(1.0N的水溶液，236μl，0.236mmol)处理，随后形成沉淀物。将这样制得的混合物浓缩至干。将水(15ml)加至残余物中。将所得到的非常细的悬浮液在干冰和丙酮浴中冷冻，并冻干得到白色蓬松固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 472(M-23)-。
实施例18
2，5-二甲基-N-[(1S)-1-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苯基)乙基]-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酰胺
向得自实施例12的4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸(200mg，0.433mmol)在THF(5ml)和DMF(2.5ml)的混合物中的溶液中依次加入甲磺酰胺(52.0mg，0.542mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(166mg，0.866mmol)和4-二甲基氨基吡啶(66.0mg，0.542mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，并用乙酸猝灭。10分钟后，混合物用水稀释，并在1N HCl和EtOAc之间分配。有机层用1N HCl(2次)和盐水洗涤，干燥，并浓缩。残余物通过Combi快速色谱法系统纯化(50％THF/CHCl3，13分钟)，得到白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 537(M-1)-。
实施例19
2，5-二甲基-N-[(1S)-1-(4-{[(苯基磺酰基)氨基]羰基}苯基)乙基]-4-[4-(三氟甲基)苄基]噻吩-3-甲酰胺
将得自实施例12的4-{(1S)-1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸(200mg，0.433mmol)用苯磺酰胺(85.0mg，0.542mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(166mg，0.866mmol)和4-二甲基氨基吡啶(66.0mg，0.542mmol)在类似于实施例18的条件下处理。粗品通过Combi快速色谱法系统纯化(25％THF/CHCl3下5分钟，随后50％THF/CHCl3下5分钟)，得到白色固体状的所需产物。MS(-APCI)：m/z 599(M-1)-。
本发明的示例性的各化合物示于下表，且采用上述步骤制备。
实施例31
4-{1-[({2，5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸二乙胺盐
实施例31
步骤1-环丙烷化
物质 MW 量 摩尔数 当量
4-氰基苯甲酸甲酯6 161.16 2.60kg 16.13 1.00
Ti(OiPr)4 284.22 4.73L 16.13 1.00
EtMgBr[3.07M] 133.27 10.51L 32.27 2.00
BF3.OEt2 141.93 4.09L 32.27 2.00
甲苯[15ml/g] 40L
2-Me-THF[30ml/g] 80L
3N HCl[15ml/g] 40L
3N NaOH[10ml/g] 26L
在配备机械搅拌器、热电偶、氮气入口和冷却浴的目测干净的100升5颈圆底烧瓶中装入腈-酯6(2.60kg，1.00当量)和甲苯(40L，15ml/g)。使用装有2-丙醇和干冰的冷却浴将混合物冷却至-25℃。经5分钟将Ti(OiPr)4(4.73L，1.00当量)加至溶液中。经2小时加入乙基溴化镁(10.5L，2.0当量)，将反应混合物的温度保持在-25℃和-13℃之间。将混合物于-20℃下陈化(aging)30分钟。经40分钟加入乙醚合三氟化硼(4.09L)，将反应混合物保持在-24℃和-8℃之间。将混合物于-20℃下陈化30分钟，随后通过HPLC测量转化率，显示为93％。通过加入HCl猝灭反应。将20L(7.5ml/g)3N HCl缓慢(经30分钟)加至反应混合物中，引起39℃的放热升温(放热，从-16℃至+23℃)。将有机层转移至萃取器，随后将剩余的HCl(20L，7.5ml/g)加至烧瓶中以溶解胺盐。搅拌10分钟后，将水层转移至萃取器。将混合物搅拌10分钟，随后将各层分离。水层用甲苯(13L，5ml/g)洗涤。水层用2-Me-THF 2×10ml/g(2×26L)和2×5ml/g(2×13L)萃取。合并的Me-THF层用3N NaOH(26L，10ml/g)洗涤，用10N NaOH(1.6L)将NaOH溶液的pH调节至pH为9，随后进行层分离。有机层经盐水(13L，5ml/g)洗涤。在浓缩前，确定在Me-THF层上环丙基胺7的测试收率，显示为43.2％(1.334kg)。水层损失低于3.8％。
