CN101496793A - 一种缓释骨架片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种缓释骨架片及制备方法，缓释骨架片由下述步骤制成：(1)按重量百分含量称取20％－80％的药物、20％－80％过100目的魔芋葡甘聚糖、0－60％的黄原胶或卡拉胶，0－30％的稀释剂混合得到混合物1；(2)将占混合物1重量10％－40％的粘合剂加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％－4％的润滑剂混合，压制成缓释骨架片。本发明制备的缓释骨架片，药物的缓释效果好；改变KGM与其它多糖的比例以及使用不同的粘合剂可方便的调控片剂的释药过程；载药体系广泛；天然多糖来源广泛，价格便宜。

Description

一种缓释骨架片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂辅料领域，涉及一种缓释骨架片及制备方法。

背景技术

任何一种原料药要提供给临床使用，必须制成各种不同剂型的药物制剂，而制剂的制备除原料药外，还必须加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、缓释、控释等不同功能和作用的各种辅料，这些用于制造或调配药物制剂的各种必须品，称为药物制剂辅料。随着社会的发展和新型药物制剂的需求，新型药用辅料的开发引起了广泛关注。

药用高分子辅料又可以分为天然高分子辅料和半合成高分子辅料。天然药用高分子材料是指自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物，包括淀粉、纤维素、阿拉伯胶以及白蛋白等。其中天然药用高分子材料具有良好的生物相容性以及价廉、易得等优点，使其广泛应用于医药与生物技术领域。

亲水性凝胶骨架片以亲水性高分子物质作为骨架材料，如羟丙甲基纤维素等，是目前口服缓控释制剂的主要类型。该类片剂生产工艺简单，一般片剂生产的设备即可满足要求，通过调节骨架的组成等可较方便地获得具有理想释药特性的片剂。骨架材料的用量、水化速率、粘度与粒度等特性是影响药物释放速率的重要因素。

魔芋葡甘聚糖(Konjac Glucomannan，KGM)是天南星科中魔芋植物块茎所富含的储备性多糖，具有亲水性、增稠性、稳定性等多种特性。现代医学研究表明，魔芋葡甘聚糖及其低聚糖对人体具有预防和治疗糖尿病和心血管疾病等作用。由于其具有良好的生物相容性、温和的瞬时凝胶化等优良特性，魔芋葡甘聚糖在医药学方面有较大的应用潜力。目前国内外主要将魔芋葡甘聚糖及其低聚糖用作食品初级原料或保健产品，将魔芋葡甘聚糖作为制剂辅料的还较少。

魔芋葡甘聚糖作为缓、控释制剂的药物辅料具有很多合成材料不能比拟的优点，但魔芋葡甘聚糖在水中溶解性好、溶胀倍数大，为了进一步提高其自身的强度和抗水性，可采用黄原胶(XG)或卡拉胶对魔芋葡甘聚糖进行改性。魔芋葡甘聚糖与黄原胶或卡拉胶共混后，两者之间会产生强烈的协同作用，进而形成强度很大的凝胶，由此可改善骨架片的强度和释药性能。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种提高药物缓释性和药效力的缓释骨架片。

本发明的第二个目的在于提供一种缓释骨架片的制备方法。

一种缓释骨架片，由下述步骤制成：

(1)按重量百分含量称取20％—80％的药物、20％—80％过100目的魔芋葡甘聚糖、0—60％的黄原胶或卡拉胶，0—30％的稀释剂混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量10％—40％的粘合剂加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％—4％的润滑剂混合，压制成缓释骨架片。

所述稀释剂为乳糖、淀粉、糖粉、可压性淀粉、无机盐、甘露醇或山梨醇。

所述粘合剂为水、体积百分浓度为5％-30％的乙醇水溶液、质量百分浓度为1％-15％的淀粉浆、质量百分浓度为1％-15％的纤维素衍生物水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚维酮水溶液、质量百分浓度为1％-15％的明胶水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚乙二醇水溶液、质量百分浓度为50％-70％的蔗糖水溶液或质量百分浓度为1％-10％的海藻酸纳水溶液。

