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CN101516863A - 制备取代的2-乙酰基氨基-烷氧基苯的方法 - Google Patents

制备取代的2-乙酰基氨基-烷氧基苯的方法 Download PDF

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CN101516863A CNA2007800345965A CN200780034596A CN101516863A CN 101516863 A CN101516863 A CN 101516863A CN A2007800345965 A CNA2007800345965 A CN A2007800345965A CN 200780034596 A CN200780034596 A CN 200780034596A CN 101516863 A CN101516863 A CN 101516863A
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salt
hydrogen
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菲利普·康沃尔
邓肯·M·吉尔
刘易斯·M·瓦兹
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Abstract

本发明涉及制备式(I)化合物的新方法，其中X、Q、R1、R1a和R2如说明书中所定义，所述化合物用于制备治疗性药物。

Description

制备取代的2-乙酰基氨基-烷氧基苯的方法
技术领域
本发明涉及用于制备中间体化合物的新方法，所述中间体化合物可用于制备治疗性药物。本发明还涉及可用于制备治疗性药物的新中间体化合物。
背景技术
趋化因子在多种疾病和病症的免疫应答和炎性应答中发挥重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。研究已经表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)以及CX3CR1(C-X3-C家族)。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如上述提及的那些疾病和病症，因此这些受体代表了良好的药物开发目标。
WO01/98273披露了一系列具有如下所示结构(IA)的化合物，其中Ra为苯基(其可以被取代)，其中Rb表示适当的取代基，以及n通常为0、1或2，以及其中Rc为氢或诸如C1-6烷基等基团，
Figure A20078003459600081
WO03/051839披露了CCR1拮抗剂N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺。相关化合物，即N-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺也已显示出拮抗CCR1的活性。
合成上述类型的化合物的方法通常涉及：用环氧化物衍生物如3-硝基苯磺酸[2-甲基环氧乙烷基]甲基酯(3)(也称为3-硝基苯磺酸甲基缩水甘油基酯，methylglycidyl nosylate)对受保护的乙酰氨基苯酚衍生物(2)进行烷基化，得到环氧基醚衍生物(4)(例如，如以下方案1步骤(i)所示)。如方案1步骤(ii)中所示，使环氧化物产物(4)与哌啶胺(5)反应(并对任何受保护的取代基进行脱保护)可生成目标药物化合物(1A)。
方案1
尽管这种途径作为制备多至5千克量的目标化合物的方法是可接受的，但是这种途径被认为不适于进一步放大实验。原因之一在于：围绕运输和处理3-硝基苯磺酸缩水甘油基酯(3)的安全问题，已发现3-硝基苯磺酸缩水甘油基酯具有潜在的危险性热性质。此外，合成和纯化3-硝基苯磺酸缩水甘油基酯(3)的已知方法的收率不稳定并且存在显著含量的副产物。
鉴于以上所述，寻找合成式(IA)化合物的新方法是有利的。
发明内容
本发明提供了制备式(I)化合物或其盐的方法：
Figure A20078003459600092
其中Q为OH或OP，其中P为醇保护基，或Q为氟或氯，
X为氢或氯，
R1和R1a与它们所连接的碳原子一起形成环氧环基(epoxide ring group)，或R1和R1a一起形成环氧环的前体，以及
R2为氢或C1-3烷基；
所述方法包括使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐在碱存在下反应，
式(II)化合物结构如下：
其中Q和X如式(I)化合物中所定义，以及Y为氯或氟，
式(III)化合物结构如下：
Figure A20078003459600102
其中R1、R1a和R2如对式(I)化合物所定义，
以及此后在期望时将基团Q转化为如上定义的不同的基团Q。
除非另有说明，单独使用或结合使用时术语“烷基”是指直链或支链烷基。C1-C6烷基具有1至6个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等等。
本发明的方法在碱存在下进行，所述碱通常为碱金属碱，例如但不限于，氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔戊酸钾(potassiumtert-pentylate)、3，7-二甲基-3-辛酸钾、丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazane)或以上物质的两种或多种的组合。具体地，所述碱为立体位阻的碱金属氧化物，例如但不限于叔丁醇钾、叔戊酸钾和3，7-二甲基-3-辛酸钾。
本发明的方法适宜地在溶剂中进行，所述溶剂例如烃、腈、极性疏质子溶剂或醚溶剂。合适的溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、乙腈、丁腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、叔丁醇、甲苯和二甲苯及以上物质的两种或多种的组合。在本发明的一个实施方案中，所述溶剂为甲苯。
通常地，所述方法在-78℃至120℃之间，更优选在-10℃至70℃之间的温度进行。当Q为OH时，所述反应优选在20℃以上的温度进行，以及当Q为OP或卤素时，所述反应优选在20℃或更低的温度进行。
本发明的亲核芳香取代反应(SnAr)方法化学被认为产生许多优点。例如，本发明的方法可使用仅稍微过量的式(II)化合物进行。本发明的方法可以是空间上非常有效的。此外，本发明的方法允许式(II)化合物和碱以近似化学计量的量存在。本发明的SnAr方法易于进行，从而不需要金属催化或危险的试剂。特别地，所述方法可以不使用潜在的遗传毒性烷基化试剂(如氯乙醇和磺酸酯)而进行。SnAr方法也可使用廉价易得的碱(如叔丁醇钾)进行。本发明的方法可以在烃、腈和醚溶剂中进行，并可以不需要高沸点偶极疏质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。本发明的SnAr方法还可产生高收率和低水平的杂质。SnAr方法还允许相对快的反应。
式(I)化合物(其中Q为OH或OP)可由式(II)化合物(其中Q分别为OH或OP)制备。[在OP的情况中，需要在合成式(IA)的最终产物过程的后期除去保护基P]。然而，当式(II)化合物中Q为OH，并且R1和R1a一起形成下文具体所述的环氧化物前体时，本发明的方法可以意料不到地不使用保护基，制备式(I)化合物，其中Q为OH。这不需要保护和脱保护步骤，从而可以引起效率增加。