步骤2-环丙基胺甲磺酸盐的形成
材料 MW 量 摩尔数 当量
环丙基胺7 191.23 2.63kg 13.75 1.00
MsOH 96.11 1.00L 15.40 1.12
THF[14ml/g] 37L
在配备机械搅拌器、热电偶、氮气入口和冷却浴的目测干净的100升5颈圆底烧瓶中装入环丙基胺7(2.63kg，1.00当量)和THF(32L，12ml/g)。经2小时向该溶液中加入MsOH(1.00L，1.12当量)在THF(4.0L，1.5ml/g)中的溶液。加入的第一个10分钟后，加入晶种(500mg)以开始结晶。将溶液于室温下搅拌15小时。将悬浮液过滤，并使用少量母液漂洗。该盐用冷THF(2×8L，2×3ml/g)洗涤两次，随后在烧结漏斗上干燥3小时。将盐在真空烘箱中首先于30℃下干燥20小时，随后于50℃下干燥60小时。制得的物质的产量为3.93kg，为94.4％wt(产率＝92.9％)。母液损失8.2g(0.3％)。
步骤3-甲磺酸盐的破坏
物质 MW 量 摩尔数 当量
MsOH盐14(94.4％wt) 287.33 3.93kg 12.91 1.00
2M K3PO4[5ml/g] 19L
iPAc[10ml/g] 39L
在配备机械搅拌器、热电偶和氮气入口的目测干净的160升5颈萃取器中装入MsOH盐14(3.85kg，1.00当量)和iPAc(39L，10ml/g)。向该溶液中加入2M K3PO4(19L，5ml/g)。将溶液于室温下搅拌2小时，以完全破坏盐，使得没有固体保留在悬浮液中。将各层分离。有机层用水(19L，5ml/g)洗涤一次，并用饱和NaCl溶液(19L，5ml/g)洗涤一次。在iPAc溶液上检测环丙基胺的测试收率，显示为2.445kg(98.8％)。水层损失低于0.1％。将iPAc层在旋转蒸发器上浓缩，并使用10L THF swich。
步骤4-酰氯形成及Freidel-Crafts酰化
物质 MW 量 摩尔数
苯甲酸1 190.06 5.96kg 31.4(1.00当量)
草酰氯 126.93(d 1.455) 2.87L 32.9(1.05当量)
DMF 10ml
氯苯 45.0L
2，5-二甲基噻吩 112.19(d 0.985) 3.25L 28.5(0.91当量)
氯化钛(IV) 189.71(d 1.73) 3.44L 31.4(1.00当量)
1N HCl 60L
庚烷 40L
半盐水(half-brine) 20L
目测干净的100升5颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器、回流冷凝器、内温探头、氮气入口，并与装有20升5N NaOH的洗涤器相连。在烧瓶中装入氯苯、苯甲酸1和草酰氯，随后使用蒸汽浴加热，直至内温达到50℃。随后逐滴加入DMF。
当加入DMF时观察到剧烈放出气体。20分钟后关闭蒸汽浴，且使反应物内温保持在45-50℃。1小时后，通过对等分试样进行HPLC，测试混浊的反应混合物，表明96％的酸1转化为酰氯1a。
内温降至22℃后，将二甲基噻吩一次性加至反应器中，随后通过加料漏斗经1小时加入氯化钛(IV)。
在加入氯化钛(IV)的过程中，观察到内温最高升至36℃。让粗品混合物冷却至室温，过夜。
在目测干净的160升萃取器中装入1N HCl。剧烈搅拌下，将粗品反应混合物转移至萃取器(内温探头表明反应混合物温度从22℃变为34℃)。剧烈搅拌5分钟后，将各相分离。移除有机层(底部物料)，水层用庚烷反萃取。将有机相合并，用半盐水洗涤，随后通过20微米过滤器过滤至安装有机械搅拌器并与间歇式浓缩器相连的目测干净的100升圆底烧瓶。真空除去溶剂，得到稀褐色油。
在该物质已浓缩至15.61kg稀褐色油后，取出等分部分，用于HPLC分析，确定该物质为52.77wt％酮2，或8.24kg，92.4％测试收率。
步骤5-溴化
物质 MW 量 摩尔数
酮2(52.77wt％) 284.05 13.27kg 24.7(1.00当量)