所述纤维素衍生物为甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。

所述润滑剂为硬脂酸镁、微分硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁至少一种。

一种缓释骨架片的制备方法，由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取20％—80％的药物、20％—80％过100目的魔芋葡甘聚糖、0—60％的黄原胶或卡拉胶，0—30％的稀释剂混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量10—40％的粘合剂加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％—4％的润滑剂混合，压制成缓释骨架片。

所述稀释剂为乳糖、淀粉、糖粉、可压性淀粉、无机盐、甘露醇或山梨醇。

所述粘合剂为水、体积百分浓度为5％-30％的乙醇水溶液、质量百分浓度为1％-15％的淀粉浆、质量百分浓度为1％-15％的纤维素衍生物水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚维酮水溶液、质量百分浓度为1％-15％的明胶水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚乙二醇水溶液、质量百分浓度为50％-70％的蔗糖水溶液或质量百分浓度为1％-10％的海藻酸纳水溶液。

所述纤维素衍生物为甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。

所述润滑剂为硬脂酸镁、微分硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁至少一种。

本发明的优点在于，同现有常用骨架片制备辅料羟丙甲基纤维素(HPMC)相比，本发明的缓控释骨架片，药物的缓释效果更好；改变KGM与其它多糖的比例以及使用不同的粘合剂可方便的调控片剂的释药过程；载药体系广泛；作为天然多糖来源广泛，价格便宜；骨架片制备过程与常规辅料的使用过程一致，可直接用于工业生产。

附图说明

图1为KGM(粘度为20000mPa.s)含量为15％、20％与25％时，甲硝唑骨架片的药物累积释放率曲线。图中：■为KGM含量15％时，甲硝唑的累积释放率曲线；●为KGM含量20％时，甲硝唑的累积释放率曲线；▲为KGM含量25％时，甲硝唑的累积释放率曲线。

图2为以水、2％HPMC水溶液与2％淀粉浆为粘合剂甲硝唑骨架片释药曲线。图中：■以水为粘合剂时，甲硝唑的累积释放率曲线；●以2％HPMC水溶液为粘合剂时，甲硝唑的累积释放率曲线；▲2％淀粉浆为粘合剂时，甲硝唑的累积释放率曲线。

图3为分别以KGM与HPMC为辅料甲硝唑骨架片的释药曲线。图中：■为缓控释辅料为KGM时，甲硝唑的累积释放率曲线；●为缓控释辅料为HPMC时，甲硝唑的累积释放率曲线；

图4为KGM与XG混合比例不同时的药物释放曲线。其中前2小时在pH＝1的模拟胃液中，随后3小时在pH＝7.4的模拟小肠液中，以后在pH＝6.8的模拟结肠液中。图中：■为KGM：XG＝3：7时，西咪替丁的累积释放率曲线；●为KGM：XG＝5：5时，西咪替丁的累积释放率曲线；▲为KGM：XG＝7：3时，西咪替丁的累积释放率曲线。

图5为以水与5％淀粉浆为粘合剂西咪替丁骨架片释药曲线。其中前2小时在pH＝1的模拟胃液中，随后3小时在pH＝7.4的模拟小肠液中，以后在pH＝6.8的模拟结肠液中。图中：■粘合剂为水时，西咪替丁的累积释放率曲线；●粘合剂为5％淀粉浆时，西咪替丁的累积释放率曲线。

图6为分别以共混多糖与HPMC为辅料西咪替丁缓释骨架片的释药曲线。图中：■为共混多糖为辅料时，西咪替丁的累积释放率曲线；●为HPMC为辅料时，西咪替丁的累积释放率曲线；

