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CN101511389A - 使用[3+2]叠氮化物-炔环加成的靶向成像和/或治疗 - Google Patents

使用[3+2]叠氮化物-炔环加成的靶向成像和/或治疗 Download PDF

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M·S·罗比亚尔
H·格吕尔
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Koninklijke Philips Electronics NV
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Abstract

本发明公开了提供共价连接的选择性化学和生物正交反应(例如[3+2]环加成反应)在靶向分子成像和治疗中的用途，更准确地说，本发明公开了用于预靶向成像或治疗的有趣应用。当前的预靶向成像的困难在于：它仅仅依赖于自然的/生物的靶向结构(生物素/链霉抗生物素蛋白)。尺寸的考虑和与其内在的性质有关的局限性严重地限制了应用的规模。本发明描述了如何通过小的或不可检测的键利用在生理条件下形成稳定的加成化合物的非生物的、生物正交反应可以克服这些局限性。

Description

使用[3+2]叠氮化物-炔环加成的靶向成像和/或治疗
发明领域
本发明涉及用于医学成像和治疗的新的化合物、试剂盒和方法。本发明还涉及用于预靶向成像和/或治疗的新的化合物、其生产方法及其用途。
发明背景
基于[3+2]叠氮化物-炔环加成的化学选择性连接是本领域已知的(图1)。
在医学成像方式中，对比剂(提高图像对比度、例如不同的器官或组织之间或正常的和异常的组织之间的图像对比度的物质)的使用已十分成熟。对与疾病相关的特定分子靶做出成像允许对疾病做出较早的诊断和较好的疾病。因此，特别感兴趣的是通过主动靶向而优先分布到身体特殊部位(例如肿瘤细胞)的对比剂。这样的主动靶向通过将对比度提高部分与靶向结构直接或间接结合而实现。所述靶向结构结合于靶位点的细胞表面或其他表面，或被细胞摄取。
用于有生命的人类和动物的成功的显像剂的重要标准是显像剂表现出高的靶摄取，同时显示从非靶组织和血液快速的清除(通过肾和/或肝胆管系统)，以获得所述靶组织和周围组织之间的高对比度。然而，这常常是有问题的。例如，在人类中的成像研究已表明：在24小时内可达到肿瘤部位抗体的最大浓度，但是在循环系统和非靶组织中标记的抗体的浓度降低到足以成功地进行成像之前，还需要几天时间。这对于核探针特别是一个挑战，因为核探针通过衰变恒定地产生信号。因此，在示踪物的几个半衰期内必须要达到相对本底水平足够的信号。对于MRI探针，可以等待足够长的时间以便在成像前使本底信号降低。对于MRI方法，也存在可活化探针或＂灵巧探针＂；这些探针仅在它们与靶或酶相互作用时才产生信号(参见美国专利6,770,261)。然而，内源性受体密度对于足够的MRI信号累积通常太低。
这些问题，即靶组织内缓慢的或不充分的累积、从非靶区缓慢的清除和低对比剂浓度(尤其对于MRI)，导致了预靶向方案的应用。图2显示典型的预靶向方案。在所述预靶向步骤中，通过初级靶向部分选择性地识别初级靶，例如目标受体。为了允许在结合之后的检测，将初级靶向部分连接于次级靶。在次级靶向步骤中，施用次级靶向部分，其将结合次级靶。该次级靶向部分自身结合于对比度提供单元。次级靶/次级靶向部分配对的典型实例是生物素/链霉抗生物素蛋白或抗原/抗体系统。
存在几个与当前的(预)靶向成像相关的问题和缺点。主要问题是靶向仅仅依赖于自然的/生物的靶向结构(即内源性受体、生物素/链霉抗生物素蛋白)。这导致很多缺点，特别是与尺寸及其内在性质相关的缺点。
具体在预靶向中进行高度选择性相互作用的本体(作为次级靶向部分的生物素-链霉抗生物素蛋白、寡核苷酸)是很大的。由于尺寸的缘故，所述预靶向概念迄今为止基本上限于在脉管系统内应用。结果，因为次级靶向部分排除了使用小的初级配体，以肽和小的有机靶向元件作为初级配体的预靶向、以及代谢成像、胞内和脑成像的预靶向一直无法实现。体积大的次级靶向部分影响所述预靶向结构以及成像探针的性质(即运输、清除、靶亲和性/相互作用)。并且，成像探针的对比度提供单元可以影响所述次级靶向部分的性质(例如失去生物素偶联物对抗生物素蛋白的亲和性)。
此外，很多用于(预)靶向的化合物被机体降解。生物素是一种内源性分子，其偶联物可以被血清酶生物素酰胺酶裂解。链霉抗生物素蛋白偶联物可以引起免疫反应。当使用反义预靶向时，寡核苷酸被RNA酶和DNA酶攻击。蛋白质和肽也遭遇天然的分解途径。
各配偶体之间的相互作用可以进一步被它们的非共价和动力学性质削弱。内源性生物素与生物素偶联物竞争结合链霉抗生物素蛋白。最后，天然存在的靶(如细胞表面受体)并不总是以在成像过程中足以产生对比度的量存在。
已经证明预靶向技术对于基于抗体的成像很有用，因为尽管抗体对于抗原具有高选择性和特异性，但是它们的药物代谢动力学对于成像应用而言通常太低[Sung等人(1992)，Cancer Res.52，377-384；Juweid等人(1992)Cancer Res.52，5144-5153]。虽然较小的靶向结构(例如抗体片段，肽和有机分子)具有更适当的药物代谢动力学，但它们同样可以得益于预靶向方法，因为这些结构也存在靶向作用缓慢和清除(即在致密组织、具有低血流的组织或胞内成像的组织)或不充分的累积(小的病灶、低受体密度、生长迟缓的肿瘤)。此外，在所述清除途径(如肝胆管或肾)或其它途径的累积可以使目标组织模糊。
成像领域的最近发展倾向于通用化的示踪物，其中标记化学仍然基本上无变化，但是可以容易地修饰潜在的分子结构，以成像新的分子靶。这将降低新的显像剂的显像时间/成本。预靶向方法可以允许通用到许多靶，因为对比度提供基团对于不同的应用总是保持相同。因此，由于仅需要FDA批准预靶向基团，可以预期FDA会更快批准一种新的分子成像应用。
本发明提供探针和前体、探针和前体的试剂盒、制造这样的探针和前体的方法、和在医学成像和治疗中应用探针和前体的方法。
本发明的目的是克服以上缺点中至少之一。
发明概述
在其最宽方面，本发明涉及两个组成部分，其彼此相互作用，形成稳定的共价生物正交键(bio-orthogonal bond)。这些组成部分可用于医学成像和治疗、更具体而言用于靶向和预靶向成像和治疗。
根据本发明一种具体实施方式，由叠氮化物和炔的[3+2]环加成获得共价生物正交键，并且本发明的各组成部分包括该反应的反应配偶体，即分别为叠氮基或炔基。
