CN101495444B - 用于制备光学活性环丙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备光学活性2-(二取代芳基)环丙胺衍生物和光学活性2-(二取代芳基)环丙烷甲酰胺衍生物的方法，所述衍生物为用于制备药物、尤其是化合物[1S-(1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇的有用中间体。
Description
技术领域
本发明涉及制备光学活性2-(二取代芳基)环丙胺衍生物和光学活性2-(二取代芳基)环丙烷甲酰胺衍生物的方法，所述衍生物为用于制备药物、尤其是化合物[1S-(1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇的有用中间体。这一化合物以及类似的此类化合物公开于WO 00/34283和WO 99/05143。这些化合物作为P2T(现在通常称为P2Y12)受体拮抗剂而被公开。此类拮抗剂尤其可被用作血小板激活、聚集或脱粒的抑制剂。
背景技术
已知一些用于制备光学活性2-环丙烷甲酰胺衍生物、光学活性2-芳基环丙胺衍生物和光学活性2-芳基环丙烷-1-羧酸酯衍生物的方法。
用于制备光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法的实例是：
(i)下述方法：将过量亚硫酰氯在苯溶剂中与光学活性2-苯基环丙烷羧酸反应，以形成相应的酰基氯，并在减压下浓缩过量的亚硫酰氯和苯后，通过蒸馏分离酰基氯并纯化，并且，通过使氨水作用于该酰基氯而得到2-苯基环丙烷甲酰胺(J.Am.Chem.Soc.Vol.109，第2311页(1987)，Journal of Medicinal Chemistry第20卷，第771页(1977))；
(ii)通过使氨水作用于相应的酰基氯而得到光学活性3-芳基-2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺的方法，所述酰基氯通过使亚硫酰氯与光学活性3-芳基-2-二甲基环丙烷-1-羧酸反应而形成(J.Org.Chem.第68卷，第621页(2003))；
用于制备光学活性2-芳基环丙胺衍生物的方法的实例是：
(iii)下述方法：使氯甲酸乙酯与2-芳基环丙烷羧酸反应以形成混合酸酐，并且通过使叠氮化钠作用于该混合酸酐，从而形成相应的酰基叠氮，并通过对该酰基叠氮进行库尔修斯重排而获得2-芳基环丙胺(Journal of Medicinal Chemistry第20卷，第771页(1977)、WO01/92263)；
(iv)通过使氯、溴或次氯酸钠在碱的存在下作用于光学活性2，2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺而得到相应的2，2-二甲基环丙胺的方法(Kokoku 5-3865)；
用于制备光学活性2-芳基环丙烷羧酸酯衍生物的方法的实例例如是：
(v)在将苯甲醛衍生物用作起始原料，经过若干步骤衍生为光学活性的酯或酰胺后，通过环丙烷化反应得到光学活性环丙烷羧酸衍生物的方法(WO01/92263)；
(vi)下述方法：通过在碱的存在下，使膦酰乙酸酯衍生物与光学活性二氢苯并呋喃基环氧乙烷衍生物反应，而得到光学活性2-二氢呋喃基环丙烷羧酸酯衍生物(Organic Process Research &Development，第6卷，第618页(2002))；
用于从光学活性2-芳基环丙烷羧酸制备光学活性2-芳基环丙胺衍生物的方法的实例是：
(vii)下述方法：将苯甲醛用作起始原料，并经过若干步骤衍生为光学活性的酯或酰胺，之后通过环丙烷化反应得到光学活性2-芳基环丙烷羧酸酯。使该光学活性羧酸衍生物形成酰基叠氮，并且通过库尔修斯重排产生光学活性2-芳基环丙胺衍生物(WO01/92263)。
发明内容
在以上(i)中所提及的制备光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺的方法中，仅仅描述了从2-苯基环丙烷羧酸制备2-苯基环丙烷甲酰胺的方法，但没有公开制备2-(二取代芳基)环丙烷甲酰胺衍生物的方法。此外，在方法(ii)中，仅仅提到了制备2，2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺和2，2-二甲基-3-异亚丙基环丙烷甲酰胺的方法，但没有公开制备2-(二取代芳基)环丙烷甲酰胺衍生物的方法。
其次，在上述方法(iii)的用于制备光学活性的2-芳基环丙胺衍生物的方法中，光学活性2-芳基环丙胺衍生物通过库尔修斯重排从光学活性2-芳基环丙烷羧酸产生，然而，从安全性的角度出发，该方法并不适于商业化制备方法，因为其使用爆炸性的酰基叠氮中间体。此外，在方法(iv)中，通过霍夫曼重排从光学活性甲酰胺产生光学活性的胺。然而，从经济学角度出发，该方法并不适于商业化制备方法，因为当应用次氯酸钠进行反应时产量很低。此外，至于上述的方法(iv)，仅仅提及了从光学活性2，2-二甲基环丙烷甲酰胺制备光学活性2，2-二甲基环丙胺的方法，而未公开制备2-(二取代芳基)环丙烷甲酰胺衍生物的方法。
第三，在上述方法(v)的制备光学活性2-芳基环丙烷羧酸酯衍生物的方法中，在经过若干步骤将3，4-二氟苯甲醛起始原料转化为光学活性的酯或酰胺后，通过环丙烷化反应得到光学活性3，4-二氟苯基环丙烷羧酸衍生物。然而，从生产率和经济角度出发，该方法并不适合于商业化。例如，起始原料昂贵，在环丙烷反应中立体选择性不充分，并且步骤众多。此外，在方法(vi)中，仅仅提到了从光学活性二氢苯并呋喃基环氧乙烷制备光学活性二氢呋喃基环丙烷羧酸酯的实例。这不是用于制备普遍光学活性2-芳基环丙烷羧酸酯的方法。