申请人还发现可将基团Q换成不同的这类基团。特别地，可使用氢氧化物源将式(I)化合物(其中Q为氟)转化为式(I)的基团(其中Q为羟基)，所述氢氧化物源例如，但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、过氧化氢、Triton B、四丁基氢氧化铵、Aliquat 336、甲基三丁基氢氧化铵或其组合。所述反应在通常为20-130℃之间的温度，在溶剂如烃(甲苯)、极性疏质子溶剂(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)和醇(叔丁醇)中进行。可使用相转移催化剂(如Triton B、四丁基氢氧化铵、四丁基溴化铵、Aliquat 336、甲基三丁基氯化铵、甲基三丁基氢氧化铵)和碱(如氢氧化钾和氢氧化钠)的水溶液，以及溶剂(如烃(甲苯)、极性疏质子溶剂(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)和醇(叔丁醇))将氟置换为OH。反应有利地在20-50℃之间进行。
此外，可使用后处理时释放游离-OH基团的试剂来引入OH。所述试剂包括，但不限于2-丁炔-1-醇(Synthetic Communications，32(9)，1401，2002)和2-(甲磺酰基)乙醇(Tetrahedron Letters，43，3585，2002)。
在本方法的一个实施方案中，R2为C1-3烷基。特别地，R2为甲基。
在另一实施方案中，R2为氢。
在本发明方法的一个实施方案中，式(II)化合物中Y为氟。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中Q为OH或OP。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中Q为氟。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中X为氢。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中X为氯。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中X为氢或氯，Q为OH或OP，以及Y为氟。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中X为氢或氯，Q为氟，以及Y为氟。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中X为氢或氯，Q为氯，以及Y为氯。
在本发明方法的另一实施方案中，式(I)和式(II)化合物中X为氢或氯，Q为氯，以及为氟。
式(I)和式(II)化合物中基团Q可为OH或OP，其中P为醇保护基。
醇保护基P通常可选自文献中描述的任何基团，或者选自为熟练的化学家所知的适于保护相关基团的任何基团，并可通过常规方法引入。保护基可通过文献中描述的任何适宜方法，或通过为熟练的化学家所知的适于除去相关保护基的任何适宜方法除去，选择所述方法以便除去保护基，同时对分子中其它地方的基团的干扰最小。羟基官能团的保护和脱保护是本领域公知的，并且描述在，例如′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。出于方便的原因，保护基的具体实例在下文中给出，其中例如低级烷基中的″低级″表示其适用的基团优选具有1-4个碳原子。应该理解，这些实例并不是穷举式的。当除去保护基的方法的具体实例在下文中给出时，这些方法同样也不是穷举式的。保护基的使用和未具体提及的脱保护方法当然包括在本发明范围内。
可用于本发明的羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)。
可用于本发明的典型保护基包括烷基、烯丙基、酰基、苄基、二苯甲基(benzhydryl)、三苯甲基(trityl)或三烷基甲硅烷基保护基。P可以是，例如甲基、乙基、异丙基、苄基、对甲氧基苄基或三苯甲基；烷氧基烷基醚，例如，但不限于甲氧基甲基；苄基；或四氢吡喃基。基团OP可以是酯，例如，但不限于乙酸酯基(即P为乙酰基)和苯甲酸酯基。基团OP可以是甲硅烷基醚，其中P为但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
在本发明的一个方面，P为甲基、乙基、异丙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基(benzoate)、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
式(I)、(II)和(III)的化合物可以呈游离碱形式或盐形式。游离形式和盐形式都包括在本发明范围内。当式(I)和(II)化合物中Q为OH时，通常可存在盐。盐形式的实例包括碱盐(alkali salt)，如碱金属盐，例如锂盐、钠盐或钾盐，或碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。
特别地，R1和R1a一起形成环氧基的前体。所述前体基团的具体实例为基团＝CH2或氧代基团＝O。当R1和R1a形成烯基＝CH2时，可通过环氧化例如使用环氧化试剂(epoxidising agent)，或可供选择地使用下文中进一步概述的环氧化酶将此基团直接转化为环氧基，所述环氧化试剂如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁(magnesiummonoperphthalate)、叔丁基氢过氧化物/钒、二甲基二氧杂丙环(dimethyldioxirane)和锰或钴盐复合物。可供选择地，可进行初步的二羟化步骤，形成亚式(i)的基团，
Figure A20078003459600131
式(i)的基团本身可被活化并转化为亦如下文进一步概述的环氧基。
当R1和R1a一起形成式＝O的酮基时，可使用常规化学方法，例如使用亚甲基转移试剂(methylene transfer agent)将所述化合物转化为环氧基。
所述试剂的一个实例是重氮甲烷，可使重氮甲烷在如下文所述的有机溶剂，特别是醚、醇或氯化溶剂(chlorinated solvent)中反应。
供选的亚甲基转移试剂包括硫内鎓盐(sulfur ylides)，其可由试剂(如三甲基碘化锍/三甲基氯化锍/三甲基溴化锍或三甲基氟化锍、碘化三甲基氧化锍(trimethylsulphoxonium iodide)/氯化三甲基氧化锍、十二烷基二甲基氯化锍、二甲基亚砜，以及碱，如叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或碳酸钾)，在存在或不存在相转移催化剂(如苄基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵和苄基三乙基氯化铵的情况下生成。
也可利用催化系统，例如利用金属卡宾(metallocarbene)例如锌卡宾体或钌卡宾体(carbenoid)生成内鎓盐的那些催化系统。此外，使用化学计量量的或催化系统的手性硫内鎓盐(如由樟脑磺酰氯生成的那些内鎓盐)均可以生成旋光纯度得到提高的产物。
与亚甲基转移试剂的反应适宜地在有机溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于腈(例如乙腈或丁腈)、醚(如乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃)、醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、极性疏质子溶剂(如二甲基亚砜)、氯化溶剂(二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷)、烃(如甲苯和己烷)或水。
所使用的温度将随所使用的具体试剂而变化，但通常为-78℃至50℃的温度，更优选使用从0℃至环境温度的温度。
由此，在一个具体的实施方案中，本发明提供了制备式(IB)化合物或其盐的方法：
Figure A20078003459600141
其中Q为OH或OP，其中P为醇保护基，或Q为氟或氯，X为氢或氯，R2如对式(I)化合物所定义，以及R1b为CH2或O，
