[go: up one dir, main page]

CN101541341A - N末端取代的生长素释放肽类似物 - Google Patents

N末端取代的生长素释放肽类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN101541341A
CN101541341A CNA2007800436254A CN200780043625A CN101541341A CN 101541341 A CN101541341 A CN 101541341A CN A2007800436254 A CNA2007800436254 A CN A2007800436254A CN 200780043625 A CN200780043625 A CN 200780043625A CN 101541341 A CN101541341 A CN 101541341A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ghrelin
aib
subject
surgery
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800436254A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101541341B (zh
Inventor
Z·X·董
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of CN101541341A publication Critical patent/CN101541341A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101541341B publication Critical patent/CN101541341B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

本发明包括对GHS受体有活性，具有更大稳定性的根据下述通式描述的生长素释放肽的肽类似物：(R2)－A1－A2－A3－A4－A5－A6－A7－A8－A9－A10－A11－A12－A13－A14－A15－A16－A17－A18－A19－A20－A21－A22－A23－A24－A25－A26－A27－A28－R1，其中除了N末端氨基酸必须选自Inp、1－Apc和4－Apc以外，本说明书提供了A1－A28、R1和R2的定义；其药学可接受盐和包括有效量的所述化合物的药物组合物；以及其治疗和非治疗的用途。

