CN101516353B - 包含核心和一个或多个阻挡层的控释口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于一天一次治疗的包含一种或多种活性试剂的控释口服制剂及其使用方法。该制剂可以是包含核心或中心层以及一个或多个阻挡层的三层药片的形式。核心可包含一种或多种肠溶性材料或聚合物材料，所述肠溶性材料或聚合物材料调节活性试剂的释放。

Description

包含核心和一个或多个阻挡层的控释口服制剂

本发明要求申请日为2006年8月30日的美国临时专利申请号60/824,043和申请日为2006年8月30日的美国临时专利申请号60/824,054的优先权。 

技术领域

本发明大体上涉及药学活性试剂的控释制剂(controlled or modified release)的领域。 

背景技术

控释制剂是指这样的药物组合物，其能够以预先确定的速率和/或在给药后预先确定的时间来释放药物从而在所需要的一段时间内保持所需要的药理学活性。这样的制剂在预先确定的时间段内或者在预先确定的吸收位点向机体提供药物，从而相对于常规的(例如速释)制剂来说，可以在较长的时间段内保持药物水平处于治疗范围内。 

包含核心(其中核心含有分散于控释材料中的药物)的剂型是受欢迎的生产控释制剂的形式。最常使用的用于这个目的的材料为亲水性材料，例如亲水性聚合物，其一旦与生理介质接触之后，即膨胀并成为胶体。当把剂型暴露于生理介质时，外围将开始水合并形成胶体基质。随着介质持续地渗透剂型，胶体基质的厚度增加。药物通过基质扩散和/或侵蚀基质从而被释放。通过仔细选择亲水性材料和剂型组分的尺寸和几何形状可以产生一系列所需要的释放规律。但是，经过一段时间，随着胶体基质的厚度增加，剂型中的药物浓度降低，剂型的表面积降低，从而释放速率降低。 

对于很多活性试剂来说，在该试剂穿过胃肠道时吸收速率或程度不是线性的。很多活性试剂具有所谓的吸收窗口。吸收窗口是用于描述胃肠道中这样的区域或位置的术语，在该区域或位置中，药物的吸收比其它的胃肠道区域更加有效或吸收速率更高。一些活性试剂在胃肠道中的一些区域比其它区域更易于降解或代谢。因此，对于给定活性试剂来说，如果能够用控释剂型将药物几乎完全输送至特定吸收窗口，或者在胃肠道中该活性试剂的降解或代谢较高的区域优先地避免或降低释放速率，那将是十分有益的。此外，能够输送活性试剂到吸收窗口可以增加药物的功效和/或减少或消除副作用。 

业界具有提供这样的控释剂型的需要，所述剂型一旦施用之后，最初以低速率释放活性试剂，但是随着时间的增长释放速率增加，以将剂型中的药物主要释放到胃肠道的下端区域。特别的，业界有这样的需要，即提供一种剂型，可以在 pH水平约5.5以下时较慢地释放药物而在更高的pH水平时增加释放速率。 

因此，本发明的目标为提供控释制剂，其延缓一种或多种活性试剂的释放，直至该制剂到达吸收窗口，以及提供制备和使用该制剂的方法。 

本发明的目标为提供这样的控释剂型，所述剂型一旦施用之后，最初以低速率释放活性试剂，且随着时间的增长释放速率增加，以将剂型中的药物主要释放到胃肠道的下端区域。 

发明内容

本文描述了用于输送活性试剂的控释制剂及其制备和使用方法。在一个具体实施方案中，制剂包含活性试剂和肠溶性材料，任选为亲水性材料的核心，以及任选地一个或多个阻挡层。制剂可以任何固体口服剂型例如药片或囊片(caplet)施用。在一个具体实施方案中，控释制剂为药片，其包含核心(该核心包含二氢吡啶钙通道阻滞剂，例如尼索地平(Nisoldipine))和肠溶性材料，以及在中心层上面或下面包含至少一个阻挡层，该阻挡层包含一种或多种易蚀的、膨胀的和/或成胶体的聚合物材料。核心中肠溶性材料的浓度为组合物重量的大约0.1％至大约20％，优选为大约1％至15％，更优选为大约5％至10％。阻挡层中的一种或多种聚合物的浓度为阻挡层重量的大约5％至大约90％，优选为大约50％至大约90％。在优选的具体实施方案中，药片为三层药片，其含有核心和两个阻挡层，一个在核心上面，一个在核心下面。阻挡层可以是相同或不同的组分和厚度。核心和/或阻挡层可含有一种或多种药学上可接受的添加剂、赋形剂或载体。 

核心可含有一种或多种调节(即减缓和/或加速)释放活性试剂的聚合物材料。聚合物材料的浓度为重量的大约1％至大约95％。中心层和/或阻挡层也可含有一种或多种佐剂，佐剂与聚合物材料联合起来进一步调节活性试剂的释放。佐剂的浓度为组合物重量的大约1％至大约25％，优选为组合物重量的大约5％至大约15％。 

制剂可用一种或多种控释包衣进行涂层，其进一步调节活性试剂从核心中的释放。合适的包衣包括速释包衣、味道掩饰包衣、肠溶性包衣、缓释或延释包衣以及迟释包衣。剂型也可进行美学原因的涂层，例如给剂型加上颜色或向剂型使用表面抛光。 

剂型一旦向个体施用之后，将随着剂型沿着胃肠道下降，而根据pH值的变化以上升的释放速率释放活性试剂。 

具体实施方式

I.定义 

如本文所用的术语“肠溶性材料”是指在肠溶性包衣中通常使用的材料。肠溶性材料在胃中酸性pH水平中几乎不溶，而在肠道中较高pH水平下溶解渐增。 

如本文所用的术语“味道掩饰包衣”是指pH依赖性包衣，其在口中不溶但在胃中酸性pH下可溶。 

如本文所用的术语“延释包衣”是指pH非依赖性物质，其作为阻挡来控制药物从核心复合物向胃肠道液体的扩散。 

如本文所用的术语“迟释包衣”是指pH依赖性包衣，其在胃中酸性pH下以及小肠中段至上段的pH下不溶，但是在小肠下段或大肠上段可溶。 

如本文所用的“C_max”是指血浆中的峰浓度。除非另有指明，否则C_max是指血浆中钙通道阻滞剂的峰浓度。 

如本文所用的“T_max”是指到达血浆中峰浓度的时间。除非另有指明，否则T_max是指到达血浆中钙通道阻滞剂峰浓度的时间。 

如本文所用的“λ_z”是指消除速率常数。 

如本文所用的“T_1/2”是指最终的半衰期。 

如本文所用的“AUC_last”是指浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积。 

如本文所用的“AUC_inf”是指浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积。 

如本文所用的“生物利用度”是指从药物产品中吸收的活性成分或活性试剂的速率和摄取。 

如本文所用的“生物等效性”是指从两个或两个以上药物产品或制剂中同等释放出相同的药物。这导致从这些制剂中同等速率和程度的吸收。 

如本文所用的化合物的“类似物”是指这样的化合物，举例说，与另一个结构上类似但不一定是异构体(例如，5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的类似物)。 

如本文所用的化合物的“衍生物”是指这样的化合物，其可从另一个具有类似结构的化合物通过一个或多个步骤生产出来。衍生物通常涉及添加和/或修改母化合物的一个或多个官能团。 

如本文所用的“控释成分(controlled release elements)”是指调节从制剂中释放活性试剂的材料。控释成分可以位于核心和/或阻挡层。控释成分可以是有机的或无机的，天然的或合成的材料，包括但不限于，聚合物材料、甘油三酸酯、甘油三酸酯的衍生物、脂肪酸及脂肪酸盐，滑石粉、有机小分子及其盐、滑石粉、硼酸和硅胶。 