所述方法包括使如上文定义的式(II)化合物或其盐，与式(IIIB)化合物或其盐在碱的存在下反应，
其中R1b如对式(IB)化合物所定义，以及R2如对式(I)化合物所定义。
在一个供选的实施方案中，R1和R1a与它们所连接的碳原子一起形成环氧基，因此式(I)化合物为式(IC)化合物，
其中X、Q和R2如对式(I)化合物所定义。
在这种情况中，式(III)化合物为式(IIIC)化合物，
Figure A20078003459600153
其中R2如对式(I)化合物所定义。
然而，特别地，式(IIIC)化合物为立体特异性的式(IIIC’)化合物，
Figure A20078003459600154
其中R2如对式(I)化合物所定义，因此所形成的式(I)化合物也是立体特异性的，并可以由式(IC’)化合物表示，
其中X、Q和R2如对式(I)化合物所定义。
当R1为环氧基的前体基团时，可在将前体基团R1转化为环氧基之前或之后将硝基还原为氨基和/或对其进行酰化，生成如上文定义的式(4)化合物。
由此，本发明还提供了制备式(IV)化合物的方法，
Figure A20078003459600161
其中R1、R1a和R2如对式(I)化合物所定义，所述方法包括对如上文定义的式(I)化合物进行还原。
还原反应适宜地使用还原硝基的已知操作进行。合适的试剂包括例如，亚铁盐，如硫酸亚铁和氯化亚铁和连二亚硫酸钠(sodium dithionite)。可以采用适中的温度，例如0-60℃，以及便利地在环境温度进行反应。反应适宜地在溶剂(如水、氨水或脂肪族醇及其混合物)中进行。
可供选择地，氢化反应可使用氢气和催化剂(如钯、铂或兰尼镍催化剂(Raney Nickel catalyst)如1-5％铂/碳进行。在这种情况中，反应适宜地在氢气的存在下在升高的压力(如1-60.0巴压力，例如约3巴压力)下进行。适宜地使用范围为20-70℃的温度，例如25-50℃的温度。反应可在有机溶剂(如酯(例如但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯)、乙酸、水、醇(例如但不限于甲醇、乙醇、异丙醇)、醚(例如但不限于乙醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃))或其混合物中进行。
随后可对式(IV)化合物酰化，形成式(V)化合物或其盐，
Figure A20078003459600162
其中R1、R1a、R2、X和Q如对式(I)化合物所定义。
合适的酰化条件包括，使式(IV)化合物与乙酰卤(如乙酰氯)或乙酸酐反应。反应适宜地在有机溶剂(例如酯(例如但不限于乙酸乙酯和乙酸异丙酯)、乙酸、水、醇(例如但不限于甲醇、乙醇、异丙醇)、醚(例如但不限于乙醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃))或其混合物中进行。适宜地采用例如0-60℃的温度，方便地为20-25℃的温度。
可在对式(IV)化合物进行酰化之前，将其分离，或例如通过在氢化反应混合物中包括酰化试剂，将式(IV)化合物原位酰化。
当Q为羟基时，酰化反应可导致基团OH转化为基团OP，其中P为乙酰基。当这种情况出现时，如上文所述的脱保护，例如通过与氨在烷基醇溶剂如甲醇中反应，会重新得到OH基。可供选择地，脱保护可在合成的稍后阶段进行。
如从上文说明书中所明确的，当R1为环氧化物的前体时，可在不同阶段将其转化为环氧基。
式(VII)中间体构成了本发明的另一方面。
Figure A20078003459600171
其中R2、X和Q如对式(I)化合物所定义，并且W为NO2、NH2或NHC(O)CH3，以及R1b为CH2或O。
本发明的一个实施方案涉及式(IB)化合物或其盐，
Figure A20078003459600172
其中Q为OH；
X为氢或氯，R2如权利要求1中所定义；以及
R1b为CH2或O。
另一实施方案涉及化合物3-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚和4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯酚。
另一实施方案涉及式(IVB)化合物或其盐，
其中Q为氯或氟；
X为氢或氯；
R2如权利要求1中所定义；以及
R1b为CH2或O。
另一实施方案涉及式(VB)化合物或其盐，
Figure A20078003459600181
其中Q为OH或OC(O)-CH3，或者Q为氯或氟；
X为氢或氯；
R2如权利要求1中所定义；以及
R1b为CH2或O。
一个实施方案涉及化合物，乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基酯和N-[4-羟基-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-乙酰胺。
另一实施方案涉及化合物，(S)-乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羟基-苯氧基甲基)-2-溴-1-甲基-乙基酯。
由此本发明还提供了制备式(VI)化合物或其盐的方法，
Figure A20078003459600182
其中R2、X和Q如对式(I)化合物所定义，以及W为NO2、NH2或NHC(O)CH3，所述方法包括：
(A)使式(VIIA)化合物或其盐与环氧化试剂反应，
其中R2、X和Q如对式(I)化合物所定义，以及W如对式(VI)化合物所定义，或
(B)使式(VIIB)化合物或其盐与亚甲基转移试剂反应，
其中R2、X和Q如对式(I)化合物所定义，以及W如对式(VI)化合物所定义。
在上文方法(A)的情况中，合适的环氧化试剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、三氟过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸镁、叔丁基氢过氧化物/钒、二甲基二氧杂丙环和锰或钴盐复合物，或者可供选择地使用环氧化酶。
反应适宜地在有机溶剂(如氯化溶剂(如二氯甲烷、四氯化碳和1，2-二氯乙烷)、非极性溶剂(如己烷、甲苯和苯)、酯(如乙酸乙酯和乙酸异丙酯)、极性疏质子溶剂(如二甲基甲酰胺)，及其含水混合物)中进行。
适宜地采用适中的温度，例如0至50℃，以及适宜地为环境温度。
本发明的一个实施方案涉及化合物：
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基酯，
2-(5-氟-2-硝基-苯氧基甲基)-2-甲基-环氧乙烷，
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基酯，
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚，以及
2-(5-苄基氧基-2-硝基-苯氧基甲基)-2-甲基-环氧乙烷。
在另一方法(C)中，使式(VIII)化合物或其盐与碱反应，
Figure A20078003459600191
其中R2、X和Q如对式(I)化合物所定义，W如对式(VI)化合物所定义，R3为氢或羟基保护基，以及Lg为离去基。
在上文途径(C)中，离去基Lg的合适实例包括磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、3-硝基苯磺酸酯基和甲磺酸酯基，以及卤素如溴。合适的羟基保护基R3包括乙酰基。
一个实施方案涉及化合物(S)-乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羟基-苯氧基甲基)-2-溴-1-甲基-乙基酯。
使用标准技术用碱处理式(VIII)的活化的二醇可将其转化为环氧化物。合适的碱金属碱包括但不限于，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠。