第四，从安全性的观点出发，应用(vii)从光学活性2-芳基环丙烷羧酸酯衍生物制备光学活性2-芳基环丙胺衍生物的方法不可商业化，因为酰基叠氮中间体具有爆炸性。此外，由于在环丙烷化反应中不充分的立体选择性，纯化很关键，这使得该方法由于低生产率而不适于商业化制备。
因此，上述的方法不适于商业生产。需要满足诸如安全性、经济性、生产率等方面的商业方法。
现已发现用于制备光学活性2-芳基环丙胺衍生物或其盐的高效方法。该方法通过应用易得的光学活性氧化苯乙烯衍生物作为起始原料而提供高光学纯度。已发现通过应用次氯酸钠的霍夫曼重排制备光学活性环丙胺衍生物的高效方法。这一方法可作为商业制备方法安全且廉价地使用。
因此，根据本发明，提供了用于制备通式(2)所表示的光学活性环丙胺衍生物或其盐的方法
(其中，R1、R2、R3或R4表示氢原子、被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团；并且*表示不对称碳中心)，其特征在于在5-30当量的碱金属氢氧化物的存在下，使通式(1)所表示的光学活性环丙烷甲酰胺衍生物
(其中R1、R2、R3、R4和*与上述定义相同)在水中与次氯酸盐反应。
次氯酸盐适于是次氯酸钠；并具体而言，次氯酸盐的使用量是就式(1)化合物而言的1-5摩尔当量。在特定的实施方案中，提供了用于制备光学活性环丙胺衍生物或其盐的方法，所述衍生物中R1、R2、R3是氢原子，而R4是3，4-二氟苯基基团。
在其它实施方案中，提供了用于制备通式(9)所表示的光学活性2-芳基环丙胺衍生物或其盐的方法，
(其中*表示不对称碳中心)，其中通式(7)所表示的光学活性2-芳基环丙烷羧酸衍生物
(其中*表示不对称碳中心)通过使通式(6)所表示的光学活性2-芳基环丙烷羧酸酯衍生物脱酯化而得到
(其中，R5表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团；并且*表示不对称碳中心)；所述通式(6)化合物通过使通式(3)所表示的光学活性氧化苯乙烯衍生物
(其中*表示不对称碳中心)或通式(4)所表示的光学活性卤代醇衍生物
(其中X表示卤素原子，且*表示不对称碳中心)在碱的存在下与通式
(5)所表示的膦酰乙酸酯衍生物反应而得到
(其中，R5或R6表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团)；以及使所获得的通式(8)所表示的光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物
(其中*表示不对称碳中心)与氧化剂反应，其中所述通式(8)化合物通过使所获得的上述2-芳基环丙烷羧酸衍生物在被羧酸活化剂活化后与氨反应而得到。
还提供了用于制备通式(12)所表示的光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法
(其中R7表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团，且*表示不对称碳中心)，其特征在于，使氨与通式(11)所表示的光学活性2-芳基环丙烷羧酸衍生物
(其中R7表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团，Y表示经羰基基团活化基团，且*表示不对称碳中心)反应，其中通式(11)化合物通过与羧酸活化剂反应而从通式(10)所表示的光学活性2-芳基环丙烷羧酸衍生物得到
(其中R7表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团，且*表示不对称碳中心)。
也提供了用于制备光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法，其中反应通过应用式(10)化合物而进行，所述式(10)化合物通过使通式(13)所表示的光学活性2-芳基环丙烷羧酸酯衍生物脱酯化而得到
(其中，R8表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团；并且R7和*与上述定义相同)。
还提供了用于制备光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法，其中该反应通过应用式(13)化合物而进行，所述式(13)化合物通过在碱的存在下，使通式(14)所表示的光学活性氧化苯乙烯衍生物
(其中R7和*与上述定义相同)或通式(15)所表示的光学活性卤代醇衍生物
(其中R7和*与上述定义相同)与通式(16)所表示的膦酰乙酸酯衍生物反应而得到
(其中R9表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团；并且R8和*与上述定义相同)。还提供了制备光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法，应用式(10)的(1R，2R)-2-芳基环丙烷羧酸衍生物得到式(12)的(1R，2R)-2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物。本发明还提供了制备光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法，应用式(13)的(1R，2R)-2-芳基环丙烷羧酸酯衍生物得到式(10)的(1R，2R)-2-芳基环丙烷羧酸衍生物。