具体实施方式

实施例1

一种缓释骨架片，由下述步骤制成

制备三份KGM含量不同的骨架片，每份制备过程包括按重量百分含量称取50％的甲硝唑、过100目的辅料KGM分别为15％、20％与25％，过100目的乳糖分别为35％、30％和25％的乳糖混合得到三份KGM含量不同的混合物1；将占混合物1重量30％的水加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％的滑石粉，3％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片。最后置于单冲压片机压成片重约1.0g的圆形骨架片，硬度3-6kg/cm²。测定并比较骨架片在模拟胃液中的释放度。如图1给出了KGM(粘度为20000mPa.s)含量为15％、20％与25％时，甲硝唑的累积释放率曲线。由图1可见，随着KGM含量的增加释药速率减小。KGM含量为15％以上的甲硝唑骨架片能够形成很好的凝胶层，不会发生骨架片崩解的现象，这可能是由于KGM有较强的吸水能力，而且水化速度较快，能够很快的形成凝胶层，阻滞药物的扩散。

实施例2

按重量百分含量称取50％的甲硝唑、25％过100目的KGM和25％的乳糖混合得到混合物1；制备三份混合物1，在第一份混合物1中加入占混合物1重量30％的水，第二份混合物1中加入占混合物1重量30％的质量百分浓度为2％的HPMC水溶液，第三份混合物1中加入占混合物1重量30％的质量百分浓度为2％的淀粉浆水溶液，分别湿法制粒；放入60℃烘箱中干燥至恒重，过20目筛整粒；再分别加入占整粒后颗粒重量1％的滑石粉，3％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片；最后置于单冲压片机压成片重约1.0g的圆形骨架片，硬度3-6kg/cm²。测定并比较骨架片在模拟胃液中的释放度。如图2给出了以水、2％HPMC水溶液与2％淀粉浆为粘合剂作为粘合剂对甲硝唑缓释骨架片释药的影响。由图2可见，以水为粘合剂的骨架片释放要快于以2％HPMC溶液和淀粉浆为粘合剂的骨架片。这可能是由于2％HPMC水溶液和淀粉浆的粘合性能好于水的粘合性能，对药物的阻滞作用较强。

实施例3

按重量百分含量称取50％的甲硝唑、25％过100目KGM(粘度为20000mPa·s)和25％的乳糖混合得到混合物1；将占混合物1重量30％的水加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％的滑石粉，3％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片。最后置于单冲压片机压成片重约1.0g的圆形骨架片，硬度3-6kg/cm²。测定骨架片在模拟胃肠液中的释放度。如图3给出了分别以KGM和HPMC(粘度为20000mPa·s)为辅料西咪替丁缓释骨架片(其余制备条件相同)的释药释放曲线。由图3可见，以KGM为辅料的甲硝唑片初期释放明显慢于以HPMC为辅料的甲硝唑片。KGM为天然生物多糖，分子中存在大量的羟基，它们可以在分子内或分子间形成缔合氢键，也可以与其他分子形成氢键，KGM的X-射线衍射图显示KGM主要呈现无定形结构，仅有少数结晶。而对于HPMC，由于其为纤维素的醚化衍生物，结晶结构较多。一般来说，结晶区的羟基都已经形成氢键，而在无定形区，则有少量没有形成氢键的游离羟基，所以水分子可以进入无定形区，与分子链上的游离羟基形成氢键，即在分子链间形成水桥，发生膨化作用。因此，KGM能很快地形成水凝胶阻止药物的释放，在释药初期缓释效果好于HPMC。

实施例4

制备三份共混多糖比例不同的骨架片，每份制备过程包括按重量百分含量称取50％的西咪替丁、25％过100目的共混多糖(KGM：XG比例分别为3：7、5：5和7：3)和25％的乳糖混合得到混合物1；将占混合物1重量30％的水加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％的滑石粉，3％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片。最后置于单冲压片机压成片重约1.0g的圆形骨架片，硬度3-6kg/cm²。测定并比较骨架片在模拟胃肠液中的释放度。KGM与XG混合比例不同对药物释放的影响见图4。由图4可见，在pH＝1模拟胃液中释放2小时，KGM：XG＝7：3体系药物累积释放率最低。经过pH＝7.4模拟小肠液3小时的释放，KGM：XG＝3：7体系药物的累积释放率最低。此后经过pH＝6.8模拟结肠液的释放，维持了药物从KGM：XG＝3：7体系累积释放率最低。从模拟胃液与模拟胃小肠液的累积释放率比较可见，进入模拟小肠液后，XG含量高的体系，药物释放速率相对较低。以上实验结果表明，在酸性条件下，KGM含量高，共混凝胶对药物的阻滞作用较强。而在中性和微碱性的介质中，XG含量较高，共混凝胶对药物的缓释作用较强。