如本文所用的用于药代动力学和剂量比较目的的“包心(coat-core)尼索地平40mg药片”是指被市场化为 

的药物版本，其在核心中含有8mg的尼索地平且在包衣中含有32mg的尼索地平。 

II.组合物 

A.核心 

i.活性试剂 

核心或中心层含有一种或多种活性试剂，该活性试剂选自，包括但不限于，催眠药、镇静剂(sedative)、精神安定剂(tranquilizer)、抗惊厥药、肌肉放松剂、止痛剂、抗炎剂、麻醉剂、抗痉挛剂、抗溃疡剂、抗寄生剂、抗微生物剂、抗真菌剂、心血管药、利尿剂、抑制细胞生长剂、抗肿瘤试剂、抗病毒试剂、抗青光眼试剂、抗抑郁剂、类交感神经剂、降血糖剂、诊断性试剂、抗咳嗽剂、身体增强剂(physic energizers)、抗帕金森病试剂、局部麻醉药、肌肉收缩剂、抗疟疾剂、荷尔蒙试剂、避孕药、厌食症、抗关节炎剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、抗发烧试剂、抗胆碱能试剂、支气管舒张剂、中枢神经系统试剂、正性肌力药、血管扩张剂、血管收缩剂、解充血药、补血药、电解质补充剂、杀菌剂、副交感神经阻断药、副交感神经类似物、止吐药、精神刺激药、维生素、β-阻断剂，H-2阻滞剂、β-2激动剂、抗刺激剂、凝结修饰剂、兴奋剂、抗激素药、药物拮抗剂、脂肪调节剂、促尿酸排泄试剂(uricosurics)、强心苷、麦角及其衍生物、化痰剂、肌肉松弛剂、抗组胺、催泻剂、造影剂、放射性药物、显像剂、抗过敏剂，或其组合。 

合适的活性试剂包括但不限于可待因(codeine)、乙基吗啡(ethylmorphine)、右美沙芬(dextromethorphan)、那可汀(noscapine)、喷托维林(pentoxiverine)、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、溴己新(bromhexine)、肾上腺素(epinephrine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、奥西那林(orciprenaline)、麻黄碱(ephedrine)、非诺特罗(fenoterol)、哌喘定(rimiterol)、异丙托品(ipratropium)、胆茶碱(cholinetheophyllinate)、羟丙茶碱(proxiphylline)、倍氯米松(bechlomethasone)、布地缩松(budesonide)、去乙酰毛花苷(deslanoside)、地高辛(digoxine)、狄吉妥辛(digitoxin)、丙吡胺(disopyramide)、海葱次苷(proscillaridin)、奎尼丁(chinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)、美西律(mexiletin)、氟卡尼(flecainide)、烯丙洛尔(alprenolol)、普萘洛尔(proproanolol)、萘羟心安(nadolol)、吲哚洛尔(pindolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、拉贝洛尔(labetalol)、噻吗洛尔(timolol)、苯氧胺(atenolol)、硝酸戊四醇酯(pentaeritrityltetranitrate)、双硝基异山梨醇酯(isosorbiddinitrate)、单硝基异山梨醇酯(isosorbidmononitrate)、尼酚地平(niphedipin)、苯胺(phenylamine)、维拉帕米(verapamil)、环扁桃酯(cyclandelar)、罗尼可(nicotinylalcholhol)、烟酸肌醇(inositolnicotinate)、前列腺素E1(alprostatdil)、乙上腺素(etilephrine)、普瑞特罗(prenalterol)、杜丁胺(dobutamine)、多巴胺(dopamine)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、胍乙啶(guanetidine)、倍他尼定(betanidine)、甲基多巴(methyldopa)、利血平(reserpine)、胍法辛(guanfacine)、咪噻吩(trimethaphan)、肼苯酞嗪(hydralazine)、双肼太嗪(dihydralazine)、哌唑嗪(prazosine)、二氮嗪(diazoxid)、卡托普利(captopril)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、依拉普利(enalapril)、硝普盐(nitroprusside)、苄氟噻嗪(bendroflumethiaziede)、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、甲氯噻嗪(metychlothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、氯塞酮(chlorthalidon)、 辛他唑(cinetazon)、氯哌酰胺(clopamide)、倍可降(mefruside)、甲苯喹唑酮(metholazone)、布美他尼(bumetanide)、利尿酸盐(ethacrynacide)、螺内酯(spironolactone)、阿米洛利(amiloride)、氯贝特(chlofibrate)、烟碱酸(nicotinicacid)、戊四烟酯(nicheritrol)、溴苯那敏(brompheniramine)、桂益嗪(cinnarizine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、安他啉(antazoline)、赛庚啶(cyproheptadine)、异丙嗪(promethazine)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、硫糖铝(sucralfat)、罂粟碱(papaverine)、莫沙维林(moxaverine)、阿托品(atropin)、丁基莨菪胺(butylscopolamin)、艾米托(emepron)、葡糖吡酮(glucopyrron)、天仙子胺(hyoscyamine)、甲哌索拉(mepensolar)、甲基东莨菪碱(methylscopolamine)、羟苄利明(oxiphencyclimine)、丙胺太林(probanteline)、特罗地林(terodilin)、番泻叶糖苷(sennaglycosides)、鼠李皮提取物(sagradaextract)、二羟蒽醌(dantron)、吡沙可啶(bisachodyl)、匹可硫酸钠(sodiumpicosulfat)、乙基羟乙基纤维素(etulos)、地芬诺酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)、柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、吡维氯铵(pyrvin)、甲苯咪唑(mebendazol)、二甲硅油(dimeticon)、富马酸亚铁(ferrofumarate)、琥珀酸亚铁(ferrosuccinate)、四半钠亚铁(ferritetrasemisodium)、氰钴维生素(cyanochobalamine)、叶酸肝磷脂(folic acid heparin)、肝磷脂辅因子(heparin co-factor)、双香豆素(diculmarole)、华法林(warfarin)、链球菌激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、VIII因子(factor VIII)、IX因子(factor IX)、维生素K(vitamin K)、噻替哌(thiotepa)、白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamid)、左旋溶肉瘤素(melfalan)、卡莫司汀(carmustin)、巯嘌呤(mercaptopurin)、硫鸟嘌呤(thioguanin)、巯唑嘌呤(azathioprin)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytarabin)、长春碱(vinblastin)、长春新碱(vinchristin)、长春地辛(vindesin)、甲基苄肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、环己亚硝膝(lomustin)、雌二醇氮芥(estramustin)、替尼泊甙(teniposide)、依托泊甙(etoposide)、顺铂(cisplatin)、安吖啶(amsachrin)、氨鲁米特(aminogluthetimid)、磷酸雌酮(phosphestrol)、甲氧基黄体酮(medroxiprogresterone)、羟基黄体酮(hydroxiprogresterone)、甲地孕酮(megesterol)、炔诺酮(noretisteron)、他莫昔芬(tamoxiphen)、环孢素(ciclosporin)、磺胺二甲异嘧啶(sulfisomidine)、苄青霉素(bensylpenicillin)、苯氧甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)、双氯青霉素(dicloxacillin)、邻氯青霉素(cloxacillin)、氟氯青霉素(flucloxacillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、匹氨西林(pivampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)、头孢噻吩(cephalotin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢拉定(cephradin)、头孢羟氨苄(cephadroxil)、头孢克罗(cephaclor)、头孢呋辛(cefuroxim)、头孢噻肟(cefotaxim)、头孢他啶(ceftazidim)、头孢西丁(cefoxitin)、氨曲南(aztreonam)、亚胺培南 (imipenem)、西司他丁(cilastatin)、四环素(tetracycline)、赖氨四环素(lymecycline)、地美环素(demeclocycline)、甲烯土霉素(metacycline)、土霉素(oxitetracycline)、力霉素(doxycycline)、氯霉素(chloramphenicol)、螺旋霉素(spiramycin)、梭链孢酸(fusidic acid)、林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)、壮观霉素(spectinomycin)、利福平(rifampicin)、两性霉素B(amphotericin B)、灰黄霉素(griseofulvin)、制霉菌素(nystatin)、万古霉素(vancomycin)、甲硝唑(metronidazole)、砜硝唑(tinidazole)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、氟诺沙(norfloxacin)、柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridin)、氨水杨酸(aminosalyl)、异盐酸肼(isoniazid)、乙胺丁醇(etambutol)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、萘啶酸(nalidixic acid)、乌洛托品(metenamine)、氯喹(chloroquin)、羟氯喹啉(hydroxichloroquin)、替硝唑(tinidazol)、酮康唑(ketokonazol)、阿昔洛韦(acyclovir)、干扰素(interferon)、碘苷(idoxuridin)、视黄醇(retinol)、硫胺(tiamin)、右旋泛醇(dexpantenol)、吡哆醇(pyridoxin)、叶酸(folic acid)、抗坏血酸(ascorbic acid)、生育醇(tokoferol)、维生素K1(phytominadion)、芬氟拉明(phenfluramin)、促肾上腺皮质激素(corticotropin)、替可克肽(tetracosactid)、促甲状腺激素(tyrotropin)、生长激素(somatotropin)、人蛋氨生长素(somatrem)、后叶加压素(vasopressin)、赖加压素(lypressin)、去氨加压素(desmopressin)、缩宫素(oxytocin)、绒毛膜促性腺激素(chloriongonadotropin)、可的松(cortison)、氢化可的松(hydrocortison)、氟氢可的松(fludrocortison)、泼尼松(prednison)、泼尼松龙(prednisolon)、氟甲睾酮(fluoximesteron)、甲氢睾酮(mesterolon)、诺龙(nandrolon)、康力龙(stanozolol)、羟甲烯龙(oximetolon)、环丙孕酮(cyproteron)、左甲状腺素(levotyroxin)、碘赛罗宁(liotyronin)、丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)、卡比马唑(carbimazol)、甲硫咪唑(tiamazol)、双氢速甾醇(dihydrotachysterol)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitirol)、胰岛素(insulin)、甲苯磺丁脲(tolbutamid)、氯磺丙脲(chlorpropamid)、甲磺氮草脲(tolazamid)、格列吡嗪(glipizid)、格列本脲(glibenclamid)、苯巴比妥(phenobarbital)、甲乙哌酮(methyprylon)、吡啶二酮(pyrityldion)、甲丙氨酯(meprobamat)、氯氮卓(chlordiazepoxid)、地西泮(diazepam)、硝基安定(nitrazepam)、奥沙西泮(ox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活性试剂可以是手性的或非手性的。手性分子可作为单一对映体、对映体混合物、非对映体或消旋混合物而存在。如本文所用的术语“立体异构体”是指这样的化合物，其由具有相同骨架顺序的相同原子组成，但是具有不同的原子三维排列，这些原子不可相互替换。三维结构被称为构型。如本文所用的术语“对映体”是指两个立体异构体，它们是彼此的不可重叠的镜像。如本文所用的术语“光学异构体”与术语“对映体”是等价的。如本文所用的术语“非对映体”是指两个立体异构体，它们不是镜像且不可重叠。术语“消旋物”、“消旋混合物”或“消旋修饰”是指等量对映体的混合物。术语“手性中心”是指连接了四个不同的基团的碳原子。使用标准技术来选择合适的手性柱、洗脱剂和必要条件来以影响一对对映体的分离对于本领域普通技术人员来说是熟知的(参见例如Jacques，J.等人，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，Inc.1981)。 