Description

N末端取代的生长素释放肽类似物
发明背景
发明领域
本发明涉及生长素释放肽的肽类似物及其治疗应用。
现有技术说明
生长素释放肽这一近来发现的促进食欲的激素是作为前激素原而产生，该前激素原经蛋白水解加工而得到下面序列的肽：H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2(Kojima，M.等人，Nature，(1999)，402(6762)：656-60)。生长素释放肽是由胃底衬里的上皮细胞产生且发挥刺激食欲的功能；其水平在餐前增加而在餐后减少。
已知来自若干哺乳动物和非哺乳动物种类的生长素释放肽的天然结构(Kaiya，H.等人，J.Biol.Chem.，(2001)，276(44)：40441-8和国际专利申请PCT/JP00/04907[WO 01/07475])。存在于生长素释放肽中的核心区负责在GHS受体处观察到的活性，生长素释放肽包括四个N末端氨基酸，其中第三位的丝氨酸通常由正辛酸修饰。除了由辛酸酰化以外，天然生长素释放肽也可由正癸酸酰化(Kaiya，H.等人，J.Biol.Chem.，(2001)，276(44)：40441-8)。
肥胖个体血浆中的生长素释放肽水平低于清瘦个体中的生长素释放肽水平并且较瘦个体中生长素释放肽水平在一天的午夜至黄昏期间的增加表明肥胖个体的循环系统的缺陷(Yildiz，B.O.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(2004)，101(28)：10434-9)。已经发现了罹患饮食紊乱神经性厌食症的个体和存在癌症诱发的恶病质的患者具有较高的生长素释放肽血浆水平(Garcia，J.M.等人，J.Clin.Endocrin.Metab.，(2005)，90(5)：2920-6)。
动物和人中，生长素释放肽通过其与GH促分泌素(GHS)受体(GHS-R)的相互作用，强力地刺激自垂体前叶腺，主要在下丘脑水平分泌生长激素(GH)。(Ukkola，O.等人，Ann.Med.，(2002)，34(2)：102-8和Kojima，M.等人，Nature，(1999)，402(6762)：656-60)。生长素释放肽的GH释放活性由在垂体处且主要在下丘脑水平的GHS受体激活所介导(Kojima，M.等人，Nature，(1999)，402(6762)：656-60)。
在发现生长素释放肽为GHS受体的天然配体之前，已知GH自垂体生长激素细胞(somatotrops)的脉冲式释放由两种下丘脑神经肽所调节：GH释放激素(GHRH)和促生长素抑制素。GHRH刺激GH释放而促生长素抑制素抑制GH分泌(Frohman，L.A.等人，Endocr.Rev.，(1986)，7(3)：223-53和Strobl，J.S.等人，Pharmacology Review(1994)46：1-34)。生长素释放肽可能增强GHRH分泌神经元的活性且同时起功能性促生长素抑制素抗拮剂的作用(Ghigo，E.等人，Eur.J Endocri.，(1997)，136(5)：445-60)。
也可以通过GH释放肽(GHRP)来控制GH自垂体生长激素细胞的释放。在若干物种(包括人)中发现六肽His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-酰胺(GHRP-6)以剂量依赖的方式自生长激素细胞释放GH(Bowers，C.Y.等人，Endocrinology，(1984)，114(5)：1537-45)。随后对GHRP-6的化学研究导致鉴定出其他潜在的、合成的GH促分泌素如GHRP-I，GHRP-2和海沙瑞林(hexarelin)(Cheng，K.等人，Endocrinology，(1989)，124(6)：2791-8；Bowers，C.Y.，Novel GH-Releasing Peptides，Molecular andClinical Advances in Pituitary Disorders，Melmed，S.编，EndocrineResearch and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA，(1993)，153-7和Deghenghi，R.等人，Life Sci.，(1994)，54(18)：1321-8)。这些三种化合物的结构是：
GHRP-I Ala-His-D-(2′)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2；
GHRP-2D-Ala-D-(2′)-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2；和
海沙瑞林His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2；
GHS可以通过与GHRH不同的机制刺激GH分泌(Bowers，C.Y.等人，Endocrinology，(1984)，114(5)：1537-45；Cheng，K.等人，Endocrinology，(1989)，124(6)：2791-8；Bowers，C.Y.，Novel GH-Releasing Peptides，Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders，Melmed，S.编，Endocrine Research and Education，Inc.，Los Angeles，CA，USA，(1993)，153-7和Deghenghi，R.等人，Life Sci.，(1994)，54(18)：1321-8)。
肽基GHS的低口服生物可利用度(＜1％)促使寻找模拟GHRP-6在垂体中作用的非肽化合物。已经报导了若干苯并内酰胺(benzolactams)和螺茚满(spiroindane)在包括人的多种动物种中刺激GH释放(Smith，R.G.等人，Science，(1993)，260(5114)：1640-3；Patchett，A.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1995)，92(15)：7001-5；Chen，M.-H.等人，Bioorg.Mod.Chem.Letts.，(1996)，6(18)：2163-8)。小的螺茚满的具体实例是MK-0677(Patchett，A.A.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1995)，92(15)：7001-5)：
Figure A20078004362500281
GHS(肽和非肽)的作用似乎由特异的GHS受体(GHSR)所介导(Howard，A.D.等人，Science，(1996)，273(5277)：974-7和Pong，S.S.等人，Mol.Endocri.，(1996)，10(1)：57-61)。GHS受体存在于多种哺乳动物物种的垂体和下丘脑中(GHSR1a)且与GH释放激素受体不同。在中枢神经系统的其他区域以及在外周组织例如肾上腺、甲状腺、心脏、肺、肾脏和肌肉中也检测到GHS受体(Chen，M.-H.等人，Bioorg.Med.Chem.Letts.，(1996)，6(18)：2163-9；Howard，A.D.等人，Science，(1996)，273(5277)：974-7；Pong，S.S.等人，Mol.Endocri.，(1996)，10(1)：57-61；Guan，X.-M.等人，Mol.Brain Res.，(1997)，48(1)：23-9和McKee，K.K.等人，Genomics，(1997)，46(3)：426-34)。已经报导了GHSR1a的截短形式(Howard，A.D.等人，Science，(1996)，273(5277)：974-7)。
GHS受体是G蛋白偶联受体。GHS受体激活的作用包括钾通道的去极化和抑制、三磷酸肌醇(IP3)胞间浓度的增加以及胞内钙浓度的瞬时增加(Pong，S.S.等人，Mol.Endocri.，(1996)，10(1)：57-61；Guan，X.-M.等人，Mol.Brain Res.，(1997)，48(1)：23-9和McKee，K.K.等人，Genomics，(1997)，46(3)：426-34)。
GHS分子(如生长素释放肽)及其类似物具有多种不同的治疗(美国专利No.6,566,337；Inui，A.，FASEB J.，(2004)，18(3)：439-56；Muller，E.E.等人，Neurobiol.Aging，(2002)，23(5)：907-19；；Casanueva，F.F.等人，Trends Endocrinol.Metab.，(1999)，10(1)：30-8和Ankerson，M.等人，DrugDiscovery Today，(1999)，4：497-506)以及诊断应用。提示对GHS受体展现激动剂作用的化合物用于改善GH-缺乏状态(美国专利No.6,861,409和6,967,237和Casanueva，F.F.等人，Trends Endocrinol.Metab，(1999)，10(1)：30-8)、增加肌肉质量(美国专利No.6,861,409和6,967,237)和/或躯体功能(Ankerson，M.等人，Drug Discovery Today，(1999)，4：497-506)、提高骨密度(美国专利No.6,861,409，6,967,237和6,251,902和Sibilia，V.等人，Growth Horm.IGF Res.，(1999)，9(4)：219-27)、治疗骨质疏松症(国际专利申请No.PCT/IB96/01353[WO 97/24369]和PCT/IB98/00873[WO98/58947]和Casanueva，F.F.等人，Trends Endocrinol.Metab.，(1999)，10(1)：30-8)、克服性功能障碍(美国专利No.6,967,237和Casanueva，F.F.等人，Trends Endocrinol.Metab.，(1999)10(1)：30-8)、治疗心血管疾病(国际专利申请No.PCT/IB96/01353[WO 97/24369]和PCT/IB98/00873[WO98/58947]；美国专利No.6,251,902；De Gennaro Colonna，V.等人，Eur.J.Pharmacol.，(1997)，334(2-3)：201-7和Casanueva，F.F.等人，TrendsEndocrinol.Metab.，(1999)，10(1)：30-8)、减轻关节炎疼痛(Granado，M.，Am.J.Endo.Metab.，(2005)，288：486-92)、预防或减轻阿尔茨海默氏疾病的发作(美国专利No.6,686,359和6,566,337)和/或治疗全身性红斑狼疮或炎性肠病，例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎(美国专利申请No.2002/0013320)。
生长素释放肽的激动剂类似物可以促进体重增加(美国专利No.6,967,237；Tschop，M.等人，Nature，(2000)，407(6806)：908-13和Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143(2)：558-68)，这反过来可以用于维持想要的体重(美国专利No.6,861,409和6,967,237)和/或恢复躯体功能(美国专利No.6,967,237和6,251,902和国际专利申请No.PCT/IB96/01353[WO 97/24369])。
生长素释放肽也增加食欲(美国专利No.6,967,237和Okada，K.等人，Endocrinology，(1996)，137(11)：5155-8)。如此，生长素释放肽通常用于治疗罹患某些疾病或紊乱或采取通常伴有不想要的体重减轻的医学方案的患者，例如：厌食症(美国专利No.6,967,237和Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143(2)：558-68)、贪食症(美国专利No.6,967,237)、恶病质(美国专利No.6,967,237和6,251,902)，尤其是癌症诱导的恶病质(美国专利No.6,967,237；国际专利申请No.PCT/DK2004/000529[WO05/014032]和Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143：558-68)、AIDS(美国专利No.6,861,409和6,967,237和Tschop，M.等人，Endocrinology，(2002)，143(2)：558-68)、体弱和/或年老者的消耗综合症(美国专利No.6,861,409和6,967,237；国际专利申请No.PCT/IB96/01353[WO 97/24369]和Ankerson，M.等人，Drug Discovery Today，(1999)4：497-506)和慢性肾衰竭(Casanueva，F.F.等人，Trends Endocri.Metab.，(1999)，10(1)：30-8)。通常伴有体重减轻的医学治疗包括化学治疗、辐射治疗、临时或永久固定和/或透析(美国专利No.6,967,237和6,251,902)。
肥胖是糖尿病的主要风险因子并且大部分非胰岛素依赖型糖尿病(或者称作“NIDDM”)患者是肥胖的。所有病症都表征为升高的循环胰岛素水平和抑制的GH水平。GH缺陷型成人(Jorgensen，J.O.等人，Lancet，(1989)，1(8649)：1221-5)、肥胖女性(Richelsen，B.等人，Am.J.Physiol.，(1994)，266(2 Pt 1)：E211-6)以及年长男士(Rudman，D.等人，Horm.Res.，(1991)，36(Suppl 1)：73-81)的GH治疗已经显示出了产生瘦体、肝脏和肌肉质量的增加而减少脂肪质量。因此，生长素释放肽激动剂的给药对于肥胖症是引人注意的疗法，除了GH的致糖尿病的影响(美国专利No.6,251,902；Ankerson，M.等人，Drug Discovery Today，(1999)4：497-506和Casanueva，F.F.等人，Trends Endocri.Metab.，(1999)，10(1)：30-8)。也可由生长素释放肽间接治疗糖尿病的并发症如视网膜病变和/或治疗心血管紊乱(美国专利No.6,967,237和美国专利申请No.2003/0211967)。
认为影响生长激素(GH)释放的肽，例如GHRP-1、GHRP-2和生长素释放肽也展示了胃肠动力或“促蠕动的”作用(美国专利No.6,548,501；Peeters，T.L.，J Physiol.Pharmacol.，(2003)，54(supp 4)：95-103及其中参考文献；Trudel，L.等人，J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，(2002)，282：G948-52)。如此，也使用GH促分泌素的类似物来促进胃肠蠕动，尤其是罹患因手术后肠梗阻或因糖尿病发作或慢性糖尿病状态而易发的胃轻瘫所产生的减少的胃肠蠕动的患者(美国专利No.6,548,501)。
胃肠(GI)蠕动是通过消化道运输营养的协同的神经肌肉过程(Scarpignato，C.，Dig.Dis.，(1997)，15：112)，其损伤可导致多种病痛，包括胃食管反流病(GERD)、胃轻瘫(例如糖尿病的和术后的胃轻瘫)、肠易激惹综合症(IBS)、便秘(例如，与IBS运动不足状态相关的)、呕吐(例如由癌症化学治疗剂造成的)、肠梗阻以及结肠假性梗阻(美国专利No.6,548,501；美国专利申请No.20040266989)。间断性GI蠕动的这些多种并发症明显加重工业化国家的健康护理负担(美国专利No.6,548,501；Feighner，S.D.等人，Science，(1999)，284：2184-8)。
“肠梗阻”指肠或消化道，尤其是结肠的梗阻(参见例如Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第816页，第27版(W.B.SaundersCompany，Philadelphia 1988))。通常，任何造成炎性介质释放的肠部创伤将造成肠梗阻的发作，该炎性介质导致抑制性神经反射的激活。可通过造成肠内容物推进失败的肠正常协同运动的打断来诊断肠梗阻(Resnick，J.，Am.J.of Gastroentero.，(1997)，92：751；Resnick，J.，Am.J.ofGastroentero.，(1997)，92：934)。肠梗阻应与便秘相区别，便秘指很少发生排泄粪便或排泄粪便存在困难(参见例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第375页，第27版，(W.B.Saunders Company，Philadelphia1988))。
可由多种原因引起肠梗阻，例如：分娩；肠缺血；腹膜后出血；腹内败血症；腹腔内炎症例如急性阑尾炎、choecystitis、胰腺炎；脊柱骨折；输尿管绞痛；胸部病变；基础肺炎；肋骨骨折；心肌梗塞和代谢紊乱。产后肠梗阻是女性在分娩后期间的常见问题且被认为是由作为分娩压力结果的天然阿片样物质水平的波动所造成。未经历手术(例如，重大腹部手术，包括对腹腔脓肿的剖腹手术或小肠移植(SITx)、胸、骨盆或矫形外科)的患者通常经历短暂的肠部功能损伤，其被称作术后或手术后肠梗阻(下文称作POI)。
通常在术后24-72小时发生POI。一些情况下，肠功能障碍可变得非常严重，持续一周以上并影响GI道的多于一处的部分(Livingston，E.H.等人，Digest.Dis.and Sci.，(1990)，35：121)。与POI相关的胃肠蠕动障碍通常在结肠中最严重。POI表征为腹部恶心、膨胀、呕吐、便秘、吃无力和抽筋。POI不仅延迟术后食品摄取的正常恢复以及延长住院时间，而且也助长手术后的并发症，尤其是吸入性肺炎。
手术后向患者给予阿片样物质镇痛药通常可有助于和/或加重现有的肠功能障碍，从而延迟正常的肠功能的恢复。事实上由于所有患者都接受阿片样物质镇痛药，例如吗啡或其他用于手术(尤其是重大手术)后疼痛减轻的麻醉品，目前的术后疼痛治疗实际上可能减缓正常的肠部功能的恢复，导致出院延迟并增加医疗护理的成本。
作用于影响胃肠蠕动的试剂也可向经历呕吐的患者赋予有益作用。呕吐或吐通常在恶心之后且可伴有干呕。可由消化道的失调，例如肠梗阻、消化不良或胃壁炎症，或由感觉系统或脑的失调，例如运动病、偏头痛或肿瘤造成呕吐。呕吐可为自身诱发的，如在厌食症或贪食症中，并且其也可应答剧烈的疼痛、情绪反应(例如不友好的视觉或气味)或怀孕而发生。呕吐是给予许多药物治疗(尤其是抗癌治疗如化学疗法)后常见的并发症。长期的发病或重复呕吐可造成生物的多种损伤，包括脱水和电解质失调(Quigley，E.M.等人，Gastroentero.，(2001)，120：263-86)。
作用于影响胃肠蠕动的试剂也可向经历胃轻瘫的患者赋予有益作用。胃轻瘫也称作胃排空延迟，是胃神经损伤或停止工作并且胃经历太长时间来排空其内容物的紊乱。例如，迷走神经损伤后，控制食物通过消化道运动的神经、胃和小肠的肌肉异常工作并且食物的运动减缓或停止。高血糖造成神经中的化学变化并且损害将氧和营养物携带至神经的血管。如果血糖水平在很长一段时间维持很高，正如通常在糖尿病的情况下，那么可能损伤迷走神经；胃轻瘫通常发生于I型或II型糖尿病人群中(Murray，C.D.等人，Gut，(2005)，54：1693-8)。
对于受损的GI蠕动的常规治疗，例如对肠梗阻、胃轻瘫和呕吐的治疗被认为是无效的。当前用于治疗肠梗阻的疗法包括肠道的功能性刺激、粪便软化剂、轻泻剂如
Figure A20078004362500331
、润滑剂、静脉水化、鼻胃管抽吸、促蠕动剂、早期肠道喂养、和鼻胃减压。鼻饲插管术来使胃减压也常用于治疗肠梗阻。
用于治疗受损GI蠕动，例如用于治疗肠梗阻的常规药品包括作用于增加结肠蠕动的药物如Leu13-促胃动素和前列腺素F2α，以及促蠕动剂如
Figure A20078004362500332
。含有
Figure A20078004362500333
一水合物的
Figure A20078004362500334
是一种口服的胃肠剂(美国专利No.4,962,115)，其用于由于胃食管反流病而有夜间胃灼热的成年患者的病症治疗。其它的促蠕动剂包括，例如，甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、昂丹司琼(ondansetron)、托烷司琼(tropisetron)、莫沙必利(mosapride)和伊托必利(itopride)。其他治疗包括给予腺苷-抗拮性吡唑并吡啶化合物(美国专利No.6,214,843)；垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)受体抗拮剂与血管活性肠肽(VIP)受体抗拮剂组合(美国专利No.6,911,430)；非多托嗪(fedotozine)(美国专利No.5,362,756)；神经肽(美国专利No.5,929,035)和蛋白酶激活受体-2抗拮剂(美国专利No.5,929,035)。极端情况下，用外科手术治疗肠梗阻来解除结肠阻塞。
然而，这些治疗方案存在许多问题。例如，由于(美国专利No.6,548,501)存在诱发心脏的心率不齐的可能性，其最近已撤出市场。Adolor公司目前对于使用Alvimopan(
Figure A20078004362500342
)来治疗手术后肠梗阻的疗法正处于III期临床试验中。然而，Adolor的疗法利用仅仅阻断阿片镇痛药的副作用，而并非实际上减轻肠梗阻病症的阿片样物质受体抗拮剂。III期试验证明了对于肠梗阻(尤其是手术后肠梗阻)治疗的边缘效力和最小的适用性。
此外，这些用于治疗受损GI蠕动的现有技术方法对于不同类型的损伤(例如手术后肠梗阻或产后肠梗阻)缺乏特异性。另外，这些现有技术的方法没有提供预防受损GI蠕动(例如肠梗阻、胃轻瘫和呕吐受损GI蠕动)的手段。如果可以预防或更有效地治疗受损GI蠕动，例如肠梗阻、胃轻瘫和呕吐受损GI蠕动，住院时间、恢复时间和医疗成本将显著降低且有使患者不舒适度最小化的其额外益处。
选择性地靶向肠蠕动来修正由手术后肠梗阻造成的胃肠功能障碍的药物对于预防和/或治疗术后和产后肠梗阻是理想的候选者。该药物对于胃轻瘫和/或呕吐，尤其是与化学治疗相关的呕吐或其他由药物诱发的胃肠功能障碍的治疗也将是出色的候选者。它们当中，不妨碍阿片样物质镇痛药作用的药物将是特别有益的，因为它们可与用于疼痛控制而具有有限副作用的药物同时给药。
许多近来的研究证明了GHS如生长素释放肽，GHRP-6以及其他对于刺激肠道内运动活性和对于治疗诸如肠梗阻和呕吐的病症的潜在应用。例如，已显示出了生长素释放肽和GHRP-6加速大鼠和小鼠的胃排空(Peeters，T.L.，J Physiol.Pharmacol.，(2003)，54(supp 4)：95-103)。大鼠中，证明了生长素释放肽扭转手术后肠梗阻模型的胃排空的延迟(Peeters，T.L.，JPhysiol.Pharmacol.，(2003)，54(supp 4)：95-103；Trudel，L.等人，J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，(2002)，282(6)：G948-52)，而在腹部剖腹(laparectomized)的狗中，显示出了生长素释放肽提高受治疗的动物中的POI(Trudel，L.等人，Peptides，(2003)，24：531-4)。脓毒症小鼠中，生长素释放肽和GHRP-6尽管在小肠中对提高传递鲜有作用，但是它们加速胃排空(De Winter，B.Y.等人，Neurogastroenterol.Motil.，(2004)，16：439-46)。
在设计用于模拟罹患POI的人类患者的住院病症的实验中，将腹部剖腹的大鼠暴露于阿片以及生长素释放肽类似物RC-1139(Poitras，P.等人，Peptides，(2005)，26：1598-601)。在测量胃排空的检测中，RC-1139显示为在吗啡存在下，在对照和腹部剖腹的大鼠中扭转POI。因此相信生长素释放肽展现出促胃肠蠕动作用而不妨碍阿片活性。
暴露于细胞毒性抗癌剂顺铂的雪貂在脑室给予生长素释放肽后展现出恶心和呕吐发生的显著降低(Rudd，J.A.等人，Neurosci.Lett.，(2006)，392：79-83)从而确认生长素释放肽以与其在调节胃肠功能的作用相一致的方式来降低呕吐的能力。认为生长素释放肽在调节胃蠕动中的作用与GH分泌激活无关并且可由迷走胆碱毒蕈碱途径调节(美国专利申请No.20060025566)。
生长素释放肽也显示出增加糖尿病胃轻瘫患者的胃排空(Murray，C.D.等人，Gut，(2005)，54：1693-8)。
引起注意的是在上面参考的研究中，使用腹腔内(ip)、静脉(iv)或脑室(icv)注射给予生长素释放肽或生长素释放肽类似物。其他公开内容(美国专利No.6,548,501；美国专利申请No.20020042419；美国专利申请No.20050187237；美国专利申请No.20060025566)报道了以GHS的口服给药作为手段来治疗受损胃肠蠕动。
本领域已知极少化合物对于治疗受损GI蠕动是有用的，且更多影响胃肠蠕动(例如蠕动的刺激)的化合物将是非常需要的。影响胃肠动力学的化合物在正常GI功能中断(例如肠梗阻和呕吐)的治疗方面是有用的。
反常的是，也可以使用生长素释放肽抗拮剂在患者中实现有益效果(美国专利公开No.2002/187938、2003/0211967和2004/0157227和美国专利No.6,967,237)。例如，对GHS受体展现抗拮剂作用以促进抑制GH分泌的化合物，例如生长素释放肽的抗拮剂类似物，表明扭转过度GH分泌(美国专利申请公开No.2002/0187938)、促进非肥胖者的体重减轻(美国专利No.6,967,237)、维持理想体重和/或减小食欲(美国专利No.6,967,237)。生长素释放肽抗拮剂也可以用于促进肥胖个体的体重减轻，其中所述肥胖症并非由于NIDDM的发作(美国专利No.6,967,237和美国专利申请No.2003/0211967)。
过重是许多疾病或病症的成因，该疾病或病症例如高血压、血脂异常和心血管疾病(美国专利申请公开No.2003/0211967和美国专利No.6,967,237)以及胆囊结石、骨关节炎(美国专利No.6,967,237)、某些癌症(美国专利申请公开No.2003/0211967和2004/0157227和美国专利No.6,967,237)以及普-威综合症(美国专利No.6,950,707；国际专利申请No.PCT/US2004/008385[WO 04/084943]；Haqq，A.M.等人，J.Clin.Endocri.Metab.，(2003)，88(1)：174-8和Cummings，D.E.等人，Nat.Med.，(2002)，8(7)：643-4)。促进体重减轻的生长素释放肽抗拮剂因此将降低此类疾病或病症的可能性和/或包括至少部分用于此类疾病或病症的治疗。也公开了GHS分子的抗拮剂展现出与致瘤组织结合来造成靶组织中致瘤细胞(例如肺、乳腺、甲状腺或胰脏中的肿瘤)的数量减少(国际专利申请No.PCT/EP99/08662[WO 00/29011])。
然而，天然生长素释放肽具有相对短的半衰期，该半衰期限制了对供料摄取和/或体重降低具有可观作用所需的可用给药路径和剂量。报道了外源生长素释放肽的表观半衰期在大鼠中为30分钟(Tolle，V.等人，Endocrin.，(2002)，143：1353-61)而在人类中仅为10分钟(Nagaya，N.等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，(2001)，280：R1483-R1487)。考虑到GHS提供了多种有益效果，本领域需要有效的、生物稳定的生长素释放肽类似物分子。
发明概述
