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CN101534824A - 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷 - Google Patents

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CN101534824A
CN101534824A CNA2007800426568A CN200780042656A CN101534824A CN 101534824 A CN101534824 A CN 101534824A CN A2007800426568 A CNA2007800426568 A CN A2007800426568A CN 200780042656 A CN200780042656 A CN 200780042656A CN 101534824 A CN101534824 A CN 101534824A
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CN
China
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alkyl
group
optionally
phenyl
aryl
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2007800426568A
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English (en)
Inventor
D·M·乔治
R·W·迪克松
M·弗里德曼
A·霍布森
B·李
L·王
X·吴
N·维沙特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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Abstract

本发明涉及具有结构式(I)的新型氨基吡咯烷，其药物可接受盐，其代谢物，其异构体，其立体异构体或其前药，其中变量如本文所定义。化合物具有结构式(I)可用作化学活素受体拮抗剂和原样用于治疗某些病况和疾病，尤其炎症病况和疾病和增生病症和病况，例如，癌。

Description

作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷
相关申请的交叉参考
该申请要求2006年11月17日递交的临时申请系列号60/859,804的优先权权益，该优先权文件的内容在此作为参考并入本发明。
本发明的背景
化学活素是由各种各样的细胞释放的趋化性细胞活素，用以吸引白血球，例如大噬菌体，T细胞，B细胞，嗜酸性细胞，嗜碱细胞，和嗜中性粒细胞到达或离开炎症部位或在特定腔内，例如淋巴结内(在Schall，细胞活素，3：165-183(1991)，Schall，等人，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994)和Murphy，Rev.Immun.，12：593-633(1994)中综述)。除了刺激趋化性，其他改变可由响应性细胞中的化学活素选择性地引起，包括细胞形状的变化，细胞内游离钙离子([Ca2+])浓度的瞬时升高，粒剂胞吐作用，整联蛋白上调，生物活性脂类(如，无色三烯)的形成，和呼吸爆发，与白血球活化有关。因此，化学活素是炎症响应的早期调节剂，影响炎症介体释放，趋化和外渗至感染或炎症部位。
有四种类型的化学活素，CXC(α)，CC(β)，C(γ)，和CX3C(δ)，取决于头两种半胱氨酸是否被单个氨基酸(C-X-C)分开，相邻(C-C)，具有缺少的半胱氨酸对(C)，或被三个氨基酸(CX3C)所分开。α-化学活素，如白介素-8(IL-8)，黑素瘤生长刺激性活性蛋白质(MGSA)，和基质细胞衍生因子1(SDF-I)是主要用于嗜中性粒细胞和淋巴细胞的化学活素，而β-化学活素，如RANTES，MIP-Iα，M1P-1β，单核细胞趋化性蛋白质-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3，和嗜酸粒细胞趋化酞是用于大噬菌体，T-细胞，嗜酸性细胞和嗜碱细胞的化学活素(Deng，等人，Nature，381：661-666(1996))。C化学活素淋巴细胞趋化因子表现出对于淋巴细胞的特异性(Kelner，等人，科学，266：1395-1399(1994))，而CX3C化学活素细胞因子蛋白表现出对淋巴细胞和单核细胞的特异性(Bazan，等人，Nature，385：640-644(1997))。
化学活素结合至属于G-蛋白质连接的七透膜域蛋白质类的特异性细胞-表面受体(在Horuk，Trends Pharm.ScL，15：159-165(1994))中概述，称作＂化学活素受体＂)。在结合其同族配体时，化学活素受体通过相关的杂三聚体G蛋白质转换细胞内信号，导致细胞内钙浓度的快速增加。有至少12种具有以下特性图案的结合或响应至β-化学活素的人化学活素受体：CCR1(或＂CKR-I＂或＂CC-CKR-I＂)MIP-Iα，M1P-1β，MCP-3，RANTES(Ben-Barruch，等人，J.Biol.Chem.，270：22123-22128(1995)；Neote，等人，Cell，72：415425(1993))；CCR2A和CCR2B(或＂CKR-2A＂/CKR-2A＂或＂CC-CKR-2A′7＂CC-CKR2A＂)MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4；CCR3(或＂CKR-3＂或＂CC-CKR-3＂)嗜酸粒细胞趋化酞，RANTES，MCP；(Ponath，等人，J.Exp.Med.，183：2437-2448(1996))；CCR4(或＂CKR-4＂或＂CC-CKR-4＂)TARC，MDC(Imai，等人，J.Biol.Chem.，273：1764-1768(1998))；CCR5(或＂CKR-5＂或＂CC-CKR-5＂)MIP-Iα，RANTES，MIP-1β；(Sanson，等人，Biochemistry，35：3362-3367(1996))；CCR6MIP-3α(Greaves，等人，J.Exp.Med.，186：837-844(1997))；CCR7MIP-3β和6Ckine(Campbell，等人，J.Cell.Biol，141：1053-1059(1998))；CCR8I-309，HHV-8vMIP-I，HHV-8vMIP-II，MCV vMCC-I(Dairaghi，等人，J.Biol.Chem.，274：21569-21574(1999))；CCR9 TECK(Zaballos，等人，J.Immunol.，162：5671-5675(1999))，D6MIP-1β，RANTES，和MCP-3(Nibbs，等人，J.Biol.Chem.，272：32078-32083(1997))，和Duffy血液组抗原RANTES，MCP-1(Chaudhun，等人，J.Biol.Chem.，269：7835-7838(1994))。
化学活素受体，如CCR1，CCR2，CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CXCR1，CXCR2，CXCR3，CXCR4，CXCR5，CX3CR1，和XCR1已被认为是重要炎症和免疫调节病症和疾病的介体，包括哮喘和变态反应性疾病，以及自身免疫病理学如内风湿关节炎和动脉硬化症。
CCR2化学活素受体主要在单核细胞和活化T淋巴细胞中表达，和其功能活性可通过细胞溶质钙升高或趋化性而测定。CCR2以两种同种型，CCR2A和CCR2B存在。这些两种同种型另外是单个MCP-1受体基因的接合变体和仅在羧基端尾上不同。CCR2基因的染色体位置被定位至3p21。已被确认选择性的和具有高亲合性的配体是CC化学活素，MCP-1，MCP-2，MCP-3和MCP-4。
CCR2的高度选择性表达使得它成为理想的用于妨碍的靶以中断不适当的单核细胞和T细胞交通。这些妨碍的临床指标是炎症疾病和T-细胞为媒的自身免疫疾病如多发性硬化，内风湿关节炎，哮喘，变态反应，慢性阻塞性肺疾病，动脉硬化症，再狭窄，I型和II型糖尿病，代谢综合症和神经病疼痛。MCP-1和CCR2在某些肿瘤中的异位表达表明，CCR2的选择性拮抗剂在新陈代谢的肿瘤免疫治疗，尤其减缓中具有价值。
鉴于CCR2的临床重要性，对调节CCR2功能的化合物的识别意味着一种开发新治疗剂的有吸引力的途径。这些化合物在本文中提供。
本发明的综述
本发明涉及具有结构式(I)的化合物，
Figure A200780042656D00221
其药物可接受盐，其代谢物，其异构体，其立体异构体或其前药，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
Figure A200780042656D00222
Figure A200780042656D00232
或
Figure A200780042656D00233
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或C(O)或选自视需要取代的基团(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；
R3独立地是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或氧代；或
R3独立地选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；
y是0，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
在一个优选实施方案(实施方案2)中，
X是-N(R2)-Y-Z；或X是
Figure A200780042656D00251
X是：
Figure A200780042656D00261
或
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或选自视需要取代的基团(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；
R3是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或R3选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；
y是O，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
在实施方案2的优选实施方案(称作实施方案3)中，X是-N(R2)-Y-Z，
Figure A200780042656D00271
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代。
在任何前述实施方案的优选的实施方案(称作实施方案4)中，Y选自键，视需要取代的(C1-C6)烷基，视需要取代的哌啶基，视需要取代的-CH2-嘧啶基，视需要取代的茚满基，视需要取代的四氢呋喃基和视需要取代的四氢吡喃基；
Z选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，环己基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，色满基，茚满基，吲哚基，吗啉基，萘基，苯基，哌嗪基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氢苯并呋喃基，四氢呋喃基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢萘基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，四氢噻吩基1，1-二氧化物，四氢硫代吡喃基，四氢硫代吡喃基1，1-二氧化物，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氢吡喃基；
D是C(R5)2；
E是C(R5)2；
M是键，O，C(O)，视需要取代的吡咯烷基，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，1H-苯并三唑基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，吗啉基苯基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，四唑基，[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基，
A是键或(C1-C5)烷基)；
G是键，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)链烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮连接到A上；或
G是N(R2)-(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C1)烷基-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接到A上；
Q是H，甲基，异丙基或环丙基；
R1选自视需要取代的基团金刚烷基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并咪唑基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，呋喃基，茚满基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，萘基，噁唑基，苯基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶基，吡唑并[1，5-a]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，
R2是H或(C1)烷基；
R3是H，OH，F，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，-O-苯基，吲哚基，视需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2；
R4是H，CN或OH；
m是0或1；和
n是1。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案5)中，Y选自键，视需要取代的(C1-C6)烷基，视需要取代的哌啶基和视需要取代的-CH2-嘧啶基和视需要取代的茚满基；
Z选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，环己基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并[b]硫代苯基，色满基，茚满基，吲哚基，吗啉基，萘基，苯基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氢苯并呋喃基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢萘基，四氢吡喃基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氢吡喃基；
D是C(R5)2；
E是C(R5)2；
M是键，O，C(O)，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，吗啉基苯基，吡啶基和吡咯烷基；
A是键或(C1-C5)烷基)；
G是键，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)链烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮连接到A上；或
G是N(R2)-(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C1)烷基-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接到A上；
Q是H或异丙基；
R1选自视需要取代的基团金刚烷基，苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，茚满基，吲哚基，异噁唑基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，
R2是H或(C1)烷基；
R3是H，OH，F，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，吲哚基，视需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2；
R4是H，CN或OH；
m是0或1；和
n是1。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案6)中，Y是键，或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基和茚满基；
Z选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，吲哚基，萘基，苯基和四氢吡喃基；
M是键，C(O)，O，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基；
G是键，CH2，N(R2)，N(R2)-CH2或N(R2)-C(O)，其中N连接到A上；
R1选自视需要取代的基团苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，茚满基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基；和
R3是H，OH，F，CH3，OCH3，CF3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，苯基，苯氧基或C(O)NH2。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案7)中，Z选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，吲哚基，苯并[1，3]二氧戊基，苯基和四氢吡喃基；
M是键，C(O)，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，-O-(C1-C4)烷基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基；
G是键，CH2，N(H)，C(O)，N(H)CH2或N(R2)-C(O)，其中N连接到A上；
R1选自视需要取代的基团苯并[1，3]二氧戊基，茚满基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基；和
W是CH或N。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案8)中，
D是C(R5)；
E是C(R5)；
M是键，C(O)，(C1-C2)烷基或(C1)烷基-C(O)O；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基；
G是键，N(H)，C(O)，NH-CH2或N(H)-CO，其中N连接到A上；
Q是H；
R1选自视需要取代的基团5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；
R3是H，OH，CH3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3或-NH-苯基；和
m是1。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案9)中，Y是(C1-C4)烷基；
Z选自视需要取代的基团苯并[1，3]二氧戊基和苯基；
M是键或(C1)烷基；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基；
R1选自视需要取代的基团5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和
R2是H。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案10)中，W是CH或N；
M是键；
T是H或选自视需要取代的基团咪唑基，茚满基，茚基，苯基和吡啶基；
R3是H，OH或CH3；
m是1；和
n是1。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案11)中，T是H或选自视需要取代的基团茚满基，茚基和苯基；
A是键或CH2；
G是NH，NH-CH2，或NH-C(O)，其中N连接到A上；
R1选自视需要取代的基团5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和
R5是H或CH3。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案12)中，Y是CH2；
Z是视需要用一个或多个CH3取代的苯基；
E是CH2；
W是CH；T是H或选自视需要取代的基团茚满基，茚基和苯基和视需要用一个或多个选自Cl，F，OH，CN，CH3和OCH3的取代基取代；
A是CH2；
D是CH2；和
R1选自视需要取代的基团苯基和喹唑啉基；其中
R1视需要用一个或多个选自Cl，F，CH3和CF3的取代基取代。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案13)中，X是
Figure A200780042656D00321
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案14)中，
G是NH或-NH-C(O)，其中N连接到A上；
R1是苯基或喹唑啉基和R1视需要用一个或多个Cl取代；
R3是H，OH或CH3；和
p是1。
在任何前述实施方案的优选实施方案(称作实施方案15)中，化合物是
Figure A200780042656D00322
Figure A200780042656D00331
或
Figure A200780042656D00332
在称作实施方案16的另一实施方案中，本发明提供一种治疗CCR2依赖性疾病或病况的方法，包含给药治疗有效量的具有结构式I的化合物
Figure A200780042656D00333
其药物可接受盐，其代谢物，其异构体，其立体异构体或其前药，其中X是-N(R2)-Y-Z；或X是
Figure A200780042656D00334
Figure A200780042656D00341
Figure A200780042656D00342
或
Figure A200780042656D00343
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或C(O)或选自视需要取代的基团(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C，-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；
R3独立地是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3独立地选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；
y是0，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
在称作实施方案17的另一实施方案中，本发明提供一种治疗疾病的方法，其中疾病是自身免疫疾病。
在称作实施方案18的另一实施方案中，本发明提供一种治疗自身免疫疾病的方法，其中自身免疫疾病是内风湿关节炎，骨关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，败血症，牛皮癣，牛皮癣关节炎，炎症肠疾病，克罗恩氏疾病，狼疮，多发性硬化，青少年慢性关节炎，莱姆关节炎，反应性关节炎，脓毒性关节炎，脊柱关节病或全身性红斑狼疮。
在称作实施方案19的另一实施方案中，本发明提供一种治疗多发性硬化的方法。
在称作实施方案20的另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，包含具有结构式I的化合物
Figure A200780042656D00361
其药物可接受盐，其代谢物，其异构体，其立体异构体或其前药，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
Figure A200780042656D00362
Figure A200780042656D00371
或
Figure A200780042656D00373
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或C(O)或选自视需要取代的基团(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；
R3独立地是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3独立地选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；
y是0，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O，和
药物可接受载体或赋形剂。
本发明的详细描述
本发明的相关方面提供了一种针对患有其中CCR2活性是有害的病症的患者用于拮抗CCR2的方法，包括向该患者供给具有结构式(I)的化合物使得患者的CCR2活性受到抑制和实现治疗。
许多自身免疫疾病和与慢性炎症，以及急性响应有关的疾病与CCR2的活化有联系。本化合物可用于治疗炎症病症包括，但不限于内风湿关节炎，骨关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，败血症，牛皮癣，牛皮癣关节炎，炎症肠疾病，克罗恩氏疾病，狼疮，多发性硬化，青少年慢性关节炎，莱姆关节炎，反应性关节炎，脓毒性关节炎，脊柱关节病和全身性红斑狼疮。
本发明化合物还可用于治疗心血管病症，如急性心肌梗塞，急性冠状综合症，慢性心脏衰竭，冠状动脉疾病，动脉硬化症，病毒心肌炎，心脏同种移植排异，和败血症相关的心脏功能障碍。另外，化合物还可用于治疗中枢神经系统病症如脑膜炎球菌脑膜炎，阿耳茨海默氏疾病和帕金森氏疾病。