式(VIII)化合物可通过活化式(IX)化合物获得，
其中R2、X和Q如对式(I)化合物所定义，以及W如对式(VI)化合物所定义。
活化可使用标准技术(例如，甲苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯或甲磺酰氯分别加上碱)进行。可供选择地，可使用HBr或乙酰溴于乙酸中的溶液将伯醇转化为溴化物，从而得到溴代乙酰氧基衍生物[即R3＝CH3C(O)-)，以及Lg＝Br]。用碱处理时，溴代乙酰氧基衍生物形成了溴代醇(即R3＝OH)。
在共同未决的美国专利申请60/799,574中描述了并要求保护式(IX)化合物。然而，依照本发明，它们可通过对如上文定义的式(VIIA)化合物进行二羟基化(dihydroxylation)来制备。
二羟基化条件包括与二羟基化试剂例如催化量的或化学计量量的四氧化锇或其等价物(例如锇酸钾或氯化锇)反应。由于锇化合物的成本和毒性的原因，优选使用催化量的锇试剂和共氧化剂以便使所述试剂再生。所述试剂包括但不限于，铁(III)氰化钾(potassium hexacyanoferrate(III))、过氧化氢、高碘酸钠、叔丁基氢过氧化物(在四正丁基氢氧化铵或四正丁基乙酸铵的存在下)、三甲胺N-氧化物/吡啶、N-甲基吗啉-N-氧化物。此外，在碱(如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾)存在下加入手性胺(如二氢奎尼定1，4-酞嗪二基二醚或氢醌1，4-酞嗪二基二醚)(所谓的Sharpless不对称二羟基化)可以生成旋光纯度得到提高的二醇。
采用适中的温度例如0-40℃，以及适宜地为环境温度。
反应可在溶剂(如水、醇(如叔丁醇和异丙醇)、氯化溶剂(如二氯甲烷和四氯化碳)、非极性溶剂(如甲苯和二甲苯)、醚(如乙醚和甲基叔丁基醚)、腈(如乙腈和丁腈)、酮(如丙酮和甲基异丁基酮)、吡啶)及其混合物中进行。
式(II)和(III)(包括上文中的(IIIC))的化合物是已知化合物，或它们可通过常规方法从已知化合物制备。
具体的式(II)化合物为如下化合物，其中Y为氟，X为氯，以及Q为羟基。意料不到地发现，该化合物可通过对2-氯-5-氟苯酚进行硝化来制备，例如以下文实施例15所阐明的方法来制备。但是，可能预期的是，所述反应将得到硝化产物的异构体的混合物。现在已经发现期望的产物2-氯-5-氟-4-硝基苯酚的生成是占优势的，并且此外可通过例如加入抗溶剂(antisolvent)将其从溶液中结晶出来，从而容易与其它异构体分离。
本发明的一个实施方案涉及制备式(II)化合物，即2-氯-5-氟-4-硝基苯酚的方法，所述方法包括使2-氯-5-氟苯酚与硝化试剂在有机溶剂中反应，然后使期望的产物从溶液中结晶。在另一实施方案中，结晶通过加入抗溶剂进行。
在另一实施方案中，所述抗溶剂为正庚烷。
式(IB)和(VII)的化合物，以及(IV)和(V)的化合物(其中R1和R1a一起形成＝CH2或＝O)是新颖的(下文中分别称为式(IVB)和(VB)的化合物)，因此这些化合物及其盐构成了本发明的另一方面。特别地，R1和R1a一起形成＝CH2基。
共同未决的美国专利申请60/799,574中描述来并要求保护式(VI)、(VIII)和(IX)的化合物。
用于本发明方法的某些化合物能够以立体异构形式存在，并且应该理解，本发明包括式(I)化合物的所有旋光异构体及它们的混合物，包括外消旋体。
因此，依照本发明，上文式(4)的关键中间体可以不使用毒性中间体而有效地制备。
出于清楚的目的，使用本发明方法实现这一目的的不同方法概述于方案2和3中。
Figure A20078003459600221
方案2
Figure A20078003459600231
在方案2和3中，R2、X和Q如对式(I)化合物所定义。此外，由如上文概述的式(VIII)的活化中间体，可将方案2中的化合物(e)、(h)和(l)分别转化为化合物(d)、(g)和(k)。
可如下将使用本发明方法获得的环氧化物化合物，以及特别是化合物(k)转化为上文式(IA)的靶标CCR1的拮抗剂(其中Ra为苯基，所述苯基任选是取代的，例如参照WO01/98273)：使用与WO01/98273中描述的方法类似的方法，使所述环氧化物与方案1所示的哌啶胺反应。
具体实施方式
现参照以下示例性的实施例进一步解释本发明。
除非另有说明，所有起始原料和试剂都购于标准供应商(Sigma Aldrich，Apollo，Johnson Matthey and Fisher Scientific)，并且除非另有说明所有起始原料和试剂不经进一步纯化就使用。除非另有说明，反应使用标准玻璃器皿在氮气气氛下进行。
NMR光谱以在适当氘代溶剂中的溶液形式在Varian Inova 300MHz或400MHz或Bruker 300MHz和200MHz光谱仪上获得。标称质量(nominalmasses)通过GCMS或LCMS确定。LCMS在配有80Hz DAD和多模式ES+APCl阳离子Agilent LCMS DSL(阴离子)的Agilent二元1100HPLC，或配有996光敏二极管阵列检测器和Micromass ZMD(Z-喷雾接口的单四极质谱仪)的Waters 2790HPLC上进行。GCMS数据使用与5973MSD连接的Agilent 6890GC(配有EI或CI源)获得。对于CI实验，使用来自BOC气体的试剂等级的甲烷作为试剂气体。手性HPLC在Agilent HP-1100VWD检测器上运行。
实施例1
4-氟-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯
Figure A20078003459600241
将叔丁醇钾(4.27mmol；493.73mg)和甲苯(8.00ml)加到烧瓶中。加入甲代烯丙醇(1.10当量；6.71mmol；579.40μl；493.48mg)于甲苯(2.00ml)中的溶液，然后将容器中的内含物搅拌30分钟。将溶液冷却至-5℃。加入2，4-二氟硝基苯(6.10mmol；688.71μl；1.00g)于甲苯(4.00ml)中的溶液，然后在-5℃搅拌1h。第二次加入叔丁醇钾(1.83mmol；211.60mg)，然后将混合物在-5至0℃的温度继续搅拌3h。第三次加入叔丁醇钾(609.71μmol；70.53mg)，然后将反应混合物再搅拌30分钟。加入水(5.00ml)，然后分离两层。有机层用水(5.00ml)洗涤，然后真空浓缩，得到油状物，将其用戊烷(7.00ml)研磨，得到标题化合物(收率为75％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.04(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.1，2.6Hz，1H)，6.98(ddd，J＝9.0，7.9，2.5Hz，1H)，5.12(s，1H)，5.01(s，1H)，4.69(s，2H)，1.78(s，3H).GC-MS(CI)m/z 240(M+C2H5 +)，212(MH+)，166(MH+-NO2)，140(M-OCH2C(CH3)CH2)。
实施例2
4-氯-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯
Figure A20078003459600242
将甲代烯丙醇(23.62mmol；2.00ml；1.70g)加到2，4-二氯-1-硝基苯(1.00当量；23.62mmol；4.54g)和氢氧化钾(23.62mmol；1.33g)于异丙醇(8.52ml；6.70g)和水(8.52ml)的混合物中。将混合物回流加热。回流16h后，加入甲代烯丙醇(23.62mmol；2.00ml；1.70g)，然后继续加热。再过16h后，加入氢氧化钾(23.62mmol；1.33g)和甲代烯丙醇(23.62mmol；2.00ml；1.70g)，然后继续加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，然后加入水(20ml)。形成的溶液用EtOAc(100ml)萃取，将有机相真空浓缩得到粗产物。将粗产物在25ml甲苯中回流浆化，冷却、过滤，然后干燥过夜，得到标题化合物(收率为32％)，其为橙色固体。