氯化锌 136.28 33.6g 0.25(0.01当量)
溴 159.8(d 3.11) 3.94kg 24.7(1.00当量)
氯苯 33.0L
1N HCl 45.0L
庚烷 25.0L
半盐水 20.0L
目测干净的100升5颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器、加料漏斗、内温探头、氮气入口，并与装有20升5N NaOH的洗涤器相连。在烧瓶中装入酮2、氯苯和氯化锌，随后通过外部冰水浴冷却，直至内温达到16℃。将溴加至加料漏斗中，随后经1小时加入。
在加入溴的过程中观察到内温最高升至26℃。加入完毕后，将混合物剧烈搅拌15分钟。
在目测干净的160升萃取器中装入1N HCl。剧烈搅拌下，将粗品反应混合物转移至萃取器(内温探头表明反应混合物温度从22℃变为34℃)。剧烈搅拌5分钟后，将各相分离。移除有机层(底部物料)，水层用庚烷反萃取。将有机相合并，用半盐水洗涤，随后转移至安装有机械搅拌器并与间歇式浓缩器相连的目测干净的100升圆底烧瓶。真空除去溶剂，使用40升庚烷漂洗，得到稀褐色油。
在该物质已浓缩至10.29kg稀褐色油后，取出等分部分用于HPLC分析，确定该物质为80.0wt％溴代-酮3，或8.35kg，93.6％测试收率。
步骤6-还原
物质 MW 量 摩尔数
溴代酮3(80.0wt％) 363 10.44kg 23.1(1.00量)
三乙基硅烷 116.28(d 0.728) 6.70kg 57.7(2.50量)
氯化钛(IV) 189.71(d 1.73) 2.53L 23.1(1.00量)
二氯乙烷 34.0L
1N HCl 42.0L
庚烷 20.0L
水 20.0L
硅胶 16.0kg
甲苯 40L
目测干净的100升5颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器、加料漏斗、内温探头、氮气入口和出口。在烧瓶中装入溴代酮3、三乙基硅烷和二氯甲烷，随后通过外部异丙醇/CO2浴冷却，直至内温达到-1℃。将氯化钛(IV)加至加料漏斗中，随后经1小时加入。
在加入氯化钛(IV)的过程中，观察到内温最高升至30℃。加入完毕后继续放热，经0.5小时内温最高达到43℃。将混合物再搅拌2小时，期间温度降至8℃。
在目测干净的160升萃取器中装入1N HCl。剧烈搅拌下，将粗品反应混合物转移至萃取器(内温探头表明反应混合物温度从22℃变为34℃)。剧烈搅拌5分钟后，将各相分离。移除有机层(底部物料)，水层用庚烷反萃取。将有机相合并，水洗。
将粗品有机相分成两份每份40升转移至安装有机械搅拌器的目测干净的100升圆底烧瓶，并与4kg二氧化硅搅拌。搅拌1小时后，在玻璃烧结漏斗上过滤该物质，用庚烷(5L)洗涤。随后将已过滤的粗品有机物转移至目测干净并与分批浓缩器相连的100升圆底烧瓶。真空除去溶剂，加热，使用40升甲苯冲洗，随后使用40升庚烷冲洗，得到稀褐色油。将庚烷(40L)和硅胶(8kg)加至反应烧瓶中，并将各种物质在氮气气氛下搅拌72小时。将浆状物在玻璃烧结漏斗上过滤，使用庚烷(15L)洗涤。随后将已过滤的粗品有机物转移至目测干净并与分批浓缩器相连的100升圆底烧瓶。加热下真空除去溶剂，得到稀褐色油。
在该物质已浓缩至8.31kg稀褐色油后，取出等分部分用于HPLC分析，确定该物质为36.30wt％溴代烷烃4，或3.02kg，37.6％测试收率。
该步骤的产量低是由于还原产物的聚合。通过将来自溴化步骤的残余的氯苯的量精心降至低于1％，可避免不合乎需要的副反应。通过在将溶剂切换为1，2-二氯乙烷用于酮还原之前，使用甲苯冲洗粗品溴化混合物可实现这一点。使用该方案以1kg的规模重新进行该反应，收率为84％。
步骤7-金属-卤素交换和酸形成
物质 MW 量 摩尔数
溴烷烃4(37.6wt％) 347.98 4.00kg 4.31(1.00量)
四甲基乙二胺 116.21(d 0.775) 711ml 4.74(1.10当量)
nBuLi(2.5M的己烷溶液) 2.24L 5.60(1.30量)
MTBE 20.0L
CO2(干燥的气体) 约300g
1N HCl 13.0L
MTBE 8.0L
0.5N KOH 19.5L
6N HCl 1.25L
MTBE
半盐水
庚烷
目测干净的50升5颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器、加料漏斗、内温探头、氮气入口和出口。在烧瓶中装入溴烷烃4、四甲基乙二胺和MTBE，随后通过外部异丙醇/CO2浴冷却，直至内温达到-65℃。将nBuLi装入加料漏斗，随后经1小时加入。