如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指以上所列化合物的衍生物，其中母化合物通过制备酸性或碱性加成盐来进行修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于矿物或碱性残基的有机酸盐例如胺；和碱或酸性残基的有机盐例如羧酸。药学上可接受的盐包括形成的母化合物的常规无毒性盐或季铵盐，例如从无毒性无机或有机酸所形成的盐。这类常规无毒性盐包括那些源自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基安息香酸、富马酸、甲基苯磺酸、萘基苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸制备而来的盐。 

化合物的药学上可接受的盐可从母化合物(其含有碱性或酸性部分)通过常规化学方法合成。通常，这类盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与合适的化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或二者混合物中反应来制备；通常，优选非水性溶剂例如二乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可在Remington′sPharmaceutical Sciences，20th ed.，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，2000，p.704和″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，″P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim，2002中找到合适的盐的列表。 

如本文通常所用的术语“药学上可接受的盐”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，与合理的收益/风险率相称，而没有多余的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症。 

剂型中所用的活性试剂的量将取决于待用的活性试剂和待治疗的病症的性质和严重程度。活性试剂的浓度通常为药片重量的大约0.1％至大约90％，优选为药片重量的大约0.5％至大约20％，更优选为药片重量的大约1％至大约10％。或者，活性试剂的浓度通常为核心重量的大约0.1％至大约90％，优选为核心重量的大约0.5％至大约20％，更优选为核心重量的大约1％至大约10％。

在优选的具体实施方案中，活性试剂为二氢吡啶钙通道阻滞剂，例如尼索地平及其衍生物、类似物或多形体。尼索地平是黄色晶体物质，其在水中几乎不溶，但在乙醇中可溶。尼索地平的衍生物，例如间尼索地平在Wang等人，J. Chrom.B，835，71-76(2006)中有描述。 

B.控释成分 

1.肠溶性材料 

核心或中心层含有肠溶性材料以延迟一种或多种活性试剂的释放直至制剂到达吸收窗口。合适的肠溶性材料包括但不限于，纤维素聚合物，例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物，以及 (Rohm Pharma)商品名下的市售甲基丙酸烯树脂，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙胺甲基丙烯酸乙酯-盐酸盐)(

RS和

RL)以及聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(

NE)；藻酸酯、碱溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、苯乙烯马来酸共聚物等，及其组合。在一个具体实施方案中，肠溶性材料是醋酸邻苯二甲酸纤维素。肠溶性材料的浓度为组合物重量的大约0.1％至大约20％，优选为组合物重量的大约1％至大约15％，更优选为组合物重量的大约5％至大约10％。 

2.亲水性材料 

 核心也可含有一种或多种调节(即减缓和/或加速)活性试剂释放的亲水性材料。亲水性材料可以是任何本领域已知的用在剂型中作为基质形成控释试剂的材料。这样的材料的例子包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基丙烯酸钾-二乙烯苯共聚物、羧甲基纤维素、藻酸酯、白蛋白、明胶、交联的聚乙烯吡咯烷酮、可溶性淀粉及其衍生物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、β环糊精和含有直链和/或支链聚合物链的环糊精衍生物，及其混合物。以上所提及的各种类型的材料均为商品化的，且可通过化学-物理特征(例如溶解性和胶体形成)的不同进行鉴定。例如，羧丙基甲基纤维素的可侵蚀性、胶体化和膨胀能力可根据聚合物的分子量和取代程度而变化。因此，本领域技术人员能够根据所要的活性试剂的释放规律，而在聚合物中选择具有相同分子结构但是不同分子重量和/或粘性的聚合物。在一个具体实施方案中，核心含有

K4M，一种羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量为19-24％、羟基丙氧基含量为7-12％，以及2308-3755mPa的外观粘度(在2％水性溶液中通过旋转测定而得)(Colorcon，West Point，PA)。 

亲水性材料的浓度为组合物重量的大约1％至大约90％，优选为组合物重量的大约10％至大约50％，更优选为组合物重量的大约10％至45％。 

与生理介质接触之后，含有活性试剂、肠溶性材料和亲水性材料的核心形成胶体基质。胶体基质必须具有足够的强度以使得其在药物释放的过程中保持其结构完整性。在胃中低pH水平时，肠溶性材料保持不可容。但是当剂型沿胃肠道进一步下降时，肠溶性材料溶解性增加，因此在基质上产生的孔和通道增加，药物可以增加的速率通过这些孔和通道进行扩散。肠溶性材料在水性介质中不能膨胀和/或成胶体，因此，对于胶体基质的机械强度没有贡献。重要的是，肠溶性材料在释放速率上的所需要的效应不被预先成熟的破坏胶体基质的结构完整性不需要的效应所抵消。为了保证可重复获得所需要的释放速率，优选地，以相对于所用的亲水性材料来说较少的数量来使用肠溶性材料。最优选地，亲水性材料与肠溶性材料的比率为大约1.5∶1至大约10∶1，更特别为大约1.9∶1至大约5∶1。 