1H NMR(299.947MHz，DMSO)δ7.96(m，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(m，1H)，5.08(s，1H)，5.00(s，1H)，4.75(s，2H)，1.77(d，J＝5.6Hz，3H).GCMS m/z 229(MH+)，182(MH+-NO2)。
实施例3
3-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚
方法1
Figure A20078003459600251
将叔丁醇钾(954.80mmol；107.14g)和2-甲基四氢呋喃(250.00ml)加到烧瓶中。在室温加入甲代烯丙醇(636.53mmol；53.89ml；45.90g)和2-甲基四氢呋喃(100.00ml)。反应混合物放热至43℃。将3-氟-4-硝基苯酚(318.27mmol；50.00g)溶于2-甲基四氢呋喃(150.00ml)中，然后历时1h将其滴加至反应混合物中。将反应混合物加热至回流。2天后，加入水(500ml)和37％w/wHCl(50ml)，得到pH为5-6的水相。分离两相。有机层浓缩至干，得到标题化合物(收率为85％)。
方法2
Figure A20078003459600252
向50ml三颈烧瓶中加入4-氟-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯(4.74mmol；1.00g)、二甲基亚砜(10.00ml)和氢氧化钾(50％w/w，14.21mmol；1.65ml；1.99g)。将反应混合物加热至40℃，并持续2h。将反应混合物冷却至室温。加入水(8.00ml)，然后用冰乙酸将pH调节至6。产物用乙酸乙酯(8.00ml)萃取，用水(8.00ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。形成的固体在戊烷(10.00ml)中浆化，经过滤收集形成的黄色固体，得到标题化合物(收率为61％)。
1H NMR(399.819MHz，DMSO)δ10.83(d，J＝21.3Hz，1H)，7.90(q，J＝4.4Hz，1H)，6.58(m，1H)，6.48(d，J＝2.3Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.99(s，1H)，4.58(s，2H)，1.78(s，3H).LCMS(ESI)m/z 232(MH++Na+)，210(MH+)，192(M-OH)，164(MH+-NO2)。
实施例4
3-(5-羟基-2-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙-1，2-二醇
Figure A20078003459600261
将水(15.00ml)、碳酸钾(14.34mmol；1.98g)、铁(III)氰化钾(14.34mmol；4.77g)、锇酸钾(VI)二水合物(239.00μmol；88.06mg)和二氢奎尼定1，4-酞嗪二基二醚(121.95μmol；100.00mg)加到50ml三颈烧瓶中。加入3-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚(4.78mmol；1.00g)于叔丁醇(15.00ml)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌过周末。此时，第二次加入锇酸钾(VI)二水合物(239.00μmol；88.06mg)，然后继续搅拌过夜。滴加焦亚硫酸钠(29.34mmol；5.75g)于水(11.50ml)中的溶液。加入乙酸乙酯(15.00ml；13.51g)，然后分离两层。然后有机层依次用水(9ml)、硫酸2M(6ml)、碳酸氢钠(9ml)和盐水(9ml)洗涤。浓缩有机相，得到标题化合物(收率为65％)。
1H NMR(399.819MHz，DMSO)δ10.83(s，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(d，J＝2.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，3.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.78(d，J＝9.0Hz，1H)，3.36(m，2H)，1.14(s，3H).LCMS(ESI)m/z 266(MH++Na+)，244(MH+)，226(MH+-H2O)。
实施例5
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚
Figure A20078003459600271
向50ml 3-颈烧瓶中加入乙酸1-(2-硝基-5-羟基-苯氧基甲基)-2-溴-1-甲基-乙基酯(9.5ml，6.6mmol)的乙酸异丙酯溶液。将混合物冷却至-5℃，然后滴加25％w/w甲醇钠于甲醇中的溶液(3.7ml，16.24mmol)。使反应在环境温度进行。30分钟后，反应混合物用水(10ml)淬灭。分离双相混合物，然后将乙酸(0.61ml，10.6mmol)加到水相中。水溶液用乙酸异丙酯(20ml)萃取。将有机溶液真空浓缩，得到标题产物(收率为69％)。1H-NMR(299.947MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.49(d，J＝9.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝10.8，85.1Hz，2H)，2.80(dd，J＝5.4，43.8Hz，2H)，1.40(s，3H).m/z LCMS(ESI+ve)226(MH+)。
实施例6
4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯酚
Figure A20078003459600272
使用连二亚硫酸钠(10.76mmol；1.87g)还原3-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚(0.5g，2.39mmol)于水(8ml)中的溶液。1h后，在室温加入2MHCl(以破坏过量的试剂，30ml)使pH为1，接着加入40％NaOH，使pH为5。在加入NaOH期间，有固体沉淀出。将过滤将其分离，然后在真空干燥箱中干燥过夜，得到标题化合物(收率为95％)。
1H NMR(299.944MHz，DMSO)δ8.45(s，1H)，6.48(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.30(t，J＝2.2Hz，1H)，6.15(dt，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.02(d，J＝37.6Hz，2H)，4.38(s，2H)，1.80(s，3H).LCMS m/z 180(MH+)。
实施例7
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基酯
Figure A20078003459600281
将4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯酚(5.58mmol；1.00g)溶于2-甲基四氢呋喃(10.00ml)和三乙胺(16.74mmol；2.33ml)中。在室温滴加乙酰氯(16.74mmol；1.19ml)。2h后，反应用水淬灭，分离有机相。浓缩有机相，得到标题化合物(收率为85％)。