在加入nBuLi的过程中，观察到内温最高升至-58℃。将混合物再搅拌0.5小时，期间温度降至-62℃。
经1.5小时将气态CO2鼓泡至反应混合物中。使用16-标距(gauge)、100cm长的针确保将反应物低于反应混合物的表面递送。
在加入CO2的过程中，观察到内温最高升至-54℃。1.5小时后，内温降至-60℃，并将等分样品从粗品混合物中取出。HPLC分析表明结合约85％CO2(与还原相对)。
用温水浴代替冷却浴，直至内温达到-25℃；随后将1N HCl加至反应器中。剧烈搅拌5分钟后，剧烈搅拌下，将两相溶液转移至目测干净的100升萃取器。剧烈搅拌5分钟后，将各相分离。移除水层(底部物料)，并收集有机层。水层用MTBE(6L)反萃取。将有机相合并，并用0.5N KOH(13.0L)处理，剧烈搅拌5分钟。将各层分离后，收集水层。有机相用0.5N KOH(6.5L)反萃取，并收集水层。除去有机相后，将合并的水层返回至同样装有MTBE(23L)的萃取器中。通过加入6N HCl(1.25L)将两相溶液酸化，直至pH为约1，并将两相溶液剧烈搅拌10分钟。
将各层分离后，收集有机层，并用半盐水(13L)洗涤。将粗品有机物质在旋转蒸发器上真空浓缩，用庚烷(10L)冲洗，得到黄色固体(约4.5kg)。
将粗品固体装入安装有机械搅拌器、内温探头、氮气入口和出口的目测干净的25升圆底烧瓶。在烧瓶中装入粗品酸6和庚烷，随后通过外部冰/水浴冷却，直至内温达到2℃。将浆状物剧烈搅拌6小时，随后在玻璃烧结漏斗上过滤，用冷庚烷(1.25L)洗涤。在氮气气氛下，通过室用真空(house-vaccum)将滤饼干燥过夜。将浅黄色固体转移至真空烘箱，并于50℃下干燥24小时。
共收集1.22kg干燥的黄色固体。HPLC分析表明该物质为87wt％酸5，或1.06kg，79％测试收率。
步骤8-酰胺化/水解
物质 MW 量 摩尔数 当量
噻吩酸5 314.32 2.68kg 8.54 1.00
草酰氯 126.93 897ml 10.25 1.20
DMF 73.09 6.64ml 0.085 1％
环丙基胺7 191.23 1.88kg 9.82 1.15
N，N-二异丙基乙基胺 129.25 2.24L 12.81 1.50
LiOH 4N 23.95 7.47L 29.9 3.50
THF[12ml/g] 32L
MeOH[4ml/g] 10.7L
2N HCl[7ml/g] 19L
Me-THF[25ml/g] 67L
在配备机械搅拌器、热电偶、氮气入口、冷却浴和NaOH洗涤器的目测干净的100升5颈圆底烧瓶中装入噻吩酸5(2.95kg×91％wt＝2.68kg，1.00当量)和THF(16L，6ml/g)。加入DMF(6.64ml，1％mol)。于室温下，经30分钟将草酰氯(897ml，1.20当量)加至溶液中。在加入草酰氯的过程中，注意到有10℃的放热(温度从17℃升至27℃)。将混合物于室温下陈化2小时(转化率99.9％)，随后使用间歇式浓缩器除去溶剂和过量的草酰氯。残余物用THF(20L)冲洗。将残余物溶解于THF(27L，10ml/g)中，并将溶液冷却至3℃。将Hunig碱(2.24L，1.50当量)加入溶液。经30分钟将环丙基胺7(1.88kg，1.15当量)在THF(5L，2ml/g)中的溶液加至该溶液中。观察到20℃的放热温升(温度从7℃至27℃)。将混合物陈化30分钟。99.8％转化为酰胺-酯。向溶液中加入MeOH(4mL/g，10.7L)和4N LiOH(7.47L，3.5当量)。观察到14℃的放热温升(温度从17℃至31℃)。将混合物加热至55℃，并在该温度下保持1.5小时。99.5％转化为酰胺-酸。将混合物冷却至22℃，并通过加入2N HCl(19L，7ml/g)猝灭反应。使用间歇式浓缩器除去有机溶剂，并使用20L Me-THF冲洗。将残余物(在HCl中的悬浮液形式)溶解于Me-THF(54L，20ml/g)中。将两相混合物转移至萃取器，并将各层分离。使用Me-THF(13L，5ml/g)反萃取水层。将合并的有机层水洗(13L，5ml/g)。在浓缩前，用有机层确定化合物9的测试收率，显示为88.0％(3.56kg)。水层损失低于0.1％。
步骤9-Et2NH盐形成
实施例31
物质 MW 量 摩尔数 当量
化合物9 473.51 3.54kg 7.48 1.00