本发明的第一方面涉及两个组成部分，例如存在于试剂盒中。本发明的试剂盒包括至少一个靶向探针，其包括初级靶向部分和次级靶；以及至少一个另外的探针，其为成像探针，包括次级靶向部分和标记。或者，第二组成部分为治疗探针，其包括次级靶向部分和药用活性化合物。根据本发明，所述靶向探针或者所述成像或治疗探针之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，而另一个探针包括至少一个炔基，所述炔基和所述叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
本发明的特定实施方式涉及靶向探针，其中初级靶向部分结合脉管系统内或外的一种组分，或者具体地说，或者结合间质空间中的组分，或者结合胞内组分。
在本文中描述了用于本发明的试剂盒的适当的初级靶向部分的具体实施方式，包括受体结合肽和抗体。本发明的一种具体实施方式涉及使用小的靶向部分(例如肽)来获得细胞-可通透性靶向探针。
本发明的另一方面涉及一种研制用于本发明的靶向探针的方法。本发明的该方面的具体实施方式涉及通过组合化学方法制备用于靶向受体的靶向探针，由此在合成化合物文库的过程中引入叠氮基。更具体而言，本发明涉及一种研制靶向探针的方法，该探针对靶具有最佳结合亲和性，并且具有与成像探针或治疗探针的最佳反应，所述方法包括制备所述靶向探针的靶向部分的化合物文库，其中在所述靶向部分的不同位点上引入次级靶，以及根据与所述靶以及与成像探针和/或治疗探针的结合而筛选如此获得的化合物文库。因此，本发明还提供了在相同或不同的氨基酸处以至少一个叠氮基修饰的前导靶向部分的文库。本发明进一步提供了特定肽的衍生物或变体的文库，其特征在于，所述衍生物在所述肽的氨基酸链的不同氨基酸位点被叠氮基修饰。
本发明的进一步的具体实施方式涉及一种上述靶向探针和一或多种成像探针和/或治疗探针的试剂盒及其用途。这样的成像探针除所述次级靶向部分(其为本发明的生物正交反应的反应配偶体)之外，还将包括可检测标记、特别是用于传统成像系统的对比剂，其选自MRI可成像剂、顺磁标记、光学标记(例如萤光标记、生物萤光标记和化学萤光标记)、FRET型标记和拉曼型标记、超声反应剂、X射线反应剂、用于SPECT(单光子发射计算机断层照相)和PET(正电子发射层析成像)的放射性核素，其适当的实例是技术人员已知的，并在本文中提供。
本发明的具体实施方式涉及使用小尺寸的有机PET和SPECT标记作为可检测标记，其提供了细胞-可通透性成像探针。
在另一优选实施方式中，本发明涉及一种成像探针，其包括次级靶向部分和标记，其特征在于所述成像探针包括作为次级靶向部分的至少一个叠氮基或至少一个炔基，所述炔基或所述叠氮基是所述[3+2]环加成的适当的反应配偶体，并且其特征在于所述标记是成像标记。
本发明的进一步的具体实施方式涉及一种上述靶向探针和治疗探针的试剂盒，及其在靶向治疗中的用途。
本发明的成像探针还可以任选地包括一种治疗活性化合物，例如，其可为药物或放射性同位素。或者，除可检测标记之外，所述成像探针还可包括治疗活性化合物。
本发明的另一方面提供了特别适于医学成像的探针。因此，本发明提供一种成像探针，其包括次级靶向部分和标记，由此所述成像探针包括作为次级靶向部分的至少一个叠氮基或至少一个炔基，所述炔基或所述叠氮基是所述[3+2]环加成的适当的反应配偶体，并且所述标记是适于使用经典技术(包括核、MRI、X射线、超声等等)成像的成像标记。
本发明的另一方面涉及一种用于医学成像和/或治疗的组合型探针，其包括初级靶向部分和可检测标记或药用活性化合物，由此所述靶向部分通过三唑连接于所述可检测标记。在本发明的该方面的具体实施方式中，所述初级靶向部分是肽。
本发明还涉及一种体外制备组合型靶向和成像或治疗探针的方法，所述探针包括初级靶向部分和可检测标记或药用活性剂，该方法包括使含炔的可检测标记与含叠氮化物的初级靶向部分反应的步骤，或包括使含叠氮化物的可检测标记与含炔的初级靶向部分反应的步骤。
本发明进一步涉及一种研制用于医学成像或治疗的组合型探针的方法，该探针对靶具有最佳结合亲和性和最佳的成像或治疗效能，所述方法包括制备所述组合型探针的靶向部分的化合物文库，其中在所述靶向部分的不同位点上引入次级靶，将所述文库的化合物连接到标记或药用活性化合物，以及根据与所述靶的结合和/或治疗效能来筛选如此获得的化合物文库。该方法特别适于其中所述初级靶向部分是肽或蛋白质的组合型探针。
因此，在一种具体实施方式中，本发明提供用于靶向医学成像或治疗的试剂盒，其包括至少一个靶代谢前体和至少一种另外的探针，所述靶代谢前体包括次级靶，所述至少一种另外的探针选自包括次级靶向部分和标记的成像探针或包括次级靶向部分和药用活性化合物的治疗探针，由此，所述靶代谢底物或者所述成像或治疗探针之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，而所述成像或治疗探针包括至少一个炔基，所述炔基和叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
本发明的这方面的具体实施方式涉及上述试剂盒，其中所述靶代谢前体包括至少一个叠氮基，并且其中所述成像或治疗探针包括至少一个炔基。
本发明的进一步的具体实施方式涉及试剂盒，其包括代谢前体，所述代谢前体选自糖、氨基酸、核苷和胆碱。
本发明的进一步的具体实施方式涉及试剂盒，其包括代谢前体和成像探针，更具体而言为包括可检测标记的成像探针，所述可检测标记为用于传统成像系统的对比剂。所述可检测标记可以是但不局限于选自MRI可成像剂、顺磁标记、光学标记、超声-反应剂、X射线-反应剂、放射性核素和FRET型染料的标记。
在本发明的一种具体实施方式中，使用报告探针。所述报告探针可以是酶的底物，更具体而言，所述酶不是细胞的内源性酶，但是已通过基因治疗或者以外来因子感染的方式导入。非内源性在本文中当指的是细胞或组织的基因时，用于表示所述基因不是天然地在所述细胞或组织中存在和/或表达。或者，所述报告探针可以是通过内源性的受体或泵导入细胞中的一种分子，或者通过基因治疗或者以外来因子感染而导入所述细胞中。或者，所述报告探针是一种对细胞或组织环境内一定的(变化的)条件起反应的分子。
本发明因此提供用于医学成像和治疗的探针和试剂盒。此外，本发明涉及使用本发明的两种组分成像和治疗的方法。根据一种具体实施方式，本发明提供了用于靶向和预靶向成像和治疗的探针和试剂盒。因此，本发明涉及通过至少两种组分成像细胞、组织、器官、外来组分的方法，所述两种组分是生物正交[3+2]环加成反应中的配偶体。所述两个组成部分一方面是靶向探针、靶代谢前体或报告探针，另一方面是成像探针。此外，本发明涉及通过至少两种组分预防或治疗靶细胞、组织、器官、外来组的方法，所述两种组分是生物正交[3+2]环加成反应中的配偶体。所述两个组成部分一方面是靶向探针、靶代谢前体或报告探针，另一方面是治疗探针。本发明进一步涉及本发明的成像和治疗中所用的工具的制造方法。此外，本发明涉及包括初级靶向部分和次级靶的靶向探针作为工具在靶向医学成像中的用途，所述靶向探针包括作为所述次级靶的至少一个叠氮基或至少一个炔基，所述炔基或所述叠氮基是[3+2]环加成的适当的反应配偶体。此外，本发明涉及该靶向探针用于制造医学成像的工具。