本发明描述的生长素释放肽类似物对GHS受体有活性。该类似物可以结合该受体并刺激或抑制GHS受体活性。生长素释放肽类似物具有多种不同的用途，包括但不限于用作研究工具或用作治疗剂。
发现了相比于天然生长素释放肽，在N末端由合成的氨基酸六氢异烟酸(Inp)或
Figure A20078004362500371
(1-Apc或4-Apc)取代的生长素释放肽类似物展现出对于蛋白质水解更佳的抗性以及对GHS受体增加的活性。
本发明此方面描述了具有通式(I)的生长素释放肽类似物，其中除了该序列中第一氨基酸(即，N末端残基)之外，A1-A28定义中列举的最初的氨基酸是在天然生长素释放肽序列即H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2(SEQ ID NO：1)中相应位置上发现的氨基酸：
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1(I)
其中：
A1是Inp、1-Apc或4-Apc；
A2是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、Thr或Val；
A3是Ser、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A4是Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp或Tyr；
A5是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle或Val；
A6是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr或Val；
A7是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz或Tic；
A8是Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A9是His、Acc、Apc、Aib、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；
A10是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A11是Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A12是Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、Nva或Tle；
A13是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A14是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A15是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；
A16是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A17是Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
A18是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val或删除；
A19是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A20是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A21是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A22是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A23是Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Val或删除；
A24是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
A25是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Val或删除；
A26是Gln、Aib、Asn、Asp、Glu或删除；
A27是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A28是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
R1是-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基和Z0是-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；
R2是H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C2-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的芳基(C1-C30)烷基、取代的(C2-C30)炔基或取代的芳基(C1-C30)酰基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的每个，在每种情况下独立地选自(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基和取代的芳基；
R12和R13中的每个，在每种情况下独立地选自H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C1-C40)酰基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、取代的芳基(C1-C40)烷基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
n在每种情况下独立地是1、2、3、4或5；
X1、X2、X3、X4和X5中的每个，在每种情况下独立地选自H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2和CN；
只要：
当R12是(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)酰基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2时，R13是H或(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基或取代的芳基(C1-C40)烷基；
或其药学可接受盐。
定义为第一组化合物的根据上述通式(I)化合物的优选组是，其中：
A2是Ser或Aib；
A3是Ser或Glu(NH-R8)；
A4是Phe；
A5是Leu；
A6是Ser；
A7是Pro；
A8是Glu或Aib；
A9是His；
A10是Gln或Aib；
A11是Arg；
A12是Val；
A13是Gln；
A14是Gln；
A15是Arg；
A16是Lys；
A17是Glu或Ser(C(O)-R10)；
A18是Ser；
A19是Lys；
A20是Lys；
A21是Pro；
A22是Pro；
A23是Ala；
A24是Lys；
A25是Leu；
A26是Gln；
A27是Pro；和
A28是Arg；
或其药学可接受盐。
定义为第二组化合物的上述通式化合物的另一优选组是，其中：
R1是NH2；
R2是H或酰基；
R8是己基；和
R10是辛基；
或其药学可接受盐。
就在前组化合物的甚至更优选的化合物组(鉴定为第3组化合物)是，其中：
A2是Aib；
A3是Glu(NH-己基)；
A8是Aib；
A10是Aib；和
A17是Ser(n-辛酰基)；
或其药学可接受盐。
根据上述通式(I)的化合物的另一优选组(通篇称作第4组化合物)，由根据下述通式的化合物组成：
(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：2)
(Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：2)
(Inp1，Aib2、Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：3)
(Inp1，Aib2,10)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：4)
(Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：5)
(Inp1，Aib2、Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：6)
(Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：6)和
(Inp1，Aib2，8、Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：7)
或其药学可接受盐。
一方面，优选的前述化合物是(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQID NO：2)或其药学可接受盐。另一方面，优选的前述化合物是(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)或其药学可接受盐。
一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括有效量的上述通式化合物，更优选根据如本文上面所定义的第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐及药学可接受载体或稀释剂。
研究工具应用通常涉及生长素释放肽类似物的使用以及GHS受体或其片段的存在。GHS受体可以存在于不同的环境，例如哺乳动物受试者，全细胞或膜片段中。研究工具用途的实例包括但不限于筛选对于GHS受体有活性的化合物、确定样品或制剂中GHS受体的存在以及检查生长素释放肽的作用或效果。
生长素释放肽类似物可以用于筛选生长素释放肽激动剂和生长素释放肽抗拮剂。例如，可以通过在用检测化合物的竞争实验中，使用生长素释放肽类似物来进行生长素释放肽激动剂的筛选。例如，可以通过使用生长素释放肽类似物产生GHS受体活性然后测量化合物改变GHS受体活性的能力来进行生长素释放肽抗拮剂的筛选。
本发明另一方面的特征为筛选能够结合至GHS受体的化合物的方法。该方法包括测量化合物影响生长素释放肽类似物与该受体、包括生长素释放肽结合位点的该受体片段、包括该片段的多肽或该多肽的衍生物相结合的能力的步骤。用于筛选的化合物包括上述通式的化合物，更优选根据如本文上面所定义的第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐和药学可接受载体或稀释剂。
另一方面，本发明提供在需要其的受试者中引发来自生长素释放肽受体反应的方法，其包括给予该受试者治疗上有效量的根据如本文上面所定义的第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)的生长素释放肽类似物化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
本发明另一方面的特征为在受试者中实现有益效果的方法，包括给予所述受试者有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义的第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)的一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中所述有效量对于产生有助于治疗(例如，治愈或降低严重性)或预防(例如，降低发作或严重性的可能性)疾病或紊乱的有益效果是有效的。
生长素释放肽以剂量依赖型方式诱发GH从垂体细胞原代培养物释放而不刺激其它垂体激素的释放。将生长素释放肽静脉内注射到经麻醉的大鼠，其刺激GH的脉冲式释放(Kojima，M.等人，Nature，(1999)，402(6762)：656-60)，因而，本发明另一方面的特征为在需要它的受试者中刺激GH分泌的方法，包括给予有效量的一或多种根据通式(I)的激动剂化合物，更优选根据如本文上面所定义的第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)的一或多种激动剂化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中所述有效量是至少足以产生GH分泌可检测的增加的量，并且更优选足以在患者中实现有益效果的量。
前述紧邻的方法的优选方法是其中所述GH分泌的刺激指示用于治疗GH缺乏状态、增加肌肉质量和/或骨密度、克服性功能障碍、增加体重和/或保持理想体重、保持和/或重获躯体功能和/或增加食欲。
前述紧邻的方法的优选方法是其中所述增重或其保持或食欲增加指示用于具有伴有体重减轻的疾病或紊乱或正经历伴有体重减轻的治疗的患者。
前述紧邻的方法的优选方法是其中所述伴有体重减轻的疾病与恶病质相关，所述疾病包括但不限于厌食症、贪食症、癌症、AIDS和慢性阻塞性肺病(COPD)。前述紧邻的方法的另一方面是其中所述体重减轻是由于消耗综合症的发作，尤其是在体弱者或年老者中。前述方法的又一优选方法是对另外的健康年老患者在原因不明的体重减轻后，促进增重或预防、治疗或减轻阿尔茨海默氏病的发作。所述前述方法的又另一优选方法是其中所述伴有体重减轻的治疗包括化学治疗、辐射治疗、临时或永久固定和透析。
就在前述方法的另一优选方法是其中所述增重或其保持和/或食欲增加指示用于另外的健康而没有罹患特定疾病或紊乱或未正经历前述治疗之一的患者。
另一方面，本发明特征为在需要治疗慢性阻塞性肺病的受试者中进行治疗的方法，包括给予有效量的一或多种根据通式(I)的化合物，更优选给予根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
本发明涉及刺激患者(例如哺乳动物如人类)胃肠蠕动的方法。该方法包括给予所述罹患胃肠蠕动障碍或处于该风险的受试者治疗上有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物的步骤。
一方面，本发明提供治疗胃肠蠕动障碍病症的方法，通过给予治疗有效量的适于减弱此种胃肠病症的生长素释放肽肽类似物或其前药，其中所述类似物或前药包括根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。本发明的方法用于促进患者(例如哺乳动物如人类)胃和胃肠蠕动，并且如此，用于治疗因改善的胃和胃肠蠕动而获益的病症，例如胃食管反流病(GERD)、肠易激惹综合症(IBS)、便秘、肠梗阻、呕吐、胃轻瘫、结肠假性梗阻等。
另一方面，本发明提供用于促进患者(例如哺乳动物如人类)胃和胃肠蠕动的方法，通过给予治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选给予根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中胃蠕动障碍或肠梗阻与给予阿片剂(例如但不限于吗啡)有关。
另一方面，本发明提供治疗肠梗阻、胃轻瘫或呕吐的方法，通过给予治疗有效量的适于减弱肠梗阻、呕吐或胃轻瘫的根据上述通式的一或多种化合物，更优选给予根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。又另一方面，由本发明方法治疗的病症是肠梗阻，例如手术后肠梗阻并且该手术可能是胃肠手术如腹部手术。手术后的肠梗阻可能发生于肠道的任何部位，例如，胃、小肠或大肠。手术后的肠梗阻可能伴有吗啡的存在。另一方面，肠梗阻由除胃肠手术以外的因素所造成并且可发生于肠道的任何部位，例如，胃、小肠或大肠。本发明的又另一方面，由本发明方法治疗的病症是呕吐，例如与给予抗癌化疗剂、怀孕、贪食症或厌食症相关或由给予抗癌化学治疗剂、怀孕、贪食症或厌食症引起的呕吐。又另一方面，由本发明方法治疗的病症是胃轻瘫。例如糖尿病胃轻瘫。所述糖尿病可为I型或II型糖尿病。
另一方面，本发明提供对患者进行手术的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。就在前述的实施方式中，进行手术的方法包括确定需要所述手术的患者。
进行手术的方法的一个实施方式中，该手术可直接或间接操作胃肠道。可获益于本发明方法的手术类型包括但不限于剖腹手术、移植手术、对泌尿生殖系统的手术、对淋巴系统的手术、对呼吸系统的手术和治疗腹腔内任何器官或组织癌症的手术。可以在手术前、手术期间或手术后或其任何组合给予用于参与进行手术方法的化合物，所述化合物为根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中的一或多种，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
另一方面，本发明提供对需要预防手术后肠梗阻的患者进行预防的方法，其包括在手术前、手术期间或手术后或以其任何组合方式向所述患者给予治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
另一方面，本发明提供对需要预防反流病、呕吐、胃轻瘫、肠易激惹综合症、便秘、或结肠假性梗阻的患者进行预防的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的根据上述通式的一或多种化合物，更优选根据如本文上面所定义，第1组、第2组、第3组、第4组，(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)和/或(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)中一或多种的化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。呕吐可能与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关。该胃轻瘫可能与糖尿病相关；所述糖尿病可为I型或II型糖尿病。
根据上述通式(I)的化合物的第二最优选组(通篇称作第5组化合物)，由根据下述通式的化合物组成：
(Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：1)
(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：1)
(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：8)和
(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQID NO：8)
或其药学可接受盐。
一方面，优选的化合物是Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：1)或其药学可接受盐。另一方面，优选的化合物是(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO：1)或其药学可接受盐。另一方面，优选的化合物是(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：8)或其药学可接受盐。另一方面，优选的化合物是(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：8)或其药学可接受盐。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括有效量的上述通式的化合物，更优选根据如本文上面所定义的第5组化合物，或其药学可接受盐，和其药学可接受载体或稀释剂。
一方面，本发明提供筛选能够结合GHS受体的化合物的方法，包括测量化合物影响如本文上面所定义的第5组化合物或其药学可接受盐与受体、受体片段、包括该受体片段的多肽或多肽的衍生物结合的能力。
另一方面，本发明提供在需要的受试者中引起来自生长素释放肽受体应答的方法，其包括给予该受试者治疗有效量的根据如本文上面所定义的第5组生长素释放肽抗拮剂类似物化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物。
另一方面，本发明提供在受试者中实现有益效果的方法，包括给予该受试者有效量的根据如本文上面所定义，第5组的生长素释放肽类似物化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。一方面，该有益效果帮助治愈或降低疾病或紊乱的严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性。
GH分泌的过于丰富在临床上造成多种疾病和/或病症。本发明另一方面的特征为在需要的受试者中抑制GH分泌的方法，包括给予有效量的根据如本文上面所定义第5组的一或多种化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物，其中所述有效量是至少足以产生GH分泌可检测的减少的量，并且优选足以在患者中实现有益效果的量。
也可以使用如本文上面所定义第5组的生长素释放肽抗拮剂化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物以在患者中实现有益效果。前述紧邻的方法的优选方法是其中所述GH分泌的抑制表明促进体重减轻和/或食欲减少、保持理想体重、扭转肥胖症、治疗糖尿病及其并发症，例如视网膜病变、和/或改善心血管紊乱。过重是不同疾病的成因，该疾病包括但不限于高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石形成、骨关节炎、普-威综合症和/或某些形式的癌症。已经证明了当对于此类疾病进行所开出处方的部分治疗时，体重减轻减少此类疾病的可能性。
另一方面，本发明提供在需要抑制生长激素分泌的受试者中进行抑制的方法，包括给予受试者有效量的根据如本文上面所定义的第5组生长素释放肽类似物化合物，或其药学可接受盐，或其如本文定义的组合物的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的减少的量。
前述紧邻方面的一方面，生长激素分泌的抑制指示用于治疗特征为过量生长激素分泌的疾病或病症，用于促进过重体重的减轻，用于促进食欲减少，用于促进体重保持，用于治疗肥胖症，用于治疗糖尿病，用于治疗糖尿病的并发症(包括视网膜病变)，或用于治疗心血管紊乱。另一方面，过重是包括高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和癌症的疾病或病症的成因。预期体重减轻的促进将降低此类疾病或病症的可能性。另一方面，促进体重减轻包括所述疾病或病症治疗的至少一部分。另一方面，过重是由于普-威综合症。又另一方面，治疗肥胖症。
可通过任何可接受的医学手段将有效量的一或多种根据及适合用于实践本发明任何方面的生长素释放肽类似物化合物及其组合物给予需要其的受试者，所述手段包括但不限于静脉、皮下或口服方法，或缓释制剂的植入。
从本文提供的包括不同实施例的其他说明可显见本发明的其他特征和优点。提供的实施例说明用于实践本发明的不同组分和方法学。该实施例不限制所主张的发明。基于本发明公开内容，熟练技术人员可以鉴别并使用可用于实践本发明的其他组分和方法学。
发明详细说明
本发明的特征为抗蛋白质水解但在GHS受体处促进(即，激动剂)或抑制(即，抗拮剂)生长素释放肽活性的生长素释放肽类似物。如上面详述，本发明的类似物用于治疗受试者的多种疾病。
如本文所使用，“受试者”指哺乳动物或非哺乳动物，包括例如而不限于人、大鼠、小鼠或家畜。提到受试者并不必然意味着存在疾病或紊乱。术语“受试者”包括例如作为实验部分的正在剂量给予生长素释放肽类似物的哺乳动物或非哺乳动物，正在治疗以帮助减轻疾病或紊乱的哺乳动物或非哺乳动物，和正预防性地治疗以延迟或预防疾病或紊乱发作的哺乳动物或非哺乳动物。
不论配制或给药途径，本发明化合物或组合物的“治疗可接受量”是引起受试者中期望的生物反应的量。治疗量的生物效果可在生物体的许多水平上发生并测量。例如，该治疗量的生物效果可在细胞水平发生并通过测量与生长素释放肽和/或生长素释放肽类似物结合的受体的反应而测量，或者该治疗量的生物效果可在系统水平发生并测量，例如影响循环系统生长激素水平的增加/减少。该治疗量的生物效果可在生物体水平发生并测量，例如患者症状或者疾病或病症的发展的减轻。不论配制或给药途径，治疗可接受量的本发明化合物或组合物可造成受试者一或多种生物反应。在体外系统进行检测本发明化合物或组合物的情况下，化合物或组合物的治疗可接受量可视为在所选体外系统中给出可测量反应的量。
本文所述的生长素释放肽激动剂和抗拮剂，例如第1、2、3、4和/或5组中的那些可用于增加、减少和/或保持需要其的受试者的体重。通常测量体重并用体重来确定身体质量指数(“BMI”)。通过计算体重(kg)除以身高(m)的平方来确定受试者的BMI值。本领域众所周知BMI“正常”范围为19-22。身体质量指数落在“正常”范围之下的那些个体更易感疾病并且某些有益的医学治疗如化学治疗对于具有低于正常的BMI的个体不太有效。
如本文所使用，肥胖受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重高近20％、近25％、近30％或更高的体重。可通过在早先一个时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。
如本文所使用，过重受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重高近5％至高近20％的体重。可通过在早先一个时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。
如本文所使用，正常受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重高出近5％至低于近5％的体重。可通过在早先一个时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。正常体重受试者可具有近19-22范围的BMI。
如本文所使用，清瘦受试者或哺乳动物的特征为具有比所述受试者正常体重低近5％至30％或者甚至低50％的体重。可通过在早先一时间点(例如当生长素释放肽水平为正常时)比较受试者的体重来确定正常体重，或者通过与类似年龄和/或病症的其他受试者的平均值比较受试者的生长素释放肽水平而确定。
如本文所使用，术语“治疗”和“进行治疗”包括减轻、治愈和预防性治疗。
如本文所使用，“可测量的”指生物效果是可重复的并且与检测方法的基线变化显著不同。
如本文所使用，“蛋白水解”指通过由蛋白水解的细胞酶(称作蛋白酶)水解肽键而对肽的直接降解(即，切割)。
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。此外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他文献通过引用合并入本文。
本发明化合物中存在的某些氨基酸可以且在本文中表示如下：
命名和缩写
符号      含义
Abu    α-氨基丁酸
Acc    1-氨基-1-环(C3-C9)烷基羧酸
A3c      1-氨基-1-环丙烷羧酸
A4c      1-氨基-1-环丁烷羧酸
A5c      1-氨基-1-环戊烷羧酸
A6c      1-氨基-1-环己烷羧酸
Act      表示结构
         