1H NMR(399.819MHz，DMSO)δ9.09(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝1.9Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.96(s，1H)，4.50(s，2H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)，1.78(s，3H).LCMS m/z 286(MH++Na+)，264(MH+)。
实施例8
N-[4-羟基-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-乙酰胺
Figure A20078003459600282
向乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基酯(10.03g，1当量)中加入甲醇(200ml)。将溶液加热至45℃。加入氨的甲醇溶液(6ml，7M，1.1当量)。使反应在45℃进行2h，然后冷却至环境温度，搅拌过夜。将反应混合物酸化，产物在水和乙酸乙酯之间分配。真空除去溶剂，得到标题化合物(收率为90％)。
1H NMR(399.819MHz，DMSO)δ9.25(s，1H)，8.81(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，6.38(d，J＝2.6Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.94(s，1H)，4.41(s，2H)，2.00(d，J＝11.3Hz，3H)，1.76(s，3H).LCMS m/z 222(MH+)，180(M-COCH3)。
实施例9
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2，3-二羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基酯
Figure A20078003459600291
在室温将乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基酯(2.66mmol；700.00mg)加到碳酸钾(7.98mmol；1.10g)、二氢奎尼定1，4-酞嗪二基二醚(26.59μmol；20.71mg)、铁(III)氰化钾(7.98mmol；2.63g)和锇酸钾(VI)二水合物(13.29μmol；4.90mg)于水(21.00ml)和叔丁醇(21.00ml)中的混合物中。在室温反应3h后，反应通过加入亚硫酸钠(15.95mmol；2.01g)于水(20ml)中的溶液来淬灭。反应混合物用乙酸异丙酯(20ml)萃取。将有机相浓缩至干，得到标题化合物(收率为72％)。
1H NMR(399.817MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，6.72(m，2H)，4.12(d，J＝10.8Hz，1H)，3.97(d，J＝11.0Hz，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，1H)，2.92(d，J＝4.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.48(s，3H).LCMS m/z 320(MH++Na+)，298(MH+)。
实施例10
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基酯
Figure A20078003459600292
在室温将间氯过氧苯甲酸(4.18mmol；1.03g)于二氯甲烷(10.00ml)中的溶液加到乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基酯(3.80mmol；1.00g)于二氯甲烷(10.00ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入2M NaOH(10ml)，然后分离两相。浓缩有机相，得到标题化合物(收率为34％)。
1H NMR(299.947MHz，DMSO)δ9.07(s，1H)，7.71(m，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.16(d，J＝11.1Hz，1H)，3.90(d，J＝11.1Hz，1H)，2.84(d，J＝5.0Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.33(s，3H)，2.05(d，J＝16.3Hz，3H)，1.32(d，J＝49.9Hz，3H).LCMS m/z 302(MNa+)。
实施例11
N-[2-(2，3-二羟基-2-甲基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺
Figure A20078003459600301
在环境温度将3-(2-氨基-5-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙-1，2-二醇(1.3g)溶于异丙醇(26ml)中。加入乙酸酐(0.86ml)，然后将混合物加热至60℃并持续1h，然后在环境温度搅拌过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物(收率为90％)。
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ9.22(s，1H)，8.85(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.6Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.74(m，2H)，3.78(m，1H)，3.68(d，J＝9.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.25(m，1H)，2.02(s，3H).LCMS m/z 256(MH+)，238(MH+-H2O)，220(MH+-2H2O)。
实施例12
2-(5-氟-2-硝基-苯氧基甲基)-2-甲基-环氧乙烷
Figure A20078003459600302
在室温将间氯过氧苯甲酸(5.21mmol；1.17g)于二氯甲烷(10.00ml)中的溶液加到4-氟-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯(4.74mmol；1.00g)于二氯甲烷(10.00ml)中的溶液中。4h后，加入间氯过氧苯甲酸(5.21mmol；1.17g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入氢氧化钠(2M，20ml)，然后分离两层。浓缩有机层，得到标题化合物(收率为25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.04(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.1，2.6Hz，1H)，7.00(ddd，J＝9.1，7.8，2.5Hz，1H)，4.40(d，J＝10.8Hz，1H)，4.12(d，J＝10.8Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，1H)，2.73(d，J＝4.8Hz，1H)，1.39(s，3H).GCMS(CI)m/z 256(M+C2H5 +)，228(MH+)，208(M-F)，158(MH+-CH2C(CH3)(OCH2))。
实施例13