本发明化合物还可用于治疗眼镜病况，癌，固体肿瘤，肉瘤，纤维瘤，良性骨瘤，黑素瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，成胶质细胞瘤，神经胚细胞瘤，畸形癌，癌如肺，胸，胃，膀胱，结肠，胰腺，卵巢，前列腺和直肠癌和造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，Kaposi′s肉瘤，Hodgkin′s疾病，淋巴瘤，骨髓瘤，白血病，恶性腹水，造血癌Crow-Fukase(POEMS)综合症，糖尿病病况如胰岛素依赖性糖尿病青光眼，糖尿病视网膜病或微血管病，新月形细胞恶性贫血，慢性炎症，滑膜炎，肾小球性肾炎，接枝排异，莱姆疾病，von HippelLindau疾病，天疱疮，Paget′s疾病，纤维化，结节病，肝硬化，甲状腺炎，粘滞性过高综合症，Osler-Weber-Rendu疾病，慢性封闭肺疾病，烧伤后的哮喘或水肿，创伤，辐射，中风，低氧症，局部缺血，卵巢过度刺激综合症，惊厥前期，月经过多，子宫内膜异位，肺高血压，婴儿血管瘤，或单纯性疱疹感染，带状疱疹，人免疫缺陷病毒，副痘病毒属，原生动物或弓浆虫病，眼镜或斑点水肿，眼镜新血管疾病，巩膜炎，径向角膜切开术，色素层炎，玻璃体炎，近视，视凹，慢性视网膜脱落，激光治疗后并发症，结膜炎，Stargardt′s疾病，视网膜静脉周围炎，视网膜病，黄斑变性，再狭窄，局部缺血/再灌注损伤，血管闭塞，颈动脉阻塞性疾病，溃疡性结肠炎，炎症肠疾病，胰岛素依赖性糖尿病，变态反应性疾病，皮炎硬皮病，接枝对主体疾病，器官移植排异(包括但不限于骨髓和固体器官排异)，与器官移植有关的急性或慢性免疫疾病，结节病，播散性血管内凝聚，Kawasaki′s疾病，肾病综合症，慢性疲劳综合症，Wegener′s肉芽肿病，过敏性紫癜，肾的显微镜结节性脉管炎，慢性活性肝炎，感染性休克，毒性休克综合症，败血症综合症，噁病质，感染疾病，寄生虫疾病，获得性免疫缺陷综合症，急性横向骨髓炎，杭廷顿氏舞蹈病，中风，原胆汁肝硬化，溶血贫血，恶性肿瘤，Addison′s疾病，偶尔发生的，I型多腺缺陷和II型多腺缺陷，Schmidt′s综合症，成人(急性)呼吸痛苦综合症，脱发，斑秃，阴性肌腔端病，关节病，Reiter′s疾病，牛皮癣关节病，溃疡结肠炎关节病，肠病性滑膜炎，衣原体，耶尔森菌属和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样化疾病/动脉硬化，湿疹变态反应，自身免疫大泡性疾病，寻常型天疱疮，落叶状天疱疮，天疱疮，线性IgA疾病，自身免疫溶血性恶性贫血，Coombs阳性溶血性恶性贫血，获得性恶性贫血，青少年恶性贫血，肌痛性脑炎/RoyalFree疾病，慢性粘膜皮肤念珠菌病，巨细胞动脉炎，原发硬化性肝炎，起因不明的自身免疫肝炎，获得性免疫缺陷疾病综合症，获得性免疫缺陷相关疾病，肝炎B，肝炎C，普通易变型免疫缺陷(普通易变型低丙种球蛋白血)，扩张性心肌病，雌性不育症，卵巢失败，过早卵巢失败，纤维化肺疾病，慢性伤口愈合，起因不明的硬化性肺泡炎，炎症后间隙肺疾病，间隙肺炎，连接组织疾病相关的间隙肺疾病，混合连接组织疾病相关的肺疾病，全身性硬化相关的间隙肺疾病，内风湿关节炎相关的间隙肺疾病，全身性红斑狼疮相关的肺疾病，皮肌炎/聚肌炎相关的肺疾病，Sjogren′s疾病相关的肺疾病，僵硬脊椎炎相关的肺疾病，脉管炎扩散肺疾病，含钱血黄素沉着相关的肺疾病，药物诱导的间隙肺疾病，辐射纤维化，支气管炎动脉硬化闭塞症，慢性嗜曙红细胞肺炎，淋巴细胞渗透性肺疾病，感染后间隙肺疾病，痛风关节炎，自身免疫肝炎，型-1自身免疫肝炎(经典自身免疫或狼疮样肝炎)，型-2自身免疫肝炎(抗LKM抗体肝炎)，自身免疫为媒的低血糖症，胰岛素耐性，型B胰岛素耐性与黑棘皮症，甲状旁腺功能减退症，与器官移植相关的急性免疫疾病，与器官移植有关的慢性免疫疾病，骨关节病，原发硬化性慢性胆管炎，1型牛皮癣，2型牛皮癣，原发白血球减少症，自身免疫neutropaenia，肾疾病NOS，肾小球肾炎肾间质损害，肾的显微镜血管炎，莱姆疾病，盘形红斑狼疮，男性不育症原发或NOS，精液自身免疫性，多发性硬化(所有的子型)，交感神经眼炎，肺高血压仲至连接组织疾病，急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)，神经病疼痛，代谢综合症，Goodpasture′s综合症，肺证实结节性多动脉炎，急性风湿发热，内风湿脊椎炎，Still′s疾病，全身性硬化，Sjogren′s综合症，Takayasu′s疾病/动脉炎，自身免疫血小板减少，自发血小板减少，自身免疫甲状腺疾病，甲状腺机能亢进，甲状腺肿自身免疫甲状腺机能低下(Hashimoto′s疾病)，萎缩性自身免疫甲状腺机能低下，原发性粘液水肿，晶状体源性色素层炎，原发性结节性脉管炎，白斑病，急性肝疾病，慢性肝疾病，醇肝硬化，醇诱导的肝损伤，胆汁郁积，特质肝疾病，药物诱导的肝炎，非醇脂肪性肝炎，变态反应和哮喘，B类链球菌(GBS)感染，精神病症(如，抑郁和精神分裂症)，Th2型和Th1型为媒的疾病，和包括合适的血管化的疾病，例如糖尿病视网膜病，视网膜病早产，由于年龄有关的黄斑变性而导致的脉络膜新血管化，和人类的婴儿血管瘤。另外，这些化合物可用于治疗病症如腹水，泻出，和渗出，包括例如斑点水肿，小脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸痛苦综合症(ARDS)，增生病症如再狭窄，纤维化病症如肝肝硬化和动脉硬化症，系膜细胞增生病症如糖尿病肾病，恶性肾硬化，血栓形成微血管病综合症，和肾小球病，心肌血管生成，冠状和小脑系膜十五别络，缺血性肢血管生成，局部缺血/再灌注损伤，消化性溃疡幽门螺杆菌相关疾病，病毒诱导的血管生成病症，子痫前期，月经过多，猫抓发热，潮红，新血管青光眼和视网膜病如那些相关的与糖尿病视网膜病，早产的视网膜病，或年龄有关的黄斑变性。另外，这些化合物可作为活性剂用于对抗超增生病症如甲状腺增生(尤其Grave′s疾病)，和囊肿(如多囊卵巢综合征(斯坦-利文撒尔综合征)的卵巢基质特性的血管过多和多囊肾疾病，因为这些疾病需要血管细胞增生用于生长和/或间郁积。
本发明具有结构式(I)的化合物可单独或与另一治疗剂结合使用以治疗这些疾病，所述其他的试剂由熟练技术人员根据其预期用途而选择。例如，其他试剂可以是本领域认为可用于治疗本发明化合物可治疗的疾病或病况的治疗剂。其他的试剂还可以是向治疗组合物赋予有益特性的试剂如，影响组合物的粘度的试剂。
还应该理解，被包括在本发明内的组合是可用于其预期用途的那些组合。以下给出的试剂为说明目的而给出而非意为着限定。作为本发明一部分的这些组合可以是本发明化合物和至少一种选自以下列举的其他的试剂。组合也可包括一种以上的其他的剂，如，两种或三种其他试剂，只要该组合使得所形成的组合物可发挥其预期功能。
例如，在治疗或预防炎症时，本化合物可与抗炎症或止痛药剂如鸦片剂激动剂，脂氧酶抑制剂，如5-脂氧酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂或一氧化氮的合成的抑制剂，非甾族抗炎症剂，或抑制细胞活素的抗炎症剂，例如与化合物如对乙酰氨基酚，阿司匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，甾族止痛药，苏芬太尼，苏林酸，替尼达普，和类似物一起或结合使用。类似地，本化合物可与止痛药；增效剂如咖啡因，H2-拮抗剂，西甲硅油，铝或氢氧化镁；减充血剂如去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑林，赛洛唑啉，丙己君，或左旋-脱氧-麻黄碱；镇咳药如可待因，氢可酮，卡拉美芬，喷托维林，或右甲吗喃；利尿药；和镇静或非镇静抗组胺一起给药。同样，化合物本发明可与用于治疗/预防/抑制或改善可应用本发明化合物的疾病或病况危险的其他药物结合使用。这些其他药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用，包含这些其他药物以及本发明化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物还包括除了本发明化合物还包含一种或多种其他活性成分的那些。可与具有结构式I的化合物分开或在同一药物组合物中相结合的其他活性成分的例子包括，但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，(b)甾族如倍氯米松，甲泼尼龙，倍他米松，泼尼松，地塞米松，和氢可的松；(c)免疫抑制剂如环孢菌素(环孢菌素A，Sandimmune
Figure A200780042656D0043113209QIETU
，Neoral
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)，他克莫司(FK-506，Progra
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)，纳巴霉素(西罗莫司，Rapamune
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)和其他FK-506型免疫抑制剂，和霉酚酸酯，如，霉酚酸酯(CellCept
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)；(d)抗组胺(H1-组胺拮抗剂)如溴非尼拉敏，氯非尼拉敏，右氯苯那敏，曲普利啶，氯马斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羟嗪，甲地嗪，异丙嗪，阿利马嗪，阿扎他定，赛庚啶，安他唑啉，非尼拉敏美吡拉敏，阿司咪唑，特非那丁，氯雷他定，西替利嗪，非索非那定，地洛他定，和类似物；(e)非甾族抗哮喘药如β2-激动剂(特布他林，奥西那林，非诺特罗，新异丙肾上腺素，沙丁胺醇，比托特罗，和吡布特罗)，茶碱，色甘酸钠，阿托品，异丙托铵溴化物，无色三烯拮抗剂(扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，伊拉司特，泊比司特，SKB-106，203)，无色三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾族抗炎症剂(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬，洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，奥沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，和洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛，阿西美辛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯芬酸，芬氯酸，芬克洛酸，芬替酸，呋罗芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，硫平酸，托美丁，齐多美辛，和佐美酸)，苯磺胺酸衍生物(氟苯磺胺酸，甲苯磺胺酸，甲灭酸，尼氟酸和甲苯磺胺酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)，昔康(伊索昔康，吡罗昔康，舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸酯(乙酰基水杨酸，柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羟布宗，保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂如塞来昔布(Celebrex
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)和罗非昔布(Vioxx
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)；(h)磷二酯酶IV型抑制剂(PDE-N)；(i)金化合物如金诺芬和金硫葡糖，(j)磷二酯酶IV型抑制剂(PDE-N)；(k)化学活素受体的其他拮抗剂，尤其CCR1，CCR2，CCR3，CCR5，CCR6，CCR8和CCR10；(1)胆固醇降低剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，和其他抑胃酶氨酸)，螯合剂(考来烯胺和考来替泊)，烟酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐，氯贝特，非诺贝特和苯扎贝特)，和普罗布考；(m)抗糖尿病剂如胰岛素，磺酰基脲，双胍(二甲双胍)，α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮(曲格列酮和吡格列酮)；(n)制备干扰素β(干扰素β-1α；干扰素β-1b)；(o)依那西普(
Figure A200780042656D00441
)，(p)抗体治疗药如杂交瘤(OKT3)，达克珠单抗(
Figure A200780042656D00442
)，因福利美(
Figure A200780042656D00443
)，舒莱(imulect
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)和抗CD40配体抗体(如，MRP-I)；和(q)其他化合物如5-对氨水杨酸和其前药，羟基氯喹，D-青霉胺，抗代谢药如氮杂噻吩和6-巯嘌呤，和细胞毒性癌化学治疗剂。本发明化合物与第二活性成分的重量比可以变化且取决于每一成分的有效剂量。一般使用每一成分的有效剂量。因此，例如，如果本发明化合物与NSAID相结合，那么本发明化合物与NSAID的重量比一般是约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本发明化合物和其他活性成分的组合一般也在前述范围内，但在每种情况下，每种活性成分应该以有效剂量使用。
在本发明范围内的免疫抑制剂进一步包括，但不限于，来氟米特，RAD001，ERL080，FTY720，CTLA-4，抗体治疗如杂交瘤(OKT3)，达克珠单抗(Zenapax
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)和舒莱(Simulect
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)，和抗胸腺细胞球蛋白如胸腺球蛋白。
在尤其优选的实施方案中，本方法涉及多发性硬化的治疗或预防，其中将本发明化合物单独或与选自倍泰龙，avonex，氮杂噻吩(Imurek
Figure A200780042656D0043113209QIETU
，硫唑嘌呤
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)，capoxone，泼尼松龙和环磷酰胺的第二治疗剂结合使用。如果组合使用，医师可提供治疗剂的组合，或给药可以是有顺序的。
在其他尤其优选的实施方案中，本方法涉及内风湿关节炎的治疗或预防，其中本发明化合物单独或与选自甲氨蝶呤，柳氮磺吡啶，羟基氯喹，环孢菌素A，D-青霉胺，因福利美(Remicade
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)，依那西普(Enbrel
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)，阿达木单抗(Humira
Figure A200780042656D0043113209QIETU
)，金诺芬和金硫葡糖的第二治疗剂结合给药。
在其他尤其优选的实施方案中，本方法涉及器官移植病况的治疗或预防，其中本发明化合物单独或与选自环孢菌素A，FK-506，纳巴霉素，霉酚酸酯，泼尼松龙，氮杂噻吩，环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白的第二治疗剂结合给药。
优选的组合是非甾族抗炎症药物，也称作NSAIDS，包括布洛芬之类的药物。其他优选的组合是皮质类固醇，包括泼尼松龙；甾族使用的熟知的副作用可在与本发明CCR2拮抗剂结合用于治疗病人时通过减少所需的甾族剂量而降低或甚至消除。与本发明具有结构式(I)的化合物相结合用于内风湿关节炎的治疗剂的非限定性例子包括以下：细胞活素抑制抗炎症药物(CSAIDs)；其他人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-I，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，EL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。本发明的S/T激酶抑制剂可与细胞表面分子的抗体相结合如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，CTLA或其配体包括CD154(gp39或CD40L)。
优选的治疗剂组合可在自身免疫和随后的炎症层级中在不同点发挥作用；优选的例子包括TNF拮抗剂如妄想的，人化或人TNF抗体，D2E7(HUMIRATM)，(PCT出版物No.WO97/29131)，CA2(REMICADETM)，CDP571，和可溶p55或p75TNF受体，其衍生物(p75TNFR1gG(ENBRELTM)或p55TNFR1gG(来那西普)，以及转化TNFα的酶(TACE)抑制剂；类似地IL-1抑制剂(转化白介素-1的酶抑制剂，EL-IRA等)可因为相同原因而有效。其他优选的组合包括白介素11。其他优选的组合是其作用平行于，依赖于，或一致于IL-18功能的自身免疫响应的其他重要参与者；尤其优选的是IL-12拮抗剂包括IL-12抗体或可溶IL-12受体，或IL-12结合蛋白质。有人指出，IL-12和IL-18具有重叠但不同的功能且两者的拮抗剂的组合最为有效。另一优选的组合是非消耗抗CD4抑制剂。其他优选的组合包括共刺激性路径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体，可溶受体或拮抗剂配体。
本发明具有结构式(I)的化合物也可与试剂，如甲氨蝶呤，6-MP，硫唑嘌呤柳氮磺吡啶，美沙拉秦，奥沙拉秦氯奎宁/羟基氯喹，青霉胺，金硫代苹果酸盐(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱，皮质类固醇(口服，吸入和局部注射)，β-2肾上腺受体激动剂(沙丁胺醇，特布他林，salmeteral)，黄嘌呤(茶碱，氨茶碱)，色甘酸盐，奈多罗米，酮替芬，异丙托铵和氧托溴铵，环孢菌素，FK506，纳巴霉素，霉酚酸酯，来氟米特，NSAEDs，例如，布洛芬，皮质类固醇如泼尼松龙，磷二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补充抑制剂，肾上腺能剂，通过促炎细胞活素而影响发信的试剂如TNFα或IL-1(如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，转化EL-1β的酶抑制剂，T-细胞发信抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白质酶抑制剂，柳氮磺吡啶，6-巯嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶细胞活素受体和其衍生物(如可溶p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(来那西普))，sEL-IRI，sEL-1RII，sEL-6R)，抗炎症细胞活素(如EL-4，EL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，塞来昔布，叶酸，羟基氯喹硫酸盐，罗非昔布，依那西普，因福利美，萘普生，伐地昔布，柳氮磺吡啶，甲泼尼龙，美洛昔康，甲泼尼龙乙酸酯，金硫丁二钠，阿司匹林，曲安西龙丙酮化合物，右丙氧芬萘酸酯/apap，叶酸，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，奥沙普秦，羟考酮HCl，氢可酮酒石酸氢盐/apap，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，曲马多HCl，双水杨酯，舒林酸，维生素B12/fa/维生素B6，对乙酰氨基酚，阿仑磷酸钠，泼尼松龙，吗啡硫酸盐，利多卡因盐酸盐，吲哚美辛，氨基葡萄糖硫酸盐/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，羟考酮HCl/对乙酰氨基酚，奥洛他定HCl米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，美罗华，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗IL-12，Anti-EL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，和Mesopram相结合。优选的组合包括甲氨蝶呤或来氟米特和在中度或严重的类风湿性关节炎情况下，环孢菌素和抗TNF抗体，如上所述。
可与本发明具有结构式(I)的化合物相结合用于炎症肠疾病的治疗剂的非限定性例子包括以下：布替耐德；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸酯；6-巯嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧酶抑制剂；美沙拉嗪；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗DL-1β单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其他人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-I，IL-2，IL-6，DL-7，EL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF；细胞表面分子如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD90或其配体；甲氨蝶呤；环孢菌素；FK506；纳巴霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAIDs，例如，布洛芬；皮质类固醇如泼尼松龙；磷二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓剂；补充抑制剂；肾上腺能剂；通过促炎细胞活素如TNFα或IL-1而影响发信的试剂(如IRAK，NIK，IKK，或MAP激酶抑制剂)；转化IL-1β的酶抑制剂；转化TNFα的酶抑制剂；T-细胞′发信抑制剂如激酶抑制剂；金属蛋白质酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶细胞活素受体和其衍生物(如可溶p55或p75TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎症细胞活素(如IL-4，IL-10，DL-11，IL-13和TGFβ)。与本发明具有结构式(I)的化合物相结合用于克罗恩氏疾病的治疗剂的优选例子包括以下：TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(HUMIRATM)，(U.S.专利No.6,090,382)CA2(REMICADETM)，CDP571，TNFR-Ig构成，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(来那西普TM))抑制剂和PDE4抑制剂。具有结构式(I)的化合物可与皮质类固醇，例如，布替耐德和地塞米松；柳氮磺吡啶，5-对氨水杨酸；奥沙拉秦；和影响促炎细胞活素的合成或作用的试剂如IL-I，例如，EL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞发信抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂6-巯嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；因福利美；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/阿托品硫酸盐；洛哌丁胺盐酸盐；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；氢可酮酒石酸氢盐/apap；四环素盐酸盐；乙酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考来烯胺/蔗糖；环丙沙星盐酸盐；莨菪碱硫酸盐；哌替啶盐酸盐；咪达唑仑盐酸盐；羟考酮HCl/对乙酰氨基酚；异丙嗪盐酸盐；磷酸钠；唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；右丙氧芬napsylate；氢可的松；多维生素；巴柳氮二钠；可待因磷酸盐/apap；考来维仑HCl；维生素B12；叶酸；左氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ结合使用。
与具有结构式(I)的化合物相结合用于多发性硬化的治疗剂的非限定性例子包括以下：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(AVONEX
Figure A200780042656D0043113209QIETU
；Biogen Idee)；抗α4抗体(Tysabri
Figure A200780042656D0043113209QIETU
；Biogen Idee)；干扰素-β1b(BSERON
Figure A200780042656D0043113209QIETU
；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Science/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/InhaleTherapeutics)，Peg干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；克帕松
Figure A200780042656D0043113209QIETU
；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；clabribine；其他人细胞活素或生长因子和其受体的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，DL-I，DL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。具有结构式(I)的化合物可与细胞表面分子的抗体如CD2，CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80，CD86，CD90或其配体相结合。具有结构式(I)的化合物也可与试剂如甲氨蝶呤，环孢菌素，FK506，纳巴霉素，霉酚酸酯，来氟米特，NSAIDs，例如，布洛芬，皮质类固醇如泼尼松龙，磷二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓剂，补充抑制剂，肾上腺能剂，通过促炎细胞活素如TNFα或IL-1而影响发信的试剂(如IRAK，NIK，KK，p38或MAP激酶抑制剂)，转化IL-1β的酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞发信抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白质酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯嘌呤，转化血管紧张素的酶抑制剂，可溶细胞活素受体和其衍生物(如可溶p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎症细胞活素(如EL-4，DL-IO，IL-13和TGFβ)相结合。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于多发性硬化的治疗剂的优选的例子包括干扰素-β，例如，IFNβ1a和IFNβ1b；克帕松，皮质类固醇，半胱氨酸天冬氨酸酶抑制剂，例如半胱氨酸天冬氨酸酶-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，和CD40配体和CD80的抗体。
具有结构式(I)的化合物也可与试剂，如阿伦单抗，屈大麻酚，达克珠单抗，米托蒽醌，扎利罗登盐酸盐，氨吡啶，乙酸格拉替雷，那他珠单抗，sinnabidol，a-immunokine NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，化学活素受体拮抗剂，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体包封米托蒽醌)，THCCBD(大麻素激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-β2，tiplimotide，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂相结合。