Et2NH 73.14 1.18L 11.41 1.52
实施例31晶种 546.64 35g 0.074 1％
THF[6ml/g] 21L
MTBE[12ml/g] 52L
将来自酰胺化/水解步骤的Me-THF溶液通过Solka Floc垫(1.20kg)，并用4L THF漂洗。将滤液转移至配备机械搅拌器、热电偶、氮气入口、加热蒸汽浴和间歇式浓缩器的目测干净的100升5颈圆底烧瓶。减压除去溶剂，将残余物用THF(30L)冲洗。将残余物悬浮于THF(21L，6ml/g)中，并将Et2NH(1.18L，1.52当量)加至悬浮液中。观察到6℃的放热温升(温度从21℃至27℃)。将盐溶解于THF中。将混合物于室温下陈化1小时，并使用冷水将溶液冷却至22℃。加入实施例31的晶种(30.0g)，并将混合物陈化1小时。经2小时加入MTBE(25L)，随后将悬浮液于室温下陈化13小时。将混合物冷却至3℃，并经1小时加入更多的MTBE(13L，4ml/g)。检查母液损失，显示为约22％。经1小时加入MTBE(2×7L，2×2ml/g)，将混合物陈化1.5小时，随后将混合物过滤。滤饼用1×7L MTBE/THF(2/1)和2×7L MTBE漂洗。整个过滤耗时5小时。在氮气气氛下，将滤饼在烧结漏斗上干燥62小时。将化合物A在60℃的真空烘箱中干燥20小时。实施例31的产量为3.76kg(92％)，为米色固体状。通过HPLC分析该物质的纯度为97.8APC。1H NMR表明存在约3％mol MTBE。
步骤10-纯化
实施例31 实施例31
物质 MW 量 摩尔数 当量
实施例31 546.64 3.67kg 6.714 1.00
1N HCl 40L
Me-THF 60L
(L)-赖氨酸.H2O 164.19 1.20kg 7.31 1.09
THF 74L
EtOH 1.26L
H2O 9.5L
Et2NH 73.14 624ml 6.03 0.90
实施例31晶种 546.51 24g 0.074 1％
MTBE[12ml/g] 29L
将实施例31的盐(3.67kg)加至Me-THF(30L)和1N HCl(20L，由6N HCl溶液制备)的混合物中，并将悬浮液于室温下搅拌，直至完全溶解(35分钟)。将各层分离，并将有机层水洗两次(20L和10L)。将有机层转移至配备机械搅拌器、热电偶、氮气入口、加热蒸汽浴和间歇式浓缩器的目测干净的100升5颈圆底烧瓶。减压除去溶剂，残余物用THF(20L)冲洗。
将残余物溶解于THF(60L)中，并使用蒸汽浴将溶液温热至60℃。经2分钟加入(L)-赖氨酸(1.20kg，1.09当量)在水(9.5L)中的溶液，随后加入EtOH(1.26L)。使用冷水和冰，经40分钟将混合物冷却至22℃。将混合物于室温下陈化15小时，随后过滤，并用3×3L THF漂洗，在烧结漏斗上干燥1小时。
将化合物9赖氨酸盐加至Me-THF(30L)和1N HCl(20L，由12N和6N HCl溶液制备)的混合物中，并将悬浮液于室温下搅拌，直至完全溶解(40分钟)。将各层分离，并将有机层水洗两次(20L和10L)。通过管线过滤器将有机层转移至配备机械搅拌器、热电偶、氮气入口、加热蒸汽浴和分批浓缩器的目测干净的100升5颈圆底烧瓶。减压除去溶剂，残余物用THF(20L)冲洗。
将残余物悬浮于THF(14L，6ml/g)中，并将Et2NH(624ml，0.90当量)加至悬浮液中。将混合物于22℃下陈化30分钟，随后加入实施例31的晶种(24.0g)，并将混合物陈化1小时。经2小时加入MTBE(24L)，随后将悬浮液于室温下陈化1小时。经30分钟加入MTBE(5L，2ml/g)，将混合物陈化30分钟，随后将混合物过滤。滤饼用1×7LMTBE/THF(2/1)和2×5L MTBE漂洗。整个过滤耗时4小时。在氮气气氛下，将滤饼在烧结漏斗上干燥8小时。将实施例31的盐在60℃的真空烘箱中干燥20小时。实施例31的产量为2.78kg(75％)，为米色固体状。通过HPLC分析该物质的纯度为98.7APC。1H NMR表明存在约1.7％mol THF残余物。
可选的实施例31
步骤1-使用4-三氟甲基苄醇Freidel-Crafts烷基化
材料 MW 量 毫摩尔数 当量
4-三氟甲基苄醇 176.14 257mg 1.46 1.00
2，5-二甲基噻吩 112.19 328mg 2.92 2.00
FeCl3 162.20 95mg 0.033 0.4
MsOH 96.11 56.1mg 0.038 0.4