还提供了制备光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法，应用式(14)的(S)-氧化苯乙烯衍生物和式(15)的(S)-卤代醇衍生物得到(1R，2R)-2-芳基环丙烷羧酸酯衍生物式(13)。具体而言，提供了用于制备R7是3，4-二氟苯基基团的光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物的方法。
本发明还提供了通式(17)所表示的光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物
(其中R10表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团，且*表示不对称碳中心)。
具体而言，在式(17)的光学活性2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物中，R10是3，4-二氟苯基基团。
更具体而言，式(17)化合物是(1R，2R)-2-芳基环丙烷甲酰胺衍生物。
本发明提供了应用霍夫曼重排从廉价的3，4-二氟苯制备光学活性氨基环丙烷衍生物的方法。一般而言，该方法是制备用作制备药物和杀虫剂的中间体的光学活性氨基环丙烷衍生物的安全、廉价方法。
式(14)化合物至式(2)化合物的转化包括4个步骤，总共即：1)环丙烷化过程，2)脱酯化过程，3)酰胺化过程，以及4)霍夫曼重排过程。下面，将对每一个过程进行详细的描述。
首先，是所述1)环丙烷化过程。
步骤1.环丙烷化过程
在式(14)所表示的化合物中，R7表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团。R7的合适值包括，例如：2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团、2，3，4，5，6-五溴苯基基团。优选3，4-二氟苯基基团。此外，*表示不对称碳中心。换而言之，氧化苯乙烯衍生物式(14)含有不对称碳中心。本发明包括式(14)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并最优选它为不对称碳中心的绝对构型是(S)的化合物。
在式(15)的化合物中，R7表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团，且X表示卤素原子。R7的合适值包括，例如：2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团、2，3，4，5，6-五溴苯基基团。优选3，4-二氟苯基基团。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，通式(15)所表示的卤代醇衍生物含有不对称碳中心。本发明包括式(15)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并最优选它为不对称碳中心的绝对构型是(S)的化合物。
在式(16)的化合物中，R8表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团；并且R9表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团。1-10C环烷基或非环烷基基团的合适值包括，例如：甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、环丙基基团、正丁基基团、仲丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、环丁基基团、正戊基基团、新戊基基团、环戊基基团、正己基基团、环己基基团、正庚基基团、环己基甲基基团、正辛基基团、正癸基基团。被任选取代的6-10C芳基基团的合适值包括，例如：苯基基团、邻-甲氧基苯基基团、间-甲氧基苯基基团、对-甲氧基苯基基团、邻-硝基苯基基团、间-硝基苯基基团、对-硝基苯基基团、邻-氯苯基基团、间-氯苯基基团、对-氯苯基基团、邻-甲苯基基团、间-甲苯基基团、对-甲苯基基团。被任选取代的7-10C芳烷基基团的合适值包括，例如：苯甲基基团、邻-甲氧基苯甲基基团、间-甲氧基苯甲基基团、对-甲氧基苯甲基基团、邻-硝基苯甲基、间-硝基苯甲基、对-硝基苯甲基、邻-氯苯甲基基团、间-氯苯甲基基团、对-氯苯甲基基团、邻-甲基苯甲基基团、间-甲基苯甲基基团、对-甲基苯甲基基团。
具体而言，R8和R9之一或两者均为甲基基团或乙基基团，并优选R8和R9两者均为甲基基团或乙基基团。