可与本发明具有结构式(I)的化合物相结合用于咽痛的治疗剂的非限定性例子包括以下：阿司匹林，硝基甘油，异山梨醇单硝酸酯，美托洛尔琥珀酸盐，阿替洛尔，美托洛尔酒石酸盐，苯磺酸氨氯地平，地尔硫盐酸盐，异山梨醇二硝酸盐，氯吡格雷硫酸氢盐，硝苯地平，阿托伐他汀钙，氯化钾，呋塞米，辛伐他汀，维拉帕米HCl，地高辛，普萘洛尔盐酸盐，卡维地洛，赖诺普利，螺内酯，氢氯噻嗪，依那普利马来酸酯，纳多洛尔，雷米普利，依诺肝素钠，肝素钠，缬沙坦，索他洛尔盐酸盐，非诺贝特，依替米贝，布美他尼，氯沙坦钾，赖诺普利/氢氯噻嗪，非洛地平，卡托普利和比索洛尔富马酸酯。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于僵硬脊椎炎的治疗剂的非限定性例子包括以下：布洛芬，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，双氯芬酸，塞来昔布，罗非昔布，柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米诺环素，泼尼松，依那西普，和因福利美。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于哮喘的治疗剂的非限定性例子包括以下：沙丁胺醇，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，氟替卡松丙酸酯，布地奈德，泼尼松，沙美特罗氟替卡松丙酸酯，左旋沙丁胺醇HCl，沙丁胺醇硫酸盐/异丙托铵，泼尼松龙磷酸钠，曲安西龙丙酮化合物，倍氯米松二丙酸酯，异丙托铵溴化物，阿奇毒素，吡布特罗乙酸酯，泼尼松龙，茶碱无水，甲泼尼龙琥珀酸钠，克拉霉素，扎鲁司特，福莫特罗富马酸酯，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，变态反应注射，色甘酸钠，非索非那定盐酸盐，氟尼缩松/薄荷脑，阿莫西林/克拉维酸盐，左氧氟沙星，吸入器辅助设备，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，莫西沙星HCl，盐酸多西环素，愈创甘油醚/d-甲吗喃，p-麻黄碱/cod/氯苯那敏，加替沙星，西替利嗪盐酸盐，莫米松糠酸盐，沙美特罗氟替卡松丙酸酯，苯佐那酯，头孢氨苄，pe/氢可酮/氯苯那敏，西替利嗪HCl/右旋伪麻黄碱，去氧肾上腺素/cod/异丙嗪，可待因/异丙嗪，头孢丙烯，地塞米松，愈创甘油醚/假麻黄碱，氯非尼拉敏/氢可酮，奈多罗米钠，特布他林硫酸盐，肾上腺素，甲泼尼龙和奥西那林硫酸盐。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于COPD的治疗剂的非限定性例子包括以下：沙丁胺醇硫酸盐/异丙托铵，异丙托铵溴化物，沙美特罗/氟替卡松，沙丁胺醇，沙美特罗氟替卡松丙酸酯，氟替卡松丙酸酯，泼尼松，茶碱无水，甲泼尼龙琥珀酸钠，孟鲁司特钠，布地奈德，福莫特罗富马酸酯，曲安西龙丙酮化合物，左氧氟沙星，愈创甘油醚，阿奇毒素，倍氯米松二丙酸酯，左旋沙丁胺醇HCl，氟尼缩松，头孢曲松钠，阿莫西林三水合物，加替沙星，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸盐，氟尼缩松/薄荷脑，氯苯那敏胺/氢可酮，奥西那林硫酸盐，甲泼尼龙，莫米松糠酸盐，p-麻黄碱/cod/氯苯那敏，乙酸吡布特罗，p-麻黄碱/氯雷他定，特布他林硫酸盐，噻托溴铵，(R，R)-福莫特罗，TGAAT，西洛司特和罗氟司特。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于HCV的治疗剂的非限定性例子包括以下：干扰素-α-2a，干扰素-α-2b，干扰素-αconl，干扰素-α-n1，聚乙二醇化干扰素-α-2a，聚乙二醇化干扰素-α-2b，利巴韦林，聚乙二醇化干扰素alfa-2b+利巴韦林，乌索脱氧胆酸，甘草酸，胸腺法新，Maxamine，VX-497和通过影响以下目标而用于治疗HCV的任何化合物：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解螺旋酶，和HCV IRES(内核糖体进入位)。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于自发性肺纤维化的治疗剂的非限定性例子包括以下：泼尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙碱，沙丁胺醇硫酸盐，地高辛，γ干扰素，甲泼尼龙sod succ，劳拉西泮，呋塞米，赖诺普利，硝基甘油，螺内酯，环磷酰胺，异丙托铵溴化物，放线菌素，阿替普酶，氟替卡松丙酸酯，左氧氟沙星，奥西那林硫酸盐，吗啡硫酸盐，羟考酮HCl，氯化钾，曲安西龙丙酮化合物，他克莫司无水，钙，干扰素-α，甲氨蝶呤，霉酚酸酯和干扰素-γ-1β。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于心肌梗塞的治疗剂的非限定性例子包括以下：阿司匹林，硝基甘油，美托洛尔酒石酸盐，依诺肝素钠，肝素钠，氯吡格雷硫酸氢盐，卡维地洛，阿替洛尔，吗啡硫酸盐，美托洛尔琥珀酸盐，华法林钠，赖诺普利，异山梨醇单硝酸盐，地高辛，呋塞米，辛伐他汀，雷米普利，瑞替普酶，依那普利马来酸酯，托拉塞米，瑞替普酶，氯沙坦钾，喹那普利HCl/mag carb，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，胺碘酮盐酸盐，替罗非班HCl m-水合物，地尔硫盐酸盐，卡托普利，厄贝沙坦，缬沙坦，普萘洛尔盐酸盐，福辛普利钠，利多卡因盐酸盐，依非巴特，头孢唑林钠，阿托品硫酸盐，氨基己酸，螺内酯，干扰素，索他洛尔盐酸盐，氯化钾，多库酯钠，多巴酚丁胺HCl，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，咪达唑仑盐酸盐，哌替啶盐酸盐，异山梨醇二硝酸盐，肾上腺素，多巴胺盐酸盐，比伐卢定，罗苏伐抑胃酶氨酸，依替米贝/辛伐他汀，阿伐麦布，和卡立泊来德。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于牛皮癣的治疗剂的非限定性例子包括以下：钙泊三烯，氯倍他索丙酸酯，曲安西龙丙酮化合物，卤贝他索丙酸酯，他扎罗汀，甲氨蝶呤，乙酸氟轻松，倍他米松(添加diprop)，肤轻松丙酮化合物，阿维A，焦油洗发剂，倍他米松戊酸盐，莫米松糠酸盐，酮康唑，普莫卡因/肤轻松，氢可的松戊酸盐，氟氢缩松，脲，倍他米松，氯倍他索丙酸酯/润肤剂，氟替卡松丙酸酯，阿奇毒素，氢可的松，增湿配方，叶酸，地奈德，吡美莫司，煤焦，二氟拉松二乙酸酯，依那西普叶酸，乳酸，甲氧沙林，hc/铋subgal/znox/resor，甲泼尼龙乙酸酯，泼尼松，防晒剂，哈西奈德，水杨酸，地蒽酚，氯可托龙新戊酸酯，煤提取物，煤焦/水杨酸，煤焦/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，软化剂，乙酸氟轻松/软化剂，矿物油/蓖麻油/na lact，矿物油/花生油，石油/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，皂/三溴沙仑，硫柳汞/硼酸，塞来昔布，因福利美，环孢菌素，阿法赛特，依法利珠，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB，和柳氮磺吡啶。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于牛皮癣关节炎的治疗剂的非限定性例子包括以下：甲氨蝶呤，依那西普，罗非昔布，塞来昔布，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，甲泼尼龙乙酸酯，吲哚美辛，羟基氯喹硫酸盐，泼尼松，舒林酸，倍他米松(添加diprop)，因福利美，甲氨蝶呤，叶酸，曲安西龙丙酮化合物，双氯芬酸，二甲基亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬，美洛昔康，甲泼尼龙，萘丁美酮，托美丁钠，钙泊三烯，环孢菌素，双氯芬酸钠/米索前列醇，乙酸氟轻松，氨基葡萄糖硫酸盐，金硫丁二钠，氢可酮酒石酸氢盐/apap，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地昔布，阿法赛特和依法利珠。
可与具有结构式(I)的化合物相结合的用于再狭窄的治疗剂的非限定性例子包括以下：西罗莫司，紫杉醇，依维莫司，他克莫司，ABT-578，和对乙酰氨基酚。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于坐骨神经痛的治疗剂的非限定性例子包括以下：氢可酮酒石酸氢盐/apap，罗非昔布，环苯扎林HCl，甲泼尼龙，萘普生，布洛芬，羟考酮HCl/对乙酰氨基酚，塞来昔布，伐地昔布，甲泼尼龙乙酸酯，泼尼松，可待因磷酸盐/apap，曲马多hc1/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，利多卡因盐酸盐，双氯芬酸钠，加巴喷丁，地塞米松，卡立普多，酮咯酸氨丁三醇，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，羟考酮HCl，替扎尼定HCl，双氯芬酸钠/米索前列醇，萘酸右丙氧芬/apap，asa/oxycod/羟考酮ter，布洛芬/氢可酮(少量)，曲马多HCl，依托度酸，右丙氧芬HCl，阿米替林HCl，卡立普多/可待因phos/asa，吗啡硫酸盐，多维生素，萘普生钠，奥芬那君柠檬酸盐，和替马西泮。
可与具有结构式(I)的化合物相结合用于SLE(狼疮)的治疗剂的优选的例子包括以下：NSAIDS，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，塞来昔布，罗非昔布，伐地昔布；抗疟疾药，例如，羟基氯喹；甾族物，例如，泼尼松，泼尼松龙，布替耐德，地塞米松；细胞毒性药，例如，硫唑嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸酯，甲氨蝶呤；PDE4的抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept
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。具有结构式(I)的化合物也可与试剂如柳氮磺吡啶，5-对氨水杨酸，奥沙拉秦，硫唑嘌呤
Figure A200780042656D0043113209QIETU
和影响促炎细胞活素的合成，生产或作用的试剂如IL-I，例如，半胱氨酸天冬氨酸酶抑制剂如转化IL-1β的酶抑制剂和IL-lra相结合。具有结构式(I)的化合物也可与T细胞发信抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗B7类抗体，抗PD-1类抗体相结合。具有结构式(I)的化合物可与IL-11或抗细胞活素抗体，例如，fonotolizumab(抗IFNg抗体)，或抗受体受体抗体，例如，抗DL-6受体抗体和B-细胞表面分子的抗体相结合。具有结构式(I)的化合物也可与LJP 394(阿贝莫司)，消耗或减活化B-细胞的试剂，例如，美罗华(抗CD20抗体)，淋巴态-B(抗BlyS抗体)，TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(HUMIRATM)，(U.S.专利No.6,090,382)CA2(REMICADETM)，CDP571，TNFR-Ig构成物，(p75TNFRIgG(ENB RELTM)和p55TNFRIgG(来那西普TM))结合使用。
在本发明中，适用以下定义：
＂治疗有效量＂是具有结构式I的化合物或两种或多种这些化合物的组合完全或部分抑制病况发展或至少部分消除该病况的一个或多个症状的量。治疗有效量也可以是预防有效的量。治疗有效的量取决于病人的尺寸和性别，所要治疗的病况，病况的严重性和所寻求的结果。对于给定的患者，治疗有效量可由本领域熟练技术人员已知的方法确定。
＂生理可接受盐＂是指保持游离碱的生物有效性和性能的那些盐，和通过与无机酸，例如，氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，和磷酸或有机酸如磺酸，羧酸，有机膦酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，p-甲苯磺酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丁二酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，酒石酸(如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)，氨基酸(如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，和类似物反应而得到。这些盐可通过本领域熟练技术人员已知的方法而制备。
某些具有酸性取代基的具有结构式I的化合物可作为与药物可接受碱的盐而存在。本发明包括这些盐。这些盐的例子包括钠盐，钾盐，赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可通过本领域熟练技术人员已知的方法而制备。
某些具有结构式I的化合物和其盐可以一种以上的晶形存在和本发明包括每一晶形和其混合物。
某些具有结构式I的化合物和其盐也可以溶剂合物，例如水合物的形式存在，和本发明包括每一溶剂合物和其混合物。
某些具有结构式I的化合物可包含一个或多个手性中心，和以不同光学活性形式存在。如果具有结构式I的化合物包含一个手性中心，该化合物以两种对映异构体形式存在和本发明包括这两种对映异构体和对映异构体混合物，如外消旋混合物。对映异构体可通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如通过形成可被分离的非对映异构体盐，例如，通过结晶；形成可被分离的非对映异构体衍生物或配合物，例如，通过结晶，气体-液体或液体色谱；一种对映异构体与对映异构体-特异性试剂的选择性反应，例如酶酯化反应；或在手性环境中，例如在具有键接手性配体的手性载体例如硅石上或在手性溶剂存在下的气体-液体或液体色谱而拆分。可以理解，其中所需对映异构体通过一种上述分离步骤而被转化成另一化学体，需要另一步骤以释放所需对映异构体形式。另外，特定对映异构体可通过非对称合成使用光学活性试剂，底物，催化剂或溶剂，或通过非对称转化将一种对映异构体转化成另一种而合成。
如果具有结构式I的化合物包含一个以上的手性中心，它可以非对映异构体形式存在。非对映异构体化合物可通过本领域熟练技术人员的方法，例如色谱或结晶而分离和各对映异构体可如上所述而分离。本发明包括具有结构式I的化合物的每一非对映异构体和其混合物。
某些具有结构式I的化合物可以不同互变异构体形式或作为不同几何异构体而存在，和本发明包括具有结构式I的化合物的每一互变异构体和/或几何异构体和其混合物。
某些具有结构式I的化合物可作为可被分离的不同稳定构象形式而存在。由于围绕非对称单键的阻碍旋转，例如由于位阻或环应变而产生的扭转不对称性可用于分离不同构象异构体。本发明包括具有结构式I的化合物的每一构象异构体和其混合物。
某些具有结构式I的化合物可以两性离子形式存在和本发明包括具有结构式I的化合物的每一两性离子形式和其混合物。
本文所用的术语＂前药＂是指通过一些生理化学过程而被体内转化成母药物的试剂(如，前药在接触生理pH时被转化成所需药物形式)。前药通常是有用的，因为，在一些情形下，它们可比母药物更容易给药。它们可，例如，通过口服给药而被生物利用，但母药物不能。前药相比母药物也可在药物组合物中具有改进的溶解度。前药可以是例如，但不限于，本发明的化合物，其中它作为酯(＂前药＂)给药以有助于传输经过细胞膜，此处其中水溶解度不是有益的，但随后一旦在其中水溶解度是有益的细胞内，它就被代谢水解成羧酸。
前药具有许多有用的性能。例如，前药可比最终药物更可溶于水，这样有助于药物的静脉内给药。前药相比最终药物也可具有较高口服生物可利用率水平。在给药之后，前药被酶或化学分解以在血液或组织中传送最终药物。
示例性前药在裂解时释放相应游离酸，和本发明化合物的这些可水解成酯残基包括但不限于羧酸取代基(如，-(CH2)C(O)H或包含羧酸的部分)，其中游离氢被替换为(C1-C4)烷基，(C2-C12)烷酰基氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰基氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-2-苯并[c]呋喃酮基，4-巴豆内酯基，γ-丁内酯-4-基，二N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-，吡啶基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
其他示例性前药释放具有结构式I的醇，其中羟基取代基的游离氢(如，R1包含羟基)被替换为(C1-C6)烷酰基氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基，(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基乙酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中所述α-氨基酰基部分独立地是任何自然存在的蛋白质L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(从碳水化合物的半缩醛上脱除羟基而得到的基团)。
本文所用的术语＂杂环＂或＂杂环基＂包括非芳族，环体系，包括，但不限于，单环状，双环和三环状环，可以是完全饱和的或可包含一个或多个不饱和度单元(为了避免疑问，不饱和度不产生芳族环体系)和具有3至12个原子，包括至少一个杂原子，如氮，氧，或硫。以下是杂环环的例子，但不应例举为对本发明范围的限定：氮杂环庚烷基，氮杂环丁烷基，吗啉基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，喹啉烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基和四氢呋喃基。
本文所用的术语＂杂芳基＂包括芳族环体系，包括，但不限于，具有3至12个原子的单环状，双环和三环状环，包括至少一个杂原子，如氮，氧，或硫。以下例子不应被例举为对本发明范围的限定：氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，异二氢吲哚基，异噁唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡唑并[3，4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，硫代苯基，四氢吲哚基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，硫代吗啉基或脱烷基。
如果使用术语＂取代的杂环＂(或杂环基)或＂取代的杂芳基＂，这意味着，杂环基团用一个或多个的取代基取代，所述取代基可由本领域普通技术人员制造并得到作为CCR2拮抗剂的分子。以下例子不应被例举为对本发明范围的限定，本发明优选用于杂环的取代基分别独立地选自视需要取代的基团链烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基杂环烷氧基，烷基，烷基羰基，烷基酯，烷基-O-C(O)-，烷基-杂环基，烷基-环烷基，烷基-腈，炔基，酰氨基基团，氨基，氨基烷基，氨基羰基，腈，羰基烷氧基，甲酰氨基，CF3，CN，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)-C(CH3)3，-OH，-C(O)O-烷基，-C(O)O-环烷基，-C(O)O-杂环基，-C(O)-烷基，-C(O)-环烷基，-C(O)-杂环基，环烷基，二烷基氨基烷氧基，二烷基氨基羰基烷氧基，二烷基氨基羰基，卤素，杂环基，杂环烷基基团，杂环基氧基，羟基，羟基烷基，硝基，OCF3，氧代，苯基，-SO2CH3，-SO2CR3，四唑基，噻吩基烷氧基，三氟甲基羰基氨基，三氟甲基磺酰氨基，杂环基烷氧基，杂环基-S(O)p，环烷基-S(O)p，烷基-S-，杂环基-S，杂环烷基，环烷基烷基，杂环硫代，环烷基硫代，-Z105-C(O)N(R)2，-Z105-N(R)-C(O)-Z200，-Z105-N(R)-S(O)2-Z200，-Z105N(R)-C(O)-N(R)-Z200，-N(R)-C(O)Rt-N(R)-C(O)OR，OR-C(O)-杂环基-OR，Rc和-CH2ORc；
其中R3是C1-C4烷基，C3-C6环烷基或苯基；
其中p是O，1或2；
其中Rc分别独立地是氢，视需要取代的烷基，视需要取代的芳基，-(C1-C6)-NRdRe，-E-(CH2)t-NRdRe，-E-(CH2)t-O-烷基，-E-(CH2)t-S-烷基，或-E-(CH2)t-OH；
其中t是整数约1至约6；
Z105分别独立地是共价键，烷基，链烯基或炔基；和
Z200分别独立地是选自视需要取代的基团烷基，链烯基，炔基，苯基，烷基-苯基，链烯基-苯基或炔基-苯基；
E是直接键，O，S，S(O)，S(O)2，或NRf，其中Rf是H或烷基和Rj和Re独立地是H，烷基，烷酰基或SO2-烷基；或Rd，Re和它们所连接的氮原子形成五-或六-元杂环环。
本文所用的＂杂环烷基＂基团是通过具有1至8个碳原子的脂族基团连接至化合物上的杂环基团。例如，优选的杂环烷基基团是吗啉代甲基基团。
本文所用的＂脂族＂或＂脂族基团＂或标识如＂(C0-C8)＂包括完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的直链或支链烃，和，因此，包括烷基，链烯基，炔基和包含单个，双和三键的混合物的烃。如果基团是C0，这意味着，该部分不存在或换句话说，它是键。本文所用的＂烷基＂是指C1-C8和包括完全饱和的直链或支链烃。优选的烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基和其异构体。本文所用的＂链烯基＂和＂炔基＂是指C2-C8和包括包含一个或多个不饱和度单元，一个或多个双键(对于链烯基)和一个或多个三键(对于炔基)的直链或支链烃。
本文所用的芳族基团(或芳基基团)包括芳族碳环环体系(如苯基和环戊基二烯基)和稠合多环芳族环体系(如萘基，联苯烯基和1，2，3，4-四氢萘基)。
本文所用的环烷基是指完全饱和的或具有一个或多个不饱和键但不达到芳族基团的C3-C12单环状或多环状(如，双环，三环状，等)烃。环烷基基团的优选例子是环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。
本文所用的酰氨基基团是指-NHC(＝O)-。
本文所用的酰基氧基基团是-OC(O)R。
本文所用的许多部分或取代基被称作＂取代的＂或＂视需要取代的＂。如果一个部分被这些术语之一所修饰，除非另有所指，它表示，本领域熟练技术人员已知可用于取代的该部分的任何部分可被取代，包括一个或多个取代基，其中如果超过一个取代基，那么每一取代基被独立地选择。这些用于取代的方式是本领域熟知的/或由本公开内容所教导。以下例子不应被例举为对本发明范围的限定，取代基基团的一些例子是：链烯基基团，烷氧基基团(自身可被取代，如-O-C1-C6-烷基-OR，-O-C1-C6-烷基-N(R)2，和OCF3)，烷氧基烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基哌啶基-烷氧基，烷基基团(自身也可被取代，如-C1-C6-烷基-OR，-C1-C6-烷基-N(R)2，和-CF3)，烷基氨基，烷基羰基，烷基酯，烷基腈，烷基磺酰基，氨基，氨基烷氧基，CF3，COH，COOH，CN，环烷基，二烷基氨基，二烷基氨基烷氧基，二烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基烷氧基，二烷基氨基磺酰基，酯(-C(O)-OR，其中R是基团如烷基，杂环烷基(可被取代)，杂环基，等，可被取代)，卤素或卤代基团(F，Cl，Br，I)，羟基，吗啉代烷氧基，吗啉代烷基，硝基，氧代，OCF3，视需要取代的苯基，S(O)2CH3，S(O)2CF3，和磺酰基，N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基基团也可被取代)。
本发明一种或多种化合物可本身或在药物组合物中向病人给药，其中它们与生物合适的载体或赋形剂混合，其剂量可治疗或改善本文所述的疾病或病况。这些化合物的混合物也可作为简单混合物或在合适的配制的药物组合物中向病人给药。治疗有效剂量是指足以导致预防或减缓本文所述疾病或病况的一种或多种化合物的量。用于配制和给药本申请化合物的技术可在本领域普通技术人员熟知的参考文件，如＂Remington′s药物科学，＂(Mack出版公司，Easton，PA，最新版)中找到。
合适的给药路径可，例如，包括口服，眼滴，直肠，透粘膜，局部，或肠给药；不经肠道传输，包括肌内，皮下，骨髓内注射，以及鞘内，直接心室内，静脉内，腹膜内，鼻内，或眼内注射。
另外，可将化合物局部而非全身方式给药，例如，通过将化合物直接注入水肿位，通常在储剂或持续释放配方中。
另外，可将药物在靶向药物传输体系，例如，在涂有内皮细胞-特异性抗体的脂质体中给药。
本发明药物组合物可按照本身已知的方式，如，利用常规混合，溶解，造粒，糖衣丸-制造，研磨，乳化，包封，包裹或冻干工艺而制成。
根据本发明使用的药物组合物因此可按照常规方式使用一种或多种生理可接受载体而配制，其中包含赋形剂和助剂以有助于将活性化合物加工到可药物使用的制剂中。合适的配方取决于所选的给药路径。
对于注射，本发明试剂可1N水溶液中，优选在生理相容缓冲剂如Hanks′溶液，Ringer′s溶液，或生理盐水缓冲剂中配制。对于透粘膜给药，适合所要渗透的隔绝层的渗透剂在配方中使用。这些渗透剂一般是本领域已知的。
对于口服给药，化合物可容易地通过将活性化合物与本领域熟知的药物可接受载体相结合而配制。这些载体使得本发明化合物能够被配制成片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，淤浆，悬浮液和类似物，用于所要治疗的病人的口服摄入。口服用的药物制剂可这样得到：将活性化合物与固体赋形剂相结合，视需要研磨所得混合物，和在加入合适的助剂之后，如果需要，处理粒剂的混合物，以得到片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂是，尤其是，填料如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇，或山梨醇；纤维素制备如，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，羧甲纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣丸核具有合适的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，可视需要包含阿拉伯胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，Carbopol凝胶，聚乙二醇，和/或二氧化钛，大漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇制成的软，密封胶囊。推入配合胶囊可包含活性成分和所混合的填料如乳糖，粘结剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和，视需要，稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油，液状石蜡，或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。对于口服给药的所有配方应该为适用于这些给药的剂量。
对于口腔给药，组合物可以是按照常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
为了吸入给药，根据本发明使用的化合物便利地以来自加压包装或雾化器的气溶胶喷剂形式，利用合适的推进剂，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，克立氟烷，二氧化碳或其他合适的气体而输送。在加压气溶胶的情况下，剂量单元可通过提供阀来传输表计量而确定。用于吸入器或吹入器的如明胶的胶囊和墨盒可被配制成包含该化合物和合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
该化合物可被配制成通过注射，如大丸剂注射或连续浸泡而不经肠道给药。用于注射的配方可以单元剂型，如在安瓿中或在多剂量容器中而提供，其中加入防腐剂。组合物可以是在油状或含水载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，和可包含配制剂如悬浮，稳定化和/或分散剂。