C.阻挡层 

阻挡层用来将中心层或核心中所含的活性试剂的释放阻止一段预先确定的时间。药片可含有一个或多个阻挡层。当存在两个阻挡层时，阻挡层可具有相同的组分或不同的组分和/或相同的厚度或不同的厚度。 

在一个具体实施方案中，阻挡层含有一种或多种膨胀的、易蚀的和/或成胶体的聚合物。在优选的具体实施方案中，膨胀的、易蚀的和/或成胶体的聚合物是羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素的重均分子量为大约1000至大约4,000,000，更优选为大约2000至大约2,000,000。在一个具体实施方案中，阻挡层含有 

E5，一种羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量为28-30％、羟基丙氧基含量为7-12％，以及通过旋转测定的4.2-6.1mPa的外观粘度(Colorcon，West Point，PA)。在另一个具体实施方案中，阻挡层含有 

E50，一种羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量为28-30％、羟基丙氧基含量为7-12％，以及通过旋转测定的39-59mPa的外观粘度(Colorcon，West Point，PA)。在优选的具体实施方案中，一个阻挡层含有 

E5，第二阻挡层含有 

E50。 

其它合适的聚合物包括但不限于，羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶、褐藻酸及其衍生物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素和其它的纤维质聚合物。 

聚合物以阻挡层重量的大约5％至大约90％的数量存在，优选为阻挡层重量的大约25％至大约75％。 

D.其它的控释试剂 

核心层和/或阻挡层也可含有一种或多种佐剂，基于所需要的活性试剂释放规律，佐剂与聚合物材料联合起来可允许对活性试剂释放的进一步修改。合适的佐剂包括但不限于，单硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯衍生物、半合成的甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、其它的本领域技术人员熟知的天然的或合成的物质，及其组合。其它合适的佐剂包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸钠、硼酸、聚乙二醇和硅胶。佐剂的浓度为组合物重量的大约1％至大约25％，优选为组合物重量的大约5％至大约15％。 

F.添加剂、赋形剂和载体 

可以使用药学上可接受的载体来制备制剂，所述载体由被认为是安全且有效的材料组成，且该材料可向个体施用而不带来不需要的生物学副作用或不想要的相互作用。载体为药学制剂中除了活性试剂之外所存在的一切成分。如本文通常所用的“载体”包括但不限于，增塑剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、pH调节剂、抗粘剂、崩解剂、填充物、色素、着色剂、稳定剂、着味剂、助流剂及其组合。 

合适的增塑剂包括但不限于，氢化蓖麻油、十六烷醇、十八醇十六醇混合物、脂肪酸、甘油酯和甘油三酯及其衍生物，和聚乙二醇及其衍生物。 

稀释剂，也称为“装填物”，通常为必需的增加固体剂型体积以致于可为药片的压缩或形成珠子和颗粒提供合理的大小。合适的稀释剂包括但不限于，二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预成胶淀粉、二氧化硅、氧化钛、镁铝硅酸盐和粉末化糖。在第一个给药时期所释放的活性物质的量可通过调节暴露表面和构成基质层的成分而被程序化，这显然都取决于相同的活性主要溶解性。 

粘合剂用于给固体制剂加入粘合性质，并因此保证药片或珠子或颗粒在剂型形成之后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于，淀粉、预成胶淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖)、聚乙二醇、蜡、天然和合成的树胶例如阿拉伯树胶、黄芪胶、藻酸钠、纤维素包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和铝镁硅酸盐(veegum)，以及合成的聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。 

润滑剂用于促进药片的生产。合适的润滑剂的例子包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油、聚乙二醇、滑石粉和矿物油。 

崩解剂用于促进剂型在施用后的崩解或“破解”，通常包括但不限于，淀粉、羧乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预成胶淀粉、粘土、纤维素、海藻素、树胶或交联的聚合物例如交联的PVP(来自GAF Chemical Corp的聚维酮XL)。 

稳定剂用于抑制或延缓药物分解反应，分解反应举例包括，如氧化反应。 

表面活性剂包括阴离子、阳离子、两性的或非离子表面活性试剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，那些含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸钠、钾、铵和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基琥珀酸酯磺酸钠，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基琥珀酸酯磺酸钠，例如双-(2-硫代乙基(ethylthioxyl))-琥珀酸酯磺酸钠；烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物例如苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、十六烷基三甲基溴化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的例子包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、多聚甘氨酸-4-油酸酯、丙烯酸山梨糖酯、丙烯酸蔗糖酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛烷基苯酚醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、 

401、十八烷酰单丙醇胺和聚氧乙烯氢化牛脂胺。两性的表面活性剂的例子包括N-十二烷基-β-丙胺酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基硫代甜菜碱。 

如果需要的话，药片也可含有微量的无毒性辅助性物质例如加湿剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂或防腐剂。 

F.控释包衣 

本文所描述的固体剂型形式的组合物可用一种或多种速释和/或控释包衣进行涂层，这些包衣进一步调节核心或中心层中的活性试剂的释放。合适的包衣包括但不限于，可溶于或渗透胃中酸性介质的包衣(即味道掩饰包衣和速释包衣)；在胃中酸性介质中不溶但在小肠中中性环境下可溶的包衣(即肠溶性包衣)；在胃中和小肠中段至上段不溶但在小肠下段或大肠上段可溶的包衣(即迟释包衣)；及其组合。剂型也可以因为美学目的而涂层例如给剂型加上颜色或向剂型使用表面抛光。 

1.速释包衣 

速释包衣由聚合物组成，其与唾液接触后在口腔内可溶或者，在口腔的中性pH下不溶但在胃中低pH下可溶。 

在口中可溶的包衣可具有例如黏附的特性，以延长颗粒与口腔、舌下腺或其它口腔表面的接触以增强活性试剂的摄入。很多黏附性聚合物为已知的且通常特征为高密度的羧基基团。参见例如Mathiowitz等人的美国专利No.6,235,313和美国专利No.5,955,096。 

在胃中可溶的包衣通常用于提供例如味道掩饰的特性。阳离子聚合物 

E 100(Rohm Pharma)带有氨基基团。因此其薄膜在唾液的中性介质中不溶，但在胃的酸性环境下通过形成盐而可溶。这样的厚度为大约10微米的薄膜 包衣可防止那些味苦或味道差的药物在咽下时或吞咽过程中在口中溶解。保护性薄膜在胃中的酸性条件下迅速溶解，使得活性试剂被释放。包衣组合物可含有常规的添加剂，例如增塑剂、色素、着色剂、稳定剂、助流剂等。 

2.缓释或延释包衣 

可使用涂层于药物-树脂复合物颗粒上面的扩散阻挡包衣来使活性试剂的缓释或延释成为可能。合适的包衣材料包括但不限于，纤维素聚合物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物，和 

(Rohm Pharma)商品名下市售的甲基丙烯酸树脂、藻酸酯、碱性可溶的丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、苯乙烯马来酸共聚物、 

(Rohm Pharma)商品名下的共聚物，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙基铵甲基丙烯酸乙酯-盐酸盐)( 

RS和 

RL)以及聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)( 

NE)；及其组合。这些聚合物的水分散液可由商品名 

RS 30D、 

RL30D、 

NE 30D获得。 

这些聚合物可单独使用，与彼此组合或与增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、色素和其它物质组合以改变包衣的特性。通常，包衣的主要成分应该是不溶于且不能透过水的。但是，可能需要加入水溶性物质，例如甲基纤维素，来改变包衣的渗透性。 