将苄醇溶解于DCE(1.2ml)中，并加入2，5-二甲基噻吩，随后加入MsOH和FeCl3。将混合物温热至55℃，并陈化16小时。通过加入NH4Cl溶液猝灭反应。混合物用MTBE萃取，有机层用MTBE反萃取一次，将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。测试产量(相对于HPLC标准物)为278mg(70％)。
步骤2-异氰酸酯形成
材料 MW 量 毫摩尔数 当量
环丙基 191.23 6.0g 31.4 1.00
三乙胺 101.19 6.98g 69.0 2.20
光气 98.92 16.29g 32.9 1.05
将光气在DCM(40ml)中稀释，并冷却至0℃，经60分钟加入环丙基胺和Et3N在DCM(10ml)中的溶液。将混合物温热至室温，并陈化10分钟。混合物用1N HCl和盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(10％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)，得到3.67g异氰酸酯。
步骤3-Friedel-Crafts酰胺化12以形成酯8
物质 MW 量 毫摩尔数 当量
异氰酸脂 217.22 60mg 0.276 1.00
噻吩 270.31 82mg 0.304 1.10
FeCl3 162.20 47mg 0.290 1.05
将噻吩部分(fragment)在DCE(1.5ml)中稀释，并加入异氰酸酯，随后加入FeCl3。温热至70℃下保持15分钟后，将混合物在饱和NH4Cl和2-MeTHF之间分配。有机层经盐水洗涤。测试有机层为83mg所需产物(66％)。
如前所述，实施例31可由酯8合成。

Claims (18)

1.一种式I或式II化合物
或式I或式II化合物的药学上可接受的盐，其中：
X和Y独立地为C(R11)，其中R11各自独立地选自：氢、卤基和C1-4烷基；
B选自：-C(R5)(R6)-；
C是苯基，所述苯基被1-3个独立地选自R10的取代基任选取代；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、四唑基和其中R选自：C1-4烷基；
R1-R6独立地选自：H、卤基、-O-R12、C1-6烷基和C3-6环烷基，且R1和R2可与它们连接的碳原子连接在一起形成3元至5元单环环烷基环，且R5和R6可连接在一起形成羰基；
R9选自：卤基、羟基和C1-4烷基；
R10选自：卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基和C1-4氟烷氧基；和
R12各自选自：H、C1-4烷基和C3-6环烷基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为式II化合物。
3.权利要求2的化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基和四唑基；
R1为H或甲基；
R3为卤基；
R2和R4为H；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
4.权利要求1的化合物，所述化合物为式I化合物。
5.权利要求4的化合物，其中：
X和Y为C(R11)，其中R11各自独立地选自：氢、卤基和C1-4烷基。
6.权利要求5的化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基和四唑基；
R1为H或甲基且R2为H，或者R1和R2与它们连接的碳原子连接在一起形成环丙基环；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
7.权利要求5的化合物，其中R11各自为氯。
8.权利要求7的化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基和四唑基；
R1为H或甲基且R2为H，或者R1和R2与它们连接的碳原子连接在一起形成环丙基环；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
9.权利要求8的化合物，其中R10在苯基上相对于B的连接位置的间位或对位上取代。
10.权利要求5的化合物，其中R11各自为甲基。
11.权利要求10的化合物，其中：
B为-CH2-；
C为被R10任选取代的苯基；