用于不经肠道给药的药物配方包括水溶性形式的活性物质的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可被制成合适的油状注射悬浮液。合适的亲油溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液可包含能够增加悬浮液粘度的物质，如羧基甲基纤维素钠，山梨醇，或右旋糖酐。视需要，悬浮液也可包含合适的稳定剂或能够增加化合物溶解度的试剂，这样能够制备高浓溶液。
另外，活性成分可以是粉末形式用于在使用之前与合适的载体，如，无菌热原-游离水重构。
该化合物也可被配制成直肠组合物如栓剂或停留灌肠剂，如，包含常规栓剂基料如可可脂或其他甘油酯。除了在前描述的配方，该化合物也可被配制成储剂制剂。这些长效配方可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射而给药。因此，例如，该化合物可使用合适的聚合物或憎水材料配制(例如作为乳液在可接受油中)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如，作为微溶性盐。
用于本发明憎水化合物的药物载体的一个例子是包含苯甲醇，非极性表面活性剂，水混溶性有机聚合物，和水相的助溶剂体系。助溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是3％w/v苯甲醇，8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80，和65％w/v聚乙二醇300在无水乙醇中补充至量的溶液。VPD共溶剂体系(VPD：5W)由VPD与5％葡萄糖在水溶液中按照1:1稀释。该助溶剂体系很好地溶解憎水化合物，和自身在全身给药时产生低毒性。当然，共溶剂体系的比例可显著地改变而不破坏其溶解度和毒性特性。另外，共溶剂组分的特性可改变：例如，可以使用其他低毒性非极性表面活性剂替代聚山梨酯80；聚乙二醇的分数大小可改变；其他生物相容聚合物可替代聚乙二醇，如聚乙烯基吡咯烷酮；和其他糖或多糖可替代葡萄糖。
另外，可以使用其他传输体系用于憎水药物化合物。脂质体和乳液是用于憎水药物的传输载体的熟知的例子。也可使用某些有机溶剂如二甲基亚砜，但通常以较大毒性为代价。另外，该化合物可使用持续释放体系，如包含治疗剂的固体憎水聚合物的半透基质输送。各种持续释放材料已被本领域熟练技术人员确立和熟知。根据其化学性质，持续释放胶囊可释放化合物达几周至最高100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以使用其他的技术用于蛋白质稳定。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物如聚乙二醇。
许多本发明化合物可作为与药物相容抗衡离子的盐而提供。药物相容盐可使用许多酸，包括但不限于氢氯酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，等而形成。盐往往比相应游离碱形式更可溶于含水或其他质子溶剂。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含有效量活性成分以实现其预期效果的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效地防止所要治疗的主体的现有症状的发展或缓和该症状的量。有效量的确定在本领域熟练技术人员的能力范围内。
对用于本发明方法的任何化合物，治疗有效剂量可起始由细胞分析而估计。例如，剂量可在细胞和动物型号中配制以实现循环浓度范围，包括在细胞分析中测定的IC50(即，试验化合物实现给定CCR2活性的半最大抑制时的浓度)。有时适宜地在3至5％血清白蛋白的存在下确定IC50，因为这种确定值近似于血浆蛋白质对该化合物的结合作用。这些信息可用于更精确地确定人的有用剂量。另外，用于全身给药的最优选的化合物在血浆中可安全实现的水平下有效地抑制原样细胞中的CCR2发信。
治疗有效剂量是指该化合物导致病人症状改善的量。这些化合物的毒性和治疗效力可通过在细胞培养物或实验动物中，如，用于确定最大容忍剂量(MTD)和ED50(用于50％最大响应的有效剂量)的标准药物步骤而确定。毒性和治疗作用之间的剂量比率是治疗指数和它可被表示为MTD和ED50之间的比率。具有高治疗指数的化合物是优选的。由这些细胞培养物分析和动物研究得到的数据可用于配制用于人的各种剂量。这些化合物的剂量优选在包括ED50(较少或没有毒性)的循环浓度范围内。剂量可在该范围内变化，取决于所用的剂型和所用的给药途径。精确配方，给药途径和剂量可由各个医师根据病况而选择。(参见如Fingl等人，1975，＂治疗的药物基础＂，Ch.1pi)。在紧急治疗时，可能需要接近MTD的急性大丸剂或浸泡给药以得到快速响应。
剂量量和间隔可各个地调节以足以保持CCR2调节作用，或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。MEC根据每种化合物而变化，但可由体外数据；如实现50-90％CCR2抑制所需的浓度使用本文所述的分析而估计。实现MEC所需的剂量取决于个人特征和给药途径。但HPLC分析或生物分析可用于确定血浆浓度。
剂量间隔也可使用MEC值确定。化合物应该使用这样一种方式给药，以保持血浆水平超过MEC达10-90％的时间，优选30-90％和最优选50-90％直至实现症状的所需改善。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
组合物的给药量当然取决于所要治疗的主体，主体的体重，痛苦的严重性，给药方式和处方医师的判断。
组合物可，如果需要，以包装或分配器设备而提供，其中可包含一个或多个包含活性成分的单元剂型。包装可例如包含金属或塑料箔，如薄膜包装。包装或分配器设备可附带给药指示。包含在相容药物载体中配制的本发明化合物的组合物也可被制备，放在合适的容器中，和贴签用于治疗指定的病况。
在一些配方中，可有益地使用非常小型颗粒形式的，例如通过流体能量研磨而得到的本发明化合物。
本发明化合物在制造药物组合物中的用途通过以下描述而说明。在该描述中，术语＂活性化合物＂表示任何本发明化合物，尤其是作为前面例子之一的最终产物的任何化合物。
a)胶囊
在制备胶囊时，10重量份活性化合物和240重量份乳糖可被解聚集和共混。混合物可被充入硬明胶胶囊，每一胶囊包含单元剂量或一部分单元剂量的活性化合物。
b)片剂
片剂可，例如，由以下成分制备。
重量份
 
活性化合物 10
乳糖 190
玉米淀粉 22
聚乙烯基吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 3
活性化合物，乳糖和一些淀粉可被解聚集，共混并将所得混合物可与聚乙烯基吡咯烷酮在乙醇中的溶液造粒。干颗粒可与硬脂酸镁和剩余的淀粉共混。混合物随后在制药片机中压制以得到分别包含单元剂量或一部分单元剂量的活性化合物的片剂。
c)肠包衣片剂
片剂可通过描述于以上(b)的方法而制备。片剂可按照常规方式使用20％乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇/二氯甲烷(1:1)中的溶液肠溶包衣。
d)栓剂
在制备栓剂时，例如，100重量份活性化合物可被引入1300重量份甘油三酯栓剂基料中并将混合物成型为分别包含治疗有效量活性成分的栓剂。
在本发明组合物中，活性化合物可，如果需要，与其他相容药物活性成分相结合。例如，本发明化合物可与另一已知能够治疗本文所述疾病或病况的治疗剂一起给药。例如，与一种或多种其他的能够抑制或防止VEGF或血管生成素产生，减弱对VEGF或血管生成素的细胞内响应，阻断细胞内信号转导，抑制血管超渗透性，减少炎症，或抑制或防止水肿或新血管化形成的药剂一起给药。本发明化合物可在其他的药剂之前，之后或同时给药，任何一个给药过程都是合适的。其他的药剂包括，但不限于，消水肿甾族药，NSAIDS，ras抑制剂，抗TNF剂，抗IL1剂，抗组胺，PAF-拮抗剂，COX-1抑制剂，COX-2抑制剂，NO合酶抑制剂，Akt/PTB抑制剂，IGF-IR抑制剂，PKC抑制剂，PI3激酶抑制剂，钙调神经磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明化合物和其他的药剂添加地或协同地发挥作用。因此，能够抑制血管生成，血管超渗透性和/或抑制形成水肿的这种物质组合的给药相比任何单一物质的给药可更大地减轻超增生病症，血管生成，血管超渗透性或水肿的有害作用。在治疗恶性病症时，与抗增生或细胞毒性化学治疗或辐射的组合被包括在本发明范围内。
本发明还包括具有结构式I的化合物作为药物的用途。
本发明的另一方面提供了具有结构式I的化合物或其盐在制造药物用于治疗哺乳动物，尤其人类免疫系统的血管超渗透性，血管生成依赖性病症，增生疾病和/或病症中的用途。
本发明还提供了一种治疗免疫系统的血管超渗透性，合适的新血管化，增生疾病和/或病症的方法，包括将治疗有效量的具有结构式I的化合物向需要治疗的哺乳动物，尤其人类给药。
酶分析
用于筛选具有结构式(I)的化合物的分析
本文所讨论或本领域所描述的化合物在拮抗CCR2时的体外效力可通过以下的详细步骤而确定。
抑制MCP-1至hCCR2或mCCR2上的结合
放射性配体结合分析在表达人CCR2B和Gα16偶联蛋白质或鼠CCR2和Gα16偶联蛋白质的CHO细胞中进行。所有化合物溶解在DMSO中和在1％(v/v)的最终DMSO浓度下进行分析。[125I]-标记人和鼠MCP-1购自PerkinElmer。未标记人和鼠MCP-1购自Peprotech。使用表达人CCR2B的细胞的分析使用人MCP-1进行，而使用表达鼠CCR2的细胞的分析使用鼠MCP-1进行。
化合物顺序地在DMSO中稀释，然后与表达人CCR2B和Gα16偶联蛋白质或鼠CCR2和Gα16偶联蛋白质(50 x 103/井)和[125I]-MCP-1的低温保存的CHO细胞(50μM，对于人CCR2，100μM，对于鼠CCR2)一起稀释到分析缓冲剂(25mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.5％BSA)中。反应在室温下培养90分钟，然后转移至用0.3％聚乙烯亚胺在4摄氏度下预处理2小时的GF/C过滤器板(Perkin Elmer)。过滤器板用冰冷的洗涤缓冲剂(25mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2，1mM CaCl2，500mM NaCl)洗涤6次和干燥，然后向每一井中加入50μl/井Microscint。板在Packard Topcount闪烁计数器上计数，其中背景结合在100nM MCP-1下测定和对照总结合通过加入DMSO替代试验化合物而确定。放射性值(cpm)用于计算在给定化合物浓度下的百分抑制并将数据在半log图中拟合至乙状曲线以确定IC50值。
抑制在表达hCCR2或mCCR2的细胞中的MCP-1诱导的细胞内钙释放
钙通量分析在表达人CCR2B和Gα16偶联蛋白质或鼠CCR2和Gα16偶联蛋白质的CHO细胞中进行。所有化合物溶解在DMSO中和在1％(v/v)的最终DMSO浓度下进行分析。人和鼠MCP-1购自Peprotech和在10nM的最终分析浓度下使用。使用表达人CCR2B的细胞的分析使用人MCP-1进行，而使用表达鼠CCR2的细胞的分析使用鼠MCP-1进行。
简要地说，细胞在微滴定板中在40,000/井下过夜培养。第二天，将所得附着细胞在包含5μg/mlμM Fluo-4染料(分子探头)的分析缓冲剂(20mM HEPES pH7.4，0.1％牛血清白蛋白，和2.5mM Probenocid，在Hank′s缓冲盐水溶液中)中在室温下培养60min。去除含染料的分析缓冲剂并用没有染料的分析缓冲剂替代。钙通量分析在FLIPR Tetra仪器(分子设备)上通过将化合物加入细胞随后加入MCP-1而进行和测量作为时间函数的荧光变化。
荧光的最大和最小值分别使用100nM MCP-1和缓冲剂添加物而测定。荧光值用于计算在给定化合物浓度下的百分抑制并将数据在半log图中拟合至乙状曲线以确定IC50值。
本发明化合物可使用在方案A中说明的合成方案而制备。起始原料是市售的或可通过本文所述的步骤或通过有机化学领域熟练技术人员熟知的步骤而制备。用于方案的变量如本文或如权利要求所定义。一般步骤在圆括号中标记。
方案A
Figure A200780042656D00641
一种用于制备本发明氨基吡咯烷化合物的方法在方案A中说明。在方案1，步骤i中，合适地取代的胺1与视需要取代的N-保护吡咯烷酮或N-保护甲烷磺酸吡咯烷基酯2通过还原胺化或甲磺酸盐置换而反应。还原胺化反应通常在有机溶剂(如1，2-二氯乙烷)中在室温下使用钠三乙酰氧基硼氢化物和乙酸而进行。甲磺酸盐置换反应通常在有机溶剂(如乙腈或DMF)中在回流(如80摄氏度)或更低的温度下使用碘化钠和碳酸钾而进行。产物3通常通过闪蒸硅胶色谱从反应混合物中分离。可使用描述于Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.有机合成中的保护基团(第三版，1999，Wiley-Interscience，New York)的条件进行化合物3的去保护，得到未保护胺。例如，保护基团如t-丁氧基羰基基团可从保护胺中去除，得到未保护胺。去保护化合物随后与酰氯，羧酸，咪唑啉鎓脲，或苯并三唑基乙烷二酮反应以生成5，如步骤ii所示。对于与酰氯的反应，反应一般在有机溶剂(如二氯甲烷)中使用碱(如三乙胺)在室温下进行。对于与羧酸的反应，反应通常在有机溶剂(如二氯甲烷)中使用EDC和三乙胺进行。对于与咪唑啉鎓脲的反应，反应一般在有机溶剂(如乙腈)中使用碱(如三乙胺)在室温下进行。对于与苯并三唑基乙烷二酮的反应，反应通常在有机溶剂(如THF)中使用碱(如氢化钠)在室温下进行。产物5可随后使用标准技术(如结晶，闪蒸柱色谱，或反-相液体色谱)而分离和纯化。化合物5也可通过将合适地取代的胺与视需要N-酰化吡咯烷进行还原胺化或甲磺酸盐置换反应，步骤iii，采用类似于上述的化学原理而合成。
简称
Figure A200780042656D0065113937QIETU
Figure A200780042656D0066114049QIETU
合成细节
分析数据被包括在对一般步骤的说明中或实施例的表格中。除非另有所述，所有1H或13C NMR数据在Varian Mercury Plus 400MHz仪器上收集；化学位移以ppm表示。高压液体色谱(HPLC)分析数据在实验内详细给出或参考HPLC条件的表，使用表1中的小写字体方法。
表1.对HPLC方法的列举
 
方法 HPLC条件除非另有所指，移动相A是10mM乙酸铵，移动相B是HPLC级乙腈。
a 5-95％B 3.7min，在95％ B下保持1min(1.3mL/min流速)。4.6 x 50mm Waters Atlantis dC18柱(5ktm颗粒)。检测方法是二极管排列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及pos/neg电喷雾离子化。
b 5-60％ B 1.5min，随后60-95％ B至2.5min，在95％ B下保持1.2min(1.3mL/min流速)。4.6 x 30mm Vydac Genesis C8柱(4gm颗粒)。检测方法是二极管排列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及pos/neg电喷雾离子化。
c 5-60％ B 1.5min，随后60-95％ B 2.5min，在95％ B下保持1.2min(1.3mL/min流速)。4.6 x 50mm Zorbax XDB C8柱(5gm颗粒)。检测方法是二极管排列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及pos/neg电喷雾离子化。
d 30-95％ B 2.0min，在95％ B下保持5.7min(1.3mL/min流速)。4.6 x 30mm Vydac Genesis C8柱(4gm颗粒)。检测方法是二极管排列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及pos/neg电喷雾离子化。
e 5-95％ B 3.7min，在95％ B下保持1min(1.3mL/min流速)。4.6 x 50mm Waters Atlantis dC18柱(5μm颗粒)。检测方法是二极管排列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及pos/neg大气压化学离子化(APCI)
 
f 5-60％B 1.5min，随后60-95％ B至2.5min，在95％ B下保持1.2min(1.3mL/min流速)。4.6 x 30mm Vydac Genesis C8柱(4μm颗粒)。检测方法是二极管排列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及pos/neg大气压化学离子化(APCI)。
一般步骤和实施例
用于构造本申请所公开的大多数化合物的一般合成方案描述于以下方案1-12。
方案1.至吡咯烷脲的一般合成路径(一般步骤A，B，C或D)
Figure A200780042656D00671
方案2.至酰基吡咯烷的一般合成路径(一般步骤E，F，G)
Figure A200780042656D00672
方案3.至酰基吡咯烷的一般合成路径(一般步骤Q，L，G)
Figure A200780042656D00673
方案4.至氨基酰基吡咯烷的一般合成路径(一般步骤H，I，J，E)
Figure A200780042656D00681
方案5.至酰基吡咯烷的一般合成路径(一般步骤T，Q)
方案6.至吡咯烷酰胺的一般合成路径(一般步骤F，G，K，M)
Figure A200780042656D00683
方案7.至芳基哌啶吡咯烷的一般合成路径(一般步骤O，P，E，I)
方案8.至羟基芳基哌啶吡咯烷的一般合成路径(一般步骤N)
Figure A200780042656D00691
方案9.至吡咯烷草酰胺的一般合成路径(一般步骤R，S)
Figure A200780042656D00692
方案10.至氨基酰基吡咯烷的一般合成路径(一般步骤G，F，E)
Figure A200780042656D00693
方案11.至取代的哌啶的一般合成路径(一般步骤U，V，F)
Figure A200780042656D00694
方案12.至2-取代的-3-氨基吡咯烷的一般合成路径(一般步骤W，X，Y，Z，AA)
Figure A200780042656D00701
对一般步骤的列举：
一般步骤A：胺至羰基二咪唑上的加成。
一般步骤B：咪唑脲的甲基化。
一般步骤C：由咪唑啉鎓脲形成脲。
一般步骤D：由异氰酸酯形成脲。
一般步骤E：通过还原胺化而形成胺。
一般步骤F：Boc-胺的去保护。
一般步骤G：通过肽偶联而形成酰胺。
一般步骤H：由醇形成甲磺酸盐。
一般步骤I：通过甲磺酸盐置换而形成胺。
一般步骤J：醇至酮的氧化。
一般步骤K：通过酰氯酰化而形成酰胺。
一般步骤L：酯水解成羧酸。
一般步骤M：杂环卤化物的胺置换。
一般步骤N：甲氧基基团至苯酚的脱甲基化。
一般步骤O：芳基哌啶醇的形成。
一般步骤P：芳基哌啶醇的脱水和氢化。
一般步骤Q：使用烷基卤对胺或酰胺的烷基化。
一般步骤R：胺至二-苯并三唑基乙烷二酮上的加成。
一般步骤S：由苯并三唑基乙烷二酮形成草酰胺。
一般步骤T：α-溴酰胺的形成。
一般步骤U：卤化物与硼酸酯或硼酸的Suzuki偶联。
一般步骤V：氢化以还原四氢吡啶中的双键。
一般步骤W：饱和手性双环内酰胺的形成。
一般步骤X：不饱和手性双环内酰胺的形成。
一般步骤Y：胺至双环内酰胺上的Michael加成。
一般步骤Z：双环内酰胺的还原和开环。
一般步骤AA：通过氢化而去除苄基基团。
中间体：
Figure A200780042656D00711
3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶通过在WO2005/044264中详细给出的路径而制备。
Figure A200780042656D00712
(3S，5S)-5-异丙基-吡咯烷-3-醇通过描述于WO2005/060665的路径而制备。
Figure A200780042656D00713
3-甲基-四氢-吡喃-4-酮通过详细在J.Am.Chem.Soc.1991，113，2071-2092的路径而制备。
Figure A200780042656D00714
3-甲氧基-四氢-吡喃-4-酮通过在WO2005/014537中详细给出的路径而制备。
Figure A200780042656D00721
(R)-3-甲氧基-四氢-吡喃-4-酮通过详细在WO 2005/044264的路径而制备。
Figure A200780042656D00722
4，6，7-三氯喹唑啉通过在WO 1996/09294A1中详细给出的路径而制备。
Figure A200780042656D00723
7，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮在US 1967/3320124中详细给出的路径而制备。
Figure A200780042656D00724
(1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]通过在US 2006/073013 A1中详细给出的路径而制备。
Figure A200780042656D00725
2H-螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]是制备通过路径详细在WO 2006092731A1中详细给出的路径而制备。
Figure A200780042656D00731
1，2-二-苯并三唑-1-基-乙烷-1，2-二酮通过在Synthesis 1998 153中详细给出的路径而制备。
4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己酮通过在WO2004/050024中详细给出的路径而制备。
Figure A200780042656D00733
4-氟-4-苯基哌啶根据J.Harriman等人Tetr.Lett.，41(2000)8853-8856中描述用于合成4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶的步骤而合成。
一般步骤字母代码表示得到最终产物的一种合成路径。如何确定该路径的一个已完成的实施例以下使用实施例#2.3的合成作为一种非限定性说明而给出。实施例#2.3(6，7-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮由3-(6，7-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓和4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶使用在以下合成方案中表示的一般步骤C而制备。
Figure A200780042656D00734
实施例#2.3的前体1，
3-(6，7-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓通过所给出的反应顺序而制备：(A，B)，理解为以下合成方案：
Figure A200780042656D00741
实施例#2.3的前体2，
4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶通过所给出的反应顺序而制备：(E，F)，理解为以下合成方案：
Figure A200780042656D00742
一般步骤A：胺至羰基二咪唑上的加成
CDI(优选1当量)和胺(1至3当量，优选1当量)在有机溶剂(优选THF)中的混合物在约20-100摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5-60小时(优选约16小时)。反应混合物真空浓缩随后溶解在DCM中，用水洗涤，和真空干燥。残余物可随后通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤A的说明
制备#1：咪唑-1-基-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮
向CDI(0.949g，5.86mmol)在THF(10mL)中的悬浮液加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶(0.988g，4.88mmol)并将反应混合物在约60摄氏度下加热约16h。反应混合物在环境温度下冷却和真空浓缩，得到浅橙色固体。残余物溶解在DCM(10mL)中，用水(2x10mL)洗涤，并分离有机部分，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到咪唑-1-基-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(1.28g，88％)作为黄色固体，用于随后反应而无需进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 2.10min；m/z：(M+H)+297。
对一般步骤A的说明
制备#2：[1-(咪唑-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A200780042656D00751
向CDI(3.8g，20.5mmol)在THF(40mL)中的悬浮液加入吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(3.99g，20.5mmol)并将反应混合物在约55-60摄氏度下加热约4h。反应混合物在环境温度下冷却和真空浓缩，得到黄色油。残余物溶解在DCM(40mL)中，用水(2 x 30mL)洗涤，并分离有机部分，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到[1-(咪唑-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.06g，88％)作为黄色油，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 2.08min；m/z：(M+H)+281。
一般步骤B：咪唑脲的甲基化
向咪唑脲(优选1当量)在有机溶剂(优选MeCN)中的混合物加入甲基碘(1至20当量，优选4当量)并将反应混合物在约20-100摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5-60小时(优选约2小时)。加入另外的甲基碘(约1至10当量，优选2当量)并继续搅拌约0.5-60小时(优选约16小时)。反应混合物真空浓缩，得到无需进一步纯化而使用的产物。
对一般步骤B的说明
制备#3：1-甲基-3-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-3H-咪唑-1-碘化鎓
Figure A200780042656D00752
向咪唑-1-基-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(制备#1)(1.28g，4.32mmol)在MeCN(10mL)中的悬浮液加入甲基碘(1.1mL，17mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约2h。加入另外的甲基碘(0.5mL，8mol)并继续搅拌约16h。反应混合物真空浓缩，得到1-甲基-3-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-3H-咪唑-1-碘化鎓(1.89g，100％)作为橙色固体，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 1.77min；m/z：(M+H)+311。
对一般步骤B的说明
制备#4：3-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓
Figure A200780042656D00761