Figure A20078004362500521
Aib      α-氨基异丁酸
Aic      2-氨基茚满-2-羧酸
Ala或A   丙氨酸
β-Ala   β-丙氨酸
Apc      表示结构
         
Figure A20078004362500522
Arg或R   精氨酸
hArg     高精氨酸
Asn或N   天冬酰胺
Asp或D   天冬氨酸
Ava      5-氨基-正戊酸
Cha      β-环己基丙氨酸
Cys或C   半胱氨酸
hCys     高同型半胱氨酸
Dab      2，4-二氨基丁酸
Dap      2，3-二氨基丙酸
Dhp      3，4-脱氢脯氨酸
Dmt       5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸
2-Fua     β-(2-呋喃)-丙氨酸
Gln或Q    谷氨酰胺
Glu或E    谷氨酸
Gly或G    甘氨酸
His或H    组氨酸
3-Hyp     反-3-羟基-L-脯氨酸，即(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-2-羧
          酸
4-Hyp     4-羟脯氨酸，即(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Ile或I    异亮氨酸
Inc       二氢吲哚-2-羧酸
Inp       六氢异烟酸
Ktp       4-酮脯氨酸
Leu或L    亮氨酸
hLeu     高亮氨酸
Lys或K    赖氨酸
Met或M    甲硫氨酸
1-Nal     β-(1-萘基)-L-丙氨酸
2-Nal     β-(2-萘基)-L-丙氨酸
Nle       正亮氨酸
Nva       正缬氨酸
Oic       八氢吲哚-2-羧酸
Orn       鸟氨酸
2-Pal     β-(2-吡啶)丙氨酸
3-Pal     β-(3-吡啶)丙氨酸
4-Pal     β-(4-吡啶)丙氨酸
Phe或F    苯丙氨酸
hPhe      高苯丙氨酸
Pip       哌啶酸
Pro或P    脯氨酸
Ser或S    丝氨酸
Taz       β-(4-噻唑)丙氨酸，即
           