在式(13)化合物中，取代基R7、R8的值源自式(14)的氧化苯乙烯衍生物或式(15)所表示的卤代醇衍生物以及通式(16)所表示的羧酸酯衍生物中各自的值。换而言之，R7表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团，R8表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团，而R9表示被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团。由2个或更多卤素原子取代的芳基基团的合适值包括，例如：2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团或2，3，4，5，6-五溴苯基基团。1-10C环烷基或非环烷基基团的合适值包括，例如：甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、环丙基基团、正丁基基团、仲丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、环丁基基团、正戊基基团、新戊基基团、环戊基基团、正己基基团、环己基基团、正庚基基团、环己基甲基基团、正辛基基团或正癸基基团。被任选取代的6-10C芳基基团合适的值包括，例如：苯基基团、邻-甲氧基苯基基团、间-甲氧基苯基基团、对-甲氧基苯基基团、邻-硝基苯基基团、间-硝基苯基基团、对-硝基苯基基团、邻-氯苯基基团、间-氯苯基基团、对-氯苯基基团、邻-甲苯基基团、间-甲苯基基团、对-甲苯基基团。被任选取代的7-10C芳烷基基团的合适的值包括，例如：苯甲基基团、邻-甲氧基苯甲基基团、间-甲氧基苯甲基基团、对-甲氧基苯甲基基团、邻-硝基苯甲基、间-硝基苯甲基、对-硝基苯甲基、邻-氯苯甲基基团、间-氯苯甲基基团、对-氯苯甲基基团、邻-甲基苯甲基基团、间-甲基苯甲基基团或对-甲基苯甲基基团。通常，优选R7是3，4-二氟苯基基团且R8是乙基基团。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，式(13)所表示的酯衍生物含有不对称碳中心。本发明包括式(13)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并最优选它为不对称碳中心的绝对构型是(1R，2R)的化合物。
例如，作为本发明起始原料的式(15)所表示的光学活性卤代醇衍生物可通过使α-卤代甲基芳基酮衍生物进行对映选择性反应而容易地得到，其中通过在氯化铝的存在下，使苯衍生物与α-卤代乙酰氯反应而得到所述α-卤代甲基芳基酮衍生物。通过式(15)的光学活性α-卤代醇衍生物的环氧化作用能容易地得到式(14)的光学活性氧化苯乙烯衍生物。
在碱的存在下，使式(14)化合物或式(15)化合物与式(16)化合物反应，从而转化为式(13)化合物。合适的碱的实例包括，例如：有机锂化合物，诸如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等；格氏试剂，诸如正丁基氯化镁、甲基溴化镁等；氨基碱土金属或氨基碱金属，诸如氨基锂、氨基钠、二异丙氨基锂、二异丙氨基镁、六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钠、六甲基二甲硅烷基氨基钾等；碱金属醇化物，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾等；碱土金属氢化物或碱金属氢化物，诸如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等。
通常，优选碱金属-叔丁醇化物、碱金属氢化物等的碱。
所使用碱的量根据所使用碱的种类、溶剂的种类和反应条件而不同。就式(14)或(15)化合物而言，具体的量是1-5倍摩尔比，优选1-3倍摩尔比。
所使用式(16)化合物的量根据溶剂的种类和反应条件而不同。就式(14)或(15)化合物而言，具体的量是1-5倍摩尔比，优选1-3倍摩尔比。
一般而言，在反应中通常使用溶剂。实例包括，例如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二乙醚、乙二醇二甲基醚、甲基-叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、叔丁醇等等。所述溶剂可单独使用或以其掺混物使用，且在这种情况下，其掺混比例不关键。
通常，优选溶剂为甲苯、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷。
反应温度的合适值包括选自-30℃至所使用溶剂沸点的范围的值，以及在20℃-90℃范围的温度。一般而言，所需要的反应时间通常是30分钟-24小时。
反应完成后，可通过蒸馏移除溶剂。然后，可将反应混合物加至水中，或将水加至反应混合物中，此后，通过加入适量的酸对其进行中和。式(13)化合物可通过诸如下述的操作获得：使用有机溶剂诸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二氯甲烷、氯仿等萃取的方法，用水洗涤并浓缩。可通过柱色谱法或蒸馏进一步纯化所得到的化合物。
在反应完成后，用于中和的酸的实例包括：有机羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、乙二酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、富马酸、杏仁酸等；光学活性有机羧酸，诸如酒石酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸等；有机磺酸，诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等；无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等。通常，优选盐酸或硫酸。