向[1-(咪唑-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(制备#2)(5.1g，18mmol)在MeCN(50mL)中的悬浮液加入甲基碘(4.5mL，73mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约1.5h。加入另外的甲基碘(2.0mL，32mol)并继续搅拌约16h。反应混合物真空浓缩，得到3-(3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓(1.89g，100％)作为橙色固体，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt1.77min；m/z：(M+H)+295。
一般步骤C：由咪唑啉鎓脲形成脲
向咪唑啉鎓脲(优选1当量)在有机溶剂(优选DCM)中的混合物加入胺(1至3当量，优选1当量)和有机碱(优选Et3N；1至3当量，优选1当量)并将反应混合物在约20-100摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5-60小时(优选约0.5小时)。反应混合物真空浓缩和残余物可随后通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤C的说明
实施例#1：(3-羟基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮
Figure A200780042656D00762
向1-甲基-3-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-3H-咪唑-1-碘化鎓(制备#3)(0.046g，0.10mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入吡咯烷-3-醇(0.009g，0.10mmol)和Et3N(0.014mL，0.10mmol)并将反应混合物在环境温度下振荡约30min.反应混合物真空干燥(Genevac
Figure A200780042656D0077114518QIETU
)并将残余物通过RP-HPLC纯化(缓冲至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸铵3min.，10％至65％乙腈/0.05M含水乙酸铵6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀释；APCI正模式检测；Xterra prep.MS C18.19 x 50mm柱)，得到(3-羟基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(0.011g，33％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.72min；m/z：(M+H)+316。
对一般步骤C的说明
制备#5：[1-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A200780042656D00771
向3-(3-t-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-碘化鎓(制备#4)(7.81g，18.5mmol)在DCM(70mL)中的溶液加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶(3.74g，18.5mmol)和Et3N(2.6mL，18.5mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约16h。加入另外的Et3N(1.5mL，10.7mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约16h。反应混合物真空浓缩并将残余物通过闪蒸色谱在硅胶上使用5％MeOH/DCM作为移动相而纯化，得到[1-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.91g，64％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.37min；m/z：(M+H)+415。
表2.使用一般步骤C合成的实施例
Figure A200780042656D00781
一般步骤D：由异氰酸酯形成脲
向胺(优选1当量)和三乙胺(2-4当量，优选4当量)在有机溶剂(优选DCM)中的混合物加入异氰酸酯(优选1当量)并将反应混合物在约20-100摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5-60小时(优选约16小时)。反应混合物真空浓缩和残余物可随后通过色谱或结晶而进一步纯化。
对一般步骤D的说明
实施例#2：3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸4-甲基-苄基酰胺
Figure A200780042656D00792
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二盐酸盐(制备#7)(0.050g，0.165mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入1-异氰酸根合甲基-4-甲基-苯(0.024g，0.165mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约16h。反应混合物真空浓缩和残余物通过闪蒸色谱在硅胶上使用5％MeOH/EtOAc作为移动相而纯化，得到3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸4-甲基-苄基酰胺(0.042g，68％)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.72min；m/z(M+H)+378。
表3.使用一般步骤D合成的实施例
Figure A200780042656D00811
Figure A200780042656D00821
一般步骤E：通过还原胺化而形成胺
向醛或酮(优选1当量)在有机溶剂(优选MeOH)中的混合物加入硼氢化物试剂(优选NaBH(OAc)3或MP-氰基硼氢化物；1至10当量，优选3当量)和有或没有酸(优选有酸，优选HOAc；1至5当量，优选1当量)并将反应混合物在约20-100摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5至60小时(优选约16小时)。将反应混合物过滤和滤液真空浓缩。残余物可随后通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤E的说明
制备#6：3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure A200780042656D00822
向4-苯基哌啶(2.12g，13.1mmol)和3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.43g，13.1mmol)在MeOH(60mL)中的悬浮液加入NaBH(OAc)3(8.32g，39.3mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约16h。反应混合物真空浓缩。残余物溶解在DCM(50mL)中和与饱和含水NaHCO3(50mL)搅拌约1h。将有机部分分离，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.3g，)作为黄色油，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 2.73min；m/z：(M+H)+331。
表4
Figure A200780042656D00831
Figure A200780042656D00841
Figure A200780042656D00851
Figure A200780042656D00861
Figure A200780042656D00871
Figure A200780042656D00881
Figure A200780042656D00891
Figure A200780042656D00901
Figure A200780042656D00911
Figure A200780042656D00921
Figure A200780042656D00931
Figure A200780042656D00941
Figure A200780042656D00951
Figure A200780042656D00961
Figure A200780042656D00971
Figure A200780042656D00981
Figure A200780042656D01011
Figure A200780042656D01021
Figure A200780042656D01031
Figure A200780042656D01041
Figure A200780042656D01051
Figure A200780042656D01061
Figure A200780042656D01071
Figure A200780042656D01081
Figure A200780042656D01111
Figure A200780042656D01121
实施例4.1.53
Figure A200780042656D01122
2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮根据一般步骤E由(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(通过一般步骤O制备，AA)和1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-酮(制备#32)被制成四种异构体的混合物，随后通过手性制备NP-HPLC而纯化(等度2.5％甲醇：2.5％乙醇：95％庚烷：0.1％二乙胺改性剂，在16mL/min下，室温；在265nm下监控的UV检测；Daicel AD-H柱，20x250mm，5μm颗粒)，得到两种产物。产物A在Rt7.5-11min下洗脱。产物B在Rt 11-15min下洗脱。产物A具有正光学旋转和产物B具有负光学旋转。产物A进一步通过手性制备NP-HPLC而分离(等度10％甲醇：10％乙醇：80％庚烷：0.1％二乙胺改性剂，在14mL/min下，室温；在265nm下监控的UV检测；Daicel OD-H柱，20 x 250mm，5μm颗粒)，得到两种异构体。异构体1在Rt 14-16.3min下洗脱。异构体2在Rt 16.3-19min下洗脱。两种异构体都具有正光学旋转。异构体的绝对立体化学未被给定。异构体1&2：RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.99min；m/z：(M+H)+532。产物B通过手性制备NP-HPLC而进一步分离(等度10％甲醇：10％乙醇：80％庚烷：0.1％二乙胺改性剂，在14mL/min下，室温；在265nm下监控的UV检测；Daicel OD-H柱，20x250mm，5μm颗粒)，得到两种异构体。异构体3在Rt 13.3-16min下洗脱。异构体4在Rt 16.3-19min下洗脱。两种异构体都具有负光学旋转。异构体的绝对立体化学未被给定。异构体3&4：RP-HPLC(表1，方法a)Rt1.92min；m/z：(M+H)+532。
一般步骤F：Boc-胺的去保护
Boc-胺(优选1当量)在有机溶剂(在使用HCl时优选二噁烷，在使用TFA时DCM)和酸(TFA或HCl)的混合物在约20-100摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5至60小时(优选约16小时)。产物可随后通过过滤而分离和通过结晶，研磨或色谱而进一步纯化。
对一般步骤F的说明
制备#7：4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二盐酸盐
Figure A200780042656D01131
3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(制备#5)(4.3g，13.1mmol)在4N HCl/二噁烷(7mL)中的溶液在环境温度下搅拌约16h。沉淀物通过过滤而收集，用Et2O(20mL)漂洗和真空干燥，得到4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二盐酸盐(2.4g，61％)作为吸湿性米色固体无需进一步纯化而用于随后的反应。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 1.67min；m/z：(M+H)+231。
对一般步骤F的说明
制备#8：(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮盐酸盐
Figure A200780042656D01141
[1-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(制备#5)(4.91g，11.8mmol)在4NHCl/二噁烷(16mL)中的溶液在环境温度下搅拌约16h。将液体倾倒并将残余物用异乙酸丙酯研磨。沉淀物通过过滤而收集和干燥(高真空)，得到(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮盐酸盐(4.42g，100％)作为桃色固体；RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.40min；m/z：(M+H)+315。
对一般步骤F的说明
制备#9：2-氨基-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
向{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(制备#10)(3.25g，8.39mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入TFA(15mL)。反应混合物在环境温度下搅拌约5h。加入甲苯(100mL)并将溶剂在真空中去除。残余物溶解在DCM(400mL)中并将有机物用饱和NaHCO3，1.0N NaOH，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩，得到2-氨基-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(2.34g，97％)作为浅褐色固体；RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.09min；m/z(M+H)+288。
一般步骤G：通过肽偶联而形成酰胺
向PS-碳二亚胺树脂(1至10当量，优选3当量)或偶联试剂(EDC，DCC，优选EDC)，酸(1至10当量，优选1当量)，HOBT(1至10当量，优选1当量)和胺(1至10当量，优选1.25当量)在有机溶剂(在使用PS-碳二亚胺时优选DMA，在使用偶联试剂时DCM)中的混合物加入碱(优选DIEA，1至10当量，优选4当量)。反应混合物在约20摄氏度至100摄氏度(在使用PS-碳二亚胺时优选约65摄氏度，在使用偶联试剂时约20摄氏度)下搅拌约2至24小时(优选约12小时)或在约20摄氏度至150摄氏度(优选约100摄氏度)下在微波(CEM Explorer，最大功率)中加热约1至30分钟(优选约7分钟)。反应混合物真空浓缩。残余物可通过色谱或结晶而纯化。
对一般步骤G的说明：
实施例#3：3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并酰胺
Figure A200780042656D01151
向PS-碳二亚胺树脂(0.153g，0.243mmol)，2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸(制备#14)(0.02g，0.081mmol)，HOBT(0.011g，0.081mmol)和4-苯基-1-(吡咯烷-3-基)哌啶(制备#7)(0.023g，1.01mmol)在DMA(1.5mL)中的混合物加入DIEA(0.057mL，0.324mmol)。反应混合物在约100摄氏度下在微波(CEM Explorer，最大功率300W)中加热约7分钟。反应混合物真空浓缩并将粗残余物通过RP-HPLC纯化(缓冲至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸铵，3min.，5％至60％乙腈/0.05M含水乙酸铵，6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀释；APCI正模式检测；Xterra prep.MS C18.19 x 50mm柱)，得到3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苯并酰胺(0.015g，40％)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.72min；m/z：(M+H)+460。
对一般步骤G的说明
制备#10：{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A200780042656D01152
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二盐酸盐(制备#7)(3.0g，9.90mmol)，叔丁氧基羰基氨基-乙酸(1.73g，9.90mmol)和EDC(1.90，9.90mmol)在DCM(60mL)中的混合物加入Et3N(5.5mL，39.6mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌约16h。加入DCM并将有机层用水和饱和NaHCO3洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩。粗品通过硅胶色谱使用5％MeOH/EtOAc作为移动相而纯化，得到{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.47g，38％产率)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.54min；m/z：(M+H)+388。
表5.使用一般步骤G合成的实施例
Figure A200780042656D01181
Figure A200780042656D01191
Figure A200780042656D01211
Figure A200780042656D01221
(R)-和(S)-3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺如实施例5.2所述被制备成异构体的混合物，随后通过手性制备NP-HPLC而分离(等度35％异丙醇：65％庚烷：0.2％二乙胺改性剂，在16mL/min下，柱温度45摄氏度；在254nm下监控的UV检测；Daicel OD-H柱，20x250mm，5μm颗粒)。异构体1在Rt 12-16min下洗脱。异构体2在Rt20-27min下洗脱。异构体的绝对立体化学未被给定。
一般步骤H：由醇形成甲磺酸盐
醇(优选1当量)在极性溶剂(优选吡啶)中的悬浮液在约20-100摄氏度(优选约50摄氏度)下搅拌直至悬浮液变得匀质。反应混合物被冷却至约-20摄氏度至15摄氏度(优选约0摄氏度)。将甲烷磺酰氯(1至20当量，优选3.0当量)滴加至溶液。将反应混合物暖至环境温度，随后真空浓缩。残余物溶解在DCM中，用盐水洗涤，和真空干燥。产物无需进一步纯化而施用。
对一般步骤H的说明
制备#11：甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基酯
a)3，4-二氯-N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯并酰胺
Figure A200780042656D01231
标题化合物由(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙酸(制备#14)和吡咯烷-3-醇根据一般步骤G制备。m/z：(M+H)+317。
b)甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基酯
Figure A200780042656D01232
3，4-二氯-N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯并酰胺(2.00g，6.30mol)在吡啶(40mL)中的悬浮液在约50摄氏度下加热直至溶液变成匀质并随后冷却至约0摄氏度。将甲烷磺酰氯(1.46mL，18.9mol)滴加至反应混合物。反应混合物暖至室温并随后真空浓缩。残余物溶解在DCM(50mL)中，用盐水(2 x 50mL)洗涤，并分离有机部分，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基酯(2.46g，98％)作为棕色油，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法n)Rt 1.76min；m/z：(M+H)+395。
一般步骤I：通过甲磺酸盐置换而形成胺
甲磺酸盐(1.0当量)，胺(1至20当量，优选4当量)，碘化钠(1至20当量，优选1.5当量)，碳酸钾(0.5至20当量，优选1当量)在有机溶剂(优选MeCN)中`的混合物在约50-100摄氏度(优选约75摄氏度)下搅拌约1-10天(优选约2天)。反应混合物溶解在DCM中，用盐水洗涤和真空干燥。产物可随后通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤I的说明
实施例#4：3，4-二氯-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺。
Figure A200780042656D01241
甲烷磺酸1-[2-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基酯(制备#11)(0.025g，0.063mmol)，1-苯基-哌嗪(0.041g，0.25mmol)，碘化钠(0.014g，0.093mmol)和碳酸钾(0.005g，0.04mmol)在MeCN(1mL)中的混合物在约75摄氏度下搅拌约2天。反应混合物被冷却至环境温度和真空浓缩。残余物溶解在DCM(5mL)中和用盐水(2 x 5mL)洗涤。将有机部分分离，真空浓缩，并将残余物通过RP-HPLC而纯化(缓冲至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸铵，3min.，10％至60％乙腈/0.05M含水乙酸铵，6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀释；APCI正模式检测；Xterraprep.MS C18.19x50mm柱)，得到3，4-二氯-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺(0.014g，48％)。RP-HPLC(表1，方法m)Rt2.35min；m/z：(M+H)+461。
表6.使用一般步骤I合成的实施例
Figure A200780042656D01251
Figure A200780042656D01261
Figure A200780042656D01271
Figure A200780042656D01281
Figure A200780042656D01291
Figure A200780042656D01301
Figure A200780042656D01321
Figure A200780042656D01351
Figure A200780042656D01361
Figure A200780042656D01371
Figure A200780042656D01381
Figure A200780042656D01391
3，4-二氯-N-(2-((R)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺和3，4-二氯-N-(2-((S)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺如实施例6.55所述被制备成混合物，随后通过手性制备RP-HPLC而分离(等度10％甲醇：10％乙醇：80％庚烷：0.2％二乙胺改性剂，在10mL/min下，柱温度45摄氏度；在254nm下监控的UV检测；Daicel OD-H柱，20x250mm，5μm颗粒)，得到3，4-二氯-N-(2-((R)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，4′-哌啶]-1’-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺和3，4-二氯-N-(2-((S)-3-((1R，3′R)-3′-甲基螺[茚-1，41-哌啶]-1′-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺。异构体1在Rt 26-30min下洗脱。异构体2在Rt 38-43min下洗脱。异构体的绝对立体化学未被给定。
一般步骤J：将醇氧化成酮。
向醇在有机溶剂(优选DCM)中的混合物加入氧化剂(优选Dess-Martin氧化剂1至3当量，优选2当量)。反应混合物在约20-100摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5至60小时(优选约16小时)。产物可随后通过过滤而分离和通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤J的说明
制备#12：(S)-5-异丙基-1-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-酮
Figure A200780042656D01402
向((2S，4R)-4-羟基-2-异丙基-吡咯烷-1-基)-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-甲酮(如实施例#1制备)(0.118g，0.330mmol)在DCM(4mL)的溶液加入Dess-Martin氧化剂(0.210g，0.495mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌约40min.在约4h内分批加入另外的Dess-Martin试剂(0.303g，0.714mmol)并将反应混合物搅拌约16h。加入饱和含水碳酸氢钠(4mL)并分离有机部分，在MgSO4上干燥，过滤，和浓缩，得到(S)-5-异丙基-1-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羰基)-吡咯烷-3-酮作为粘性黄色固体，无需进一步纯化而用于随后反应。RP-HPLC(表1，方法d)Rt2.49min；m/z：(M+H)+356。
一般步骤K：通过酰氯酰化而形成酰胺
在约0-25摄氏度(优选在约0摄氏度)下向胺(优选1当量)和碱(优选Et3N，2-4当量，优选2当量或2.0N含水NaOH，2-4当量，优选2当量)在有机溶剂(优选DCM或乙腈)中的混合物加入酰氯(1至3当量，优选1当量，如果不是可购得的，使用本领域熟练技术人员所熟悉的步骤由草酰氯得到)在有机溶剂(优选DCM)中的溶液。反应混合物在约0-20摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5至60小时(优选约3小时)。反应混合物真空浓缩和产物可随后通过色谱或结晶而进一步纯化。
对一般步骤K的说明
实施例#5：3，5-二氟-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺
向2-氨基-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮(制备#9)(0.026g，0.09mmol)和三乙胺(0.025mL，0.18mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液加入3，5-二氟-苯甲酰氯(0.016g，0.09mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌约3h，随后真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱在硅胶上使用10％MeOH/EtOAc作为移动相而纯化，得到3，5-二氟-N-{2-氧代-2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苯并酰胺(0.021g，55％)。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.51min；m/z：(M+H)+428。
对一般步骤K的说明
制备#13：2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸。
Figure A200780042656D01421
在环境温度下向在乙腈(100mL)中的甘氨酸(3.6g，47.7mmol)加入2N含水氢氧化钠(60mL，120mmol)。反应混合物被冷却至约0摄氏度并将3，4-二氯苯甲酰氯(10g，47.7mmol)在乙腈(20mL)在约5分钟内慢慢加入。反应混合物在0摄氏度下搅拌约30分钟，随后将反应混合物的pH通过加入3N含水氢氯酸而调节至3。有机溶剂在真空中被去除并将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥和真空浓缩，得到浅黄色固体。粗品用甲苯(100mL)研磨和用冷却甲苯(3 x100mL)洗涤。所得白色固体从乙酸乙酯中重结晶，得到2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸(4.9g，42％)作为白色固体。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.45min；m/z：(M+H)+246。
表7.使用一般步骤K合成的实施例
Figure A200780042656D01422
Figure A200780042656D01431
Figure A200780042656D01441
Figure A200780042656D01451
Figure A200780042656D01481
一般步骤L：酯水解成羧酸。
酯(优选1当量)和无机氢氧化物碱(优选氢氧化钾；1至10当量，优选5当量)在有机溶剂(优选EtOH)中的混合物在约20-60摄氏度(优选约20摄氏度)下搅拌约0.5至60小时(优选约16小时)。反应混合物被在真空中浓缩并将残余物在水和Et2O之间分配。将含水部分分离，通过加入含水酸(优选1N含水HCl)而酸化，和用有机溶剂(优选Et2O)提取。将合并的有机部分用盐水洗涤，在无机干燥剂(优选MgSO4)上干燥，过滤，和在真空中干燥。产物可随后通过研磨，结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤L的说明
制备#14：4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure A200780042656D01482
4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(0.448g，2.18mmol)在氢氧化钾(0.612g，10.9mmol)和EtOH(11mL)中的混合物在环境温度下搅拌约16h。反应混合物被真空浓缩并将残余物水(10mL)和Et2O(10mL)之间分配。将含水部分分离并通过加入1N含水HCl而酸化，随后用Et2O(2 x 10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(10mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(0.371g，89％)作为白色固体，用于随后反应而不进一步纯化。1H NMR(d6 DMSO，400MHz)12.84(IH，d)，11.74(IH，d)，7.15(IH，t)，7.00-7.03(2H，m)，6.52(IH，d)，和3.87(3H，d)。
一般步骤M：杂环卤化物的胺置换
胺(优选1当量)，杂环卤化物(优选1当量)，和有机碱(优选DIEA，1-5当量，优选2当量)在有机溶剂(优选n-丁醇)中的混合物在约80-200摄氏度(优选约120摄氏度)下加热(优选在微波中)约5min至12h(优选约20min)。产物可随后通过研磨，结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤M的说明
实施例#6：2-(7-氯喹唑啉-4-基氨基)-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮
Figure A200780042656D01491
2-氨基-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮(制备#9)(0.108g，0.377mmol)，4，7-二氯喹唑啉(0.075g，0.377mmol)和DIEA(0.1mL，0.565mmol)在n-丁醇中的溶液在微波(CEM Explorer，最大功率300W)中在约120摄氏度下加热约20min。溶剂在真空中被去除并将残余物通过制备RP-HPLC而纯化(20％至50％乙腈/0.05M含水乙酸铵，缓冲至pH4.5，在81mL/min下30min；λ＝254nm；Microsorb C18，100埃，5μm，250 x 46mm柱)，得到2-(7-氯喹唑啉-4-基氨基)-1-[3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮(0.100g，0.222mmol)作为黄色固体。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.77min；m/z：(M+H)+450。
制备#15：4，7，8-三氯喹唑啉
Figure A200780042656D01492
7，8-二氯-3H-喹唑啉-4-酮(0.72g，3.35mmol)在磷酰氯(6.6g，12.8mmol)中的混合物在回流下加热约4小时。反应混合物在环境温度下冷却，随后加入滴加至冰冻水。沉淀物通过过滤而收集和真空干燥，得到4，7，8-三氯喹唑啉作为棕色固体(0.64g，2.74mmol，82％)。
表8.使用一般步骤M合成的实施例
Figure A200780042656D01501
Figure A200780042656D01511
Figure A200780042656D01521
一般步骤N：甲氧基基团脱甲基化成苯酚。
甲氧基苯基哌啶(优选1当量)的混合物用三溴化硼(1-20当量，优选约5当量)在有机溶剂(优选DCM)中在约-20至0摄氏度(优选约0摄氏度)下处理和搅拌约0.5-24h(优选约1h)。沉淀物通过过滤而收集并可通过研磨，结晶，或色谱而进一步纯化。
对一般步骤N的说明
实施例#7：3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羟基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
Figure A200780042656D01522
3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺(0.035g，0.071mmol)和三溴化硼(在DCM中的1M溶液，0.357mL，0.357mmol)在约0摄氏度下搅拌约1小时。沉淀物通过过滤而收集，用DCM漂洗。残余物通过制备RP-HPLC而纯化(缓冲至pH4.5的15％乙腈/0.05M含水乙酸铵3min，随后缓冲至pH4.5的15％至60％乙腈/0.05M含水乙酸铵6min，在25mL/min下；APCI正模式检测；Xterraprep.MS C18 19 x 50mm柱)，得到3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羟基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺(0.029g，0.061mmol)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.91min；m/z：(M+H)+476。
表9.使用一般步骤N合成的实施例
Figure A200780042656D01531
Figure A200780042656D01541
(R)-3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羟基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺和(S)-3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-羟基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺被制成例如描述于实施例9.3的混合物，随后通过手性制备NP-HPLC(等度10％甲醇：10％乙醇：80％庚烷：0.2％二乙胺改性剂，在12mL/min下，柱温度45摄氏度；在254nm下监控的UV检测；Daicel OD-H柱，20 x 250mm，5μm颗粒)分离，得到两种异构体。异构体1在Rt 20-24min下洗脱。异构体2在Rt 29-37min下洗脱。异构体的绝对立体化学未被给出。
一般步骤O：芳基哌啶醇的形成
在约-78摄氏度至-50摄氏度(优选约-50摄氏度)下向n-丁基锂在有机溶剂(优选己烷)中的溶液加入在有机溶剂(优选Et2O)中的芳基卤(优选1当量)。反应混合物在约-78摄氏度至-50摄氏度(优选约-50摄氏度)下搅拌约0.5至4小时(优选约40分钟)。将酮(1至5当量，优选1当量)在有机溶剂(优选Et2O)中的溶液滴加至反应混合物。混合物暖至约-10摄氏度。加入1M氢氯酸并将水相用有机溶剂(优选Et2O)稀释。加入含水NH4OH以调节pH至>9。残余物溶解在DCM中，用盐水洗涤，和真空干燥，得到芳基哌啶-4-醇，可粗品用于随后反应或通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤O的说明
制备#16：1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇
在约-50摄氏度下向n-丁基锂(1-2当量，优选1.1当量)(1.6M，在己烷中，8.6ml，13.76mmol)在Et2O(10.32mL)中的溶液加入1-溴-4-氟苯(2.21g，12.63mmol)在Et2O(5ml)中的溶液。在反应混合物在约-50摄氏度下搅拌约40min之后，滴加1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(2.00g，9.84mmol)在Et2O(7mL)中的溶液。混合物暖至至约-20摄氏度至0摄氏度(优选-10摄氏度)。加入1M氢氯酸(20mL)并丢弃有机相。将Et2O(20mL)加入水溶液并将含水NH4OH加入溶液直至pH>9。将有机层分离并将水层用DCM(20mL)提取。将合并的有机部分用盐水(2 x 10mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(2.48g，84％)作为油，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.63min；m/z：(M+H)+300。
一般步骤P：芳基哌啶醇的脱水和氢化
在约70-85摄氏度(优选约80摄氏度)下向在有机溶剂(优选乙醇)中的芳基哌啶醇(优选1当量)加入浓HCl(50至500当量，优选175当量)。反应混合物回流约0.5至4小时(优选约2小时)。有机溶剂在真空中被去除，然后冷却至环境温度。水溶液通过加入碱(优选浓缩NaOH)至pH>9而碱化并随后用DCM提取。有机相用盐水洗涤和真空干燥。残余物在约40-80摄氏度(优选约60摄氏度)下在催化剂(优选10％碳上Pd)的存在下，在有或者没有催化量HOAc的情况下，在有机溶剂(优选EtOH或EtOAc)中氢化。溶剂在真空中被去除以得到可通过色谱或结晶而被进一步纯化的产物。
对一般步骤P的说明
制备#17：4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶
Figure A200780042656D01561
在80摄氏度下向1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(1.02g，3.41mmol)在乙醇(18mL)中的溶液加入浓HCl(18mL，592mmol)。反应混合物回流2小时并随后冷却至环境温度。有机溶剂在真空中被去除。水溶液用浓缩NaOH碱化至pH>9随后用DCM(50mL)提取。有机层用盐水(2 x 10mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩。残余物溶解在EtOH(2mL)和乙酸(0.2mL)中。反应混合物用Pd/C(10％)在H-cubeTM装置中在60摄氏度下氢化3分钟。溶剂在真空中被去除并将残余物通过制备RP-HPLC而纯化(缓冲至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸铵2.5min，随后缓冲至pH4.5的10％至15％乙腈/0.05M含水乙酸铵4.0min，随后缓冲至pH4.5的15％至45％乙腈/0.05M含水乙酸铵4.0min，在25mL/min下；APCI正模式检测；Xterra prep.MS C18 19x50mm柱)，得到4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶(0.438g，66％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.43min；m/z：(M+H)+194。
一般步骤Q：使用烷基卤对胺或酰胺的烷基化
向胺或酰胺(优选1当量)在无水溶剂(优选甲苯)中的溶液加入无机碱(优选氢化钠，1-20当量，优选约1.2当量)和在约20至150摄氏度(优选约110摄氏度)下加热约0.5至24h(优选约2h)。加入烷基卤(1-5当量，优选约1当量)并将反应混合物在约20至150摄氏度(优选约110摄氏度)下加热约0.5-24h(优选约12h)。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到粗品，可通过研磨，结晶，或色谱而进一步纯化。
一般步骤Q的说明
制备#18：(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸乙基酯
Figure A200780042656D01571
向3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.250g，1.70mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.049g，2.04mmol)并将所得悬浮液在约回流下加热约1h。将反应混合物在室温下冷却和滴加乙基2-碘乙酸酯(0.364g，1.70mmol)并将混合物在此在约回流下加热约12h。反应混合物在室温下冷却和过滤，用甲苯漂洗。滤液真空浓缩以提供(1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸乙基酯作为桃色油(0.336g，1.44mmol)。粗品用于随后反应而不进一步纯化。
表10.使用一般步骤Q合成的实施例
Figure A200780042656D01572
一般步骤R：胺至二-苯并三唑基乙烷二酮上的加成
在有或没有其他的有机碱(优选Et3N，1-5当量，优选1当量)的情况下向1，2-二-苯并三唑-1-基-乙烷-1，2-二酮(优选1当量)在有机溶剂(优选THF)中的悬浮液加入胺(1-5当量，优选1当量)并将反应混合物在约0-50摄氏度(优选约25摄氏度)下搅拌约1至24h(优选约4h)。反应混合物真空浓缩和用iPrOAc研磨。滤液真空浓缩，随后溶解在EtOAc中，用含水NaOH和含水NaHCO3洗涤，和真空干燥。残余物可原样用于随后反应或通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤R的说明
制备#19：1-苯并三唑-1-基-2-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮
Figure A200780042656D01581
向1，2-二-苯并三唑-1-基-乙烷-1，2-二酮(0.100g，0.342mmol)在THF(3.4mL)中的悬浮液加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶单盐酸盐(0.082，g，0.342mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约4h。加入Et3N(0.05mL，0.34mmol)并继续搅拌约1小时。反应混合物真空浓缩并将残余物从热iPrOAc中研磨。固体通过过滤而去除并将滤液真空浓缩，随后溶解在EtOAc(10mL)中，用1N aq NaOH(2 x 5mL)，和饱和含水NaHCO3(10mL)洗涤。将有机部分分离，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩以提供1-苯并三唑-1-基-2-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮作为橙色油(0.056g，0.15mmol)。粗品无需进一步纯化而使用。
一般步骤S：由苯并三唑基乙烷二酮形成草酰胺
向胺(1-5当量，优选1当量)在有机溶剂(优选THF)中的混合物加入氢化钠(1-5当量，优选约3当量)并将反应混合物搅拌约0.5h。将该混合物加入苯并三唑二酮(优选1当量)在有机溶剂(优选THF)中的溶液并在约0-50摄氏度(优选约25摄氏度)下搅拌约1-24h(优选约2h)。反应混合物通过加入饱和含水NaHCO3而淬灭并将有机部分分离，干燥，过滤，和浓缩，得到可通过结晶或色谱而进一步纯化的产物。
对一般步骤S的说明
实施例#8：1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-2-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮
Figure A200780042656D01591
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二盐酸盐(制备#7，0.041g，0.135mmol)在THF(1.3mL)中的悬浮液加入氢化钠(60％在矿物油，0.016g，0.405mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约0.5h，随后加入1-苯并三唑-1-基-2-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮(0.051g，0.135mmol)在THF(1.3mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌约2小时，随后通过加入饱和含水NaHCO3而淬灭。将有机相分离并将含水部分用EtOAc(15mL)提取。将合并的有机提取在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩，得到在放置时凝固的红色油产物(0.063g，0.129mmol)。残余物通过制备RP-HPLC而纯化(缓冲至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸铵3min，随后缓冲至pH4.5的10％至50％乙腈/0.05M含水乙酸铵6min，在25mL/min下；APCI正模式检测；Xterra prep.MS C18 19 x 50mm柱)至1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-2-(3-三氟甲基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙烷-1，2-二酮。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.02min；m/z：(M+H)+487。
一般步骤T：α-溴酰胺的形成
向胺(1-5当量，优选1当量)和有机碱(优选Et3N，1-5当量，优选2当量)在有机溶剂(优选THF)中的混合物加入溴乙酰基溴(1-5当量，优选约1当量)并将反应混合物搅拌约0.5至24h(优选约12h)。反应混合物真空浓缩，得到通过结晶或色谱而纯化或无需进一步纯化而使用的产物。
一般步骤T的说明
制备#20：2-溴-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
Figure A200780042656D01592
向4-苯基-1-吡咯烷-3-基-哌啶二盐酸盐(使用一般步骤E，F制备，0.051g，0.17mmol)和Et3N(0.05mL，0.34mmol)在THF(1.7mL)中的溶液加入溴乙酰基溴(0.015mL，0.17mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌约12h，随后真空浓缩，得到2-溴-1-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮，无需进一步纯化而使用。
一般步骤U：与硼酸酯或硼酸的Suzuki偶联卤化物
硼酸酯或硼酸(1-5当量，优选1.0当量)，卤化物(例如溴化物或碘化物，优选碘化物)(优选1当量)和碱(例如，碳酸钠或碳酸氢钠，优选碳酸钠)(1-10当量，优选4当量)，钯催化剂(例如，乙酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，四(三苯基膦)钯(O)，优选四(三苯基膦)-钯(O))(0.01-0.2当量，优选0.10当量)在有机溶剂(例如，乙二醇二甲基醚，N，N-二甲基甲酰胺，或甲苯，优选乙二醇二甲基醚)和水的混合物中的混合物在约130-180摄氏度(优选150摄氏度)下在微波中加热约5-10分钟(优选约8分钟)或在搅拌下在约60-90摄氏度(优选约85摄氏度)下加热约10-20小时(优选约12小时)。将混合物冷却至环境温度并将溶剂在减压下去除。将残余物在水和有机溶剂(DCM，醚或乙酸乙酯，优选DCM)之间分配，将有机层分离并将水层用有机溶剂进一步提取。将合并的有机提取物在干燥剂上干燥。溶剂在减压下蒸发，得到可通过结晶或色谱而进一步纯化的产物。
一般步骤U的说明
制备#21：叔丁基4-(吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐
Figure A200780042656D01601
叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(0.500g，1.04mmol)，2-溴吡啶(0.164g，1.04mmol)，碳酸钠(0.439g，4.14mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(0.120g，0.103mmol)在乙二醇二甲基醚(20mL)和水(10mL)中的混合物在约85摄氏度下加热约12小时。将反应混合物冷却至环境温度并将溶剂在减压下去除。残余物在水(25mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(2x 50mL)进一步提取。将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。残余物通过使用制备RP-HPLC而纯化(Rainin C18，8mm，300埃，35cm；5-100％乙腈-0.1M乙酸铵20min，100％乙腈下保持10分钟，21mL/min)，得到叔丁基4-(吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(0.202g，0.776mmol)作为白色固体；RP-HPLC(表1，方法b)Rt 2.78min；m/z：(M+H)+261。
一般步骤V：在四氢吡啶中氢化以还原双键
四氢吡啶在约40-80摄氏度(优选约60摄氏度)下在催化剂(优选10％碳上Pd)的存在下，在有或者没有催化量HOAc的情况下，在有机溶剂(优选EtOH或EtOAc)中氢化。溶剂在真空中被去除以得到可通过色谱或结晶而被进一步纯化的产物。
对一般步骤V的说明
制备#22：叔丁基4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
Figure A200780042656D01611
叔丁基4-(吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(0.150g，0.576mmol)溶解在乙醇(2mL)和乙酸(0.2mL)中。反应混合物用Pd/C(10％)在H-cubeTM装置中在约60摄氏度下氢化约3分钟。溶剂在真空中被去除，得到叔丁基4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯(0.151g，0.576mmol)作为白色固体，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.97min；m/z：(M+H)+263。
一般步骤W：
饱和手性双环内酰胺的形成
2-氨基-2-苯基乙醇(1-2当量，优选1.2当量)和γ-酮酸(优选1当量)在有机溶剂(优选甲苯)中的混合物在回流下加热约6-24小时(优选6小时)。反应混合物用有机溶剂(优选EtOAc)稀释和用稀含水酸(优选含水HCl)，饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥，过滤和真空浓缩。残余物可随后通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤W的说明
制备#23：(3S，7aS)-7a-环丙基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮
Figure A200780042656D01621
(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(2.28g，16.6mmol)和4-环丙基-4-氧代丁酸(1.97g，13.8mmol)在甲苯(35mL)中的混合物在回流下加热约6h。反应混合物冷却至室温和用EtOAc稀释，用含水HCl(1.0N)，饱和NaHCO3，盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩。残余物在Biotage硅胶柱上用庚烷/EtOAc(3:2)洗脱而纯化，得到(3S，7aS)-7a-环丙基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(2.54g，10.4mmol)作为亮黄色针状固体。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.77min；m/z：(M+H)+244。
一般步骤X：不饱和手性双环内酰胺的形成
向在有机溶剂(优选THF)中的无机碱(优选氢化钠，2-5当量，优选2.5当量)慢慢加入手性内酰胺(优选1当量)在有机溶剂(优选THF)中的溶液，随后加入甲基苯亚磺酸盐(1-3当量，优选1.2当量)在有机溶剂(优选THF)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌约1.5-60小时(优选约16小时)。反应用水淬灭和真空浓缩残余物在稀H3PO4和DCM之间分配。分层并将水层用DCM提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤和浓缩。将甲苯加入残余物，随后加入无机碱(优选固体Na2CO3)。反应混合物在约回流下加热约0.5至60小时(优选约16小时)。在冷却至室温之后，将反应混合物过滤和真空浓缩。残余物可通过再结晶或色谱而进一步纯化。.