Figure A20078004362500541
2-Thi     β-(2-噻吩)丙氨酸
3-Thi     β-(3-噻吩)丙氨酸
Thp       4-氨基-4-羧基四氢吡喃
Thr或T    苏氨酸
Thz       噻唑烷-4-羧酸
Tic       1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
Tle       叔-亮氨酸
Trp或W    色氨酸
Tyr或Y    酪氨酸
Val或V    缬氨酸
当氨基酸具有同分异构型时，除非另有明确说明，否则表示的是氨基酸的L型。
用于定义肽的命名是本领域通常使用的，其中N末端氨基出现在左侧而C末端羧基出现在右侧，即，代表-NH-CI(R’)-CO-的结构，其中R和R’独立地，各为氢或氨基酸侧链(例如，对于Ala，R＝CH3而R’＝H)，或者R和R’可相连以形成环体系。对于N末端氨基酸，缩写代表结构：
Figure A20078004362500542
或者当N末端氨基酸是六氢异烟酸(Inp)时，该缩写代表结构：
Figure A20078004362500551
本发明的肽在此也以另一形式表示，例如(Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2，其中天然序列的取代氨基酸置于第一组括号内(例如，在人生长素释放肽中Aib2取代Ser2)。第二组括号内的数字指存在于肽中的氨基酸数(例如，人生长素释放肽(1-18)指人类生长素释放肽肽序列的1-18位氨基酸)。例如，(Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2中指定的“NH2”表明肽的C末端被酰胺化。(Aib2)人生长素释放肽(1-28)或者(Aib2)人生长素释放肽(1-28)-OH表明C末端是游离酸。在“生长素释放肽”之前插入小写字母以表明其来源或起源，即“h”表明该生长素释放肽是在人类中发现的生长素释放肽的同系物。
除非另有说明，以L-对映体提供那些具有手性中心的氨基酸。提及的“其衍生物”指经修饰的氨基酸，例如相应的D-氨基酸、N-烷基-氨基酸、β-氨基酸或标记的氨基酸。
如本文所使用，Acc包括选自1-氨基-1-环丙烷羧酸(A3c)；1-氨基-1-环丁烷羧酸(A4c)；1-氨基-1-环戊烷羧酸(A5c)；1-氨基-1-环己烷羧酸(A6c)；1-氨基-1-环庚烷羧酸(A7c)；1-氨基-1-环辛烷羧酸(A8c)和1-氨基-1-环壬烷羧酸(A9c)的氨基酸。
“酰基”指R″-C(O)-，其中R″是H、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、芳基、烷基芳基或取代的烷基芳基。
“烷基”指含有一或多个碳原子的烃基，其中如果存在多个碳原子则通过单键连接。该烷烃基可以是直链的或含有一或多个支链或环形基团的。
“取代的烷基”指其中烃基的一或多个氢原子由一或多个取代基所取替的烷基，该取代基选自卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、由1-6个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，存在1、2、3或4个取代基。-(CH2)0-20-COOH的存在导致烷基酸的产生。含有-(CH2)0-20-COOH或由-(CH2)0-20-COOH组成的烷基酸的实例包括但不限于2-降莰烷乙酸、叔丁酸和3-环戊基丙酸。
“杂烷基”指其中烃基中的一或多个碳原子由一或多个下述基团所取替的烷基：氨基、酰氨基、-O-、-S-或羰基。不同实施方式中，存在1或2个杂原子。
“取代的杂烷基”指其中烃基的一或多个氢原子由一或多个取代基所代替的杂烷基，该取代基选自卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、由1-6个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，存在1、2、3或4个取代基。
“烯基”指由两或多个碳组成的烃基，其中存在一或多个碳-碳双键。烯烃基可为直链的或含有一或多个支链或环基团的。
“取代的烯基”指其中一或多个氢由一或多个取代基所代替的烯基，该取代基选自卤素(即氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NHCH3、-NO2、由1-6个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3和-CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，存在1、2、3或4个取代基。
“芳基”指任选含有至少一个具有共轭π-电子系，含有至多两个共轭或稠环系的芳香基团。芳基，包括但不限于羧基芳基、杂环芳基和联芳基基团。优选地，芳基是5或6元环。对于杂环芳基的优选原子是一或多个硫、氧和/或氮原子。芳基的实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基取代基选自-C1-20烷基、-C1-20烷氧基、卤素(即，氟、氯、溴和碘)、-OH、-CN、-SH、-NH2、-NO2、由1-5个卤素取代的-C1-20烷基、-CF3、-OCF3和-(CH2)0-20-COOH。不同实施方式中，芳基含有0、1、2、3或4个取代基。
术语“卤代”包含氟、氯、溴和碘。
术语“(C1-C12)烃部分”包含烷基、烯基和炔基，并且在烯基和炔基的情况下是C2-C12。
“烷基芳基”指与“芳基”相连的“烷基”。
Glu(NH-己基)指
Figure A20078004362500571
Ser(正辛酰基)或Ser(C(O)-庚基)指
N末端氨基酸Inp和Apc的结构：
Inp：
Figure A20078004362500573
1-Apc：
Figure A20078004362500574
4-Apc：
Figure A20078004362500575
本发明包括非对应异构体以及它们的消旋及溶解的对映体的纯形式。生长素释放肽类似物可以含有D-氨基酸、L-氨基酸或其任何组合。优选地，生长素释放肽类似物中存在的氨基酸是L-对映体。
优选的本发明类似物的衍生物包括D-氨基酸、N-烷基-氨基酸、β-氨基酸和/或一或多种标记的氨基酸(包括D-氨基酸、N-烷基-氨基酸或β-氨基酸的标记形式)。标记的衍生物表示具有可检测标记的氨基酸或氨基酸衍生物的改动。可检测标记的实例包括发光的、酶的和放射性标记。标记类型以及标记位置都可以影响类似物活性。应选择并定位标记以便基本上不改变生长素释放肽类似物对GHS受体的活性。可以使用测量生长素释放肽活性和/或结合的测定来确定具体标记和位置对生长素释放肽活性的影响。
与C末端羧基共价结合的保护基团在体内条件下降低羧基末端的反应性。羧基末端保护基团优选连接至最后一个氨基酸的α-羰基上。优选的羧基末端保护基团包括酰胺、甲基酰胺和乙基酰胺。
本文使用的某些其它缩写如下所定义：
命名和缩写
Figure A20078004362500581
Figure A20078004362500591
合成的方法
可以使用本文实施例中公开的技术以及本领域公知的技术来生产本发明的化合物。例如，可以化学或生化合成及修饰生长素释放肽类似物的多肽区。Ausubel，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley，1987-1998和Sambrook等人，在Molecular Cloning，A LaboratoryManual，第二版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989中提供了涉及将核酸导入细胞并表达核酸的生化合成技术的实例。用于化学合成多肽的技术也是本领域公知的(Vincent，Peptide and Protein Drug Delivery，New York，N.Y.，Dekker，1990)。例如，可以通过标准固相肽合成来制备本发明的肽(Stewart，J.M.等人，Solid Phase Synthesis，Pierce ChemicalCo.，第二版，1984)。
可通过本领域已知的标准方法将上述通式的取代基R2连接到N末端氨基酸的自由胺上。例如，可使用还原烷基化来连接烷基，例如(C1-C30)烷基。也可使用还原烷基化来连接羟烷基，例如(C1-C30)羟烷基，其中自由羟基由叔丁酯所保护。通过将完全树脂与3摩尔当量的二氯甲烷中的游离酸和二异丙基碳二亚胺混合1h，通过偶联游离酸(例如E1COOH)可将酰基(例如COE1)连接至N末端氨基酸的游离胺上。如果游离酸含有自由羟基，例如p-羟基苯丙酸，那么应当用额外的3摩尔当量HOBT进行偶联。
当R1是NH-X2-CH2-CONH2，(即，Z0＝CONH2)，由偶联至Rink酰胺-MBHA树脂(获自
Figure A20078004362500601
，San Diego，CA的酰胺-4-甲基二苯甲基胺)的Fmoc-HN-X2-CH2-COOH来起始肽的合成。如果R1是NH-X2-CH2-COOH(即，Z0-COOH)，由偶联至Wang树脂的Fmoc-HN-X2-CH2-COOH来起始肽的合成。
含有A5c、A6c和/或Aib的本发明生长素释放肽类似物的合成中，对于这些残基和紧接其之后的残基的偶联时间是2小时。
下面提供的实施例进一步说明本发明的不同特征。该实施例也说明用于实践本发明的有用的方法学。这些实施例不限制所主张的发明。
实施例2：(Ac-1-Apc 1 ，Aib 2，10 ，Glu(NH-己基) 3 )人生长素释放肽 (1-28)-NH 2 (SEQ ID NO：8)
使用芴甲氧羰基(Fmoc)化学品在433A肽合成仪(获自Applied
Figure A20078004362500602
，Foster City，CA，U.S.A.)上合成侧链保护的Fmoc-(Aib2，10，Glu3)人生长素释放肽(2-28)-Rink酰胺-MBHA树脂。使用0.64mmol/g带取代的Rink酰胺-4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(获自，San Diego，CA，U.S.A.)。所用Fmoc氨基酸(获自
Figure A20078004362500611
，San Jose，CA，U.S.A.)为Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。此外，在A3使用Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH(获自
Figure A20078004362500612
，San Diego，CA，U.S.A.)。以0.1mmol规模进行合成。通过用在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％的哌啶处理30分钟来除去Fmoc基团。每个偶联步骤中，首先用2mLNMP中的0.45M 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)溶液预活化Fmoc氨基酸(3eq，0.3mmol)。为了活化氨基酸酯，加入1mL二异丙基乙胺(DIEA)和1mL NMP。对ABI 433A肽合成仪设定程序来进行下面反应：
(1)用NMP洗涤；
(2)用在NMP中的20％哌啶处理30分钟，除去Fmoc保护基团；
(3)用NMP洗涤；和
(4)与预活化的Fmoc氨基酸偶联1-3小时。
根据标题肽序列依次偶联该树脂。肽链组装后，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤该树脂。
在433A上组装肽链结束时，将肽树脂转移至摇床上的反应容器中并用25％Pip/DMF除去Fmoc，持续30分钟。用DMF洗涤树脂。使用TFFH(四甲基氟代脲六氟磷酸酯，获自Perceptive ，Warrington，U.K，0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、DMAP(二甲基氨基吡啶，0.1g)和DIEA(1.2mmol)偶联Fmoc-Apc-OH(0.4mmol)一个4小时循环然后再过夜。
按上述除去Fmoc基团并且使用DMF中的Ac2O(乙酸酐，5mmol)和DIEA(5mmol)对肽加帽30分钟。使用DCM中的2×3％TFA进行10分钟循环，从Glu3除去PhiPr基团。使用DCM中的Boc2O(0.8mmol)和DIEA(0.8mmol)过夜替代从Lys侧链部分除去的Boc。然后用PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷)鏻-六氟磷酸盐，获自Applied
Figure A20078004362500621
，Foster City，CA，U.S.A.，0.6mmol)、HOAt(0.6mmol)、DMAP(0.1g)和DIEA(1.8mmol)进行10分钟循环来处理该树脂，之后加入己基-NH2，即己胺(获自Sigma-Aldrich 
Figure A20078004362500622
，St.Louis，MO，U.S.A.，2.0mmol)并且对生成的树脂持续过夜振荡。
为了切割该标题肽，用TFA、H2O和三异丙基硅烷(TIS)(9.5mL/0.85mL/0.86mL)混合物处理该树脂4小时。滤出该树脂并且将过滤物倒入200mL醚中。通过离心收集沉淀。在乙腈和水的混合物中溶解此粗产物并且在使用C18 DYNAMAX-100 A0柱(4×43cm)(获自，WalnutCreek，CA，U.S.A.)的反向制备型HPLC系统中纯化。使用92％A∶8％B至72％A∶28％B的线性梯度洗脱该柱近1小时，其中A是水中的0.1％TFA而B是乙腈中的0.1％TFA。通过分析性HPLC检测级分、收集含有纯产物的那些级分、冷冻至干燥以得到1.5mg(0.5％)白色固体产物。使用HPLC检测纯度并发现其为约97.5％。电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析得到分子量为3435.1(与计算的分子量3434.5一致)。
实施例4：(1-Apc 1 ，Aib 2，10 ，Glu(NH-己基) 3 )-人生长素释放肽(1-28)-NH 2 (SEQ ID NO：1)
使用芴甲氧羰基(Fmoc)化学品在433A肽合成仪(获自Applied
Figure A20078004362500624
，Foster City，CA，U.S.A.)上合成侧链保护的Fmoc-(Aib2，10，Glu3)人生长素释放肽(2-28)-Rink酰胺-MBHA树脂。使用0.64mmol/g带取代的Rink酰胺-4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(获自
Figure A20078004362500625
，San Diego，CA，U.S.A.)。所用Fmoc氨基酸(获自
Figure A20078004362500626
，San Jose，CA，U.S.A.)为Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。此外，在A3使用Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH(获自
Figure A20078004362500627
，San Diego，CA，U.S.A.)。以0.1mmol规模进行合成。通过用在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％哌啶处理30分钟循环来除去Fmoc基团。每个偶联步骤中，首先在2mLNMP中的0.45M 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)溶液中预活化Fmoc氨基酸(3eq，0.3mmol)。为了活化氨基酸酯，向树脂加入1mL二异丙基乙胺(DIEA)和1mL NMP。对ABI 433A肽合成仪设置程序来进行下面反应：
(1)用NMP洗涤；
(2)用在NMP中的20％哌啶处理30分钟，除去Fmoc保护基团；
(3)用NMP洗涤；和
(4)与预活化的Fmoc氨基酸偶联1-4小时。根据标题肽序列依次的偶联该树脂。肽链组装后，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤该树脂。
在433A上组装肽链结束时，将肽树脂转移至摇床上的反应容器中并在25％Pip/DMF溶液中浸泡近30分钟而除去Fmoc。此后用DMF洗涤树脂。使用TFFH(四甲基氟代脲六氟磷酸酯，获自Perceptive 
Figure A20078004362500631
，Warrington，U.K，0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、DMAP(二甲基氨基吡啶，0.1g)和DIEA(1.2mmol)偶联Fmoc-Apc-OH(0.4mmol)一个4小时循环然后再次过夜。
按上述除去Fmoc基团。使用DCM中的3％TFA从Glu3除去PhiPr基团，两个循环每个循环10分钟。使用DCM中的Boc2O(0.8mmol)和DIEA(0.8mmol)来过夜替代反应过程中从Lys侧链部分除去的Boc。用PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷)鏻-六氟磷酸盐，获自Applied 
Figure A20078004362500632
，Foster City，CA，U.S.A.，0.6mmol)、HOAt(0.6mmol)、DMAP(0.1g)和DIEA(1.8mmol)处理该树脂10分钟，之后加入己基-NH2，即己胺(获自Sigma-Aldrich ，St.Louis，MO，U.S.A.，2.0mmol)并且过夜振荡树脂溶液。
通过用TFA、H2O和三异丙基硅烷(TIS)(9.5mL/0.85mL/0.8mL)混合物处理树脂近4小时而从树脂切割标题肽。滤出树脂并且将过滤物倒入200mL醚中。通过离心收集沉淀。在乙腈和水的混合物中溶解此粗产物并且在使用C18DYNAMAX-100A0柱(4×43cm)(获自
Figure A20078004362500641
，WalnutCreek，CA，U.S.A.)的反向制备型HPLC系统中纯化。使用92％A∶8％B至72％A∶28％B的线性梯度洗脱该柱近1小时，其中A是水中的0.1％TFA而B是乙腈中的0.1％TFA。通过分析性HPLC检测级分、收集含有纯产物的那些级分、冷冻至干燥以得到4.6mg(1.4％)白色固体。使用HPLC检测纯度并发现其为约99.8％。电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析得到分子量为3393.5(与计算的分子量3393.1一致)。
实施例11：(Inp 1 ，Ser(正辛酰基) 17 )人生长素释放肽(1-28)-NH 2 (SEQ IDNO：6)
使用芴甲氧羰基(Fmoc)化学品在型号433A肽合成仪(获自Applied
Figure A20078004362500642
，Foster City，CA，U.S.A.)上合成侧链保护的Fmoc-(Ser17)人生长素释放肽(2-28)-Rink酰胺-MBHA树脂。使用0.64mmol/g带取代的Rink酰胺-4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(获自
Figure A20078004362500643
，San Diego，CA，U.S.A.)。所用Fmoc氨基酸(获自
Figure A20078004362500644
，San Jose，CA，U.S.A.)为Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。此外，在A3和A17使用Fmoc-Ser(Trt)-OH(也获自
Figure A20078004362500645
，San Jose，CA，U.S.A.)。以0.2mmol规模进行合成。通过用在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的20％哌啶处理30分钟来除去Fmoc基团。每个偶联步骤中，首先在2mL NMP中的0.45M2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，2，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐/1-羟基-苯并三唑(HBTU/HOBT)溶液中预活化Fmoc氨基酸(3eq，0.3mmol)。为了活化氨基酸酯，加入1mL二异丙基乙胺(DIEA)和1mL NMP。对ABI 433A肽合成仪设置程序来进行下面反应：
(1)用NMP洗涤；
(2)用在NMP中的20％哌啶处理30分钟，除去Fmoc保护基团；
(3)用NMP洗涤；和
(4)与预活化的Fmoc氨基酸偶联1或2小时。
根据标题肽序列依次偶联该树脂。肽链组装后，使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤该树脂。
在433A上组装肽链结束时，将肽树脂转移至摇床上的反应容器中并使用25％Pip/DMF溶液，持续30分钟循环而除去Fmoc。用DMF洗涤树脂。使用TFFH(四甲基氟代脲六氟磷酸酯，获自Perceptive 
Figure A20078004362500651
，Warrington，U.K，1.0mmol)、HOAt(1.0mmol)、DMAP(二甲基氨基吡啶，0.1g)和DIEA(3.0mmol)偶联Fmoc-Inp-OH(1.0mmol)一次，过夜。
使用DCM中的3％TFA从Ser3和Ser17除去Trt基团，两个循环每个循环持续近10分钟。使用DCM中的Boc2O(0.8mmol)和DIEA(0.8mmol)过夜替代从如上所示的Lys侧链部分除去的Boc。过夜使用DCM中的DIC(5mmol)、DMAP(0.2mg)和DIEA(5mmol)将辛酸(10mmol)偶联至Ser3和Ser17侧链。
通过在25％Pip/DMF中浸泡30分钟而除去末端Fmoc。然后用DMF洗涤该树脂。使用TFA、H2O和三异丙基硅烷(TIS)(9.5mL/0.85mL/0.8mL)混合物从树脂上切割标题肽近4小时。滤出该树脂并且将过滤物倒入200mL醚中。通过离心收集沉淀。在乙腈和水的混合物中溶解此粗产物并且在使用C18 DYNAMAX-100 A0柱(4×43cm)(获自
Figure A20078004362500652
，WalnutCreek，CA，U.S.A.)的反向制备型HPLC系统中纯化。使用85％A∶15％B至55％A∶45％B的线性梯度洗脱该柱近1小时，其中A是水中的0.1％TFA而B是乙腈中的0.1％TFA。通过分析性HPLC检测级分、收集含有纯产物的那些级分、冷冻至干燥以得到41.7mg(5.9％)白色固体产物。使用HPLC检测纯度并发现其为约96.6％。电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析得到分子量为3507.4(与计算的分子量3508.16一致)。
使用与上文公开大体类似的那些合成过程，本领域技术人员可以制备本发明下述肽：
实施例1：(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：8)
实施例2：(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：8)
实施例3：(Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：1)
实施例4：(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：1)
实施例5：(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：2)
实施例6：(Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：2)
实施例7：(Inp1，Aib2，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：3)
实施例8：(Inp1，Aib2，10)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：4)
实施例9：(Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：5)
实施例10：(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：6)
实施例11：(Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQID NO：6)和
实施例12：(Inp1，Aib2，8，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：7)
通过电喷雾离子阱质谱(ESI-MS)分析上面列举的优选实施方式的选择来确定分子量。下示表1记录了此检测期间收集的数据。使用HPLC检测也提供了每种所选化合物的纯度。
表1-所选化合物的分子量和纯度
  实施例#   化合物   分子量(计算的)  分子量(MS-ES)   纯度(％)
  实施例#   化合物   分子量(计算的)   分子量(MS-ES)   纯度(％)
  #1   (Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)h生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：8)   3420.0   3419.5   97.0％
  #2   (Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：8)   3435.5   3434.5   97.5％
  #3   (Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：1)   3378.0   3377.6   97.8％
  #4   (1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：1)   3393.1   3393.5   99.8％
  #5   (Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)   3434.0   3423.8   96.2％
  #6   (Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)   3422.3   3422.1   99.0％
  #7   (Inp1，Aib2，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：3)   3421.4   3421.3   99.0％
  #8   (Inp1，Aib2，10)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：4)   3379.0   3379.3   99.0％
  #9   (Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：5)   3378.2   3377.4   98.0％
  实施例#   化合物   分子量(计算的)   分子量(MS-ES)   纯度(％)
  #10   (Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)   3506.2   3505.8   98.0％