接下来，是所述2)脱酯化过程。
步骤2.脱酯化过程
在式(13)化合物中，R7、R8和*的值(包括合适的和优选的值)均与在1)环丙烷化过程中所提及的那些相同。在式(10)化合物中，包括合适值和优选值的取代基R7的值源自式(13)的酯衍生物。换而言之，R7表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团。由2个或更多卤素原子取代的芳基基团的合适值包括，例如：2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团或2，3，4，5，6-五溴苯基基团。优选3，4-二氟苯基基团。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，式(10)的羧酸衍生物含有不对称碳中心。本发明包括式(10)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并更优选它为不对称碳中心的绝对构型是(1R，2R)的化合物。
在这一步骤中，通过脱酯化将式(13)化合物转化为式(10)化合物，且化合物(13)脱酯化的反应条件不受限制。可应用一般的脱酯化条件进行该反应。脱酯化条件的实例包括：应用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌)和CAN(硝酸铈)将对甲氧苯甲酯氧化消除的方法；应用三甲基碘硅烷消除苯甲酯、叔丁酯的方法；在氢气气氛下应用钯催化剂还原消除苯甲酯的方法；应用TFA(三氟乙酸)消除叔丁酯的方法；通过酸或碱水解消除酯基团的方法，等等。从廉价的角度和该方法可应用于绝大多数酯基团种类的角度出发，优选通过酸或碱水解消除酯基团的方法，且更优选通过碱水解消除酯基团的方法。
合适的碱包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等；碱金属碳酸盐，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。通常，优选无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等。
用于脱酯化的合适的反应溶剂包括，例如：水、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二乙醚、甲基-叔丁基醚、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、丁醇、丙醇、乙醇、甲醇、水等。所述溶剂可以单独或作为其混合物使用，且在这种情况下，混合比例不用特别限定。
一般而言，优选溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醇或甲醇。
合适的反应温度包括选自-30℃至所使用溶剂沸点的范围的那些，并优选0℃-80℃。所需的反应时间通常是30分钟-27小时。
反应完成后，可以通过蒸馏移除溶剂，并且随后根据需要将混合物加至水中，或将水加至混合物中。通过加入酸将混合物中和。可通过诸如使用有机溶剂，诸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二氯甲烷、氯仿等萃取；用水洗涤、浓缩等的方法获得式(10)化合物。可将所得化合物通过柱色谱法或结晶进一步纯化，或未经处理即将其用于后续步骤。
在反应完成后，用于中和的合适的酸包括，例如：有机羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、乙二酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、富马酸、杏仁酸等；光学活性有机羧酸，诸如酒石酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸等；有机磺酸，诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等；无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等。通常优选盐酸或硫酸。
接下来，描述3)酰胺化过程。
步骤3.酰胺化过程
在式(10)化合物中，取代基R7和*的值(包括合适值和优选值)与在上述2)脱酯化过程中所提及的那些相同。
在式(11)化合物中，取代基R7的值源自式(10)的酯衍生物。换而言之，R7可表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团。由2个或更多卤素原子取代的芳基基团的合适值包括2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团、2，3，4，5，6-五溴苯基基团等。通常，优选3，4-二氟苯基基团。此外，Y表示经激活的羰基基团所激活的基团，且其衍生自下述羧酸活化剂。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，式(11)的羧酸衍生物含有不对称碳中心。本发明包括式(11)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并更优选它为不对称碳中心的绝对构型是(1R，2R)的化合物。