本发明的详细说明
图1显示叠氮化物和环炔之间的[3+2]环加成。
图2显示预靶向概念的通用方案。
图3显示如何将用于标记或治疗化合物的结合部位纳入用于识别特定靶的新的前导物的组合文库的设计中。
图4提供成像探针的通用合成途径，其中将显像剂偶联于叠氮化物或环辛炔部分。
将根据具体实施方式并参照某些附图描述本发明，但本发明不限于此，仅受到权利要求书的限制。权利要求书中的任何附图标记不视为限制范围。描述的附图仅为示意性的而非限制性的。在附图中，用于说明的目的，一些元素的尺寸可能被放大，而不是按比例尺描绘。在术语＂包括＂用于本说明书和权利要求书之处，其不排除其他的元素或步骤。在使用不定冠词或定冠词指示单数名词(例如，＂一个(a)＂或＂一个(an)＂、＂所述(the)＂)之处，除非另有特别说明，这包括该名词的复数。
还要注意的是，用于说明书和权利要求书中的术语＂包括＂不应该解释为限于其后所列的方式；它不排除其他的元素或步骤。因此，＂包括手段A和B的装置＂这一表述的范围不应该限于仅仅由组成部分A和B组成的装置。对于本发明，它表示仅所述装置的相关组成部分是A和B。
本发明提供了一种使用[3+2]环加成解决当前的(预)靶向成像的上述限制的方案，所述[3+2]环加成为共价连接、尤其是生物相容性共价连接而不是基于生物学的相互作用，其是选择性的化学和生物正交反应。
利用二分子之间生物相容性直接的共价反应(这在自然界并不发生)，解决了在不同的应用中与基于非共价反应的识别机制冲突的缺点。更具体而言，它表现在预靶向中的很多特别有价值的优点，并代表分子成像中强大的新工具。
本发明的实施方式提供了一种化学反应，其中所述两个参与的官能团比在当前的预靶向组合中它们的生物学相应物小得多。用本发明的方法，使用了两种参与的官能团(例如叠氮基和炔基)，这等价于在很多生物学过程(例如抗体-抗原结合)中非共价识别事件的巨大的选择性。根据本发明的一方面，选择了两种参与官能团，其具有精细调节的反应性，因而避免了共存的官能性的干扰。根据本发明的另一方面，选择反应性配偶体，其是非生物的、在生理条件下形成稳定的加合物，并仅彼此识别，同时忽略不计它们的细胞/生理环境，即，它们是生物正交的。生物环境对选择性的需要排除了使用大多数其他的常规反应。
使用本发明的方法和化合物，由于其小尺寸，成像探针可以迅速地从机体排出(例如通过肾)，并且可以提供所需的高肿瘤累积，而非靶累积则相对低。在核医学成像中，预靶向概念是有利的，因为费时的预靶向步骤可以不使用放射性同位素进行，同时可以更快地进行次级靶向步骤，该步骤使用与包括所述次级靶向部分的小的叠氮化物或炔偶联的放射性同位素。后者允许使用较短寿命的放射性核素，其具有优点例如：使对所述患者的辐射剂量最小，并允许使用PET(即正电子发射断层显像)剂代替SPECT(即单光子发射计算机化断层显像)剂。在超声成像中，常规的对比剂基于气泡，并具有有限的对比剂寿命。本发明的预靶向概念可以避开有限的对比剂寿命的问题，而使利用通用的对比剂成为可能。此外，本发明特别适用于多模成像，任选地使用不同的显像剂来显像相同的靶。或者，所述成像探针包括至少2个不同的标记，以实现多模成像。
根据本发明的另一方面，预靶向方法用于与多齿配体系统(multidentateligand systems)(例如树枝状聚合物、聚合物或脂质体)组合，以实现靶位点处的信号(例如MRI信号)放大。
在分子成像中应用[3+2]环加成将预靶向对所有类型和尺寸的靶向结构敞开。这允许胞内和代谢成像得益于可通过预靶向而得到的高靶累积和低本底。同样地，预靶向信号放大方案(例如多叠氮基和/或多炔树枝状聚合物或脂质体)可用于更小的和更多样的靶向元件。因为反应配偶体是非生物的和生物正交的，用所述[3+2]环加成预靶向不受内源性竞争和代谢/分解的妨碍，并提供稳定的共价键。选择靶代谢途径并根据其在肿瘤细胞中与正常细胞相比的高流动性选择相应的叠氮基代谢物衍生物，在靶细胞的表面上提供了人造叠氮基受体的高密度元件或其他化学柄(chemical handles)，避开使用有时可以是低水平的内源性细胞表面受体。
最后，所述[3+2]环加成的正交性使其成为预靶向方案的一般化或显像剂与各种各样的靶向元件和/或许多种官能团的结合化学中选择的反应。
本发明呈现了[3+2]环加成作为共价连接系统的一个实例的新应用，它是生物相容的，并可用于人体或动物体。它被认为是生物正交的。
在[3+2]环加成中，叠氮化物与炔反应形成三唑加合物。尤其对于环炔，该反应可不需催化剂(例如Cu催化剂)发生，因为所述环炔环中存在张力。对于直链炔，也已知所述反应可不需催化剂发生。叠氮化物和直链炔之间的反应例如在Z.Li，T.Seok Seoa，J.Jua，Tetrahedron Letters 45(2004)3143-3146中描述。
本发明中所用的＂初级靶＂涉及待通过成像检测的靶或用作治疗焦点的靶。例如，初级靶可以是存在于生物体、组织或细胞中的任何分子。用于成像的靶包括：细胞表面靶，例如受体、糖蛋白；结构蛋白，例如淀粉样蛋白血小板；胞内靶，例如高尔基体表面、线粒体表面、RNA、DNA、酶、细胞信号转导途径的组成部分；和/或外来体，例如病原体，例如病毒、细菌、真菌、酵母或其部分。初级靶的实例包括化合物(例如蛋白质)，其存在或表达水平与一定组织或细胞类型有关，或者其表达水平在一定障碍中上调或下调。按照本发明的一种具体实施方式中，所述初级靶是蛋白质，例如受体。或者，所述初级靶可以是参与代谢途径(例如DNA合成、蛋白质合成、膜合成和糖类摄取)的化合物，其在疾病(例如感染或癌)中上调。在疾病组织中，上述标记可以不同于健康组织，并为早期检测、特殊诊断和治疗、尤其是靶向治疗提供独特的可能性。
如本文中所用的＂靶向探针＂指的是结合所述初级靶的探针。所述靶向探针包括＂初级靶向部分＂和＂次级靶＂。
如本发明中所用的＂初级靶向部分＂涉及结合初级靶的靶向探针的一部分。初级靶向部分的具体实例是结合受体的肽或蛋白质。初级靶向部分的其它实例是与细胞化合物反应的抗体或片段。抗体可以升级到非蛋白化合物以及蛋白质或肽。其他的初级靶向部分可由适体、寡肽、寡核苷酸、寡糖以及类肽和有机药用化合物产生。初级靶向部分优选地以高特异性、以高亲和性结合，并且与所述初级靶的连接优选地在机体内是稳定的。其他的非常合适的初级靶向部分是聚合物。由于EPR效应(提高通透和滞留)，具有多叠氮化物或炔的多聚合物将定位于肿瘤组织。所述聚合物太大而不能外渗到健康组织中，导致肿瘤的选择性靶向。
如本发明中所用的＂次级靶＂涉及提供[3+2]环加成的反应配偶体的靶向探针的一部分。在具体实施方式中，所述次级靶将为一或多个叠氮基。然而，在其他具体实施方式中，其中所述次级靶将是一或多个炔基。