  #11   (Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)   3508.2   3507.4   96.6％
  #12   (Inp1，Aib2，8，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：7)   3462.2   3462.3   99.0％
使用本领域技术人员已知的技术，分析上面列举的优选实施方式的选择以确定稳定性，即大鼠模型中血浆半衰期。下示表2记录了此检验期间收集的数据。
表2-所选化合物的大鼠血浆半衰期
  实施例#   化合物   鼠血浆半衰期(h)
  #1   (Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：8)   9.4
  #3   (Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：1)   10.6
  #4   (1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：1)   10.0
  #5   (Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)   6.2
  #6   (Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)   1.4
  实施例# 化合物   鼠血浆半衰期(h)
  #7 (Inp1，Aib2，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：3)   6.7
  #8 (Inp1，Aib2，10)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：4)   1.2
  #9 (Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：5)   1.2
  #10 (Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)   0.6
  #11 (Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)   0.7
  #12 (Inp1，Aib2，8，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：7)   0.7
生物活性的确定
本文所述为可以表征并且已用于表征本发明化合物的方法。熟练技术人员知晓并理解可产生结果相当的这些测定的变化。熟练技术人员也应知晓并理解可使用其它测定来产生结果并辨别本文所述的特性。
GHS受体结合确定检测
使用如那些在下面提供的实施例中所述的技术可以确定并且已经确定了本发明化合物对GHS受体的活性。对于IC50，越大表示效力并因此表明需要越小量来实现结合抑制。
可以使用存在于不同环境中的重组产生的GHS受体多肽进行结合检测。该环境包括，例如，含GHS受体多肽的细胞提取物和纯化的细胞提取物，该多肽由重组核酸或天然发生的核酸表达；以及也包括，例如使用通过重组手段或来自导入不同环境中的天然发生核酸所产生的纯化的GHS受体多肽。
GHS受体活性化合物的筛选
使用重组表达受体有助于GHS受体活性化合物的筛选。重组表达的GHS受体提供若干优点，例如在规定的细胞系统中表达该受体的能力以便可以更容易地将GHS受体对化合物的反应与其他受体的反应相区别。例如，GHS受体可以通过表达载体在例如通常不表达该受体的HEK293、COS7和CHO细胞系中表达，其中没有表达受体的相同细胞系可以用作对照。
在提供GHS受体活性的检测中，使用生长素释放肽类似物有助于筛选降低GHS受体活性的化合物。可以测量受试化合物对此活性的影响以鉴定例如变构调节物和抗拮剂。
可以使用不同的技术，如检测GHS受体的胞内构象、G-蛋白偶联的活性和/或胞内信使的变化来测量GHS受体活性。优选地，使用诸如那些测量胞内Ca2+的技术来测量GHS受体活性。本领域已知可以用于测量Ca2+的技术的实例包括使用诸如Fura-2的染料以及使用诸如水母发光蛋白的Ca2+-生物发光敏感的受体蛋白质。使用水母发光蛋白来测量G-蛋白活性的细胞系的实例是HEK293/aeq17(Button，D.等人，Cell Calcium，(1993)，14(9)：663-71和Feighner，S.D.等人，Science，(1999)，284(5423)：2184-8)。
也可以使用含有与不同的G-蛋白功能性偶联的生长素释放肽结合区的嵌合受体来测量GHS受体活性。嵌合GHS受体含有N-末端胞外结构域、由跨膜区，胞外环区和胞内环区组成的跨膜结构域以及胞内羧基末端。例如，国际专利申请No.PCT/US96/12336[WO97/05252]和美国专利5,264,565提供了用于产生嵌合受体以及测量G-蛋白偶联反应的技术，它们在此通过引用作为参考。
GHS受体活性的刺激
可以使用生长素释放肽类似物来刺激GHS受体活性，其可用于例如研究GHS受体调节和/或GH分泌的作用、鉴定生长素释放肽抗拮剂和/或有利于罹患下述疾病或病症的受试者：如GH缺乏状态、减少的肌肉质量和/或骨密度、性功能障碍、不健康的体重、运动技能和/或躯体功能的丧失和/或缺少正常食欲。
增重或增加食欲对于维持易于体重减轻个体(例如患病者或年长者)的理想、健康体重至关重要。体重过轻受试者的体重或食欲的丧失可以导致严重的健康问题。在罹患造成体重减轻和/或缺乏正常食欲的疾病或经历造成体重损失和/或缺乏正常食欲的医学治疗的患者中，所述疾病或病症的治疗效力视患者维持始终如一的体重的能力而定。
相反地，生长素释放肽的抗拮剂在促进必须减重的那些受试者的体重减轻治疗中是有用的。
生物测定-实施例
1.受体结合测定
1A.表达人重组GHS受体的CHO-K1细胞的制备
使用本领域众所周知的聚合酶链式反应(PCR)技术克隆人GH促分泌素受体(hGHS-R或生长素释放肽受体)的cDNA，其中使用人脑RNA为模板(获自，Palo Alto，CA，U.S.A.)，人GHS-R全长编码序列侧翼的基因特异性引物，(S：5′-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3′和AS：5′-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3′和Advantage 2PCR 
Figure A20078004362500712
(购自
Figure A20078004362500713
，Palo Alto，CA，U.S.A.)。使用Original TA Cloning 
Figure A20078004362500714
(购自
Figure A20078004362500715
，Carlsbad，CA，U.S.A.)将PCR产物克隆进pCR2.1载体。将全长人GHS-R亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA 3.1(购自Carlsbad，CA，U.S.A.)。使用已知的如Wigler，M.等人，Cell，(1977)，11(1)：223-32所述的磷酸钙法，将质粒转染入中国仓鼠卵巢细胞系CHO-K1(来自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture
Figure A20078004362500717
，Rockville，MD，U.S.A.)。通过筛选在补充有10％胎牛血清和1mM丙酮酸钠的含0.8mg/ml G418的RPMI1640培养基(购自
Figure A20078004362500718
Grand Island，NY，U.S.A.)中克隆环上生长的转染细胞，获得稳定表达人GHS-R的单细胞克隆。
1B.GHS-R结合测定：
使用设置为6档，持续约15秒的Brinkman 
Figure A20078004362500721
(
Figure A20078004362500722
Westbury，NY，U.S.A.)在约20ml冰冷的50mM Tris-HCl中，可以并已经通过同质化上述表达人重组GHS受体的CHO-K1细胞而制得用于放射配体结合研究的膜。将此匀浆通过离心(39,000g/10分钟)洗涤两次并且将最终的沉淀重悬于含2.5mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白(BSA)的约50mM Tris-HCl中。对于所选择的测定，用含0.05ml未标记的竞争性受试肽，以及无该未标记的竞争性受试肽的0.05nM(125I)生长素释放肽(～2000Ci/mmol；Perkin Elmer Life 
Figure A20078004362500723
，Boston，MA，U.S.A.)孵育约0.4ml的若干等份样品。在4℃约60分钟后，用在0.5％聚乙烯亚胺/0.1％BSA中预浸泡的GF/C滤纸(可购自
Figure A20078004362500724
，Gaithersburg，MD，U.S.A.)快速过滤，将结合的(125I)生长素释放肽与游离的生长素释放肽分离。然后将滤膜用5ml冰冷的50mM Tris-HCl和0.1％BSA的等份样品洗涤3次。用γ射线光谱法(使用购自Wallace 
Figure A20078004362500725
，Gaithersburg，MD，U.S.A的光谱测定仪)计算捕获在滤纸上的所结合的放射性。从总(125I)生长素释放肽结合减去在1000nM生长素释放肽(可购自
Figure A20078004362500726
，Torrence，CA，U.S.A.)存在下结合的(125I)生长素释放肽来确定特异性结合。
使用上面讨论的受体结合测定对优选实施方式的选择进行检测并且这些化合物的记录于下示表3中。
表3-所选化合物的受体结合Ki值
  实施例#   化合物   Ki(nM)   SEM
  #1   (Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：8)   370.00   18.18
 #2   (Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：8)   39.99   10.92
 #3   (Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：1)   0.10   0.04
 #4   (1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：1)   0.12   0.01
 #5   (Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)   0.36   0.08
 #6   (Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)   0.41   0.20
 #7   (Inp1，Aib2，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：3)   0.33   0.04
 #8   (Inp1，Aib2，10)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：4)   0.40   0.02
 #9   (Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：5)   0.37   0.00
 #10   (Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)   0.44   0.05
 #11   (Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)   0.49   0.02
2.GHS-R功能活性检测
2A.体外GSH受体介导的细胞内iCa 2+ 转移
在25℃，用0.3％EDTA/磷酸盐缓冲的生理盐水溶液孵育来收获上述表达人GSH受体的CHO-K1细胞；然后通过离心洗涤该细胞2次。将洗涤后的细胞在Hank氏缓冲的生理盐水溶液(HBSS)中重悬以装载荧光Ca2+指示剂Fura-2AM。在25℃，将约106细胞/ml的细胞悬浮液与2μMFura-2AM孵育约30分钟。在HBSS中离心2次除去未负载的Fura-2AM，并将最终的悬浮物转移至配备有磁搅拌机械和温控比色皿支架的荧光分光光度计(型号Hitachi 
Figure A20078004362500741
，Tokyo，Japan)中。平衡至37℃后，加入生长素释放肽类似物以测量细胞内Ca2+转移。激发和发射波长分别是340和510nm。测量到Ca2+量的上升表示受试肽的激动剂活性，而测量到Ca2+量的下降(或者无Ca2+)则表示受试肽的抗拮剂活性。
使用这种分析方法，发现实施例1、2、3和4的化合物对生长素释放肽受体展现了抗拮活性。
2B.体内GH释放/抑制
如本领域公知，可检测化合物体内刺激或抑制GH释放的能力(Deghenghi，R.等人，Life Sciences，(1994)，54(18)：1321-8和国际专利申请No.PCT/EP01/07929[WO 02/08250])。为了确认化合物刺激体内GH释放的能力，将剂量约300mg/kg的所选化合物皮下注射入10日龄大鼠。注射约15分钟后测量循环中的GH，并与由溶剂对照注射的大鼠中GH水平进行比较。
类似地，可检测所选化合物在体内拮抗生长素释放肽诱导的GH分泌的能力。将300mg/kg剂量的本申请化合物与生长素释放肽一起皮下注射入10日龄大鼠。然后注射约15分钟后测量循环中的GH，并与只注射生长素释放肽的大鼠中GH水平进行比较。
2C.对胃肠蠕动的作用
已经显示生长素释放肽增加罹患胃轻瘫的受试者的胃蠕动和促进胃排空。可以使用下述的测定，检测本发明化合物以确定该化合物在胃排空和肠转移中的作用。
2C(i).生长素释放肽对肠转移的体内研究
可进行天然生长素释放肽和根据本发明的生长素释放肽的肽类似物对肠转移的作用。该研究中，每组8只大鼠的组禁食近24小时但可自由饮水。将天然生长素释放肽、所选生长素释放肽类似物或如阿托品的对照给予经麻醉的检测受试者。开始给药生长素释放肽、所选生长素释放肽或对照约5分钟后，通过食道管饲法将2ml含碳餐食给予测试受试者。大约另外25分钟后，颈断裂处死测试受试者并取出小肠。测量碳自胃幽门所移动的距离。
2C(ii)生长素释放肽对胃排空的体内研究
可以检测本发明化合物以确定该化合物在胃排空中的作用。在此研究中，每组8只雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)的组禁食近24小时且可自由饮水。向经麻醉的测试受试者静脉给予天然生长素释放肽、所选生长素释放肽类似物及诸如胃复安的对照化合物。开始给药天然生长素释放肽、所选类似物或对照约5分钟后，通过食道管饲法向每个测试受试者给予1.5ml由酚红标记的餐食(在总乳液中0.5mg/ml酚红和1.5％甲基纤维素)。大约另外20分钟后，颈断裂处死受测受试者，并取出胃及各自粉碎。提取受测受试者胃中的残余酚红，并在560nm波长下进行分光光度测量。
其他实验中，每组8只雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)的组禁食近24小时并可自由饮水。向该动物皮下注射载体或不同剂量的天然生长素释放肽或所选生长素释放肽类似物。约15分钟后，向大鼠口服给予1.5ml由酚红标记的营养餐(在总乳液中0.5mg/ml酚红和1.5％甲基纤维素)。大约另外15分钟过后，颈断裂处死受测受试者，并在夹住幽门及喷门后取出胃。提取胃中的残余酚红，并在560nm波长下以分光光度法测量。
2C(iii).对大鼠中POI的作用
异氟烷麻醉后，使用3cm剖腹来诱发雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)中的胃肠梗阻。缝合腹肌和皮肤，并允许动物恢复约2小时45分钟。在此期间，将载体或所选生长素释放肽类似物皮下注射腹部剖腹的动物。该化合物或载体给药约15分钟后，向该动物喂酚红标记的餐食(见上)。大约另外15分钟后，颈断裂处死受试者，并按上述测量胃排空。
2C(iv).吗啡存在下对大鼠中POI的作用
异氟烷麻醉后，使用3cm剖腹来诱发雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250gms)中的胃肠梗阻。缝合腹肌和皮肤，并允许动物恢复约2.5小时，在此期间该腹部剖腹的动物接受皮下给药4mg/kg吗啡。接受吗啡约15分钟后，将载体或所选生长素释放肽类似物皮下给予腹部剖腹的动物。给予该化合物或载体约15分钟后，向该动物喂酚红标记的餐食(见上)。大约另外15分钟后，颈断裂处死受试者，并按上述测量胃排空。
2C(v).吗啡存在下对大鼠胃蠕动的影响
使雄性Sprague Dawley大鼠(体重200-250g)接受4mg/kg吗啡皮下给药。接受吗啡约15分钟后，将载体或所选生长素释放肽类似物皮下给予该动物。给予该化合物或载体约15分钟后，向该动物喂酚红标记的餐食(见上)。大约另外15分钟后，颈断裂处死受试者，并按上述测量胃排空。
2D.对体重的影响
按照下述方法，可以对本发明的黑皮素受体的配体检测其对食物摄取和/或体重的影响。本领域技术人员应理解可使用与本文所述那些类似的方法来检测本发明的化合物对食物摄取和/或体重的影响。
2D(i).短期喂食实验(禁食)
将雄性Sprague Dawley大鼠(250g)安置在单独的笼中并保持12小时昼对12小时夜的状态。在开始实验前，对该大鼠禁食18小时但可以随意饮水。时间0时，以选定的剂量(如500或100nmol/kg)向该大鼠皮下注射所选化合物或载体，并提供食物。在注射后约1、2、3、4、5和6小时测量个体的食物消耗。
2D(ii).短期喂食实验(非禁食)
将雄性Sprague Dawley大鼠(250g)安置在单独的笼中，并保持12小时昼对12小时夜的状态。整个实验中大鼠可随意摄取食物和饮水。时间0时，按8μmol/kg的剂量向大鼠皮下注射化合物或载体。在注射后约0.5、1、1.5、2、3和4小时后，测量个体的食物消耗。
2D(iii)长期进食实验
将雄性Sprague Dawley大鼠(250g)安置在单独的笼中，并保持12小时昼对12小时夜的状态，大鼠可随意摄取食物和饮水。以不同剂量化合物或载体每天3次(0800、1200和1600h)皮下注射大鼠为期7天。每天测量个体的体重和食物消耗。
给药
可以使用本领域众所周知的技术及本文提供的指导来配制并向受试者给予生长素释放肽类似物。优选的给药途径确保有效量的化合物到达靶标。例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences第18版，Gennaro编，MackPublishing，1990和Modem Pharmaceutics第二版，Banker和Rhodes编，Marcel Dekker，Inc.，1990，总体上都提供了药物给药的指南，通过引用将其作为参考。
可以将生长素释放肽类似物制备为酸性或碱性盐。药学可接受盐(为水溶或油溶性或可分散的产品的形式)包括常规非毒性盐或者无机或有机酸或碱形成的季铵盐。此种盐的实例包括但不限于酸加成盐，例如醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐；以及碱性盐如铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，含有机碱的盐(如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺)和含氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐。
可以使用不同途径给予生长素释放肽类似物，该途径包括口服和鼻吸入或经皮和经粘膜注射。可以根据制药领域众所周知的技术将活性成分制备为口服给予的悬剂，并且该悬剂可含有用于赋予体积的微晶纤维素，用作悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂/增味剂。作为速释片剂，药物制剂可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解质、稀释剂和润滑剂。
例如，可使用苄基醇或其他适合的防腐剂，吸收促进剂以增强生物可利用性，使用氟碳和/或使用其他溶解的或分散的试剂，以生理盐水溶液制备经鼻给药的气雾剂或吸入制剂。
生长素释放肽类似物也可经静脉(推注和灌注)、腹膜内、皮下、局部(有或没有吸留)或肌肉内给药。当注射给药时，可使用适当的非毒性、胃肠道外可接受稀释剂或溶剂(如Ringer溶液或等渗氯化钠溶液)，或适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如灭菌的、温和的、混合油，包括合成的单酰或二酰甘油和脂肪酸(包括油酸)来配制注射液或悬剂。
优选地，考虑本领域众所周知的因素来确定适当的服药方案，所述因素包括待服药的受试者的类型；受试者的年龄、体重、性别和医学病症；给药途径；受试者的肾脏和肝功能；期望的效果和所使用的具体化合物。
在产生效力而无毒性的范围内实现药物浓度的最佳精度需要基于药物在靶位点利用度的动力学的方案。这包括对药物的分布、平衡和消除的考虑。期望的受试者的每日剂量在每个受试者每天0.01和1000mg之间。
可以由药盒提供生长素释放肽类似物。该药盒通常含有用于给药的剂量形式的活性化合物。剂量形式含有足量的活性化合物，以致当在1或多天的疗程期间以常规间隔(例如一天1-6次)给予受试者时可以获得期望的效果。优选地，药盒含有使用剂量形式以实现期望效果以及在特定时间段剂量形式需服用量的说明书。
以说明的方式描述了本发明，并且应理解所使用的术语旨在具有所说明措词的本质而非限制。显然，考虑到上述教导对本发明的许多修改和改变是可能的。因此，应理解可在所附权利要求的范围内而并非按具体的说明来实践本发明。
本文参考的专利和科学文献代表本领域技术人员可用的知识。因而本文引用的所有专利、专利出版物和其他出版物通过引用整体作为参考。
序列表
<110>生物测量公司
<120>N末端取代的生长素释放肽类似物
<130>169P Yankwich BIO-169
<140>PCT/US2007/XXXXXX
<141>2007-09-27
<150>US 60/847423
<151>2006-09-27
<160>8
<170>patentIn version 3.3
<210>1
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)或1-Apc
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>用NH-己基修饰
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>1
Xaa Xaa Glu Phe Leu Ser Pro Glu His Xaa Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
<210>2
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝Ser或α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>2
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
<210>3
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>用NH-己基修饰
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>3
Xaa Xaa Glu Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu  Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
             20                  25
<210>4
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>4
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Xaa Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
<210>5
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>5
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Xaa His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
<210>6
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)或Ser
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>用正辛酰基修饰
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>6
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Ser Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
<210>7
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MISC FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(17)..(17)
<223>用正辛酰基修饰
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>7
Xaa Xaa Ser Phe Leu Ser Pro Xaa His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Ser Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25
<210>8
<211>28
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>生长素释放肽的肽类似物
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝六氢异烟酸(Inp)或1-Apc，都使用酰基(Ac)修饰
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(3)..(3)
<223>用NH-己基修饰
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>Xaa＝α-氨基异丁酸(Aib)
<220>
<221>MOD_RES
<222>(28)..(28)
<223>酰胺化
<400>8
Xaa Xaa Glu Phe Leu Ser Pro Glu His Xaa Arg Val Gln Gln Arg Lys
1               5                   10                  15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
            20                  25