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚
Figure A20078003459600311
向50ml三颈烧瓶中加入2-(5-氟-2-硝基-苯氧基甲基)-2-甲基-环氧乙烷(1.00当量8.80mmol；2.00g)、二甲基亚砜(20.00ml)和50％w/w氢氧化钾(22.01mmol；2.56ml；3.09g)。将形成的混合物加热至40℃。1.5h后，加入水(16.00ml)，然后使用冰乙酸将pH调节至6。加入乙酸乙酯(16.00ml)，然后分离两层。水层用乙酸乙酯(16.00ml)再洗涤两次，将合并的有机层浓缩至干，得到标题化合物(收率为71％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ10.95(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(d，J＝2.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，4.28(d，J＝10.8Hz，1H)，4.00(d，J＝10.8Hz，1H)，2.87(d，J＝4.8Hz，1H)，2.72(d，J＝5.1Hz，1H)，1.40(s，3H).LCMS(ESI)m/z 248(MH++Na+)，226(MH+)，180(MH+-NO2)，138(M-OCH2C(CH3)CH2(O))。
实施例14
(S)-乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羟基-苯氧基甲基)-2-溴-1-甲基-乙基酯
Figure A20078003459600312
在40℃将氢溴酸于乙酸中的溶液(42.5ml，3当量)加到(S)-N-[2-(2，3-二羟基-2-甲基-丙氧基)-4-羟基-苯基]-乙酰胺(20g)于乙酸(40ml)的溶液中。将反应混合物在40℃加热约2h。先后加入乙酸异丙酯(200ml)和水。除去水相，有机层依次用氢氧化铵溶液和亚硫酸钠溶液洗涤。可将产物浓缩至干将其分离。可供选择地，溶液可直接用于下一步。
实施例15
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基酯
Figure A20078003459600321
方法1
在-10℃将甲醇钠(41.2ml，2.3当量)加到乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羟基-苯氧基甲基)-2-溴-1-甲基-乙基酯(约78mmol，160ml)中。在此温度反应30分钟后，在-5℃加入乙酸酐(10ml，1.35mol当量)。将此反应混合物搅拌30分钟，然后通过加入水淬灭。分离两相，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤。经蒸馏浓缩有机相，然后用庚烷(40ml)稀释。将溶液冷却以诱导结晶，然后经过滤分离标题化合物。
方法2
向氢化反应器中加入3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚(5g，22.2mmol)、乙酸异丙酯(50ml)、三乙胺(9.3ml，66.6mmol)、乙酸酐(7.4ml，77.5mmol)和1％铂/炭(22.6μmol Pt，1g，55.9％水)。将混合物在25℃在4巴氢气下搅拌。完全氢化后，在布氏漏斗(buchner)上过滤反应混合物以除去催化剂。有机溶液用碳酸钠和盐水洗涤。将洗过的有机溶液真空浓缩，得到标题化合物(收率为97％)。1H-NMR(299.947MHz，DMSO)δ9.1(s，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.05(m，2H)，2.80(m，2H)，2.3(s，3H)，2.1(s，3H)，1.40(s，3H).m/z LCMS(ESI+ve)280.2(MH+)，262.2(MH+-H2O)，220.2(MH+-H2O-CH3CO)。
实施例16
2-氯-5-氟-4-硝基苯酚
Figure A20078003459600331
将硝酸铁九水合物(14.06g；98％w/w；34mmol)加到2-氯-5-氟苯酚(5.0g；34mmol)于乙醇(125ml)中的溶液中。对形成的混合物(含有悬浮的固体)进行搅拌，然后加热至50-55℃，在此温度范围维持4至5h，此时悬浮的固体几乎完全溶解。经HPLC分析显示起始原料完全反应。将混合物冷却至25-30℃，然后加入水(50ml)。混合物然后用氯仿(3×25ml)萃取，合并的氯仿萃取物用水(2×25ml)洗涤。在35℃减压蒸发氯仿层。将甲苯(15ml)加到残余物中，然后加热至50-55℃，在此温度范围维持10分钟，得到澄清溶液。将正庚烷缓慢加到溶液中，维持温度在50-55℃。在加入正庚烷期间观察到结晶。将形成的浆料在50-55℃搅拌30分钟，然后缓慢冷却至30-35℃。在此温度对混合物进行过滤，收集到的固体用正庚烷(15ml)洗涤。在30-35℃真空干燥产物，得到标题化合物(收率为45％)，其为松散的固体。
1H-NMR(200.13MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝11.4Hz，1H)，6.27(br.s，1H).LCMS(ES-)m/z 190(M-H)-。
实施例17
4-苄基氧基-2-氟-1-硝基-苯
Figure A20078003459600332
将3-氟-4-硝基苯酚(127.31mmol；20.00g)溶于二甲基甲酰胺(200.15ml)中。加入碳酸钾(254.61mmol；35.19g)。在室温加入苄基溴(127.31mmol；15.18ml；21.77g)，然后将反应混合物搅拌过夜。加入乙醚(250ml)和水(250ml)。分离两相，水相用乙醚(2×250ml)萃取。合并有机层，用20％w/w盐水(4×125ml)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(收率为92％)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ8.11(m，1H)，7.45(m，5H)，6.77(m，2H)，5.18(d，J＝19.2Hz，2H).LCMS m/z 248(MH+)。
实施例18
2-(5-苄基氧基-2-硝基-苯氧基甲基)-2-甲基-环氧乙烷
Figure A20078003459600341
在室温将叔丁醇钾(60.67mmol；7.17g)在甲苯(37.5ml)中浆化。在10-20℃加入缩水甘油(1.05当量；63.71mmol；5.79g)于甲苯(37.5ml)中的溶液。加入四氢呋喃(15.00ml)以辅助溶解。将此溶液转移至100ml滴液漏斗中，经脱脂棉填料过滤，然后在3-8℃加到4-苄基氧基-2-氟-1-硝基-苯(60.67mmol；15.00g)于甲苯(75ml)中的溶液中。在另外的烧瓶中，在室温将缩水甘油(0.20当量；12.13mmol；1.10g)于四氢呋喃(10.00ml)加到叔丁醇钾(12.13mmol；1.43g)于四氢呋喃(10ml)中的溶液中。将形成的溶液加到反应混合物中。将反应混合物搅拌2h。加入水(150ml)和叔丁基甲基醚(200ml)。分离两相。水相用叔丁基甲基醚(2×150ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥然后蒸发，得到标题化合物(收率为69％)。
1H NMR(399.817MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.63(d，J＝2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.15(d，J＝10.5Hz，1H)，4.01(d，J＝10.5Hz，1H)，2.96(d，J＝4.6Hz，1H)，2.75(d，J＝4.6Hz，1H)，1.51(s，3H).LCMS m/z 316(MH+)。