包衣材料可用作水性液体中的悬浮物。包衣组合物可包括常规添加剂例如增塑剂、色素、着色剂、稳定剂、助流剂等。增塑剂通常存在以减少包衣的易碎性，且通常相对于聚合物干重为大约10重量％至50％重量。典型的增塑剂的例子包括但不限于，聚乙二醇、聚丙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂可用于稳定分散物中的颗粒。典型的稳定剂为非离子乳化剂例如山梨聚糖酯、聚山梨酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流剂被推荐用于减少薄膜形成和干燥过程中的粘性效应，且通常为包衣溶液中聚合物重量的大约25重量％至100％重量。一种有效的助流剂为滑石粉。也可使用其它的助流剂例如硬脂酸镁和甘油单硬脂酸。也可使用色素例如二氧化钛。也可向包衣组合物中添加少量的抗泡沫试剂例如硅树脂(例如西甲硅油(simethicone))。 

3.肠溶性包衣 

可根据参考文献例如″Pharmaceutical dosage form tablets″，eds.Liberman等人(New York，Marcel Dekker，Inc.，1989)，″Remington-The science and practice ofpharmacy″，20th ed.，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，2000，以及″Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems″，6th Edition，Ansel等人，(Media，PA：Williams and Wilkins，1995)来制备肠溶性包衣的剂型。合适的包衣材料 的例子包括但不限于纤维素聚合物，例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、 

(Rohm Pharma)商品名下的市售的甲基丙烯酸树脂。此外，包衣材料可含有常规载体例如增塑剂、色素、着色剂、助流剂、稳定剂和活性表面剂。 

III.生产方法 

本文所描述的组合物可使用本领域熟知的技术来制备。多层药片可通过压缩成型来制备。在压缩成型时，分别制备核心和一个或多个阻挡层，然后使用多层药片压缩器进行压制。或者，可单独制备核心，阻挡层作为共混物而加入，并压制组合物以形成药片。 

本文所描述的剂型的几何形状可以根据所需要的释放规律的类型而改变。其最简单的形式，剂型可以由单片核心组成。或者，核心可以由一个或多个层组成，在各个层中含有一种或多种药学上的活性物质。这种类型的剂型在Conte等人的美国专利No.5,626,874、5,422,123和6,027,748中有描述。 

或者，一个或多个层可以不含活性试剂。每个层可以含有相同的或不同的控释材料和赋形剂。在另一个具体实施方案中，剂型可以是多微粒系统。每个微粒可以含有相同的或不同的药学活性物质以及相同的或不同的控释材料和其它佐剂。在优选的剂型中，核心是多层的，例如，具有两层或三层，其中一个或多个含有活性试剂且其它的层不含活性试剂。在特别优选的具体实施方案中，剂型包含由三个层组成的核心，其中内层含有活性试剂，另两个外层不含活性试剂。 

制剂可使用本领域熟知的技术由薄膜包衣进行涂层，所述薄膜至少部分涂层核心。包衣可用作固体或者含水混悬液或者有机溶液。合适的用于包衣的技术包括但不限于，喷雾包衣、盘式包衣、液体床包衣和压缩包衣。 

IV.施用方法 

本文所描述的剂型可被用于治疗各种心血管疾病。虽然优选的病人为人，但是通常也可治疗任何哺乳动物包括家养动物例如狗和猫。剂型通常以药片或囊片的形式口服施用。剂型可以单独剂量、渐增剂量施用或者以提高的剂量施用，在达到活性试剂的特定的血液循环浓度后再降至较低剂量。本领域技术人员能够根据待施用的药学活性物质的生物利用度和半衰期来选择给药程序并确定合适的剂量标准。本领域技术人员可通过常规实验和标准技术使用目前获准通过的剂量来确定物质的合适的剂量。取决于病症的严重性的病人内差异在本领域是已知的且通常调整剂量以在特定病人中达到特定治疗效果。 

对于披露的很多活性试剂来说，已经建立的合适的剂量范围以使物质的循环浓度最大化且副作用最小化。通常，活性试剂可以大约0.001至100mg/kg体重的量施用，优选为0.01至10mg/kg，更优选为0.1至10mg/kg。在特定的钙通道阻滞剂的情况下，他们可以大约0.001至100mg/kg病人体重的剂量施用，优选为0.01 至10mg/kg，更优选为0.1至1.0mg/kg。钙通道阻滞剂的优选日剂量为大约1-100mg，优选为2.5mg至50mg以治疗心血管疾病例如高血压、心绞痛和心律不齐。 

通过使用肠溶性材料和亲水性材料的混合物以形成控释基质，技术人员可以获得这样的释放规律，其特征为药物物质的最初释放慢，随着时间增长，剂型沿胃肠道下降，根据pH的变化引起释放速率增加。当需要在胃肠道较低段释放活性物质的主要剂量时，这样的释放规律是非常需要的。胃肠道较低段的意思是回肠和大肠。术语“回肠”是指小肠的第三段，其延伸至十二指肠和空肠。术语“大肠”是指由盲肠、结肠、直肠组成的位置。术语“盲肠”是指从大肠开始的不可见大肠，其一端为回肠开口。 

本文所描述的剂型可被制成提供一系列药代动力学释放规律，所述释放规律被设计为将活性试剂以较高的释放速率靶向胃肠道较低段的特定吸收位点。这样的话，使用这些剂型可以较少或消除很多活性试剂的不想要的副作用。他们也可使活性试剂有效，虽然剂量与那些活性物质的已知的制剂相比减小了。 

本领域技术人员使用不超过常规实验的实验，将认识到或者能够确定本文所描述的本发明的特定具体实施方案的很多等价物。这样的等价物由权利要求书所包括。 

A.药代动力学参数 

在一个具体实施方案中，与含有缓释核心和速释包衣(包心)的参考制剂中的相同剂量的钙通道阻滞剂例如尼索地平相比，本文所描述的组合物提供了增加的生物利用度(按照药物血浆浓度-时间曲线(AUC)下面的面积所测定)。在优选的具体实施方案中，与 

中的相同剂量的药物相比，组合物提供了尼索地平的升高的生物利用度。在另一个具体实施方案中，组合物含有减少的剂量的尼索地平，但是表现出和 

相似的药代动力学图谱。 

例如，与40mg的 

相比，含有40mg尼索地平的三层药片(制剂A)的AUC_last表现出大约16％的增加。这表明：三层药片中尼索地平的剂量可减少大约15％-17％，或16％(即减少至34mg)且仍提供有效数量的药物。因此， 

的10mg、20mg、30mg和40mg的剂量强度可被替换为减少的、生物等价的剂量强度(例如，8.5mg、17mg、25.5mg和34mg)。由于获得所需的治疗功效所需要的剂量降低，这可以导致较低的生产成本。 

在另一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于40mg的剂量该组合物提供钙通道阻滞剂的T_max为大约9至大约20小时以及钙通道阻滞剂的AUC_last为大约48至大约63小时*ng/mL。 

在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于40mg的剂量该组合物提供钙通道阻滞剂的T_max为大约9至大约20小时以及钙通道阻滞剂的C_max 为大约2.75至大约4ng/mL。 

参照以下非限定性的实施例将更好地理解本发明。 

实施例 

实施例1.含有40mg的尼索地平的三层药片 

制备了三种不同的制剂，每种含有40mg的尼索地平。这些制剂被称为制剂A、制剂B和制剂C，如表1-3中所描述。制剂C以肠溶性包衣(5％的重量增加)进行涂层，所述肠溶性包衣含有 S100(甲基丙烯酸共聚物B型)和 L100(甲基丙烯酸共聚物A型)的组合。制剂A和B以来自Colorcon，West Point，PA的 

II密封包衣进行涂层。 

表1 制剂A的组分 

表2 制剂B的组分 

表3 制剂C的组分 

以上所描述的制剂按照以下来制备： 

核心或中心层

1.在高速剪切搅拌器中将尼索地平和十二烷基硫酸钠搅拌两分钟。向搅拌器中加入乳糖一水合物、聚维酮、甲基丙烯酸共聚物(B型)和2208型羟丙甲纤维素(Methocel K4M)并搅拌十分钟。 

2.将聚维酮溶解于纯化水中并加入十二烷基硫酸钠来制备结合溶液。混合物在合适的槽中搅拌，静置直至完成去泡沫。 

3.向含有步骤1中的混合物的高速剪切搅拌器中加入结合溶液并简单地搅拌2分钟。将得到的颗粒进行揉制并转移至液体床干燥器中，干燥直至获得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振荡研磨器将颗粒磨碎。 