如本文中所用的＂靶代谢前体＂指的是代谢途径的底物，其包括例如作为次级靶的共价环加成的反应配偶体，根据本发明其与如下所述的成像或治疗探针的次级靶向部分反应。所述代谢途径可以是发生在各细胞中的途径(如DNA合成、蛋白质合成和膜合成)，也可以在例如癌或炎症/感染中上调。或者，所述代谢途径可以对特殊的细胞类型(例如癌细胞)具有特异性。
＂成像探针＂包括＂次级靶向部分＂和可检测标记，例如对比度提供单元。
＂次级靶＂涉及成像探针的一部分，其包括[3+2]环加成的反应配偶体，在所述初级靶向探针上与次级靶反应。在具体实施方式中，所述次级靶向部分将包括一个或多个炔基。
如本文中所用的＂可检测标记＂涉及所述成像探针的一部分，其允许检测所述探针，例如当存在于细胞、组织或生物体时。在本发明中，一种可检测标记是对比度提供剂。在本发明中，不同类型的可检测标记在本文中进行描述。
如本文中所用的＂治疗探针＂指的是一种包括次级靶向部分和药用活性化合物(例如然而并非限于治疗化合物)的探针。在本文中提供了药用活性化合物的实例。治疗探针可以任选地还包括一种可检测标记。
如本文中所用的＂组合型靶向探针＂即＂组合型靶向和成像探针＂或＂组合型靶向和治疗探针＂或＂组合型靶向和成像和治疗探针＂指的是由所述治疗探针的次级靶(例如叠氮化物或炔)与所述成像探针的次级靶向部分(例如分别为炔或叠氮化物)结合所得到的化合物。该结合可以在体外。因此，这样的组合型探针包括＂初级靶向部分＂和＂可检测标记＂。
如本文中所用的术语＂分离型＂指的是存在于机体外或细胞外的化合物或细胞的部分，例如细胞裂解液。关于在本发明中的分离型探针或组合型探针(例如初级靶向探针、成像探针或治疗探针或其组合)，这是指存在于人体或动物体、组织或细胞外的探针。它不是指在所述偶联物的组分与所述体组织或细胞的连续加成之后，在身体、组织或细胞中形成的偶联物。
在第一方面，本发明涉及用于预靶向的试剂盒和用于靶向医学成像和/或治疗的试剂盒，使用在[3+2]环加成中反应的化合物。在这方面，本发明涉及用于靶向医学成像和/或治疗的试剂盒，其包括：
-至少一种靶向探针，其包括初级靶向部分和次级靶；和至少一种另外的探针，所述至少一种另外的探针选自：
-成像探针，包括次级靶向部分和标记；或
-治疗探针，包括次级靶向部分和药用活性化合物，
其中，所述靶向探针或成像或治疗探针之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，而另一个探针包括至少一个炔基，所述炔基和所述叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
本发明还涉及用于预靶向和靶向医学成像的方法，其中使用了该试剂盒。
预靶向的一般概念列在图2的成像中。目标标记存在于例如某个患病组织的细胞表面上。该标记称为＂初级靶＂。在第一预靶向步骤中，靶向探针通过所述初级靶向部分结合于所述初级靶。所述靶向探针还携带次级靶，其允许对所述成像探针的特异性结合。任选地，一旦所述靶向探针到达所述初级靶并与之结合，例如耗时24小时完成上述过程，如果天然的清除不足，可用清除剂从所述组织或生物体除去过量的靶向探针。在第二温育步骤(例如持续1-6小时)，提供成像方式的可检测标记的成像探针通过它的次级靶向基团结合于(预)-结合靶向探针。
在预靶向方案中使用[3+2]环加成的益处在于炔和叠氮化物均是非生物的，基本上不对细胞内部或表面上和所有其它区域(如血清等)反应。因此，本发明的化合物和方法可用于活细胞、组织或生物体。此外，所述叠氮基小，并且可以被引入生物样品或活生物体而不显著地改变生物尺寸。使用所述[3+2]环加成可以使用小的反应配偶体(例如叠氮化物和炔)将尺寸大的初级靶向部分(例如抗体)与其他分子结合。更有利地，使用小的(匹配的)反应配偶体(例如叠氮化物和炔)可以将相对小的初级靶向部分(例如肽)与标记或其他分子结合。所述靶向探针和成像探针的尺寸和性质不受和次级靶向部分的显著影响，允许(预)靶向方案用于小的靶向部分。因此，可以靶向其他组织，即，所述探针的终点不局限于脉管系统和间质空间，和当前的用抗体-链霉抗生物素蛋白预靶向的情况一样。
根据一种实施方式，本发明用于靶向成像。根据该实施方式，通过所述靶向探针的初级靶向部分的特异性结合以及使用可检测标记检测该结合，实现特定的初级靶的成像。
根据本发明，所述初级靶向可以选自人体或动物体内或病原体或寄生虫上的任何合适的靶，例如，包括细胞例如细胞膜和细胞壁、受体例如细胞膜受体，胞内结构例如高尔基体或线粒体酶、受体、DNA、RNA、病毒或病毒颗粒、抗体、蛋白质、碳水化合物、单糖、多糖、细胞因子、激素、甾体、生长激素释放的抑制因子受体、单胺氧化酶、毒蕈碱性受体、心肌交感神经系统、白细胞三烯受体、例如在白血球上、尿激酶血纤维蛋白溶解酶原活化剂受体(uPAR)、叶酸受体、编程性细胞死亡标记、(抗)血管生成标记、胃泌素受体、多巴胺能系统、5-羟色胺能系统GABA能系统、肾上腺素能系统、胆碱能系统、阿片样受体、GPIIb/IIIa受体及其他血栓相关受体、纤维蛋白、降钙素受体、吞噬细胞增强激素受体、促吞噬肽受体、整联蛋白受体、VEGF/EGF受体、基质金属蛋白酶(MMP)、P/E/L选择蛋白受体LDL受体、P-糖蛋白、神经加压素受体、神经肽受体P物质受体、NK受体、CCK受体、σ受体、白介素受体、单纯性疱疹病毒酪氨酸激酶、人类酪氨酸激酶。
为了允许上述所列的初级靶的特异性靶向，所述靶向探针的第一靶向部分可以包括化合物，所述化合物包括然而并非限于抗体、抗体片段(例如Fab2、Fab、scFV)、聚合物、蛋白质、肽(例如奥曲肽和衍生物、VIP、MSH、LHRH、趋化肽、铃蟾肽、弹性蛋白)、肽模拟物、碳水化合物、单糖、多糖、病毒、药物、化疗剂、受体激动剂和拮抗剂、细胞因子、激素、甾体。在本发明中，有机化合物的实例为或来源于雌激素(例如雌二醇)、雄激素、孕酮、皮质甾类、紫杉醇、依托泊甙、阿霉素、氨甲喋呤、叶酸和胆固醇。
根据本发明的一种具体实施方式，所述初级靶是受体，并且合适的初级靶向部分包括但是不局限于所述受体的配体或其仍然结合所述受体的部分，例如在受体结合蛋白配体的情况下为受体结合肽。
其他的蛋白质性质的初级靶向部分的实例包括干扰素(例如α、β和γ干扰素)、白介素、和蛋白生长因子(例如肿瘤生长因子(例如α、β肿瘤生长因子)、血小板源性生长因子(PDGF))、uPAR靶蛋白、载脂蛋白、LDL、锚定蛋白V、内皮生长抑素和制管张素。
初级靶向部分的其它实例包括DNA、RNA、PNA和LNA，其例如与初级靶互补。
根据本发明的一种具体实施方式，使用可以结合胞内初级靶的小的亲脂性初级靶向部分。