实施例19
3-(2-氨基-5-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙-1，2-二醇
Figure A20078003459600342
将3-(5-羟基-2-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙-1，2-二醇(2.5g，10.28mmol)加到乙酸乙酯(37.5ml)和5％Pd/C催化剂(0.5g，20％w/w)的混合物中。将混合物在5巴压力下氢化并在室温过夜。对反应混合物进行过滤，将形成的溶液真空浓缩，得到标题化合物(收率为61％)。
1H NMR(299.947MHz，DMSO)δ8.38(s，1H)，6.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.25(d，J＝2.3Hz，1H)，6.11(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.30(m，5H).LCMS m/z 236(MH++Na+)，214(MH+)。

Claims (37)

1.制备式(I)化合物或其盐的方法，
Figure A2007800345960002C1
其中Q为OH或OP，其中P为醇保护基，或Q为氟或氯，
X为氢或氯，
R1和R1a与它们所连接的碳原子一起形成环氧环基，或R1和R1a一起形成环氧环的前体，以及
R2为氢或C1-3烷基，
所述方法包括使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐在碱存在下反应，
式(II)化合物结构如下：
Figure A2007800345960002C2
其中Q和X如式(I)化合物中所定义，以及Y为氯或氟，
式(III)化合物结构如下：
Figure A2007800345960002C3
其中R1、R1a和R2如对式(I)化合物所定义，
以及此后任选地将基团Q转化为如上定义的不同的基团Q。
2.权利要求1的方法，其中R1和R1a一起形成式＝CH2或＝O的环氧基前体。
3.权利要求2的方法，其中R1和R1a一起形成＝CH2基。
4.权利要求2的方法，其中R1和R1a一起形成＝O基。
5.前述任一权利要求的方法，其中R2为甲基。
6.前述任一权利要求的方法，其中R2为氢。
7.前述任一权利要求的方法，其中Y为氟。
8.前述任一权利要求的方法，其中Q为OH。
9.权利要求1至7中任一项的方法，其中Q为氟。
10.前述任一权利要求的方法，其中X为氢。
11.权利要求1至9中任一项的方法，其中X为氯。
12.权利要求1至7中任一项的方法，其中X为氢，Q为OH或OP，以及Y为氟。
13.权利要求1至7中任一项的方法，其中X为氢，Q为氟，以及Y为氟。
14.权利要求9的方法，其中随后将基团Q转化为OH基。
15.权利要求1的方法，其中P为甲基、乙基、异丙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
16.前述权利要求中任一项的方法，其中随后将式(I)化合物还原，形成式(IV)化合物或其盐，
Figure A2007800345960003C1
其中X、Q、R1、R1a和R2如权利要求1中所定义。
17.权利要求16的方法，其中随后将式(IV)化合物酰化，形成式(V)化合物或其盐，
Figure A2007800345960003C2
其中X、Q、R1、R1a和R2如权利要求1中所定义。
18.前述权利要求中任一项的方法，其中随后将式(I)化合物还原并原位酰化，形成式(V)化合物或其盐，
Figure A2007800345960004C1
其中X、Q、R1、R1a和R2如权利要求1中所定义。
19.制备式(VI)化合物或其盐的方法，
Figure A2007800345960004C2
其中R2、X和Q如权利要求1中所定义，以及W为NO2、NH2或NHC(O)CH3，所述方法包括：
(A)使式(VIIA)化合物或其盐与环氧化试剂反应，
Figure A2007800345960004C3
其中R2、X和Q如权利要求1中所定义，以及W如上文所定义，或(B)使式(VIIB)化合物或其盐与亚甲基转移试剂反应，
Figure A2007800345960004C4
其中R2、X和Q如权利要求1中所定义，以及W如对式(VIIA)化合物所定义。
20.化合物
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基酯，
2-(5-氟-2-硝基-苯氧基甲基)-2-甲基-环氧乙烷，
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-苯基酯，
3-(2-甲基-环氧乙烷基甲氧基)-4-硝基-苯酚，以及
2-(5-苄基氧基-2-硝基-苯氧基甲基)-2-甲基-环氧乙烷。
21.式(IB)化合物或其盐
Figure A2007800345960005C1
其中Q为OH；
X为氢或氯，R2如权利要求1中所定义；以及
R1b为CH2或O。
22.化合物3-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚。
23.式(IVB)化合物或其盐，
其中Q为氯或氟；
X为氢或氯；
R2如权利要求1中所定义；以及
R1b为CH2或O。
24.化合物4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯酚。
25.式(VB)化合物或其盐，
Figure A2007800345960005C3
其中Q为OH或OC(O)-CH3，或者Q为氯或氟；
X为氢或氯；
R2如权利要求1中所定义；以及
R1b为CH2或O。
26.化合物乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基酯和N-[4-羟基-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-乙酰胺。
27.化合物(S)-乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羟基-苯氧基甲基)-2-溴-1-甲基-乙基酯。
28.权利要求21、23和25中任一项的化合物，其中X为氢。
29.权利要求10至19、21、23和25中任一项的化合物，其中R1b为＝CH2。
30.权利要求10至19、21、23和25中任一项的化合物，其中R1b为＝O。
31.权利要求10至19、21、23和25中任一项的化合物，其中R2为甲基。
32.权利要求10至19、21、23和25中任一项的化合物，其中R2为氢。
33.制备式(IX)化合物的方法，
Figure A2007800345960006C1
其中R2、X和Q如权利要求1中所定义，以及W为NO2、NH2或NHC(O)CH3，
所述方法包括对式(VII)化合物进行二羟基化，
Figure A2007800345960006C2
其中Q为OH或OP，其中P为醇保护基，或Q为氯或氟；
X为氢或氯；
R1b为CH2或O；
R2为CH3；以及
W为NO2、NH2或NHC(O)CH3。
34.权利要求21、23和25中任一项的化合物，其中P为甲基、乙基、异丙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
35.制备权利要求1的式(II)化合物的方法，所述方法包括使2-氯-5-氟苯酚与硝化试剂在有机溶剂中反应，然后使期望的产物从溶液中结晶。
36.权利要求34的方法，其中结晶通过加入抗溶剂进行。
37.权利要求34的方法，其中所述抗溶剂为正庚烷。
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