4.研磨后，将颗粒的一半置于分散搅拌机中。向搅拌机中加入二氧化硅胶体，然后加入剩余的颗粒。将混合物搅拌20分钟。 

5.人工将硬脂酸镁与5％步骤4的混合物进行预混合。向分散搅拌机中的颗粒加入预混合物并搅拌10分钟。 

阻挡层

1.向高速剪切搅拌器中加入乳糖一水合物、山嵛酸甘油酯、氧化铁(黄色)、聚维酮和2910型羟丙甲纤维素(Methocel E4M)以及任选的羟丙甲纤维素酞酸酯，并搅拌6分钟。 

2.向步骤1的混合物中加入纯化水并揉制大约2分钟。 

3.将颗粒转移至液体床干燥器中，干燥直至获得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振荡研磨器将颗粒磨碎。 

4.研磨后，将颗粒的一半置于分散搅拌机中。向搅拌机中加入二氧化硅胶体，然后加入剩余的颗粒。将混合物搅拌20分钟。 

5.人工将硬脂酸镁与5％步骤4的混合物进行预混合。向分散搅拌机中的颗粒加入预混合物并搅拌10分钟。 

成片

将中心层和阻挡层装载进HATA多层药片压缩器进行压制以形成三层药片。 

薄膜包衣(制剂A和B)

薄膜包衣这样的来应用：在563mg的药片上增加5％重量。从Colorcon，WestPoint，Pennsylvania获得 

II薄膜包衣组合物。使用4种不同的包衣组合物：49B97383浅褐色、49B97382浅褐色、49B92439黄色和49B97379浅褐色。所有的薄膜包衣组合物含有聚葡萄糖FCC、HPMC2910/羟丙甲纤维素3cP、HPMC2910/羟丙甲纤维素6cP、二氧化钛、HPMC2910/羟丙甲纤维素15cP、聚乙二醇/PEG、黄色氧化铁和巴西棕榈蜡。包衣组合物的区别在于是否存在黑色氧化铁、红色氧化铁和黄色FD&C #5/柠檬黄铝色淀。按照生产商的指引将药片进行包衣。 

肠溶性包衣(制剂C)

1.将氢氧化钾溶于纯化水中并搅拌以形成1N的溶液。 

2.缓慢地向纯化水漩涡中加入B型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit S100)并搅拌直至溶解。 

3.将步骤1的1N氢氧化钾溶液加入到步骤2的溶液中，并轻轻搅拌混合物。 

4.向步骤3的溶液中加入柠檬酸三乙酯并搅拌直至混合物均一。 

5.使用A型甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)重复步骤1-4以形成均一混合物。 

6.将步骤4的溶液加入到混合器皿中并缓慢搅动。将步骤5的溶液加入到器皿中并搅拌混合物持续所需的一段时间。 

7.使用Glatt盘式包衣器将包衣层涂层到制剂C的药片上。 

实施例2.禁食条件下尼索地平40mg延释药片的相对生物利用度研究 

将实施例1中所描述的制剂A-C的药代动力学参数与参考制剂(制剂D)的那些参数进行比较。参考制剂为 延释的尼索地平(40mg)。 

是包心制剂，其由含有尼索地平的核心组成，该核心涂布也含有尼索地平的速释包衣。在表4中给出了 

的组分及其浓度。 

这个单一剂量、开放标签、随机研究的目标为在禁食条件下当向健康个体施用时，比较实施例1中所描述的测试制剂(尼索地平40mg延释药片)与其等量的口服剂量的市售参考产品( 

40mg延释药片)的吸收速率和口服生物利用度。 

表4 

的组分(制剂D) 

成分	包衣(mg/   片)	核心(mg/   片)	薄膜包衣   (mg/片)	合计   (mg)	占药片的   重量％
						尼索地平	32.0	8.0		40.0	12.27

交联聚维酮，NF		5.0		5.0	1.53
						乳糖一水合物，NF	87.5	4.0		91.5	28.07
硬脂酸镁，NF	1.0	0.2		1.2	0.37
						玉米淀粉，NF		10.0		10.0	3.07
微晶纤维素，NF		17.2		17.2	5.28
						聚维酮，USP		1.8		1.8	0.55
十二烷基硫酸钠，NF		0.8		0.8	0.25
						羟基丙基纤维素，中度  粘性，NF	84.5			84.5	25.92
羟基丙基纤维素，低度  粘性，NF	63.0			63.0	19.33
						羟丙甲纤维素，USP			6.6	6.6	2.02
氧化铁，NF(红色)			0.11	0.11	0.03
						氧化铁，NF(黄色)			0.99	0.99	0.30
聚乙二醇，NF			2.2	2.2	0.67
						二氧化钛，USP			1.1	1.1	0.34
合计	268.0	47.0	11.0	326.00	100.00

比较实施例1中所描述的三个尼索地平40mg药片制剂与 

的32个健康成人参与了本研究。31个个体完成了本研究。根据随机化安排，个体在第一个时期接受所分配的治疗，在接下来的时期接受另外的治疗。以至少7天的洗脱期来间隔用药日。为每个可能的处理顺序随机分配数目相等的个体。给药由禁食条件下的口服剂量的实施例1中所描述的制剂和 组成。 

在用药前(pre-dose)的1、1.5、2、3、4、6、7.5、9、10.5、12、14、16、18、20、21、23、24、26、28、30、36小时和给药后48小时采集血液样品。 

使用经验证的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血浆样品，尼索地平的定量下限为0.0150ng/mL。数据存储于Watson LIMS系统(Thermo Electron企业版6.4.0.02)。 

来自那些完成了本研究的所有个体的数据都被包括在药代动力学和统计学分析中。使用Custom Query Builder的分析选项将浓度-时间数据从Watson直接转移到WinNonlin(企业版4.0，Pharsight，Cary，NC)。数据在WinNonlin中以无房室法进行分析。在数据总结和描述性统计中，那些BLQ(＜0.0150ng/mL)浓度-时间的数据被处理为0(0.00ng/mL)。在药代动力学分析中，从时间0直至第一个可定量的浓度被观测到，BLQ浓度被处理为0；嵌入的和/或终点的BLQ浓度被处理为“丢失”。使用完整的准确浓度数据进行所有的药代动力学和统计学分析。 

对每个个体和时期进行以下药代动力学参数的计算：血浆中的峰浓度(C_max)、 到达峰浓度的时间(T_max)、消除速率常数(λ_z)、最终的半衰期(T_1/2)、浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积(AUC_last)、浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积(AUC_inf)，并显示于表5。选择制剂A进行进一步测试。 

在表6中显示了制剂A和参考制剂(制剂D)的药代动力学参数的比较。表7显示了制剂A和参考产品(制剂D)的尼索地平的非转化的药代动力学参数的统计学分析。 

以5％显著性水平对经过对数转化的药代动力学暴露参数C_max、AUC_last和AUC_inf进行差异分析(ANOVA)和Schuirmann双单侧t检验过程。计算测试产品和参考产品之间的区别的90％置信区间。如果经过对数转化的参数的置信区间的下端和上端处于80％-125％，则宣称具有生物等价性。 

表6口服尼索地平之后的药代动力学参数 

表7制剂A和参考产品的尼索地平的非转化的药代动力学参数的统计学分析 

表8测试制剂#1 和参考产品的尼索地平的经过对数转化的系统暴露参数(systemic exposure parameter)的统计学分析 

^a测试制剂#1(测试)和参考产品(参考)的最小二乘均数 

^b基于经过对数转化的参数值的最小二乘均数的几何平均数 

^c比率(％)＝几何平均数(测试)/几何平均数(参考) 

^d90％置信区间 

注意：C_max、AUC_last的统计学分析基于n＝31，AUC_inf的统计学分析基于n＝21 

实施例3.进食条件(fed condition)下尼索地平40mg延释药片的相对生物利用度研究 

本研究的目标为比较实施例中所描述的制剂A与市场制剂 

的食物效应。为了确定制剂A和Sular的食物效应，这两个制剂在实施例2中在禁食条件下的药代动力学数据用作参考。招募来自实施例2的同样的32个个体进行食物效应研究。 