根据本发明的另一具体实施方式，选择所述初级靶和初级靶向部分，以使得特异性的或提高的组织或疾病的靶向，所述疾病如癌、炎症、感染、心血管病(例如血栓、动脉粥样硬化病灶)、含氧量低的部位(例如中风)、肿瘤、心血管病症、脑部病症、编程性细胞死亡、血管生成、器官和报告基因/酶。这可以通过选择具有组织、细胞或疾病特异性表达的初级靶来实现。例如，膜叶酸受体调节胞内叶酸及其类似物(例如氨甲喋呤)的累积。表达限于正常组织中，但是受体在各种肿瘤细胞类型中过表达。
根据一种实施方式，所述靶向探针和成像探针可以是多聚体化合物，包括多个初级和/或次级靶向部分和/或次级靶。这些多聚体化合物可以是聚合物、树枝状聚合物、脂质体、聚合物颗粒或其他的聚合结构。对于放大检测信号特别有价值的是具有超过一个次级靶的靶向探针，其允许结合几个成像探针。根据本发明的一种具体实施方式，本发明的化合物和方法用于成像、尤其是医学成像。为了鉴定所述初级靶，使用包括一或多个可检测标记的成像探针。所述成像探针的可检测标记的具体实例是用于传统的成像系统的对比剂，例如MRI可成像剂、顺磁标记、光学标记、超声-反应剂、X射线-反应剂、放射性核素、(生物)萤光和FRET型染料。在本发明中，示例性可检测标记包括而不是必须限于荧光分子(例如自发荧光分子，在与试剂接触时发荧光的分子，等等)、放射性标记；生物素，例如通过由抗生物素蛋白结合生物素检测的生物素；荧光标签、包括顺磁性金属的用于MRI的显像剂、成像试剂，例如美国专利号4,741,900和5,326,856描述的那些，等等。
用于成像的放射性核素可以是例如选自3H，11C，13N，15O，18F，51Cr，52Fe，52mMn，55Co，60Cu，61Cu，62Zn，62Cu，63Zn，64Cu，66Ga，67Ga，68Ga，70As，71As，72As，74As，75Se，75Br，76Br，77Br，80mBr，82mBr，82Rb，86Y，88Y，89Sr，89Zr，97Ru，99mTc，110In，111In，113mIn，114mIn，117mSn，120I，122Xe，1231，124I，125l，166Ho，167Tm，169Yb，193mPt，195mPt，201Tl，203Pb的同位素。其他元素和同位素，例如用于治疗的其它元素和同位素也可在某些应用中用于成像。
所述MRI-可成像剂可以是顺磁离子或超顺磁颗粒。所述顺磁离子可以是选自Gd，Fe，Mn，Cr，Co，Ni，Cu，Pr，Nd，Yb，Tb，Dy，Ho，Er，Sm，Eu，Ti，Pa，La，Sc，V，Mo，Ru，Ce，Dy，T1的元素。
所述超声反应剂可以包括微泡，所述微泡的壳由磷脂、和/或(可生物降解的)聚合物和/或人血清白蛋白组成。所述微泡可以充满氟化气体或液体。
所述X射线反应剂包括但是不局限于碘、钡、硫酸钡、泛影葡胺，或者可以包括充满碘化合物和/或硫酸钡的囊、脂质体或聚合物胶囊。
此外，在本发明中，可检测标记还包括肽或多肽，其可通过抗体结合进行检测，例如通过结合可检测标记抗体或通过夹层式分析检测结合抗体进行检测。
在一种实施方式中，所述可检测标记是小尺寸的有机的PET和SPECT标记，例如18F，11C或123I。由于它们的小尺寸，有机的PET或SPECT标记理想地适于监控胞内事件，因为它们通常不会显著影响所述靶向元件的性质、特别是其膜转运。同样地，所述叠氮化物部分小的，并且可用作胞内成像蛋白质、mRNA、信号转导途径等等的标记。包括PET标记和作为次级靶向部分的(环)炔的成像探针是亲脂性的，并能够被动地扩散进出细胞，直到它发现它的结合配偶体。此外，两组成部分均不排除穿越血脑屏障，因此允许成像脑内区域。
根据另一实施方式，本发明的化合物和方法用于靶向治疗。这通过使用治疗探针实现，所述治疗探针包括次级靶向部分和一或多个药用活性剂(即用于放射治疗的药物或放射性同位素)。用于靶向施药的合适的药物是本领域已知的。任选地，所述治疗探针还可以包括可检测标记，例如一或多种显像剂。用于治疗的放射性核素可以是同位素，其选自24Na，32P，33P，47Sc，59Fe，67Cu，76As，77As，80Br，82Br，89Sr，90Nb，90Y，103Ru，105Rh，109Pd，111Ag，121Sn，127Te，131l，140La，141Ce，142Pr，143Pr，144Pr，149Pm，149Tb，151Pm，153Sm，159Gd，161Tb，165Dy，166Dy，166Ho，169Er，172Tm，175Yb，177Lu，186Re，188Re，198Au，199Au，211At，211Bi，212Bi，212Pb，213Bi，214Bi，223Ra，225Ac。
或者，在所述治疗探针中的药物选自用于光促治疗的感光剂。
目前已知的很多治疗化合物已经含有叠氮化物，因此代表用于靶向治疗的可与靶向探针组合使用的有用的治疗探针，以提高它们的功效。例如，用于光促癌症治疗的叠氮化物-染料偶联物(参见WO 03/003806)可以使用预靶向方案更有效地靶向疾病组织。
在本发明的另一实施方式中，以选择性地将本发明的次级靶整合于靶细胞或组织中替换靶向探针的使用。这通过可以由细胞代谢作用整合到生物分子中的代谢前体分子(包括次级靶(例如叠氮化物反应配偶体))而实现。以这种方法靶向的代谢途径可以是所有细胞共有的途径，例如DNA、蛋白质和膜合成。任选地，所述代谢途径在疾病状况(例如癌症或炎症/感染)中被上调。或者，所述靶代谢途径对特殊类型的细胞或组织具有特异性。可用于本发明中的靶代谢前体包括代谢前体分子，例如然而并非限于氨基酸和核酸、氨基糖、脂类、脂肪酸和胆碱。这些化合物(例如氨基酸)的成像可以反映氨基酸摄取和/或蛋白质合成中的差异。许多糖可用于标记碳水化合物结构。脂肪酸可用于标记例如细胞膜中的脂类。
此外，很多代谢前体的类似物是本领域已知的，其可提供用于本发明的特殊优点。以下提供了可以用叠氮化物或炔标记的代谢途径和相应的代谢前体的实例的非限制性列表。这些中的一些临时累积到细胞中，而其它的则整合到生物大分子中。
因此，在另一实施方式中，本发明涉及用于靶向医学成像和/或治疗的试剂盒，其包括：
-至少一种靶代谢前体，其包括次级靶；和至少一种另外的探针，所述至少一种另外的探针选自：
-包括次级靶向部分和标记的成像探针；或
-包括次级靶向部分和药用活性化合物的治疗探针，
其中，所述靶向代谢的底物或成像或治疗代谢的底物之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，而另一个探针包括至少一个炔基，所述炔基和所述叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
本发明的具体实施方式涉及使用报告探针，即通过他们参与细胞过程允许方法或细胞类型的显象的分子。所述探针可以利用细胞的内源性机制，例如提供底物的内源性酶。或者，所述探针通过称为报告基因的外源基因起作用。所述报告基因产物可以是酶，其将报告探针转换为选择性地俘获在细胞中的代谢产物。或者，所述报告基因可以编码受体或转运蛋白或泵，其导致所述探针累积到细胞中。