在式(12)化合物中，取代基R7的值源自式(10)的酯衍生物。换而言之，R7可表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团。由2个或更多卤素原子取代的芳基基团的合适值包括2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团、2，3，4，5，6-五溴苯基基团等。通常，优选3，4-二氟苯基基团。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，式(12)的羧酸衍生物含有不对称碳中心。本发明包括式(12)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并更优选它为不对称碳中心的绝对构型是(1R，2R)的化合物。
通过与羧酸活化剂反应将羰基部分激活，可使式(10)化合物形成式(11)化合物。通过与氨反应，将经激活的化合物转化为式(12)化合物。合适的羧酸活化剂包括，例如：脱氢缩合剂，诸如二环己基碳二亚胺(DCC)和羰二咪唑；氯甲酸酯，诸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苯甲基酯等；酸酐，诸如乙酸酐、无水三氟乙酸、无水甲磺酸、无水三氟甲磺酸等；羧酸酯类，诸如碳酸二叔丁基酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等；酰基氯，诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、乙酰氯、丙酰氯、特戊酰氯、苯甲酰氯、亚硫酰氯、氯化硫酸、草酰氯；碳酰氯等；以及金属氯化物，诸如氯化钛、氯化铝、氯化铁等。
特定的羧酸活化剂是氯甲酸酯、酸酐、羧酸酯、除碳酰氯之外的酰基氯。一般而言，优选亚硫酰氯。具体而言，因为从操作和反应之后的后处理角度出发，其提供了优势。
羧酸酯活化剂的使用量根据所使用的碱的种类、溶剂的种类和反应条件而不同。具体而言，就由上述式(10)所表示的化合物而言，可应用1-3倍摩尔比，并优选1-1.5倍摩尔比。
当使式(10)化合物与羧酸活化剂反应时，可根据需要使用碱。合适的碱包括，例如：有机锂化合物，诸如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等；格氏试剂，诸如正丁基氯化镁、甲基溴化镁等；氨基碱土金属或氨基碱金属，诸如氨基锂、氨基钠、二异丙氨基锂、二异丙氨基镁、六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钠、六甲基二甲硅烷基氨基钾等；碱金属醇化物，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾等；碱土金属氢化物或碱金属氢化物，诸如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等；碱土金属氢氧化物或碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机叔胺，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯)等；碱性有机溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺等。
具体而言，碱可为碱金属醇化物、碱土金属氢化物或碱金属氢化物、碱土金属氢氧化物或碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐或碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、或有机叔胺。一般而言，优选碱土金属氢氧化物或碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐或碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、有机叔胺等。
碱的使用量根据所使用的碱的种类、溶剂的种类和反应条件而不同。具体而言，就上述式(10)所表示的化合物而言，可应用1-3倍摩尔比，并优选1-1.5倍摩尔比。
所使用的氨的合适形式包括，例如：液态氨、氨气、有机溶剂中的氨溶液和氨水。特定的实例是氨气、有机溶剂中的氨溶液、氨水，并通常优选氨水。
当氨的形式是氨水时，所使用氨水的浓度无限制。具体而言，可使用5-30％重量，并通常优选20-28％重量。
所使用氨的量根据所使用的氨的形式、溶剂的种类和反应条件而不同。具体而言，就上述式(10)所表示的化合物而言，可应用1-6倍摩尔比，并优选3-5倍摩尔比。
一般而言，在反应中通常使用溶剂。合适的溶剂包括，例如：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二乙醚、甲基-叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等。
溶剂可以单独使用或通过混合使用，在这种情况下，其混合比例无限制。一般而言，优选溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
合适的反应温度包括选自-30℃至所使用溶剂的沸点范围的那些，并且其优选选自0℃-60℃的范围。所需要的反应时间通常是10分钟-24小时。