Claims (178)

1.根据通式(I)的生长素释放肽类似物化合物：
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)
其中：
A1是Inp、1-Apc或4-Apc；
A2是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、Thr或Val；
A3是Ser、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A4是Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp或Tyr；
A5是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle或Val；
A6是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr或Val；
A7是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz或Tic；
A8是Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A9是His、Acc、Apc、Aib、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；
A10是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A11是Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；
A12是Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、Nva或Tle；
A13是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A14是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；
A15是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；
A16是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A17是Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
A18是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val或删除；
A19是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A20是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；
A21是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A22是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A23是Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Val或删除；
A24是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
A25是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Val或删除；
A26是Gln、Aib、Asn、Asp、Glu或删除；
A27是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；
A28是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；
R1是-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基和Z0是-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；
R2是H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C2-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的芳基(C1-C30)烷基、取代的(C2-C30)炔基或取代的芳基(C1-C30)酰基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的每个在每种情况下独立地选自(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基和取代的芳基；
R12和R13的每个，在每种情况下独立地选自H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C1-C40)酰基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、取代的芳基(C1-C40)烯基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；
n在每种情况下独立地为1、2、3、4或5；
X1、X2、X3、X4和X5的每个，在每种情况下独立地选自H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2和CN；
只要
当R12是(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)酰基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基、或-C(NH)-NH2时，R13是H或(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、或取代的芳基(C1-C40)烷基；
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
A2是Ser或Aib；
A3是Ser或Glu(NH-R8)；
A4是Phe；
A5是Leu；
A6是Ser；
A7是Pro；
A8是Glu或Aib；
A9是His；
A10是Gln或Aib；
A11是Arg；
A12是Val；
A13是Gln；
A14是Gln；
A15是Arg；
A16是Lys；
A17是Glu或Ser(C(O)-R10)；
A18是Ser；
A19是Lys；
A20是Lys；
A21是Pro；
A22是Pro；
A23是Ala；
A24是Lys；
A25是Leu；
A26是Gln；
A27是Pro；和
A28是Arg；
或其药学可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中：
R1是NH2；
R2是H或酰基；
R8是己基；和
R10是辛基；
或其药学可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中：
A2是Aib；
A3是Glu(NH-己基)；
A8是Aib；
A10是Aib；和
A17是Ser(正辛酰基)；
或其药学可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物选自：
(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：2)
(Inp1，Aib2)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：2)
(Inp1，Aib2，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：3)
(Inp1，Aib2，10)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：4)
(Inp1，Aib2，8)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：5)
(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：6)
(Inp1，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ ID NO：6)和
(Inp1，Aib2，8，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：7)
或其药学可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是(Inp1)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：2)或其药学可接受的盐。
7.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是(Inp1，Aib2，Ser(正辛酰基)17)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ ID NO：6)或其药学可接受的盐。
8.一种药物组合物，包括有效量的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体或稀释剂。
9.一种筛选能够结合GHS受体的化合物的方法，所述方法包括测量化合物影响根据权利要求1-7中任一项的化合物结合所述受体、结合所述受体的片段、结合包括所述受体的所述片段的多肽、或者结合所述多肽的衍生物的能力的步骤。
10.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
11.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
12.一种在需要实现有益效果的受试者中实现该效果的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱的严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
13.一种在需要实现有益效果的受试者中实现该效果的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱的严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
14.一种在需要刺激生长激素分泌的受试者中进行此刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的增加的量。
15.一种在需要刺激生长激素分泌的受试者中进行此刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的增加的量。
16.根据权利要求14的方法，其中所述生长激素分泌的刺激指示用于治疗生长激素缺乏状态、用于增加肌肉质量、用于增加骨密度、用于治疗男性或女性的性功能障碍、用于促进体重增加、用于促进体重维持、用于促进躯体功能维持、用于促进躯体功能恢复或用于促进食欲增加。
17.根据权利要求16的方法，其中所述促进增加体重、促进体重维持或促进食欲增加指示用于患有伴体重减轻的疾病或紊乱或正经历伴体重减轻的治疗的患者。
18.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是由于恶病质。
19.根据权利要求18的方法，其中所述恶病质是罹患厌食症、贪食症、癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病的所述受试者易于发生的。
20.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是由于消耗综合症的发作。
21.根据权利要求20的方法，其中罹患消耗综合症的有需要的所述患者是体弱者和年老者。
22.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是原因不明的并且其中所述受试者是健康的年老者。
23.根据权利要求17的方法，其中所述体重减轻是阿尔茨海默氏病发作的前兆。
24.根据权利要求17的方法，其中所述伴有体重减轻的治疗选自化疗、放疗、临时性固定、永久性固定和透析。
25.根据权利要求14的方法，其中所述有需要的受试者既没有罹患疾病或紊乱也没有经历伴有体重减轻的治疗并且是另外的健康者。
26.一种向需要治疗慢性阻塞性肺病的受试者进行治疗的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
27.根据权利要求15的方法，其中所述生长激素分泌的刺激指示用于治疗生长激素缺乏状态、用于增加肌肉质量、用于增加骨密度、用于治疗男性或女性的性功能障碍、用于促进体重增加、用于促进体重维持、用于促进躯体功能维持、用于促进躯体功能恢复或用于促进食欲增加。
28.根据权利要求27的方法，其中所述促进体重增加、促进体重维持或促进食欲增加指示用于患有伴体重减轻的疾病或紊乱或正经历伴体重减轻的治疗的患者。
29.根据权利要求15的方法，其中所述体重减轻是由于恶病质。
30.根据权利要求29的方法，其中所述恶病质是罹患厌食症、贪食症、癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病的所述受试者易于发生的。
31.根据权利要求28的方法，其中所述体重减轻是由于消耗综合症的发作。
32.根据权利要求31的方法，其中罹患消耗综合症的有需要的所述患者是体弱者和年老者。
33.根据权利要求31的方法，其中所述体重减轻是原因不明的并且其中所述受试者是健康的年老者。
34.根据权利要求31的方法，其中所述体重减轻是阿尔茨海默氏病发作的前兆。
35.根据权利要求31的方法，其中所述伴有体重减轻的治疗选自化疗、放疗、临时性固定、永久性固定和透析。
36.根据权利要求15的方法，其中所述有需要的受试者既没有罹患疾病或紊乱也没有经历伴有体重减轻的治疗并且是另外的健康者。
37.一种向需要治疗慢性阻塞性肺病的受试者进行治疗的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
38.一种向需要刺激胃肠蠕动的受试者进行刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
39.根据权利要求38的方法，其中所述患者是人。
40.根据权利要求38的方法，其中所述需要刺激胃肠的患者罹患胃食管反流病、肠梗阻、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻。
41.根据权利要求40的方法，其中所述患者罹患肠梗阻、呕吐或胃轻瘫。
42.根据权利要求40的方法，其中所述患者罹患肠梗阻。
43.根据权利要求42的方法，其中所述患者罹患与给予阿片剂相关的肠梗阻。
44.根据权利要求43的方法，其中所述阿片剂是吗啡。
45.根据权利要求42的方法，其中所述肠梗阻是手术后肠梗阻。
46.根据权利要求45的方法，其中所述手术后肠梗阻伴有吗啡的存在。
47.根据权利要求45的方法，其中所述手术后肠梗阻是在腹部手术后。
48.根据权利要求47的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
49.根据权利要求42的方法，其中所述肠梗阻是由除腹部手术以外的因素所造成。
50.根据权利要求49的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
51.根据权利要求41的方法，其中所述患者罹患呕吐。
52.根据权利要求51的方法，其中所述患者罹患与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关的呕吐。
53.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
54.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
55.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
56.根据权利要求52的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
57.根据权利要求41的方法，其中所述患者罹患胃轻瘫。
58.根据权利要求57的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
59.根据权利要求58的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
60.根据权利要求58的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
61.根据权利要38的方法，其中所述治疗有效量的所述生长素释放肽类似物化合物或组合物是经静脉、皮下、口服给予，或通过植入缓释制剂而给予。
62.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
63.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
64.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物是口服给予。
65.根据权利要求61的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而被植入。
66.一种向需要刺激胃肠蠕动的受试者进行刺激的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
67.根据权利要求66的方法，其中所述患者是人。
68.根据权利要求66的方法，其中所述需要刺激胃肠的患者罹患胃食管反流病、肠梗阻、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻.
69.根据权利要求68的方法，其中所述患者罹患肠梗阻、呕吐或胃轻瘫。
70.根据权利要求69的方法，其中所述患者罹患肠梗阻。
71.根据权利要求70的方法，其中所述患者罹患与给予阿片剂相关的肠梗阻。
72.根据权利要求71的方法，其中所述阿片剂是吗啡。
73.根据权利要求70的方法，其中所述肠梗阻是手术后肠梗阻。
74.根据权利要求73的方法，其中所述手术后肠梗阻伴有吗啡的存在。
75.根据权利要求73的方法，其中所述手术后肠梗阻是在腹部手术后。
76.根据权利要求75的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
77.根据权利要求70的方法，其中所述肠梗阻是由除腹部手术以外的因素造成。
78.根据权利要求77的方法，其中所述肠梗阻是胃、小肠或大肠的梗阻。
79.根据权利要求69的方法，其中所述患者罹患呕吐。
80.根据权利要求79的方法，其中所述患者罹患与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关的呕吐。
81.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
82.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
83.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
84.根据权利要求80的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
85.根据权利要求69的方法，其中所述患者罹患胃轻瘫。
86.根据权利要求85的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
87.根据权利要求86的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
88.根据权利要求86的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
89.根据权利要66的方法，其中所述治疗有效量的所述生长素释放肽类似物化合物或组合物是经静脉、皮下、口服给予，或通过植入缓释制剂而给予。
90.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
91.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
92.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物是口服给予。
93.根据权利要求89的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而植入。
94.一种对患者进行手术的方法，包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
95.根据权利要求97的方法，其中所述方法还包括鉴定需要所述手术的患者。
96.根据权利要求94的方法，其中所述手术选自胃肠道的直接操作、胃肠道的间接操作、剖腹手术、移植手术、泌尿生殖系统的手术、淋巴系统的手术、呼吸系统的手术和治疗腹腔内任何器官或组织的癌症的手术。
97.根据权利要求94的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前、所述手术期间或所述手术后或以其任何组合方式进行给予。
98.根据权利要求97的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
99.根据权利要求97的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
100.根据权利要求97的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术后给予。
101.一种向需要预防手术后肠梗阻的患者进行预防的方法，其中所述方法包括在手术之前、手术期间或手术后或以其任何组合方式给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
102.根据权利要求101的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
103.根据权利要求101的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
104.根据权利要求101的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之后给予。
105.一种对患者进行手术的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
106.根据权利要求105的方法，其中所述方法还包括鉴定需要所述手术的患者。
107.根据权利要求105的方法，其中所述手术选自胃肠道的直接操作、胃肠道的间接操作、剖腹手术、移植手术、泌尿生殖系统的手术、淋巴系统的手术、呼吸系统的手术和治疗腹腔内任何器官或组织的癌症的手术。
108.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前、所述手术期间或所述手术后或以其任何组合方式进行给予。
109.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
110.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
111.根据权利要求105的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之后给予。
112.一种向需要预防手术后肠梗阻的患者进行预防的方法，其中所述方法包括在手术前、手术期间或手术后或以其任何组合方式给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
113.根据权利要求112的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之前给予。
114.根据权利要求112的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术期间给予。
115.根据权利要求112的方法，其中所述生长素释放肽类似物在所述手术之后给予。
116.一种在需要预防胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、肠易激惹综合症、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
117.根据权利要求116的方法，其中胃食管反流病得到预防。
118.根据权利要求116的方法，其中肠易激惹综合症得到预防。
119.根据权利要求116的方法，其中便秘得到预防。
120.根据权利要求116的方法，其中结肠假性梗阻得到预防。
121.根据权利要求116的方法，其中呕吐得到预防。
122.根据权利要求121的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关。
123.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
124.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
125.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
126.根据权利要求122的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
127.根据权利要求116的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
128.根据权利要求127的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
129.根据权利要求127的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
130.一种在需要预防胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、肠易激惹综合症、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，其中所述方法包括给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
131.根据权利要求130的方法，其中胃食管反流病得到预防。
132.根据权利要求130的方法，其中肠易激惹综合症得到预防。
133.根据权利要求130的方法，其中便秘得到预防。
134.根据权利要求130的方法，其中结肠假性梗阻得到预防。
135.根据权利要求130的方法，其中呕吐得到预防。
136.根据权利要求135的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗、怀孕、贪食症或厌食症相关。
137.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与抗癌化疗剂治疗相关。
138.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与怀孕相关。
139.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与贪食症相关。
140.根据权利要求136的方法，其中所述呕吐与厌食症相关。
141.根据权利要求130的方法，其中所述胃轻瘫与糖尿病相关。
142.根据权利要求141的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
143.根据权利要求141的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
144.一种在需要预防手术后肠梗阻、胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，通过给予所述患者治疗有效量的根据权利要求1-7中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐，其中所述给予是经静脉、皮下、口服给予或通过植入缓释制剂而给予。
145.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
146.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
147.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉口服给予。
148.根据权利要求144的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而植入。
149.一种在需要预防手术后肠梗阻、胃食管反流病、呕吐、胃轻瘫、IBS、便秘或结肠假性梗阻的患者中进行预防的方法，通过给予所述患者治疗有效量的根据权利要求8的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐，其中所述给予是经静脉、皮下、口服给予或通过植入缓释制剂而给予。
150.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经静脉给予。
151.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物是经皮下给予。
152.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物是口服给予。
153.根据权利要求149的方法，其中所述生长素释放肽类似物作为缓释制剂而植入。
154.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：8)
(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2；(SEQID NO：8)
(Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2；(SEQ IDNO：1)和
(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2；(SEQ IDNO：1)
或其药学可接受盐。
155.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(Ac-Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO：8)或其药学可接受盐。
156.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(Ac-1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2(SEQID NO：8)或其药学可接受盐。
157.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(Inp1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)人生长素释放肽(1-28)-NH2(SEQ IDNO：1)或其药学可接受盐。
158.根据权利要求154的化合物，其中所述化合物是
(1-Apc1，Aib2，10，Glu(NH-己基)3)-人生长素释放肽(1-28)NH2(SEQ IDNO：1)或其药学可接受盐。
159.一种药学组合物，包括有效量的根据权利要求154-158中任一项的化合物或其药学可接受盐，及药学可接受载体或稀释剂。
160.一种筛选能够结合GHS受体的化合物的方法，所述方法包括测量化合物影响根据权利要求154-158中任一项的化合物结合所述受体、所述受体的片段、包括所述受体的所述片段的多肽、或者所述多肽的衍生物的能力的步骤。
161.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求154-158中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐。
162.一种在需要引起来自生长素释放肽受体反应的受试者中引起反应的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求159的组合物。
163.一种在受试者中实现有益效果的方法，包括给予所述受试者有效量的根据权利要求154-158中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
164.一种在受试者中实现有益效果的方法，包括给予所述受试者有效量的根据权利要求159的组合物，其中所述有效量对于产生有助于治愈或降低疾病或紊乱严重性或降低疾病或紊乱发作或严重性的可能性的有益效果是有效的。
165.一种在需要抑制生长激素分泌的受试者中进行此抑制的方法，包括给予受试者有效量的根据权利要求154-158中任一项的生长素释放肽类似物化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的减少的量。
166.一种在需要抑制生长激素分泌的受试者中进行此抑制的方法，包括给予受试者有效量的根据权利要求159的组合物的步骤，其中所述有效量是至少足以产生生长激素分泌可检测的减少的量。
167.根据权利要求165的方法，其中所述生长激素分泌的抑制指示用于治疗特征为过量生长激素分泌的疾病或病症，用于促进过重体重的减轻，用于促进食欲降低，用于促进体重维持，用于治疗肥胖症，用于治疗糖尿病，用于治疗包括视网膜病变的糖尿病的并发症，或用于治疗心血管紊乱。
168.根据权利要求167的方法，其中所述过重是包括高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和癌症的疾病或病症的成因。
169.根据权利要求167的方法，其中所述促进体重减轻降低此类疾病或病症的可能性。
170.根据权利要求167的方法，其中所述促进体重减轻包括此类疾病或病症治疗的至少一部分。
171.根据权利要求167的方法，其中所述过重是由于普-威综合症。
172.根据权利要求167的方法，其中肥胖症得到治疗。
173.根据权利要求166的方法，其中所述生长激素分泌的抑制指示用于治疗特征为过量生长激素分泌的疾病或病症，用于促进过重体重的减轻，用于促进食欲降低，用于促进体重维持，用于治疗肥胖症，用于治疗糖尿病，用于治疗包括视网膜病变的糖尿病的并发症，或用于治疗心血管紊乱。
174.根据权利要求173的方法，其中所述过重是包括高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎和癌症的疾病或病症的成因。
175.根据权利要求173的方法，其中所述促进体重减轻降低此类疾病或病症的可能性。
176.根据权利要求173的方法，其中所述促进体重减轻包括此类疾病或病症治疗的至少一部分。
177.根据权利要求173的方法，其中所述过重是由于普-威综合症。
178.根据权利要求173的方法，其中肥胖症得到治疗。
CN2007800436254A 2006-09-27 2007-09-24 N末端取代的生长素释放肽类似物 Expired - Fee Related CN101541341B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84742306P 2006-09-27 2006-09-27
US60/847,423 2006-09-27
PCT/US2007/020595 WO2008039415A2 (en) 2006-09-27 2007-09-24 Analogs of ghrelin substituted at the n-terminal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101541341A true CN101541341A (zh) 2009-09-23
CN101541341B CN101541341B (zh) 2013-06-05