二十六(26)个个体完成了本研究。根据随机化安排，个体在第一个时期接受所分配的治疗，在接下来的时期接受另外的治疗。以至少7天的洗脱期来间隔给药日。为每个可能的处理顺序随机分配数目相等的个体。按照如实施例2所述采集并分析血液样品。表9显示了在进食条件下制剂A(处理E)和参考制剂(Sular，40mg延释)的药代动力学数据。表10显示了在进食条件下测试制剂A(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的非转化的药代动力学参数的分析。表11显示了在进食条件下测试制剂A(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的经过对数转化的系统参数的统计学分析。 

表9进食条件下测试制剂#1(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的非转化的药代动力学参数的统计学分析 

表10进食条件下测试制剂A(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的 非转化的药代动力学参数的统计学分析 

表11进食条件下测试制剂#1(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的经过对数转化的系统暴露参数的统计学分析 

实施例4.含有尼索地平核心和两个阻挡层的三层药片 

表5显示出制剂A的AUC_last比具有相同剂量的尼索地平的参考制剂的AUC_last大约高17％。这显示了制剂A中的尼索地平的剂量可被减少大约16％并仍然表现出与参考制剂类似的药代动力学图谱。 

根据实施例1中所描述的程序制备了核心中含有8.5、17、25.5和34mg尼索地平的制剂。这些剂量代表比10mg、20mg、30mg和40mg分别少大约16％。每个制剂的成分及其浓度显示于表10-13。 

表12尼索地平多层药片制剂 

实施例5.低剂量 Geomatrix(34mg尼索地平)与 

(40mg尼索地平)的生物等价性 

以单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究来确定 

(即Geomatrix，34mg尼索地平)与 

(40mg尼索地平)的生物等价性。本研究比较了在过夜禁食至少10小时后，测试制剂 

16-E，34mg药片(处理E)与参考产品 40mg药片(处理F)的吸收速率和口服生物利用度。 

研究设计

这是枢轴性、单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究，其中五十二(52)个健康成人个体被安排在过夜禁食至少10个小时后，在4个研究时期内接受尼索地平延释药片的4次分开的单一剂量的给药。努力地招募相等数目的男性和女性个体。成功完成筛选过程的个体在用药前夜进入研究中心。持续满足包括/筛除标准的个体在用药的上午被分配一个个体号码，号码基于他们成功完成筛选过程和程序的顺序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脱期来间隔用药日。 

个体在4个治疗时期以2次随机顺序方式接受下列的治疗2次。测试产品“处理E”为 

16-E尼索地平延释药片，以一个34mg的药片施用。参考产品“处理F”为 

延释药片，以一个40mg的药片施用。 

临床程序总结

在每个研究时期，在每次用药前以及每次用药后的36小时中的选定的时间获取6mL的血液样品。在用药后48、60和72小时获取2个6mL的血液样品。从每个个体收集总共96PK的血液样品，在四个分开的研究时期各收集24个样品。 

此外，在筛选、基础水平(时期1进入)和在研究结束解散(时期4的72小时过程)，采集血液并收集尿液用于临床实验室测试(血液化学、血液学和尿分析)。此外，在时期2、3、4中的每个的用药前夜进入之时采集血液用于血细胞比容和血色素的测定，研究者在三个时期的每个用药前进行审阅。所招募的52个个体中的四十九(49)个完成了本研究的至少两个时期。 

为药代动力学分析收集样品的程序

用含有K₂-EDTA(作为防腐剂)的真空采血管于用药前(0)以及在每个研究时期用药之后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小时收集血液样品(1x6mL，2x6mL)。 

生物分析总结

使用经验证的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血浆样品中的尼索地平。基于对0.250mL和1.00mL血浆的分别分析，验证该方法对于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范围是有效的。 

药代动力学分析

将来自成功完成至少两个研究时期(一个测试，一个参考)而没有破坏程序的49个个体的数据包括在药代动力学和统计学分析中。三个个体没有完成本研究；来自这三个个体的样品没有被分析。两个个体在研究过程中经历了呕吐，这些个体被确定为在这个延释尼索地平制剂的比较性研究时期发生呕吐不能被评估。虽然获得了并在数据列表中保留了浓度-时间数据，一个个体在时期2(处理E)一个个体在时期4(处理E)的数据被排除在药代动力学分析系列之外。 

使用Custom Query Builder的分析选项将浓度-时间数据从Watson直接转移到WinNonlin企业版(4.0，Pharsight公司)。数据在WinNonlin中以无房室法进行分析。在数据总结和描述性统计中，浓度-时间数据在定量限(BLQ)以下被处理为0。在药代动力学分析中，从时间0直至第一个可定量的浓度被观测到，BLQ浓度被处理为0；嵌入的和/或终点的BLQ浓度被处理为“丢失”。使用完整的精确浓度数据(未四舍五入成3个有效数字)和实际样品次数进行所有的药代动力学和统计学分析。 

进行以下药代动力学参数的计算：血浆中的峰浓度(C_max)、到达峰浓度的时 间(T_max)、消除速率常数(λ_z)、最终的半衰期(T_1/2)、浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积(AUC_last)、浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积(AUC_inf)。 

以5％显著性水平对经过对数转化的药代动力学暴露参数C_max、AUC_last和AUC_inf进行线性混合效应和Schuirmann双单侧t检验过程。计算几何平均数(测试/参考)比率的90％置信区间。如果经过对数转化的参数的置信区间的下端和上端处于80％至125％内，则宣称具有生物等价性。 

结果 

按照处理来总结血浆浓度-时间数据和药代动力学参数。由于个体被安排在两个阶段接受每个处理，所以按照处理的描述性统计基于93至95个观测。一些个体观测到了用药前的可定量的浓度。但是，由于对这些个体来说给定治疗之后的用药前浓度远在5％C_max以下，所以在所有的药代动力学分析包括了用药前浓度而无调整。 

在下面表13和表14中显示了药代动力学数据和统计学分析。由于二级峰的存在和一些个体图谱中末期的变化，在WinNonlin中通过对数浓度对时间数据的线性回归评估了lambda-z(λ_z)。这些包括在计算中的数据点为基于具有最大调整的R²值的回归。在整个研究过程中对于所有的药代动力学分析均使用对λ_z的这个默认评估。 

结论 

基于ln(C_max)的用于比较最大暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。基于ln(AUC_last)和ln(AUC_inf)的用于比较总的系统暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。因此，测试制剂 16-E，34mg药片与参考产品， 

40mg药片在禁食条件下是生物等价的。 

表13施用测试制剂16-E(Geomatrix，处理E)和参考产品(Sular，处理F)之后尼索地平的药代动力学参数 

注意：在药代动力学分析中使用完整的精确数据 

表14经过对数转化的尼索地平的系统暴露参数的统计学分析，比较测试制剂16-E(Geomatrix，处理E)和参考产品(Sular，处理F) 

^a测试制剂(测试)和参考产品(参考)的几何平均数，基于经过对数转化的参数值的最小二乘均数 

^b比率(％)＝几何平均数(测试)/几何平均数(参考) 

^c90％置信区间 

图2显示了施用测试制剂16-E(Sular Geomatrix-制剂E，34mg尼索地平)和参考产品(Sular，制剂F，40mg尼索地平)之后尼索地平的平均浓度时间图谱。 

实施例6.低剂量Sular Geomatrix(8.5mg尼索地平)与Sular(10mg尼索地平)的生物等价性 

以单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究来确定 

(8.5mg尼索地平)与 

(10mg尼索地平)的生物等价性。本研究比较了在过夜禁食至少10小时后，测试制剂 

16-E，8.5mg尼索地平药片(处理G)与参考产品 

10mg尼索地平药片(处理H)的吸收速率和生物利用度。 

这是枢轴性、单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究，其中五十二(52)个健康成人个体被安排在过夜禁食至少10个小时后，在4个研究时期内接受尼索地平延释药片的4次分开的单一剂量的给药。努力地招募相等数目的男性和女性个体。持续满足包括/筛除标准的个体在用药的上午被分配一个个体号码，号码基于他们成功完成筛选过程和程序的顺序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脱期来间隔用药日。 