对一般步骤X的说明
制备#24：(3S，7aR)-7a-环丙基-3-苯基-2，3-二氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮
Figure A200780042656D01631
通过加料漏斗向在THF(20mL)中的氢化钠(35％重量，在油中，用庚烷洗涤(x3)，3.01g，26.3mmol)，滴加(3S，7aS)-7a-环丙基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(制备#23)(2.56g，10.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。甲基苯亚磺酸盐(1.97g，12.6mmol)在THF(20mL)中的溶液随后通过加料漏斗而滴加。反应混合物在环境温度搅拌约16小时。反应通过加入水(4.2mL)而淬灭。将混合物浓缩并将残余物在0.5M H3PO4(100mL)和DCM(200mL)之间分配。分层并将水层用DCM(3 x 100mL)提取。将合并的有机提取用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩，得到浅棕色固体。加入甲苯(83mL)，随后加入固体Na2CO3(10.35g)。反应混合物回流约16小时并随后过滤和真空浓缩。残余物在Biotage硅胶柱上用庚烷/EtOAc(4:1)洗脱而纯化。在硅胶上洗脱DCM/EtOAc(1:0至4:1)而进行第二纯化，得到(3S，7aR)-7a-环丙基-3-苯基-2，3-二氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮(1.82g，7.57mmol)。1HNMR(CDCl3-d)δ 7.34(m，4H)，7.28(m，1H)，7.11(d，1H)，6.08(d，1H)，5.06(t，1H)，4.69(t，1H)，4.43(dd，1H)，1.14(m，1H)，0.45(m，2H)，0.32(m，1H)，0.21(m，1H)。
一般步骤Y：胺至双环内酰胺上的Michael加成
向胺(1-2当量，优选1.2当量)和不饱和双环内酰胺(优选1当量)的混合物加入水(10-20当量，优选10当量)。在约5分钟之后，加入DCM直至固体溶解。反应混合物在室温下搅拌约0.5-60小时(优选约16小时)。产物可通过结晶或色谱而纯化。
对一般步骤Y的说明
制备#25：(3S，7R，7aR)-7a-环丙基-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮
Figure A200780042656D01641
向4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.951g，4.97mmol)和(3S，7aR)-7a-环丙基-3-苯基-2，3-二氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮(制备#24)(1.0g，4.1mmol)的混合物加入水(0.8mL，44mmol)。在约5分钟之后，加入DCM(5mL)。所有固体溶解。反应混合物在室温下搅拌约16小时。在Biotage硅胶柱上用DCM/EtOAc(1:0至1:1)洗脱而纯化，得到(3S，7R，7aR)-7a-环丙基-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(1.29g，2.98mmol)作为白色固体。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.14min；m/z：(M+H)+433。
一般步骤Z：双环内酰胺的还原和开环
在0摄氏度下向氯化铝(1-2当量，优选1当量)加入有机溶剂(优选THF)。滴加在有机溶剂(优选THF)中的还原剂(优选氢化铝锂，3-5当量，优选3.5当量)并将反应混合物暖至室温。在约10-60分钟(优选20分钟)之后，将反应混合物冷却至约-50至-100摄氏度(优选-78摄氏度)并加入双环内酰胺(优选1当量)在有机溶剂(优选THF)中的溶液。在约1.5至5小时(优选1小时)之后，将反应混合物暖至室温和在室温下搅拌约0.5至5小时(优选约3小时)。在冷却至约0摄氏度之后，滴加水，随后加入含水碱(优选含水NaOH)。加入更多的水，随后加入有机溶剂(优选醚)。在约10-50分钟(优选30分钟)之后，将有机部分倾倒，在MgSO4上干燥，和真空浓缩。产物可原样使用或通过再结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤Z的说明
制备#26：(2S)-2-((3R)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-环丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇
在0摄氏度下向固体氯化铝(0.422g，3.16mmol)中加入无水THF(23mL)。搅拌混合物直至所有固体溶解。滴加氢化铝锂(1.0N，在THF中，8.95mL，8.95mmol)并将反应混合物暖至室温。在约20分钟之后，将反应混合物冷却至约-78摄氏度并加入(3S，7R，7aR)-7a-环丙基-7-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(制备#25)(1.29g，2.98mmol)在THF(16mL)中的溶液。反应混合物搅拌约1h，随后暖至室温和搅拌另3h。将反应混合物冷却至约0摄氏度并滴加水(2.7mL)，随后加入含水NaOH(2.0N，4mL)。加入更多的水(9mL)，随后加入醚(70mL)并将混合物搅拌约30min。将醚溶液倾倒，在MgSO4上干燥和真空浓缩，得到(2S)-2-((3R)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-环丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(1.25g，2.98mmol)，一对非对映体，白色固体。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.79和1.96min；m/z：(M+H)+421。
一般步骤AA：通过氢化去除苄基基团
苄胺在有机溶剂(优选EtOH)中的溶液在氢下在约50-70巴(优选60巴)下在约25-80摄氏度(优选，在约60摄氏度)下在H-cubeTM装置中用钯催化剂(优选氢氧化钯，在碳上)氢化约5min-2h(优选约30min)。溶剂在真空中被去除，得到所需2-取代的3-氨基吡咯烷，可通过结晶或色谱而进一步纯化。
对一般步骤AA的说明
制备#27：1-((3R)-2-环丙基吡咯烷-3-基)-4-(2-甲氧基苯基)哌啶
Figure A200780042656D01652
(2S)-2-((3R)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-环丙基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(制备#26)(1.708g，4.06mmol)在EtOH(25mL)中的溶液在氢下在约60巴在约60摄氏度下在H-cubeTM装置中使用在碳上的氢氧化钯(20％)作为催化剂而氢化直至所有起始原料被转化成产物。溶剂在真空中被去除，得到1-((3R)-2-环丙基吡咯烷-3-基)-4-(2-甲氧基苯基)哌啶(1.23g，4.09mmol)作为橙色油。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.48min；m/z：(M+H)+301。
Figure A200780042656D01661
实施例#9：3，4-二氯-N-(2-((2R)-2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
a)(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯
向(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(5.12g，20.8mmol)在DMF(40mL)中的溶液顺序加入咪唑(2.84g，41.7mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.46g，22.9mmol)并将混合物在环境温度搅拌约2小时。DMF在减压下被去除并将残余物在水(150mL)和醚(150mL)之间分配。有机相用1N含水磷酸(3 x 100mL)，水(2 x 100mL)，碳酸氢钠饱和溶液(2x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥和浓缩，得到(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(5.44g，15.1mmol)作为无色油。RP-HPLC(表1，方法f)Rt 6.49min。
b)(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
将(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(5.34g，14.8mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至0摄氏度和滴加在THF(10mL)中的锂硼氢化物(0.485g，22.2mmol)。将混合物搅拌约16小时，同时冰-盐浴逐渐熔化。加入乙酸乙酯(30mL)，随后加入冰。将有机部分分离并通过滴加1N含水磷酸而淬灭。将有机部分分离并用水(120mL)，饱和碳酸氢钠溶液(2 x 120mL)，和盐水(100mL)洗涤和在硫酸镁上干燥。滤液在减压下浓缩，得到(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.8g，14.4mmol)作为无色油。RP-HPLC(表1，方法f)Rt 6.25min；m/z(M+H)+390。
c)(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
向(2S，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(4.72g，14.2mmol)和三乙胺(3.97mL，28.5mmol)在DCM(30mL)中的冷却至0摄氏度的溶液加入甲烷磺酰氯(1.66mL，21.9mmol)。反应混合物搅拌过夜，同时将冰浴暖至室温。溶剂在减压下被去除并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机相用1N磷酸(100mL)，水(100mL)，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤并随后在硫酸镁上干燥和浓缩，得到(2S，4R)-叔丁基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.34g，13.0mmol)作为无色油。RP-HPLC(表1，方法f)Rt 6.25min；m/t.(M+H)+468。
d)(2R，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
将(2S，4R)-叔丁基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.34g，13.0mmol)在THF(30mL)中的溶液冷却至约0摄氏度并滴加锂三乙基硼氢化物(1M，在THF中，52mL)。去除冰浴并将反应混合物在环境温度搅拌约2小时。将反应混合物冷却至约0摄氏度和加入另外的锂三乙基硼氢化物溶液(10mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌约1h并随后将反应通过滴加水而淬灭。加入EtOAc(100mL)并分层。将有机相用水(75mL)，1N磷酸(2 x 100mL)，水(100mL)，含水碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，随后在硫酸镁上干燥和浓缩，得到(2R，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯，无需进一步纯化而使用。
e)(2R)-叔丁基4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
将四丁基氟化铵(1M，在THF中，28mL)的溶液加入(2R，4R)-叔丁基4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(3.87g，12.27mmol)在THF(10mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌约3小时。溶剂在真空中被去除并将残余物在EtOAc和水之间分配。水相用EtOAc(3x 100mL)进一步提取。将合并的有机提取在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。通过硅胶闪蒸色谱用40％EtOAc：庚烷洗脱而纯化，得到(2R)-叔丁基4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(2.3g，11.4mmol)作为无色油。1HNMR(d6 DMSO，400MHz)4.41(IH，br)，4.00(IH，br)，3.48(2H，br)，2.3-2.0(2H，m)，1.72(IH，m)，1.46(9H，d)和1.22(3H，d)。
f)(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯
标题化合物由(2R)-叔丁基4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯根据一般步骤J制备。
g)(2R)-叔丁基2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
标题化合物由(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯和4-苯基哌啶根据一般步骤E制备。
h)1-((5R)-5-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶
标题化合物由(2R)-叔丁基2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯根据一般步骤F制备。
i)3，4-二氯-N-(2-((2A)-2-甲基-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
标题化合物由(2R)-2-甲基-4-(4-苯基环己基)吡咯烷和2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸根据一般步骤G制备。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 2.25min；m/z：(M+H)+474。
Figure A200780042656D01681
实施例#10：N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺和N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺
a)叔丁基4-(2-氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐
将在二噁烷(32mL)和水(6mL)中包含2-氯-6-硝基苯胺(0.83g，4.8mmol)，叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(2.97g，9.6mmol)，和碳酸铯(3.13g，9.6mmol)的溶液用氮脱气并加入三(二亚苄基丙酮)钯(O)(0.22g，0.24mmol)，随后加入三-t-丁基膦四氟硼酸盐(0.139g，0.48mmol)。混合物在室温下搅拌约20min，随后在约80摄氏度下搅拌约18h。溶剂在真空中被去除并将残余物在水(40mL)和EtOAc(50mL)之间分配。有机相用盐水(40mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱用12％EtOAc庚烷洗脱而纯化，得到所需产物作为黄色固体(0.87g，2.7mmol)。Rf(25％EtOAc：庚烷)0.68。
b)叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯和叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐
叔丁基4-(2-氨基-3-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(0.303g，0.949mmol)在乙醇(15mL)和乙酸(1mL)中的溶液在H-cubeTM装置中在约40摄氏度下用Pd/C作为催化剂而氢化。溶剂在真空中被去除，得到叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯和叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(0.27g)的混合物，无需进一步纯化而纯化。
c)7-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑
向叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯和叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(0.21g)在浓氢氯酸(3mL)中的溶液加入在水(5mL)中的亚硝酸钠(0.059g，0.85mmol)溶液并将反应混合物在室温下搅拌约1h。溶剂在真空中被去除以提供7-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑的混合物，直接用于下一步而不进一步表征或纯化。
d)N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯甲酰胺和N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺
标题化合物由7-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和A-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并[d][1，2，3]三唑和3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺根据一般步骤E制备。N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-7-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺。HPLC(表1，方法b)Rt 1.82min；m/z：(M+H)+501.N-(2-(3-(4-(1H-苯并[d)[1，2，3]三唑-7-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-y1)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺。HPLC(表1，方法b)Rt 1.95min；m/z：(M+H)+499。
Figure A200780042656D01701
实施例#11：3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺
a)叔丁基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸盐
向叔丁基4-(2，3-二氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯(0.265g，0.91mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.11g，0.91mmol)在乙腈(6mL)中的溶液加入BOC酸酐(0.218g，0.99mmol)在乙腈(4mL)中的溶液并将混合物在环境温度下搅拌约2小时。沉淀物通过过滤而收集和在减压下干燥，得到叔丁基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸盐(0.212g，0.51mmol)作为白色固体。HPLC(表1，方法b)Rt 3.21min；m/z：(M+H)+418。
b)4-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
标题化合物由叔丁基4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸盐使用一般步骤F制备。
c)3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙基)苯并酰胺
标题化合物由4-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和3，4-二氯-N-(2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基)。苯并酰胺使用一般步骤E制备。HPLC(表1，方法b)Rt 1.73min；m/z：(M+H)+516。
实施例#12：3，4-二氯-N-(2-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
a)叔丁基3-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
叔丁基3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(0.91g，4.9mmol)，4-苯基哌啶(0.792g，4.91mmol)和异丙醇钛(IV)(1.39g，4.91mmol)的混合物在室温下搅拌约16h。加入二乙基氰化铝溶液(1M，在DCE中，9.82mL)并将反应混合物搅拌约4小时，随后通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液而淬灭。将反应混合物过滤和分层。有机相用饱和含水碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥和在减压浓缩，得到叔丁基3-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.2g，3.38mmol)作为黄色油。HPLC(表1，方法f)Rt 6.03min；m/z：(M+H)+356。
b)叔丁基3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
向叔丁基3-氰基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.2g，3.38mmol)在THF(16mL)中的0摄氏度溶液滴加甲基溴化镁(1.4M，在THF中，12.06mL)。混合物在环境温度下搅拌约2.5h，冷却至约0摄氏度和通过滴加饱和氯化铵溶液而淬灭。将有机相分离，用水(2x75mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥和在减压下浓缩，得到叔丁基3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.12g，3.25mmol)作为黄色固体。HPLC(表1，方法f)Rt 5.01min；m/z：(M+H)+345。
c)1-(3-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶
标题化合物由叔丁基3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯根据一般步骤F制备。
d)3，4-二氯-N-(2-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
标题化合物(作为两种对映异构体的混合物)由1-(3-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶和2-(3，4-二氯苯并酰氨基)乙酸使用一般步骤G而制备。HPLC(表1，方法b)Rt 2.13min；m/z：(M+H)+474。由该混合物，对映异构体通过手性制备RP-HPLC而分离(等度10％甲醇：10％乙醇：80％庚烷：0.2％二乙胺改性剂，在15mL/min下，柱温度50摄氏度；在254nm下监控的UV检测；Daicel OD-H柱，20 x 250mm，5μm颗粒)，得到两种异构体，(S)-和(R)-3，4-二氯-N-(2-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺。异构体的绝对立体化学未被给出。异构体1在Rt 11.5-14min下洗脱。异构体2在Rt 14.8-18min下洗脱。
Figure A200780042656D01721
实施例#13：2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮
a)2-氨基-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮
标题化合物由1-(3-甲基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌啶和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸使用一般步骤G，F制备。
b)2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮
标题化合物由2-氨基-1-(3-甲基-3-(4-苯基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)乙酮和2，4，6-三氯喹唑啉根据一般步骤M制备。HPLC(表1，方法b)Rt 2.2min；m/z：(M+H)+498。
Figure A200780042656D01731
实施例#14：[(2R，3R)-1-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[(2S，3R)-1-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
a)(3S，7R，7aR)-7-(苄基氨基)-7a-甲基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮
(3S，7R，7aR)-7-(苄基氨基)-7a-甲基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮由(3S，7aR)-7a-甲基-3-苯基-2，3-二氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(7aH)-酮和苄胺使用一般步骤Y合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt1.73；m/z：(M+H)+323。
b)(3S，7R，7aR)-7-氨基-7a-甲基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮
(3S，7R，7aR)-7-氨基-7a-甲基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮由(3S，7R，7aR)-7-(苄基氨基)-7a-甲基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮使用一般步骤V合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt1.25；m/z：(M+H)+233。
c)(2S)-2-((3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(2S)-2-((3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇由(3S，7R，7aR)-7-氨基-7a-甲基-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮使用一般步骤Z合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.24min；m/z：(M+H)+221。
d)(3R)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
向在THF(30mL)中的(2S)-2-((3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基乙醇(3.14g，14.25mmol)加入BOC酸酐(3.31mL，14.2mmol)和三乙胺(3.97mL，28.5mmol)。在室温下搅拌约4小时之后，溶剂在真空中被去除。残余物通过硅胶柱色谱用0-5％MeOH/EtOAc洗脱而纯化，得到叔丁基(3R)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.75g，5.46mmol)作为非对映体混合物。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.50min；m/z：(M+H)+321。
e)(3R)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
(3R)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯是合成叔丁基(3R)-1-((S)-2-羟基-1-苯基乙基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯使用一般步骤V。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 1.98；m/z：(M+H)+201。
f)[(2R，3R)-1-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[(2S，3R)-1-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
[(2R，3R)-1-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和[(2S，3R)-1-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯由叔丁基(3R)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯和2-(苄基氧基羰基氨基)乙酸使用一般步骤G合成。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 5.57min.(trans)和5.53min.(cis)；m/z：(M+H)+392。
Figure A200780042656D01741
实施例#15：2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((2S，3R)-2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮
a)叔丁基(2S，3R)-1-(2-氨基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯
向在乙醇(10mL)中的[(2S，3R)-1-(2-苄基氧基羰基氨基-乙酰基)-2-甲基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例#14)(0.75g，1.916mmol)加入10％碳上钯(0.020g，0.19mmol)。烧瓶配以氢气球和氢化约16h。将反应混合物过滤，用EtOH洗涤。滤液在减压下浓缩，得到叔丁基(2S，3R)-1-(2-氨基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(0.50g，1.9mmol)。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 3.05；m/z：(M+H)+258。
b)(2S，3R)-1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
(2S，3R)-1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯由(2S，3R)-1-(2-氨基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯和4，6，7-三氯喹唑啉使用一般步骤M合成。RP-HPLC(表1，方法d)Rt 5.67；m/z：(M+H)+454。
c)1-((2S，3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酮
1-((2S，3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酮由叔丁基(2S，3R)-1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)-2-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯使用一般步骤F合成。RP-HPLC(表1，方法d)Rt3.81；m/z：(M+H)+354。