E选自：-C(O)OH和四唑基；
R1为H或甲基且R2为H，或者R1和R2与它们连接的碳原子连接在一起形成环丙基环；
R9不存在；和
R10选自：氯和CF3。
12.权利要求11的化合物，其中R10在苯基上相对于B的连接位置的间位或对位上取代。
13.权利要求12的化合物，其中R10为CF3，且在苯基上相对于B的连接位置的对位上取代。
14.化合物，所述化合物选自下表中的化合物或上述化合物中任一种的药学上可接受的盐：
15.权利要求14的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
16.权利要求15的化合物，所述化合物选自下表中的化合物：
17.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
18.权利要求1的化合物在制造用于治疗EP4受体介导的病症的治疗药物中的用途。
CN200780037574.4A 2006-08-11 2007-08-10 作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN101541778B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83725206P 2006-08-11 2006-08-11
US60/837,252 2006-08-11
PCT/CA2007/001404 WO2008017164A1 (en) 2006-08-11 2007-08-10 Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101541778A CN101541778A (zh) 2009-09-23
CN101541778B true CN101541778B (zh) 2014-10-08

Family

ID=39032586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780037574.4A Expired - Fee Related CN101541778B (zh) 2006-08-11 2007-08-10 作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8969394B2 (zh)
EP (1) EP2054401B1 (zh)
JP (1) JP5259592B2 (zh)
CN (1) CN101541778B (zh)
AU (1) AU2007283404B2 (zh)
CA (1) CA2660133C (zh)
ES (1) ES2421453T3 (zh)
WO (1) WO2008017164A1 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2692265A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. Amide compounds
EP2185534A1 (en) * 2007-08-09 2010-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making thiophene carboxamide derivative
CN102026961B (zh) * 2008-05-14 2014-04-09 安斯泰来制药株式会社 酰胺化合物
US8404736B2 (en) * 2008-08-14 2013-03-26 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as EP4 receptor antagonists
CA2777384A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Gemmus Pharma, Inc. Combination therapy treatment for viral infections
MX341482B (es) * 2010-02-22 2016-08-22 Raqualia Pharma Inc Antagonistas del receptor ep4 y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la il-23.
