CN101519380A

CN101519380A - 一种含1,2,3－三氮唑肉桂酸化合物的制备方法

Info

Publication number: CN101519380A
Application number: CN200910045018A
Authority: CN
Inventors: 匡春香; 郑晓瑞; 张文生
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2009-01-08
Filing date: 2009-01-08
Publication date: 2009-09-02

Abstract

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种含1，2，3－三氮唑肉桂酸化合物的制备方法。本发明以4－叠氮基肉桂酸和端基炔为原料，在碘化亚铜催化剂存在下便利地合成含1，2，3－三氮唑肉桂酸。本发明方法合成的含三唑肉桂酸类化合物，可作为医药，农药及功能性精细化学品的合成中间体，有着十分重要应用前景。本发明方法选择性高、操作简单、条件温和、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。

Description

一种含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法。

背景技术

含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物是一类非常重要的合成中间体，三唑类化合物中的五元杂环作为药效基团比咪唑具有更低的毒性^[1]。在农业上被广泛应用为杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等，在工业上常被应用于颜料的光亮剂、金属防腐剂等。在医药上应用最为广泛，此类化合物在自然界中不存在，都是由化学合成的方法制备。三唑环作为药效基团呈现出多种生物活性，已有众多的三唑衍生物作为抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等药物广泛应用于临床。三唑类化合物已成为近年来药物研究与开发的热点和重点领域之一，显示了宽广的发展潜力^[2]。反式肉桂酸衍生物也是一种非常重要的有机化合物，它们还广泛存在于生物有机体内，大量的用于合成生物活性物质和药物中间体。作为有价值的合成砌块，它们还可以用于立体选择性地合成反式或顺式-β-溴苯乙烯。而后者是金属有机化学领域重要的原料，用于Suzuki和Stille偶联反应制备反式或顺式-烯烃类化合物。含有对位烷硫基得反式肉桂酸及其酰胺更是成为今年来药物化学和生物化学研究这关注的热点之一。常用制备1，2，3-三氮唑化合物的方法是通过有机叠氮和炔环加成反应实现，但反应后常生成两种异构体，立体选择性较差，对化合物的分离提纯带来不便，同时也浪费了原料，增加了三废^[3]。Sharpless等使用点击反应在铜催化下，利用有机叠氮和炔反应成功地合成了立体专一性的1，2，3-三氮唑化合物^[4，5]。本发明在此基础上，利用4-叠氮基肉桂酸和炔为原料，成功合成了含1，2，3-三氮唑肉桂酸。

参考文献

[1]Pauw，D.D.E.Int.J.Antimicrob.Agents.2000，16，147.

[2]白雪，周成合，米佳丽.化学研究与应用.2007，17，721.

[3]Huisgen，R.Angew.Chem.1963，75，604.

[3]Rostovtsev，V.V.；Green，L.G.；Fokin，V.V.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，2596.

[5]Chan，T.R.；Robert，H.；Sharpless，K.B.；Fokin，V.V.Org.Lett.2004，6，2853.

发明内容

本发明的目的在于提供一种含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法。

本发明提出的含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法，该化合物的结构通式如下：

其中，R为芳基、取代芳基、脂肪烃基或酯基等中任一种。

本发明提出的1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法，具体步骤为：以碘化亚铜、抗坏血酸钠为添加剂，4-叠氮基肉桂酸为叠氮试剂，实现炔与叠氮化合物的1，3-环加成反应，其合成路线如下：

式中R为芳基、取代芳基、脂肪烃基、酯基等。

具体步骤如下：

将4-叠氮基肉桂酸、端基炔、抗坏血酸钠、碘化亚铜加入到烧瓶中，氮气保护下，室温反应24-48小时，TLC检测显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离，即得所需产品。其中，4-叠氮基肉桂酸与端基炔的摩尔比为1：1-1：1.2，4-叠氮基肉桂酸与碘化亚铜的摩尔比为1：0.1-1：0.2，4-叠氮基肉桂酸与抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.1-1：0.2。

本发明中，所述端基炔为苯乙炔、丙炔酸乙酯或庚炔中任一种。

利用本发明方法制备得到的产物结构式如下中任一种：

本发明以廉价易得的4-硝基基肉桂酸为原料，在锌粉还原之后与叠氮钠反应得到中间体4-叠氮基肉桂酸，再与炔在碘化亚铜催化下进行环加成反应得到多种三唑类化合物。该合成路线具有原料易得、操作简便、反应条件温和、节省溶剂、减少污染等优点，便于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。

实施例1：制备化合物I

向圆底烧瓶中加入4-叠氮基肉桂酸189mg(1mmol)、苯乙炔102mg(1mmol)、抗坏血酸钠20mg(0.1mmol)、碘化亚铜19mg(0.1mmol)，氮气保护，室温反应24小时。TLC检测显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得淡黄色粉末90mg，收率48.0％。

表征数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，739-7.49(3H，m)，7.63(1H，d，J＝16.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，s).

实施例2：制备化合物II

向圆底烧瓶中加入对叠氮基肉桂酸189mg(1mmol)、丙炔酸乙酯98mg(1mmol)、抗坏血酸钠20mg(0.1mmol)、碘化亚铜19mg(0.1mmol)，氮气保护，室温反应2.5小时。TLC检测显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相水洗3次，无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得黄色粉63mg，收率33.5％。

表征数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，6.65(1H，d，J＝16.0Hz)，7.65(1H，d，J＝16.0Hz)，7.93(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(2H，d，J＝9.0Hz)，9.53(1H，s).

实施例3：制备化合物III

向圆底烧瓶中加入对叠氮基肉桂酸189mg(1mmol)、庚炔96mg(1mmol)、抗坏血酸钠20mg(0.1mmol)、碘化亚铜19mg(0.1mmol)，氮气保护，室温反应72小时。TLC检测显示反应完成后，向反应体系内加入水，用乙酸乙酯萃取，分出有机相，有机相饱和食盐水水洗3次，无水硫酸钠干燥。真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，硅胶柱分离得淡黄色固体154mg，收率82.0％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃+DMSO-d₆)：δ 0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.28(2H，m)，1.69-1.75(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.55-2.57(2H，m)，6.49(1H，d，J＝16.0Hz)，7.64(2H，d，J＝16.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，s).。

Claims

1、一种含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法，其特征在于该化合物的结构通式如下：

其中，R为芳基、取代芳基、脂肪烃基或酯基中任一种，

具体步骤如下：

2、根据权利要求1所述的含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法，其特征在于所述端基炔为苯乙炔、丙炔酸乙酯或庚炔中任一种。

3、根据权利要求1所述的含1，2，3-三氮唑肉桂酸化合物的制备方法，其特征在于制备得到的产物结构式如下中任一种：