d)2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((2S，3R)-2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮
2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((2S，3R)-2-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡咯烷-1-基)乙酮由1-((2S，3R)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酮和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮使用一般步骤E合成。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.52；m/z：(M+H)+438。
实施例#16：N-(2-(3-(4-(2-乙酰氨基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺
Figure A200780042656D01751
向在DCM(1mL)中的N-(2-(3-(4-(2-碘羟苄环己酸基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺(实施例#4.149，0.050g，0.10mmol)顺序加入三乙胺(0.044mL，0.32mmol)和乙酸酐(10.9μL，0.116mmol)。反应混合物在室温下搅拌约16h。溶剂在真空中被去除并将残余物通过RP-HPLC纯化(缓冲至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸铵，3min.，5％至60％乙腈/0.05M含水乙酸铵，6min.在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀释；APCI正模式检测；Xterra prep.MS C18.19x50mm柱)，得到N-(2-(3-(4-(2-乙酰氨基苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺(0.0075g，0.014mmol)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.92min；m/z：(M+H)+517。
实施例#17：3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-(甲基磺酰氨基)苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺
Figure A200780042656D01761
向在DCM(1mL)中的N-(2-(3-(4-(2-碘羟苄环己酸基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3，4-二氯苯并酰胺(实施例#4.149，0.063g，0.13mmol)加入三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和甲烷磺酰氯(0.011mL，0.14mmol)。反应混合物在室温下搅拌约16h。溶剂在真空中被去除和残余物通过RP-HPLC而纯化(缓冲至pH4.5的10％乙腈/0.05M含水乙酸铵，3min.，5％至60％乙腈/0.05M含水乙酸铵，6min，在22.5mL/min下，2.5mL/min乙腈在柱稀释；APCI正模式检测；Xterra prep.MS Cl 8.19x50mm柱)，得到3，4-二氯-N-(2-(3-(4-(2-(甲基磺基酰氨基)苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)苯并酰胺(0.0052g，0.009mmol)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.07min；m/z：(M+H)+553。
制备#28：2-(3，4-二氯苯基氨基)乙酸
Figure A200780042656D01762
向3，4-二氯苯胺(1.059g，6.54mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加入碳酸钾(0.903g，6.54mmol)并将混合物在约80摄氏度下加热约1h。加入甲基2-溴乙酸酯(0.619mL，6.54mmol)并将反应混合物在约80摄氏度下加热约2h。加入碘化钠(0.980g，6.54mmol)并将反应混合物在约80摄氏度下加热约2h。加入iPr2EtN(1.14ml，6.54mmol)并将反应混合物在约80摄氏度下加热约16h。反应混合物在环境温度下冷却，随后过滤以去除固体。滤液真空浓缩并将残余物吸收在EtOAc(50mL)中，随后用水(30mL)，硫代硫酸钠(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机部分分离，在MgSO4上干燥，过滤，和真空浓缩以提供浅橙色固体(1.39g)。粗品通过硅胶色谱用10-20％EtOAc/庚烷洗脱而纯化，得到甲基2-(3，4-二氯苯基氨基)乙酸酯作为白色固体(0.732g，48％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 2.67min；m/z：(M+H)+235/237.该材料根据一般步骤L被水解成酸，得到2-(3，4-二氯苯基氨基)乙酸(0.600g，87％)。RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.94min；m/z：(M+H)+218/220。
制备#29：2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉
Figure A200780042656D01771
向2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(0.100g，0.581mmol)在TFA(1mL)中的溶液加入氰基硼氢化钠(0.109g，1.74mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌约16h。反应混合物真空浓缩并将残余物在水(25mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。将有机层分离并将水层用二氯甲烷(2 x 50mL)进一步提取。将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥，和在减压下蒸发。残余物通过使用制备RP-HPLC而纯化(Rainin C18，8mm，300埃，35cm；5-100％乙腈-0.1M乙酸铵，20min，100％乙腈保持10分钟，21mL/min)，得到2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉(0.073g，0.42mmol)作为棕色油；RP-HPLC(表1，方法a)Rt 1.35min；m/z：(M+H)+175。
制备#30：1-氧基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯
Figure A200780042656D01781
在约0摄氏度下向4-(1-{(Z)-[(E)-丙烯基]亚氨基}-烯丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.151g，0.576mmol)(通过在有机化学杂志(2004)，69(15)，5120-5123中详细给出的路径制备)在DCM(1mL)中的溶液加入m-CPBA(0.165g，0.623mmol)。反应混合物暖至室温和搅拌约2小时。将反应混合物在1N NaOH(25mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。将有机层分离并将上层用二氯甲烷(2 x 50mL)进一步提取。将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下蒸发，得到1-氧基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(0.123g，0.443mmol)作为棕色油，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.61min；m/z：(M+H)+279。
制备#31：(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇
Figure A200780042656D01782
将4-苯基-哌啶-4-羧酸(0.168g，0.819mmol)在THF(2mL)中的溶液滴加至氢化铝锂的0摄氏度溶液(10N，在THF中，1.63mL，1.64mmol)。反应在室温下搅拌约16h。将水(1mL)加入反应混合物，随后加入2N NaOH(1mL)。溶液搅拌约1h，随后过滤。滤液用DCM(25mL)提取并将有机层分离。水层进一步用二氯甲烷(2 x 25mL)提取。将合并的有机提取物在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下蒸发，得到(4-苯基-哌啶-4-基)-甲醇(0.078g，0.41mmol)作为棕色油，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt 1.24min；m/z：(M+H)+192。
制备#32：1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-酮
Figure A200780042656D01791
向2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)-1-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)乙酮(0.603g，1.57mmol)(通过一般步骤G，F，M制备)在DCM(15mL)的搅拌0摄氏度溶液慢慢加入高氯酸(0.406mL，4.72mmol)。将混合物暖至室温和搅拌约1小时。将溶剂倾倒和丢弃。将剩余的固体用含水碳酸钠(10mL)和水(10mL)洗涤并随后在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩，得到1-(2-(6，7-二氯喹唑啉-4-基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-酮(0.493g，1.45mmol)作为白色固体，用于随后反应而不进一步纯化。RP-HPLC(表1，方法b)Rt1.62min；m/z：(M+H)+339。

Claims (20)

1.具有结构式I的化合物
Figure A200780042656C00021
其药物可接受盐，其代谢物，其异构体，其立体异构体或其前药，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
Figure A200780042656C00022
Figure A200780042656C00023
Figure A200780042656C00031
Figure A200780042656C00032
或
Figure A200780042656C00033
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或C(O)或选自视需要取代的基团(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)x，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；R3独立地是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或氧代；或
R3独立地选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(Q-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(Q-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；和
y是O，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
2.权利要求1的化合物，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
Figure A200780042656C00051
X是：
Figure A200780042656C00052
或
Figure A200780042656C00054
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或选自视需要取代的基团(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)x，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)x，-S(O)x N(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；
R3是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，或R3选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；
y是0，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
3.权利要求2的化合物，其中X是
-N(R2)-Y-Z，
Figure A200780042656C00071
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代。
4.权利要求3的化合物，其中
Y选自键，视需要取代的(C1-C6)烷基，视需要取代的哌啶基，视需要取代的-CH2-嘧啶基，视需要取代的茚满基，视需要取代的四氢呋喃基和视需要取代的四氢吡喃基；
Z选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，环己基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，色满基，茚满基，吲哚基，吗啉基，萘基，苯基，哌嗪基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氢苯并呋喃基，四氢呋喃基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢萘基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，四氢噻吩基1，1-二氧化物，四氢硫代吡喃基，四氢硫代吡喃基1，1-二氧化物，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氢吡喃基；
D是C(R5)2；
E是C(R5)2；
M是键，O，C(O)，视需要取代的吡咯烷基，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并噻唑基，苯并[b]硫代苯基，1H-苯并三唑基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，吗啉基苯基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，四唑基，[1，2，3]三唑基和[1，2，4]三唑基，
A是键或(C1-C5)烷基)；
G是键，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)链烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮连接到A上；或
G是N(R2)-(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C)烷基-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接到A上；
Q是H，甲基，异丙基或环丙基；
R1选自视需要取代的基团金刚烷基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并咪唑基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，呋喃基，茚满基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，萘基，噁唑基，苯基，哌啶基，吡唑基，吡啶基，二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶基，吡唑并[1，5-a]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，
R2是H或(C1)烷基；
R3是H，OH，F，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，-O-苯基，吲哚基，视需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2；
R4是H，CN或OH；
m是0或1；和
n是1。
5.权利要求4的化合物，其中
Y选自键，视需要取代的(C1-C6)烷基，视需要取代的哌啶基和视需要取代的-CH2-嘧啶基和视需要取代的茚满基；
Z选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，环己基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并[1，3]二氧戊基，苯并[b]硫代苯基，色满基，茚满基，吲哚基，吗啉基，萘基，苯基，哌啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，4，5，6，7-四氢苯并呋喃基，5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢萘基，四氢吡喃基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯基，-CH2-吡啶基，-(C2)烷基-二苯基，-CH2-四氢吡喃基；
D是C(R5)2；
E是C(R5)2；
M是键，O，C(O)，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，吗啉基苯基，吡啶基和吡咯烷基；
A是键或(C1-C5)烷基)；
G是键，N(R2)，C(O)，苯基，吡啶基或5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，(C1-C2)烷基，(C2)链烯基或N(R2)-C(O)，N(H)-(C1)烷基-C(O)，其中氮连接到A上；或
G是N(R2)，(C1-C2)烷基，N(H)-(C2)烷基(C1)烷基-NH-S(O)2，(C1)烷基-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接到A上；
Q是H或异丙基；
R1选自视需要取代的基团金刚烷基，苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，芴基，茚满基，吲哚基，异噁唑基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，
R2是H或(C1)烷基；
R3是H，OH，F，CH3，OCH3，CF3，CN，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，吲哚基，视需要取代的苯基，苯氧基或C(O)NH2；
R4是H，CN或OH；
m是0或1；和
n是1。
6.权利要求5的化合物，其中
Y是键，或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基和茚满基；
Z选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，吲哚基，萘基，苯基和四氢吡喃基；
M是键，C(O)，O，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(C1)烷基-C(O)O；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，苯并[b]硫代苯基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基；
G是键，CH2，N(R2)，N(R2)-CH2或N(R2)-C(O)，其中N连接到A上；
R1选自视需要取代的基团苯并[1，3]二氧戊基，二苯基(C1-C2)烷基，茚满基，萘基，苯基，哌啶基，吡啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基；和
R3是
H，OH，F，CH3，OCH3，CF3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3，-NH-苯基，苯基，苯氧基或C(O)NH2。
7.权利要求6的化合物，其中
Z选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，吲哚基，苯并[1，3]二氧戊基，苯基和四氢吡喃基；
M是键，C(O)，视需要取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-C(O)或(d)烷基-C(O)O；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，-O-(C1-C4)烷基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，苯基，吡啶基和吡咯烷基；
G是键，CH2，N(H)，C(O)，N(H)CH2或N(R2)-C(O)，其中N连接到A上；
R1选自视需要取代的基团苯并[1，3]二氧戊基，茚满基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基，喹唑啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基；和W是CH或N。
8.权利要求7的化合物，其中
D是C(R5)；
E是C(R5)；
M是键，C(O)，(C1-C2)烷基或(C1)烷基-C(O)O；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，十氢异喹啉基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基；
G是键，N(H)，C(O)，NH-CH2或N(H)-CO，其中N连接到A上；
Q是H；
R1选自视需要取代的基团5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；
R3是H，OH，CH3，-CH2-O-CH3，-CH2-C(O)-O-CH3，-C(O)-OCH3或-NH-苯基；和
m是1。
9.权利要求8的化合物，其中
Y是(C1-C4)烷基；
Z选自视需要取代的基团苯并[1，3]二氧戊基和苯基；
M是键或(C1)烷基；
T是H或选自视需要取代的基团(C1-C2)烷基，咪唑基，茚满基，茚基，吲哚基，苯基和吡啶基；
R1选自视需要取代的基团5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，二苯基烷基，萘基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和
R2是H。
10.权利要求9的化合物，其中
W是CH或N；
M是键；
T是H或选自视需要取代的基团咪唑基，茚满基，茚基，苯基和吡啶基；
R3是H，OH或CH3；
m是1；和
n是1。
11.权利要求10的化合物，其中
T是H或选自视需要取代的基团茚满基，茚基和苯基；
A是键或CH2；
G是NH，NH-CH2，或NH-C(O)，其中N连接到A上；
R1选自视需要取代的基团5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶基，苯基，哌啶基和喹唑啉基；和
R5是H或CH3。
12.权利要求11的化合物，其中
Y是CH2；
Z是视需要用一个或多个CH3取代的苯基；
E是CH2；
W是CH；
T是H或选自视需要取代的基团茚满基，茚基和苯基和是视需要用一个或多个选自Cl，F，OH CN，CH3和OCH3的取代基取代；
A是CH2；
D是CH2；和
R1选自视需要取代的基团苯基和喹唑啉基；其中
R1视需要用一个或多个选自Cl，F，CH3和CF3的取代基取代。
13.权利要求11的化合物，其中X是
Figure A200780042656C00121
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代。
14.权利要求13的化合物，其中
G是NH或-NH-C(O)，其中N连接到A上；
R1是苯基或喹唑啉基和R1视需要用一个或多个Cl取代；
R3是H，OH或CH3；和
p是1。
15.权利要求13的化合物，其中化合物是
Figure A200780042656C00123
或
Figure A200780042656C00124
16.一种治疗CCR2依赖性疾病或病况的方法，包含给药治疗有效量具有结构式I的化合物
Figure A200780042656C00131
其药物可接受盐，其代谢物，其异构体，其立体异构体或其前药，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
Figure A200780042656C00132
Figure A200780042656C00141
或
Figure A200780042656C00143
视需要用一个或多个选自(C1-C5)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或C(O)或选自视需要取代的基团(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；
M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-(C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-(C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C6)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；
R3独立地是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3独立地选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基(-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基(芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；和
y是0，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O。
17.权利要求16的方法，其中疾病是自身免疫疾病。
18.权利要求17的方法，其中自身免疫疾病是内风湿关节炎，骨关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，败血症，牛皮癣，牛皮癣关节炎，炎症肠疾病，克罗恩氏疾病，狼疮，多发性硬化，青少年慢性关节炎，莱姆关节炎，反应性关节炎，脓毒性关节炎，脊柱关节病或全身性红斑狼疮。
19.权利要求18的方法，其中自身免疫疾病是多发性硬化。
20.一种药物组合物，包含具有结构式I的化合物
Figure A200780042656C00161
其药物可接受盐，其代谢物，其异构体，其立体异构体或其前药，其中
X是-N(R2)-Y-Z；或
X是
Figure A200780042656C00162
Figure A200780042656C00171
Figure A200780042656C00172
或
视需要用一个或多个选自(C-Cs)烷基，-O(C1-C3)烷基，CN，Cl，F，CF3和OH的取代基取代；
Y是键或C(O)或选自视需要取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-杂芳基，杂环基，杂芳基，芳基，(C1-C4)烷基-C(O)，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)和(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)；
其中如果Y是(C1-C4)烷基-杂环基，(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)或(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)，那么它是连接到氮的部分的烷基部分；
Z是H或Z选自视需要取代的基团-(C1-C5)烷基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，-(C3-C6)环烷基，杂环基，-(C1-C4)烷基-杂环基，-O-(C1-C5)烷基，芳基和杂芳基；
D是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
E是O，N，S(O)y，C(O)或C(R5)2；
W是C(R4)或N；M是键，O或C(O)；或
M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基，-C(O)N(R2)，-N(R2)C(O)，-N(R2)，-芳基，-杂环基和-杂芳基；或M选自视需要取代的基团-(C1-C4)烷基-杂环基，-(C1-C4)烷基-C(O)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R2)，-(C1-C4)烷基-C(O)O，-(C1-C4)烷基-N(R2)C(O)O，-(C1-C4))烷基-N(R2)C(O)和-CH2-NH-C(O)，其中该部分的烷基部分连接至W上；
T是H或NH2或T选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，-(C1-C3)烷基-芳基，-(C1-C3)烷基-杂芳基，-(C1-C3)烷基-二苯基，杂环基，-(Q-GO烷基-杂环基，芳基和杂芳基；
A选自键，O和视需要取代的(C1-C5)烷基；
G选自键，N(R2)，C(O)，-C(O)-N(R2)-(C1-O烷基，-(C1-C4)烷基-N(R2)-C(O)，-(C1-C4)烷基-N(R2)，N(R2)-C1-C4)烷基，N(R2)-CH(R2)-C(O)，C(O)-CH(R4)-N(R2)，视需要取代的-(C1-C4)烷基，(C2)链烯基，-(C1-C4)烷基-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)-C1-C4)烷基，-N(R2)S(O)X，-S(O)xN(R2)，-N(R2)CON(R2)，-N(R2)C(O)，C(O)N(R2)，-NH-视需要取代的杂芳基，视需要取代的杂芳基和视需要取代的苯基；
Q是H或选自视需要取代的基团(C1-C5)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-(C3-C7)环烷基和-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基；
R1选自视需要取代的基团氨基，芳基，金刚烷基，二苯基(C1-C2)烷基，杂芳基，杂环基，(C1-C6)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-O-CH2-苯基，和(C3-C5)环烷基；
R2独立地选自视需要取代的基团H，(C1-C4)烷基和(C3-C5)环烷基；
R3独立地是H，OH，CN，F，CF3，C(O)N(R2)2，N(R2)2，和氧代或R3独立地选自视需要取代的基团(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，-O-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基，-(C1-C3)烷基-C(O)-O-(C1-C3)烷基，芳基，-O-芳基，杂芳基，杂环基，-(C1-C3)烷基-芳基，-N(R2)芳基，-O-芳基，-C(O)-O-(C1-C3)烷基，-NH-苯基和苯基；
R5是H或OH或R5独立地选自视需要取代的基团(C1-C4)烷基，(C3-C5)环烷基，-O-(C1-C4)烷基和-O-(C3-C7)环烷基；
R4是H，OH，CN或F或R4选自视需要取代的基团-O-(C1-C3)烷基，-O-(C3-C7)环烷基，芳基和杂芳基；
m和n独立地是0，1，或2；和
p是1或2；
x是1或2；和y是0，1或2；
前提是，D和E不同时是O或N；和
前提是，如果W是N，D不是N或O和E不是N或O，和
药物可接受载体或赋形剂。
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