实施例5

按重量百分含量称取50％的西咪替丁、25％过100目共混多糖(KGM与XG混合比例为3：7)和25％的乳糖混合得到混合物1；制备两份混合物1，在第一份混合物1中加入占混合物1重量30％的水，第二份混合物1中加入占混合物1重量30％的质量百分浓度为5％的淀粉浆水溶液，分别湿法制粒；放入60℃烘箱中干燥至恒重，过20目筛整粒；再分别加入占整粒后颗粒重量1％的滑石粉，3％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片；最后置于单冲压片机压成片重约1.0g的圆形骨架片，硬度3-6kg/cm²。测定并比较骨架片在模拟胃肠液中的释放度。如图5给出了水、5％淀粉浆作为粘合剂的方法制得的骨架片中西咪替丁的药物释放曲线。由图6可见在模拟胃液2小时，模拟小肠液2小时中，用水作粘合剂或淀粉浆作粘合剂对西咪替丁的释放没有显著影响。但在释放4小时后，使用淀粉浆作粘合剂的体系，释药速率相对较快，这可能是由于淀粉浆的使用减弱了KGM与XG间的相互作用，使得药物释放较快。

实施例6

按重量百分含量称取50％的西咪替丁、25％过100目共混多糖(KGM与XG混合比例为3：7)和25％的乳糖混合得到混合物1；将占混合物1重量30％的水加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％的滑石粉，3％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片。最后置于单冲压片机压成片重约1.0g的圆形骨架片，硬度3-6kg/cm²。测定骨架片在模拟胃肠液中的释放度。如图6给出了分别以共混多糖和HPMC(粘度为20000mPa·s)为辅料西咪替丁缓释骨架片(其余制备条件相同)的释药释放曲线。由图6可见，无论是药物释放速度还是在某一时刻的药物累积释放率，HPMC的体系都要大于共混多糖的体系，这种现象说明了KGM与XG的共混多糖具有更加良好的药物阻滞效果。

实施例7

按重量百分含量称取50％的西咪替丁、25％过100目的共混多糖(KGM与XG混合比例为5：5)和25％的乳糖混合得到混合物1；将占混合物1重量30％的水加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％的滑石粉，3％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片。最后置于单冲压片机压成片重约1.0g的圆形骨架片，硬度3-6kg/cm²。测定骨架片在模拟胃肠液中的释放度。实验结果表明，在模拟胃液中2小时，药物累积释放率达到50％，在随后3小时的模拟肠液中，药物累积释放率达到70％，相比相同制备条件的KGM：XG＝5：5体系，释药速度略高，这是由于不同共混多糖体系多糖间相互作用不同造成的。

实施例8

一种缓释骨架片的制备方法，由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取20％的西咪替丁、40％过100目的魔芋葡甘聚糖、10％的黄原胶和30％的淀粉混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量10％的体积百分浓度为30％的乙醇水溶液加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量4％的氢化植物油混合，压制成缓释骨架片。

实施例9

一种缓释骨架片的制备方法，由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取80％的西米替丁、20％过100目的魔芋葡甘聚糖混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量40％的质量百分浓度为1％的淀粉浆加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％的硬脂酸镁混合，压制成缓释骨架片。

实施例10

一种缓释骨架片的制备方法，由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取40％的甲硝唑、50％过100目的魔芋葡甘聚糖、5％的黄原胶，5％的糖粉混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量20％的质量百分浓度为15％的甲基纤维素加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量2％的聚乙二醇混合，压制成缓释骨架片。

用无机盐硫酸钙、甘露醇或山梨醇替代本实施例中的糖粉，也可以组成新的实施例制成缓释骨架片。

实施例11

一种缓释骨架片的制备方法，由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取20％的甲硝唑、20％过100目的魔芋葡甘聚糖、60％的黄原胶，混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量20％的质量百分浓度为15％的聚维酮水溶液加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量2％的月桂醇硫酸镁混合，压制成缓释骨架片。