因此，在另一实施方式中，本发明涉及用于靶向医学成像和/或治疗的试剂盒，其包括：
-至少一种包括次级靶的报告探针；和至少一种另外的探针，所述至少一种另外的探针选自：
-包括次级靶向部分和标记的成像探针；或
-包括次级靶向部分和药用活性化合物的治疗探针，
其中，所述载体或成像或治疗代谢的底物之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，而另一个探针包括至少一个环炔基，所述炔基和所述叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
根据本发明，一方面所述靶向探针或所述靶代谢前体分子或另一方面所述成像探针或治疗探针可以包括分别地作为次级靶或者次级靶向部分的炔基或叠氮基，其允许通过[3+2]环加成结合这些探针。
特别优选的炔是环炔，尤其是具有足够的环状链导致与叠氮化物反应的那些环炔，所述反应的发生不需催化剂。被吸电子基团活化的直链炔也在优选的炔之中。特别合适的环炔是选自包括至少6个碳原子、更优选至少8个碳原子的环炔。在更优选实施方式中，所述环炔选自环辛炔、环壬炔和环癸炔及其衍生物。环辛炔是用于本发明的最优选的炔。任选地，所述环炔被吸电子基团取代。发现这提高叠氮化物的环化加成反应的速度。
包括叠氮化物并适用于本发明的分子以及用于制备适用于本发明的包括叠氮化物的分子的方法在本领域是已知的。
图4提供了用于制备成像探针的合成途径的通用方案，其中包括胺或羧酸的显像剂连接于环炔或叠氮化物部分。类似的合成途径适用于制备具有胺基或羧基的分别始于适当的靶向部分、药用化合物或代谢前体的靶向探针、治疗探针或靶代谢前体。
根据本发明的另一实施方式，治疗探针与成像探针组合使用。在该实施方式中，所述包括治疗化合物和次级靶的治疗探针直接施用，例如不使用靶向探针，而所述次级靶向部分用于使用成像探针检测。因此，根据该实施方式，事实上起次级靶的作用的所述治疗探针的次级靶向部分和所述成像探针的次级靶向部分是[3+2]环加成的配偶体。该实施方式用于治疗计划和监控，例如AZT(叠氮胸苷)治疗中的治疗计划和监控。AZT(1)是一种抗逆转录病毒药物，并且是第一种被批准用于抗HIV的抗病毒治疗。它已经具有置于糖部分上的叠氮化物。该叠氮化物可用作结合标记的环炔探针的柄，允许在患者中的AZT成像。
Figure A200680036954D00201
所述包括叠氮化物或炔的本发明的靶向探针、成像和治疗探针是生物相容的，可以与现在医学成像或治疗中所用的常规的分子相同或相似的方式施用。此外，所述可检测标记是技术人员已知的，需要常规的方法和仪器。
根据本发明的具体实施方式，在这里描述的化合物和方法用于在动物体或人体内成像或检测组织或细胞类型。或者，它们同样地可以用于活检或其他身体样品的体外检验、外科手术后已经移出的组织的体外检验。
如本文中所述，根据本发明的一种具体实施方式，顺序提供所述靶向探针和成像或治疗探针，允许所述靶向探针结合于其初级靶，以及任选地在提供所述成像探针或治疗探针前除去过量的靶向探针。这保证了成像中的较高信噪比和/或治疗中较高的功效，通常称为“预靶向”或“两步”靶向。本发明的化合物允许两步靶向法，其中避开了传统上与所述次级靶和次级靶向部分(保证二步骤之间的识别和结合)相关的问题(过度长时间地向所述靶扩散和自生物体清除，成像化合物的衰变)。此外，所述＂两步＂靶向允许开发＂通用＂成像探针，其可与目标＂检测探针＂组合使用。
根据另一实施方式，本发明的方法和化合物用于靶向信号放大和/或多价组装(polyvalency installation)。在这里，所述靶向探针的初级靶向部分偶联于含有多个炔部分的树枝状聚合物、聚合物或脂质体。在所述靶向探针通过其初级靶向部分结合受体之后，注入包括叠氮化物的成像探针，所述叠氮化物偶联于一或多种MRI对比剂(例如Gd螯合物)、或偶联于超声报告体(例如微泡)。在这里所述对比剂或微泡包括次级靶向部分/用次级靶向部分官能化。随后的[3+2]环加成导致在靶组织高浓度的MRI对比剂。此外，在所述靶位点的多价将提供与叠氮化物报告偶联物(成像探针)的反应动力学，提供MRI对比剂或微泡的有效靶累积。
或者，所述叠氮化物还可以包括于如上所述的靶向探针，所述炔偶联于所述成像探针中的报告体。
根据所述方法的另一方面，使用本发明的化合物而没有初级靶向探针，但是通过细胞的代谢作用将次级靶整合到待整合于生物分子中的前体分子中。以这种方法，可以靶向一般的代谢途径。上述炔或叠氮化物例如连接于糖、氨基酸或核苷，然后其可施用于细胞或生物体，并通过正常代谢作用整合到生物分子中和/或俘获在细胞中。在本发明的这方面的一种具体实施方式，靶向在疾病(如感染/炎症或癌症)期间上调的代谢途径。在疾病状况中可上调的组分包括例如DNA、蛋白质、膜合成和糖摄取。合适的标记这些元素的结构单元包括叠氮化物标记的氨基酸、糖、核碱基和胆碱和醋酸盐。这些叠氮化物标记的结构单元功能类似于当前使用的代谢示踪物(也称为结构单元)[11C]-甲硫氨酸、[18F]-氟脱氧葡萄糖(FDG)、脱氧[18F]-氟胸苷(FLT)、[11C]-醋酸盐和[11C]-胆碱。具有高代谢作用的细胞具有这些结构单元较高的摄取。叠氮化物衍生物可以进入这些途径并在细胞中和/或细胞上累积。在充分累积和清除游离的结构单元后，送入成像探针(例如包括放射性标记和作为次级靶向部分的(细胞通透性)环炔的探针)，以结合累积的叠氮化物代谢产物。相对于正常的FDG型成像的优点在于：在允许结合放射性之前，有充裕的时间来允许靶向探针的高组成，因此提高了信噪比。或者，可以靶向对疾病具有特异性的代谢途径和/或代谢产物。
本发明的又一方面涉及提供组合型靶向和成像或治疗探针用于成像和治疗。因此，依据该方面，允许所述靶向探针的次级靶和所述成像探针或治疗探针的次级靶向部分在施用到所述细胞、组织或生物体之前在体外反应。当使用[3+2]环加成连接本发明的靶向探针和成像或治疗探针时，几乎没有任何尺寸的增加，这是该化学反应自身的典型特征。因此，所述组合型靶向探针和成像探针可以足够小来允许快速扩散到所述靶并快速从身体清除。因此，预想所述[3+2]环加成作为结合显像剂和靶向结构的正交和一般途径。通常，所有上述初级靶向部分和可检测标记的组合可以在体外产生并用于本申请。应理解，对于体内的最佳应用，所述初级靶向部分和标记的组合尺寸应该允许足够快地扩散到所述初级靶，并从机体清除。
根据本发明的上述方面的一种具体实施方式，所述组合型靶向和成像/治疗探针包括与另一蛋白质(例如受体)相互作用的肽作为初级靶向部分。
根据本发明的上述方面的另一具体实施方式，所述可检测标记选自有机的PET标记辅基、用于PET、SPECT或MRI的金属络合物、用于超声成像的微泡和含有碘或钡的分子或囊。