反应完成后，根据需要通过蒸馏移除溶剂，并且随后将反应混合物加至水中，或将水加至反应混合物中。式(12)化合物可通过诸如下述的操作获得：使用有机溶剂诸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二氯甲烷、氯仿等萃取，用水洗涤并浓缩。可将所得化合物通过柱色谱法或结晶进一步纯化，或未经处理即将其用于后续步骤。
通过上述方法制备的式(17)化合物
是新型化合物，并且因此将其作为本发明的进一步特征而提供。在式(17)中，R10表示由2个或更多卤素原子取代的芳基基团。由2个或更多卤素原子取代的芳基基团的合适值包括：2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团、2，3，4，5，6-五溴苯基基团等。通常，优选3，4-二氟苯基基团。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，式(17)的氨甲酰衍生物含有不对称碳中心。本发明包括式(17)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并更优选它为不对称碳中心的绝对构型是(1R，2R)的化合物。
接下来，描述4)霍夫曼重排过程。
步骤4.霍夫曼重排步骤
在式(1)化合物中，R1、R2、R3和R4各自独立表示氢原子、被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团；并且它们可彼此相同或不同。碳原子数为1-10的被任选取代的环烷基或非环烷基基团的合适的值包括：甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、环丙基基团、正丁基基团、仲丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、环丁基基团、正戊基基团、新戊基基团、环戊基基团、正己基基团、环己基基团、正庚基基团、环己基甲基基团、正辛基基团、正癸基基团等。被任选取代的6-10C芳基基团的合适的值包括：苯基基团、邻-甲氧基苯基基团、间-甲氧基苯基基团、对-甲氧基苯基基团、邻-硝基苯基基团、间-硝基苯基基团、对-硝基苯基基团、邻-氟苯基基团、间-氟苯基基团、对-氟苯基基团、邻-氯苯基基团、间-氯苯基基团、对-氯苯基基团、2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团或2，3，4，5，6-五溴苯基基团、邻-甲苯基基团、间-甲苯基基团、对-甲苯基基团等。被任选取代的7-10C芳烷基基团的合适的值包括：苯甲基基团、邻-甲氧基苯甲基基团、间-甲氧基苯甲基基团、对-甲氧基苯甲基基团、邻-硝基苯甲基基团、间-硝基苯甲基基团、对-硝基苯甲基基团、邻-氯苯甲基基团、间-氯苯甲基基团、对-氯苯甲基基团、邻-甲基苯甲基基团、间-甲基苯甲基基团、对-甲基苯甲基基团等。优选R1、R2、R3和R4的任一个是3，4-二氟苯基基团，并更优选除了3，4-二氟苯基基团之外的取代基是氢原子。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，式(1)化合物具有不对称碳中心。本发明包括式(1)化合物的任意的光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并更优选它为不对称碳中心的绝对构型是(1R，2R)的化合物。
在式(2)化合物中，R1、R2、R3和R4的值(包括合适的和优选的)源自式(1)化合物。换而言之，R1、R2、R3和R4各自独立表示氢原子、被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团、被任选取代的6-10C芳基基团或被任选取代的7-10C芳烷基基团；并且它们可彼此相同或不同。被任选取代的1-10C环烷基或非环烷基基团的合适的值包括：甲基基团、乙基基团、正丙基基团、异丙基基团、环丙基基团、正丁基基团、仲丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、环丁基基团、正戊基基团、新戊基基团、环戊基基团、正己基基团、环己基基团、正庚基基团、环己基甲基基团、正辛基基团、正癸基基团等。被任选取代的6-10C芳基基团的合适的值包括：苯基基团、邻-甲氧基苯基基团、间-甲氧基苯基基团、对-甲氧基苯基基团、邻-硝基苯基基团、间-硝基苯基基团、对-硝基苯基基团、邻-氟苯基基团、间-氟苯基基团、对-氟苯基基团、邻-氯苯基基团、间-氯苯基基团、对-氯苯基基团、2，3-二氟苯基基团、3，4-二氟苯基基团、2，4-二氟苯基基团、2，3，4-三氟苯基基团、3，4，5-三氟苯基基团、2，3，4，5-四氟苯基基团、2，3，4，5，6-五氟苯基基团、2，3-二氯苯基基团、3，4-二氯苯基基团、2，4-二氯苯基基团、2，3，4-三氯苯基基团、3，4，5-三氯苯基基团、2，3，4，5-四氯苯基基团、2，3，4，5，6-五氯苯基基团、2，3-二溴苯基基团、3，4-二溴苯基基团、2，4-二溴苯基基团、2，3，4-三溴苯基基团、3，4，5-三溴苯基基团、2，3，4，5-四溴苯基基团或2，3，4，5，6-五溴苯基基团、邻-甲苯基基团、间-甲苯基基团、对-甲苯基基团等。被任选取代的7-10C芳烷基基团的合适的值包括：苯甲基基团、邻-甲氧基苯甲基基团、间-甲氧基苯甲基基团、对-甲氧基苯甲基基团、邻-硝基苯甲基基团、间-硝基苯甲基基团、对-硝基苯甲基基团、邻-氯苯甲基基团、间-氯苯甲基基团、对-氯苯甲基基团、邻-甲基苯甲基基团、间-甲基苯甲基基团、对-甲基苯甲基基团等。其中优选R1、R2、R3和R4的任一个是3，4-二氟苯基基团，并更优选除了3，4-二氟苯基基团之外的取代基是氢原子。