实施例12

一种缓释骨架片的制备方法，由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取30％的药物、30％过100目的魔芋葡甘聚糖、30％的卡拉胶，10％的可压性淀粉混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量20％的质量百分浓度为15％的明胶水溶液加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量2％的月桂醇硫酸镁混合，压制成缓释骨架片。

用体积百分浓度为5％或10％的乙醇水溶液、质量百分浓度为1％或5％的淀粉浆、质量百分浓度为1％的羟丙纤维素水溶液、质量百分浓度为5％的羟丙甲纤维素水溶液、质量百分浓度为10％的羧甲基纤维素钠水溶液、质量百分浓度为1％或5％的聚维酮水溶液、质量百分浓度为1％或12％的明胶水溶液、质量百分浓度为1％或15％的聚乙二醇水溶液、质量百分浓度为50％的蔗糖水溶液或质量百分浓度为1％或5％或10％的海藻酸纳水溶液替代本实施例中的质量百分浓度为15％的明胶水溶液可以组成新的实施例。

实施例13

一种缓释骨架片的制备方法，由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取20％的药物、80％过100目的魔芋葡甘聚糖混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量40％的质量百分浓度为70％的蔗糖水溶液加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％的聚乙二醇混合，压制成缓释骨架片。

Claims (10)

1.一种缓释骨架片，其特征在于由下述步骤制成：

(1)按重量百分含量称取20％—80％的药物、20％—80％过100目的魔芋葡甘聚糖、0—60％的黄原胶或卡拉胶，0—30％的稀释剂混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量10％—40％的粘合剂加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％—4％的润滑剂混合，压制成缓释骨架片。

2.根据权利要求1所述的一种缓释骨架片，其特征在于所述稀释剂为乳糖、淀粉、糖粉、可压性淀粉、无机盐、甘露醇或山梨醇。

3.根据权利要求1所述的一种缓释骨架片，其特征是所述粘合剂为水、体积百分浓度为5％-30％的乙醇水溶液、质量百分浓度为1％-15％的淀粉浆、质量百分浓度为1％-15％的纤维素衍生物水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚维酮水溶液、质量百分浓度为1％-15％的明胶水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚乙二醇水溶液、质量百分浓度为50％-70％的蔗糖水溶液或质量百分浓度为1％-10％的海藻酸纳水溶液。

4.根据权利要求3所述的一种缓释骨架片，其特征在于所述纤维素衍生物为甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。

5.根据权利要求1所述的一种缓释骨架片，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、微分硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁至少一种。

6.一种缓释骨架片的制备方法，其特征在于由下述步骤组成：

(1)按重量百分含量称取20％—80％的药物、20％—80％过100目的魔芋葡甘聚糖、0—60％的黄原胶或卡拉胶，0—30％的稀释剂混合得到混合物1；

(2)将占混合物1重量10—40％的粘合剂加入混合物1中湿法制粒、干燥至恒重，过20目筛整粒；再与占整粒后颗粒重量1％—4％的润滑剂混合，压制成缓释骨架片。

7.根据权利要求6所述的一种缓释骨架片的制备方法，其特征在于所述稀释剂为乳糖、淀粉、糖粉、可压性淀粉、无机盐、甘露醇或山梨醇。

8.根据权利要求6所述的种缓释骨架片的制备方法，其特征是所述粘合剂为水、体积百分浓度为5％-30％的乙醇水溶液、质量百分浓度为1％-15％的淀粉浆、质量百分浓度为1％-15％的纤维素衍生物水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚维酮水溶液、质量百分浓度为1％-15％的明胶水溶液、质量百分浓度为1％-15％的聚乙二醇水溶液、质量百分浓度为50％-70％的蔗糖水溶液或质量百分浓度为1％-10％的海藻酸纳水溶液。

9.根据权利要求8所述的一种缓释骨架片的制备方法，其特征在于所述纤维素衍生物为甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。

10.根据权利要求6所述的一种缓释骨架片的方法，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁、微分硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁至少一种。

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