Family

ID=39230783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800436254A Expired - Fee Related CN101541341B (zh) 2006-09-27 2007-09-24 N末端取代的生长素释放肽类似物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8299022B2 (zh)
EP (1) EP2083842B1 (zh)
JP (1) JP5134627B2 (zh)
KR (1) KR101197541B1 (zh)
CN (1) CN101541341B (zh)
AR (1) AR061780A1 (zh)
AU (1) AU2007300526B2 (zh)
BR (1) BRPI0717169C1 (zh)
CA (1) CA2664558C (zh)
ES (1) ES2436419T3 (zh)
IL (1) IL197796A (zh)
MX (1) MX2009003246A (zh)
NZ (1) NZ576470A (zh)
RU (1) RU2459831C2 (zh)
TW (1) TWI370135B (zh)
WO (1) WO2008039415A2 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282738B (zh) * 2005-09-28 2015-09-16 益普生制药股份有限公司 生长素释放肽类似物
CN105381453B9 (zh) 2005-09-29 2019-01-11 益普生制药股份有限公司 用于刺激胃肠运动性的组合物和方法
CN101730708B (zh) 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
US9724381B2 (en) * 2009-05-12 2017-08-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
DK2603600T3 (da) 2010-08-13 2019-03-04 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetiske makrocyklusser
EP2768518A4 (en) 2011-10-18 2015-05-27 Aileron Therapeutics Inc PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
EP2809339A2 (en) * 2012-02-03 2014-12-10 Zealand Pharma A/S Ghrelin analogues
US10039813B2 (en) 2012-02-07 2018-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
CN104159595A (zh) 2012-02-15 2014-11-19 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
CA2864120A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
TWI667024B (zh) * 2012-09-27 2019-08-01 美商雅瑞塔那醫療公司 使用食慾喪失控制化合物之組合物及方法
KR20150082307A (ko) 2012-11-01 2015-07-15 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 이치환 아미노산 및 이의 제조 및 사용 방법
US9724396B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness
EP2979702A4 (en) * 2013-03-25 2016-11-16 Zeria Pharm Co Ltd GASTROKINETIC POSTPRANDIAL MEDIUM
KR20160120345A (ko) * 2014-03-04 2016-10-17 모투스 테라퓨틱스, 아이엔씨. H-inp-(d)bal-(d)trp-phe-apc-nh2의 액체상 합성을 위한 공정, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들
JP2017533889A (ja) 2014-09-24 2017-11-16 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
KR20170097212A (ko) 2015-01-28 2017-08-25 아라타나 세라퓨틱스, 인크. 체중-증량 화합물의 장기 사용을 위한 조성물 및 방법
WO2016138099A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness
WO2016154058A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
KR102690573B1 (ko) * 2020-06-26 2024-07-31 숙명여자대학교산학협력단 사이클로덱스트린을 이용한 경구투여용 복합 조성물 및 이의 제조방법
WO2023161226A1 (en) * 2022-02-22 2023-08-31 Pephexia Therapeutics Aps Ghrelin agonists with improved potency
WO2024003381A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Pephexia Therapeutics Aps Hybrid polypeptides acting as dual ghsr and npy5r agonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124263A (en) 1998-11-16 2000-09-26 Asta Medica Ag Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists
CA2696819C (en) * 1999-07-23 2015-07-07 Kenji Kangawa Ghrelin related peptides
WO2001092292A2 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Ghrelin analogs
AU2003235401B2 (en) * 2002-05-21 2008-09-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing ghrelin
ATE496940T1 (de) * 2002-07-23 2011-02-15 Ipsen Pharma Ghrelin-analoga
TWI331922B (en) * 2002-08-09 2010-10-21 Ipsen Pharma Sas Growth hormone releasing peptides
DE602004012207T2 (de) * 2003-10-16 2009-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluoreszent markierte Ghrelin-Peptide
CN101282738B (zh) 2005-09-28 2015-09-16 益普生制药股份有限公司 生长素释放肽类似物
US20100227806A1 (en) * 2006-03-10 2010-09-09 Tulipano Giovanni Use Of A Ghrelin Agonist To Improve Catabolic Effects Of Glucocorticoid Treatment

Also Published As

Publication number Publication date
ES2436419T3 (es) 2014-01-02
MX2009003246A (es) 2009-07-29
KR101197541B1 (ko) 2013-01-02
TWI370135B (en) 2012-08-11
WO2008039415A2 (en) 2008-04-03
IL197796A0 (en) 2011-08-01
CA2664558C (en) 2016-11-01
RU2009115711A (ru) 2010-11-10
US20090275511A1 (en) 2009-11-05
US8299022B2 (en) 2012-10-30
AU2007300526B2 (en) 2011-07-21
TW200821328A (en) 2008-05-16
WO2008039415A3 (en) 2008-11-13
BRPI0717169C1 (pt) 2012-12-04
CN101541341B (zh) 2013-06-05
BRPI0717169A2 (pt) 2012-10-23
EP2083842A2 (en) 2009-08-05
EP2083842B1 (en) 2013-08-28
RU2459831C2 (ru) 2012-08-27
IL197796A (en) 2015-09-24
NZ576470A (en) 2012-09-28
JP2010504966A (ja) 2010-02-18
CA2664558A1 (en) 2008-04-03
EP2083842A4 (en) 2011-03-16
KR20090075838A (ko) 2009-07-09
JP5134627B2 (ja) 2013-01-30
AU2007300526A1 (en) 2008-04-03
AR061780A1 (es) 2008-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007300526B2 (en) Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal
JP4896140B2 (ja) グレリンの類似体
KR100967572B1 (ko) 성장 호르몬 방출 펩타이드
US9499599B2 (en) Composition and methods for stimulating gastrointestinal motility
CA2491946C (en) Ghrelin analogs
RU2427587C2 (ru) Аналоги грелина
KR101202242B1 (ko) 그렐린 유사체
HK1112580B (zh) 胃飢餓素(ghrelin)之類似物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130605

Termination date: 20170924