PT2619182T (pt) 2010-09-21 2017-01-17 Eisai R&D Man Co Ltd Composição farmacêutica
CA2820109C (en) 2010-12-10 2018-01-09 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
CN107496421A (zh) * 2013-03-19 2017-12-22 株式会社ＡｓｋＡｔ Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
HUE039015T2 (hu) 2013-06-12 2018-12-28 Kaken Pharma Co Ltd 4-Alkinil-imidazol-származék és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény
KR20220147691A (ko) 2013-08-09 2022-11-03 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
TW201623277A (zh) * 2014-03-26 2016-07-01 安斯泰來製藥股份有限公司 醯胺化合物
KR102535283B1 (ko) * 2014-05-23 2023-05-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암의 치료를 위한 조합 요법
ES2721525T3 (es) * 2014-06-06 2019-08-01 Allergan Inc Novedosos agonistas de EP4 como compuestos terapéuticos
CN105037186A (zh) * 2015-06-17 2015-11-11 苏州敬业医药化工有限公司 一种氨甲苯酸的制备方法
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
EP3625222B1 (en) 2017-05-18 2021-07-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators
CA3063632A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
US11839613B2 (en) 2017-05-18 2023-12-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
TW201900180A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 嘧啶衍生物
CN110621666A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 N-取代吲哚衍生物
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
US10202415B1 (en) 2017-10-19 2019-02-12 King Saud University Method of synthesizing of 3-oxolupenal nanoparticles
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
CN112552200B (zh) * 2019-09-10 2024-03-12 烟台药物研究所 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法
EP4200281A4 (en) * 2020-08-18 2024-09-25 Hutchison Medipharma Limited PYRIMIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005021508A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
WO2005102389A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
WO2005105733A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Japan Inc. Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
WO2005105732A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Japan Inc. Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
WO2005116010A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Merck Frosst Canada Ltd. Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
OA12542A (en) * 2001-01-31 2006-06-05 Pfizer Prod Inc Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4isozymes.
WO2004099127A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005021508A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
WO2005102389A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
WO2005105733A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Japan Inc. Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
WO2005105732A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Pfizer Japan Inc. Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds
WO2005116010A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Merck Frosst Canada Ltd. Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008017164A1 (en) 2008-02-14
JP2010500293A (ja) 2010-01-07
CA2660133A1 (en) 2008-02-14
EP2054401A4 (en) 2010-10-13
US8969394B2 (en) 2015-03-03
ES2421453T3 (es) 2013-09-02
EP2054401A1 (en) 2009-05-06
US20090247596A1 (en) 2009-10-01
CA2660133C (en) 2015-10-27
JP5259592B2 (ja) 2013-08-07
AU2007283404B2 (en) 2013-04-18
CN101541778A (zh) 2009-09-23
AU2007283404A1 (en) 2008-02-14
EP2054401B1 (en) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101541778B (zh) 作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物
CN101622230B (zh) 作为ep4受体拮抗剂的吲哚和二氢吲哚环丙基酰胺衍生物
JP7654767B2 (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
JP5183628B2 (ja) Ｅｐ４受容体リガンドとしてのインドリンアミド誘導体
CN101636385B (zh) 作为ep4受体拮抗剂的萘和喹啉磺酰脲衍生物
CN112584899A (zh) Nlrp调节剂
CA2905726C (en) Gpr120 agonists for the treatment of type ii diabetes
TW446704B (en) Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives for treating metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia
SA98190804B1 (ar) منشطات بروستاجلاندين prostaglandin واستخدامها لعلاج اضطرابات العضام
JP6163647B2 (ja) ベンゾイソチアゾール系化合物及びその抗精神分裂病薬の製造のための使用
CN102648183A (zh) 作为雌激素受体配体的取代吡唑
CN102224154A (zh) 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物
CN111511736A (zh) 含氮6元环化合物
CN113613721A (zh) Nlrp调节剂
CN103827091A (zh) 二氢吡唑、其药物组合物及其治疗生育障碍的用途
CN107987006B (zh) 吲哚类或氮杂吲哚类衍生物、其制备方法和应用
CN106687449B (zh) 一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用途
JP4166296B2 (ja) ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物
CA2941445A1 (en) Isothiazole derivatives as gpr120 agonists for the treatment of type ii diabetes
TW438786B (en) Novel benzothiazole derivatives
CN107056673B (zh) 一种3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
JP2001512116A (ja) 抗転移剤として有用なオリゴ−チオフェン類、その調製及びそれを含む医薬組成物
CN101511832A (zh) D-氨基酸氧化酶的稠合杂环抑制剂
CN1224418A (zh) 作为多巴胺d3受体调节剂的四氢异喹啉类衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Quebec

Applicant after: Merck Canada Inc.

Address before: Quebec

Applicant before: Merck Frosst Canada Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: MERCK FROSST CANADA LTD. TO: MERCK (CANADA) CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20141008

Termination date: 20170810