个体在4个治疗时期以2次随机顺序方式接受下列的治疗2次。测试产品“处理G”为 

尼索地平延释药片，以一个8.5mg的药片施用。参考产品“处 理H”为 

延释药片，以一个10mg的药片施用。 

临床程序总结

在每个研究时期，在每次用药前60分钟以及每次用药后的36小时中的选定的时间获取一个6mL的血液样品。在用药后48、60和72小时获取2个6mL的血液样品。从每个个体收集总共96PK的血液样品，在四个分开的研究时期各收集24个样品。所招募的52个个体中的四十九(49)个完成了本研究的至少两个时期。 

为药代动力学分析收集样品的程序

用含有K₂-EDTA(作为防腐剂)的真空采血管于用药前(0)以及在每个研究时期用药之后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小时收集血液样品(1x6mL，2x6mL)。 

生物分析总结

使用经验证的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血浆样品中的尼索地平。基于对0.250mL和1.00mL血浆的分别分析，验证该方法对于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范围是有效的。 

药代动力学分析

将来自成功完成至少最初两个研究时期或至少最后两个研究时期(一个测试，一个参考)而没有破坏程序的49个个体的数据包括在药代动力学和统计学分析中。个体501在研究过程中经历了呕吐。虽然获得了并在数据列表中保留了浓度-时间数据，这个个体被确定为在所有的研究时期均为不可评估的并被排除在呕吐发生时期的药代动力学数据系列之外。 

使用Custom Query Builder的分析选项将浓度-时间数据从Watson LIMS直接转移到WinNonlin企业版(版本4.0，Pharsight公司)。数据在WinNonlin中以无房室法进行分析。在数据总结和描述性统计中，浓度-时间的数据在定量限(BLQ)以下被处理为0。在药代动力学分析中，从时间0直至第一个可定量的浓度被观测到，BLQ浓度被处理为0；嵌入的和/或终点的BLQ浓度被处理为“丢失”。使用完整的精确浓度数据(未四舍五入成3个有效数字)和实际样品次数进行所有的药代动力学和统计学分析。 

进行以下药代动力学参数的计算：血浆中的峰浓度(C_max)、到达峰浓度的时间(T_max)、消除速率常数(λ_z)、最终的半衰期(T_1/2)、浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积(AUC_last)、浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积(AUC_inf)。 

以5％显著性水平对经过对数转化的药代动力学暴露参数C_max、AUC_last和AUC_inf进行线性混合效应过程和Schuirmann双单侧t检验过程。计算几何平均数(测试/参考)比率的90％置信区间。如果经过对数转化的参数的置信区间的下端 和上端处于80％至125％内，则宣称具有生物等价性。 

结果 

按照处理来总结血浆浓度-时间数据和药代动力学参数。由于个体被安排在两个阶段接受每个处理，所以按照处理的描述性统计基于96或94个观测。在图3中显示了平均浓度-时间数据。在下面表15和表16中显示了药代动力学数据和统计学分析的结果。 

结论 

基于ln(C_max)的用于比较最大暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。基于ln(AUC_last)和ln(AUC_inf)的用于比较总的系统暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。因此，测试制剂Geomatrix 8.5mg药片与参考产品Sular10mg延释药片在禁食条件下是生物等价的。 

表15施用测试制剂16-E(Geomatrix，处理A)和参考产品(Sular，处理B)之后尼索地平的药代动力学参数 

表16经过对数转化的尼索地平的系统暴露参数的统计学分析，比较测试制剂16-E(Geomatrix，处理A)和参考产品(Sular，处理B) 

应该理解，所揭露的方法不限于所描述的特定的方法学、程序和试剂，因为这些可以变化。也应该理解本文所用的术语其目的仅仅是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限定本发明的范围，本发明的范围只由随附的权利要求书所限定。 

除非另有指明，否则本文所用的所有的技术和科学术语具有与所披露的发明所属的技术领域的技术人员通常所理解的意义相同的含义。 

Claims (23)

1.一种多层控释固体口服制剂，该制剂包含：

(a)包含一种或多种活性试剂、作为基质的一种或多种亲水性材料和一种或多种肠溶性材料的核心，其中所述亲水性材料与肠溶性材料的比率为1.5∶1至10∶1；和

(b)包含一种或多种膨胀的、易蚀的或成胶体的聚合物的两个或多个阻挡层，一个在核心上面，另一个在核心下面；

其中，向个体施用之后，随着制剂沿着胃肠道下降，活性试剂针对pH的变化以渐增的速率被释放。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述亲水性材料与肠溶性材料的比率为1.9∶1至5∶1。

3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种活性试剂为钙通道阻滞剂。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种活性试剂的浓度为制剂重量的0.1％至90％。

5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种活性试剂的浓度为制剂重量的0.5％至20％。

6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种活性试剂的浓度为制剂重量的1％至10％。

7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种肠溶性材料选自醋酸邻苯二甲酸纤维素、藻酸酯、碱溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、苯乙烯马来酸共聚物，或其组合。

8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种肠溶性材料的浓度为核心重量的0.1％至20％。

9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种肠溶性材料的浓度为核心重量的1％至15％。

10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种肠溶性材料的浓度为核心重量的5％至10％。

11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种亲水性材料选自聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯交联的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、聚乙二醇、甲基丙烯酸钾-二乙烯苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、可溶性淀粉、藻酸酯、白蛋白、明胶、β环糊精、含有直链和/或支链聚合物链的环糊精，及其混合物，及其组合。

12.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种亲水性材料以核心重量的1％至90％存在。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述一种或多种亲水性材料以核心重量的10％至45％存在。

14.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种膨胀的、易蚀的或成胶体的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯聚合物；聚乙烯醇；葡聚糖、硬葡聚糖；甘露聚糖；黄原胶；藻酸酯；聚酸酐；聚氨基酸；甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物；羧甲基纤维素；乙基纤维素、甲基纤维素，或其组合。

15.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种膨胀的、易蚀的和/或成胶体的聚合物的浓度为阻挡层重量的5％至90％。

16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述一种或多种膨胀的、易蚀的和/或成胶体的聚合物的浓度为阻挡层重量的25％至75％。

17.根据权利要求15或16任意一项所述的制剂，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素。

18.根据权利要求1所述的制剂，其中所述核心和/或阻挡层还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自增塑剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、pH调节剂、抗粘剂、崩解剂、填充物、着色剂、稳定剂、着味剂、助流剂，或其组合。

19.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂为药片或囊片的形式。

20.根据权利要求1所述的制剂，其中所述中心层和/或阻挡层还包含一种或多种进一步调节活性试剂释放的佐剂，所述佐剂选自单硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯、半合成的甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸钠、硼酸、聚乙二醇、硅胶，或其组合。

21.根据权利要求1所述的制剂，该制剂还包含一种或多种调节活性试剂释放的包衣材料。

22.根据权利要求21所述的制剂，其中所述一种或多种包衣材料选自速释包衣、味道掩饰包衣、缓释包衣、肠溶性包衣，或其组合。

23.一种钙通道阻滞剂在生产用于治疗心血管疾病的制剂中的用途，其中所述制剂是多层控释固体口服制剂，该制剂包含：

(a)包含钙通道阻滞剂、作为基质的一种或多种亲水性材料和一种或多种肠溶性材料的核心，其中所述亲水性材料与肠溶性材料的比率为1.5∶1至10∶1；和

(b)包含一种或多种膨胀的、易蚀的或成胶体的聚合物的两个或多个阻挡层，一个在核心上面，另一个在核心下面；

其中，向个体施用之后，随着制剂沿着胃肠道下降，钙通道阻滞剂针对pH的变化以渐增的速率被释放。