制备本发明的组合型靶向探针和成像或治疗探针的重要优点在于，[3+2]环加成的各试剂(即包括次级靶的靶向探针和包括次级靶向部分对的成像或治疗探针)是稳定的，而且它们之间的反应发生在水中。
因此，包括悬垂叠氮化物部分的成像探针和包括炔衍生物的靶向探针或者反之亦然，可以单独制备和存储，或者作为产品的部分预先组合，或者临到终端用户使用前再组合。所述反应快速而高产，并且所述组合型产物不需要精细的纯化。
因此，本发明也设想组合型靶向探针和成像或治疗探针，或包括一或多种用于组合一或多种成像或治疗探针的试剂盒。根据一种具体实施方式，所述两个组成部分在体外反应，例如临到同样地使用所述成像方法和组合型探针之前反应。根据一种实施方式，所述组合型探针特征在于存在三唑加合物，其是[3+2]环加成的结果。特别设想[3+2]环加成试剂盒用于核显像剂。
本发明的另一方面涉及使用组合肽合成制备用于本发明的合适的靶向探针。在肽的情况下，用叠氮化物或炔基标记可以干扰受体亲和性。因此，在标记靶向部分之后，额外的耗时的优化循环对于保证所述靶向探针具有所需的药理学性质和受体亲和性可能是必需的。根据本发明的该方面，所述叠氮化物或炔包括在用于识别新的特异性靶向的前导的组合文库的设计中。通过这样的方法产生的前导物不需要额外的修饰，而可以直接地用作本发明中的靶向探针。根据一种具体实施方式，在组合制备肽文库(11)的过程中，在肽链的任何所需位置整合携带叠氮化物残基(10)的氨基酸结构单元(图3)。然后可以鉴定具有最佳的受体结合亲和性的肽-叠氮化物-标记或肽-叠氮化物治疗偶联物，分别用于靶向成像或靶向治疗。由此获得的组合文库可以包括一阵列的在先鉴定的前导分子，其中，携带叠氮化物残基的氨基酸结构单元被导入不同的位置，以通过筛选鉴定显示出标记/治疗剂对前导分子与其靶的结合产生最小的相互作用的分子。
本发明的另一方面涉及在制备靶向成像剂或治疗剂(相当于本文中所述的组合型探针)中使用[3+2]环加成。
通常，通过使用标记(例如放射性同位素、金属螯合物或有机荧光团)标记已知的靶向基(例如受体-结合部分(例如生物活性肽或有机药物样结构))来开发靶向成像剂。核同位素通常通过螯合基团(例如SPECT剂或用于标记卤素的芳香族辅基)结合。同样地，通过连接已知的靶向基和治疗化合物来开发靶向治疗化合物。这些额外的标记基或治疗化合物可以显著地改变所述靶向部分的性质和受体亲和性，导致亚-最佳靶向成像剂或治疗剂。因此，对于各标记的靶向部分，额外的偶联物的耗时的优化循环对于药理学性质和靶亲和性是必要的。根据本发明，[3+2]环加成可用于促进所述靶向成像剂或治疗剂的开发。在不同位置选择性整合叠氮化物或炔包括在起到靶向部分作用的肽的合成中。这种优化可用于基于已知的肽部分开发靶向探针或治疗剂，即，在已知的肽序列的不同位置整合叠氮化物或炔。或者，这可以应用于开发新的靶向部分，例如通过包括特异性靶的新前导的组合文库的设计。然后使用环加成将组合文库结合于所需的标记或治疗剂，并根据对所述靶的最佳结合亲和性和标记/治疗效能进行筛选。
任选地，将连接于冷同位素(例如非放射性的F、I等等)的炔偶联于所有的用于研究结合亲和性的叠氮化物官能化文库成员。然后可以通过将叠氮化物-肽偶联于以相应的热同位素标记的炔而获得＂热＂　　类似物。
通过这种方法产生的前导物不需要额外的修饰，但是在将标记或治疗化合物结合于给定的结合位点之后直接用作成像和/或治疗剂。
本发明的探针和试剂盒用于医学成像和治疗、更具体而言用于＂靶向＂成像和治疗。术语＂靶向＂涉及这样的事实，即，在给患者施用时，所述成像标记或药用活性化合物与靶分子特异性相互作用或被引入靶分子。这可以根据本发明利用包括靶向部分的靶向探针或利用靶代谢底物而实现。或者，可以通过提供组合型靶向探针和成像或治疗探针(即施用作为组合型探针的本发明的两个组成部分)而获得。该靶分子可以对于特殊类型的细胞或组织具有特异性，或者是体内所有细胞或组织共有的。本发明的一个特殊方面涉及＂预靶向＂成像或治疗。这方面需要分开使用本发明的两个组成部分，并涉及在给患者施用包括靶向组成部分或保证所述靶是特殊反应的底物的组合以及保证成像或治疗效果的组成部分在时间上分开。使用所述两个组成部分之间的时间可变，但在大约10分钟到几小时或甚至几天范围内。
任选地，所述初级靶向部分或结构单元已经包括可检测标记。优选地，该标记不同于在[3+2]环加成的下一步骤中引入的标记。施用具有用叠氮化物官能化的标记(例如FDG)的结构单元或初级靶向部分产生FDG样图像，其可能在第二步骤中被用标记的炔从活化步骤中获得的图像所覆盖。两种成像标记(一种存在于结构单元或初级靶向部分，另一种在施用后连接于炔)的这种组合具有潜在的优点、更好的靶定位、人工清除、不相关清除及其他药物代谢动力学途径。
本发明的探针可以通过不同的途径施用，包括静脉注射、口服、直肠施用和吸入。适于这些不同类型的施用的剂型是技术人员已知的。
本发明的包括药物组合物的治疗探针或成像探针可以与药用可接受的载体一起施用。本文中所用的合适的药用载体涉及适于医药或兽医目的的载体，但不是有毒的或不可接受的。这样的载体是本领域公知的，包括盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其组合。所述剂型应适合施用模式。
通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例：
实施例1：神经内分泌瘤的预靶向成像
将靶向探针注入对象，所述靶向探针包括生长激素释放的抑制因子受体-结合肽；例如，根据图2代表的初级靶向部分连接于例如作为次级靶的叠氮基。在将所述靶向探针结合于例如以高浓度存在于神经内分泌瘤上的初级靶(例如生长激素释放的抑制因子受体)并清除未结合的靶向探针后，将成像探针注入对象(例如动物或人类)，所述成像探针包括18F-标记(即连接于起到次级靶向部分的作用的环辛炔基的放射性)；在此其结合固定的叠氮化物。因此，可以通过提供对比度的放射性同位素显像所述神经内分泌瘤的存在。或者，所述成像探针的次级靶向部分含有叠氮化物，而环辛炔是所述靶向探针中的环辛炔。环辛炔-标记的(2)氨基酸或叠氮化物-标记的(3)氨基酸可以导入受体结合肽用于制备靶向探针。
Figure A200680036954D00251
实施例2：乳腺癌组织预靶向成像的治疗计划
将由叠氮化物-雌激素衍生物组成的靶向探针施用给乳腺癌患者。雌激素受体结合后，将偶联于99mTc螯合物的环辛炔基注入作为成像探针，并结合和显像固定的叠氮化物。已经知道几种用叠氮化物官能化的乳腺癌-靶向结构。然而，这些中却没有一个用于基于[3+2]叠氮化物-炔环加成的成像方法。
实施例3：骨肿瘤组织的成像
将二磷酸盐和环炔基的偶联物作为靶向探针给骨癌患者施用。骨累积之后，将用悬垂叠氮化物官能化的99mTc螯合物注入患者中作为成像探针。或者，在骨癌治疗中，由螯合物-叠氮化物偶联物组成的成像探针还携带治疗核素。或者，在所述靶向探针中，所述二磷酸盐连接于所述叠氮化物(4)，并位于成像探针中，所述次级靶向基团为连接于标记(Tc螯合物)的环辛炔基。
Figure A200680036954D00261
实施例4：脑组织的预靶向成像
将叠氮基-莨菪烷衍生物作为靶向探针注入患有例如帕金森病的对象。在多巴胺能系统中靶结合后，将18F-标记的环辛炔探针(5)作为成像探针注入，并结合固定的叠氮化物。
Figure A200680036954D00262
实施例5：含氧量低的组织的预靶向成像
用叠氮化物官能化的硝基咪唑衍生物用作探针以成像缺氧，例如如下显示的(6)、(7)。在含氧量低的细胞中，将硝基部分还原成自由基，然后在与胞内高分子反应时将其俘获。随后，将亲脂性的18F-标记的环炔基5例如作为成像探针注入，以结合累积的叠氮化物。
Figure A200680036954D00271
实施例6：预靶向信号放大和/或多价组装
将初级靶向部分偶联于含有多个环辛炔部分的树枝状聚合物或聚合物。在初级靶向部分结合其初级靶(例如受体)之后，将叠氮化物作为成像探针注入，所述叠氮化物偶联于一或多种MRI对比剂(例如Gd螯合物)、或偶联于超声报告体(例如微泡)。随后的[3+2]叠氮化物-炔环加成导致在靶位点的高浓度MRI对比剂。此外，在所述靶位点的多价将提高与叠氮化物报告偶联物的反应动力学，提供MRI对比剂或微泡有效的靶累积。或者，所述靶向探针包括树枝状聚合物中的叠氮化物，所述环辛炔偶联于所述成像探针中的标记。
实施例7：在基因治疗期间成像报告基因
在该应用中，使用载体，其中治疗基因和报告基因表达为酶HSV1-TK。该酶代谢性地在细胞中捕获尿嘧啶类似物和无环鸟苷类似物。在该实施方式中，尿嘧啶类似物和无环鸟苷类似物用叠氮化物部分官能化。这些分子代谢性地捕获在组织中，在该组织中表达报告基因(因此也表达治疗基因)。随后，注入18F-标记的环辛炔探针，以结合累积的含叠氮化物的尿嘧啶类似物和无环鸟苷类似物。
实施例8：使用[3+2]叠氮化物-炔环加成固定化嵌入脂质体表面的Gd-Dota 复合物
允许具有附带的硬脂酰脂残基的复合物8通过在磷脂双层中插入硬脂酰残基覆盖脂质体的表面。然后，通过多功能环辛炔探针9(一种三肽)在分子间交联附带的叠氮基。脂中交联的Gd复合物的循环与游离的Gd复合物相比显著降低，在MRI中提供提高的松弛性。
Figure A200680036954D00281

Claims (19)

1、一种用于靶向医学成像和/或治疗的试剂盒，其包括：
-至少一个靶向探针，其包括初级靶向部分和次级靶；和至少一个另外的探针，所述至少一个另外的探针选自：
-成像探针，其包括次级靶向部分和标记；或
-治疗探针，其包括次级靶向部分和药用活性化合物，
其特征在于，所述靶向探针或所述成像或治疗探针之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，而另一探针包括至少一个炔基，所述炔基和叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
2、根据权利要求1的试剂盒，其中所述靶向探针包括所述至少一个叠氮基，并且其中所述成像或治疗探针包括所述至少一个炔基。
3、根据权利要求1的试剂盒，其中所述炔基是环炔基。
4、根据权利要求1的试剂盒，其中所述靶向探针包括所述至少一个炔基，并且其中所述成像或治疗探针包括所述至少一个叠氮基。
5、根据权利要求1到4中任一项的试剂盒，其中所述初级靶向部分与脉管系统内的组分结合。
6、根据权利要求1的试剂盒，其中所述初级靶向部分与受体结合。
7、根据权利要求1的试剂盒，其中所述初级靶向部分与胞内组分结合。
8、根据权利要求1到7中任一项的试剂盒，其中所述初级靶向部分是抗体。
9、根据权利要求1到8中任一项的试剂盒，其包括成像探针。
10、根据权利要求9的试剂盒，其中所述成像探针还包括药用活性化合物。
11、根据权利要求1到9中任一项的试剂盒，其包括治疗探针。
12、一种成像探针，其包括次级靶向部分和标记，其特征在于所述成像探针包括至少一个叠氮基或至少一个炔基作为次级靶向部分，所述炔基或所述叠氮基是所述[3+2]环加成的适当的反应配偶体，并且所述标记是成像标记。
13、包括初级靶向部分和次级靶的靶向探针作为靶向医学成像中的工具的用途，其特征在于所述靶向探针包括至少一个叠氮基或至少一个炔基作为所述次级靶，所述炔基或所述叠氮基是[3+2]环加成的适当的反应配偶体。
14、包括初级靶向部分和次级靶的靶向探针在制造用于医学成像的工具中的用途，其特征在于所述靶向探针包括至少一个叠氮基或至少一个炔基作为所述次级靶，所述炔基或所述叠氮基是[3+2]环加成的适当的反应配偶体。
15、用于医学成像的组合型探针，其包括初级靶向部分和可检测标记，其特征在于所述靶向部分通过三唑加合物连接于所述可检测标记。
16、一种体外制备组合型靶向和成像或治疗探针的方法，所述探针包括初级靶向部分和可检测的标记或药用活性剂，该方法包括使含炔的可检测标记与含叠氮化物的初级靶向部分反应的步骤，或包括使含叠氮化物的可检测标记与含炔的初级靶向部分反应的步骤。
17、一种研制靶向探针的方法，该探针对靶具有最佳结合亲和性，并且具有与成像探针或靶向探针的最佳反应，所述方法包括：
a)制备所述靶向探针的靶向部分的化合物文库，其中在所述靶向部分上的不同位点引入次级靶；
b)根据与所述靶的结合以及与成像探针和/或靶向探针的结合而筛选如此获得的化合物文库。
18、一种用于靶向医学成像和/或治疗的试剂盒，其包括：
-至少一个靶代谢前体，其包括次级靶；和至少一个另外的探针，所述至少一个另外的探针选自：
-包括次级靶向部分和标记的成像探针；或
-包括次级靶向部分和药用活性化合物的治疗探针，
其特征在于，所述靶代谢底物或所述成像或治疗探针之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，另一探针包括至少一个炔基，所述炔基和叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
19、一种用于靶向医学成像和/或治疗的试剂盒，其包括：
-至少一个报告探针，其包括次级靶；和至少一个另外的探针，所述至少一个另外的探针选自：
-包括次级靶向部分和标记的成像探针；或
-包括次级靶向部分和药用活性化合物的治疗探针，
其特征在于，所述报告探针或所述成像或治疗探针之一包括至少一个叠氮基分别作为次级靶和次级靶向部分，另一探针包括至少一个炔基，所述炔基和叠氮基是[3+2]环加成的反应配偶体。
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