此外，*表示不对称碳中心。换而言之，由式(2)所表示的化合物具有不对称碳中心。本发明包括式(2)化合物的任意光学活性的物质或消旋混合物。优选它为光学活性物质，并更优选它为不对称碳中心的绝对构型是(1R，2S)的化合物。
当使氧化剂反应时，发生所谓的霍夫曼重排，并且在维持*所表示不对称碳中心的立体化学的同时将式(1)化合物转化为式(2)化合物。例如，合适的氧化剂包括：高价碘试剂，其实例为双(三氟乙酰氧基)苯基碘化物；卤试剂(halide agent)，诸如氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、磺酰氯、磺酰溴等；可提出次氯酸盐类，诸如次氯酸锂、次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸镁、次氯酸钙等；以及氯、N-氯代琥珀酰亚胺、次氯酸盐类等。一般而言，优选次氯酸钠。
所使用的氧化剂的量根据所使用氧化剂的种类、溶剂的种类和反应条件而不同。具体而言，就式(1)化合物而言，可使用1-5倍摩尔比，并优选2-4倍摩尔比。此外，至于前述氧化剂的使用量，当使用次氯酸盐类作为氧化剂时，使用量根据有效氯转化率确定。
在式(1)化合物和氧化剂的反应中，碱可根据需要共同存在。碱可在混合式(1)化合物和氧化剂后加入。合适的碱包括，例如：有机锂化合物，诸如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等；格氏试剂，诸如正丁基氯化镁、甲基溴化镁等；氨基碱土金属或氨基碱金属，诸如氨基锂、氨基钠、二异丙氨基锂、二异丙基氨基镁、六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钠、六甲基二甲硅烷基氨基钾等；碱金属醇化物，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾等；碱土金属氢化物或碱金属氢化物，诸如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等；碱土金属氢氧化物或碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机叔胺，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯)等。
一般而言，优选碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠。
所使用碱的量根据所使用碱的种类、溶剂的种类和反应条件而不同。具体而言，就通式(2)所表示的化合物而言，可通过应用5-30倍摩尔比，优选5-20倍摩尔比而使反应以高产率进行。
具体而言，在反应中碱的浓度可在5-30％重量的范围，更具体而言，在15-25％重量的范围。
一般而言，在反应中通常使用溶剂。合适的溶剂包括，例如：水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二乙醚、甲基-叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、叔丁醇等。
所述溶剂可单独使用或作为混合物使用。在混合物的情况下，比例无限制。一般而言，优选水。
合适的反应温度包括选自-30℃至所使用溶剂的沸点范围的那些，并且优选选自20℃-60℃的范围。所需要的反应时间通常是30分钟-24小时。
反应完成后，可通过蒸馏移除溶剂。可将反应混合物加至水中，或将水加至反应混合物中，并且随后通过添加酸将混合物酸化。将化合物(2)转移至水性层，在随后使进行液体分离并用有机溶剂诸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二氯甲烷、氯仿等洗涤后，用碱使水性层变成碱性。式(2)化合物可通过诸如下述的操作获得：使用有机溶剂诸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二氯甲烷、氯仿等萃取，用水洗涤并浓缩。通常，反应完成后，通过蒸馏移除溶剂，且式(2)化合物可通过诸如下述的操作获得：使用有机溶剂诸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二氯甲烷、氯仿等萃取，用水洗涤并浓缩，而无需转移至水性层的步骤。化合物(2)可作为酸的盐形式而得到。可将化合物通过柱色谱法、蒸馏或结晶作用进一步纯化，或将其以酸的盐形式进行分离和纯化。
在反应完成后，所使用的合适的酸包括，例如：有机羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、乙二酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、富马酸、杏仁酸等；光学活性有机羧酸，诸如酒石酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸等；有机磺酸，诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等；无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等。通常，优选盐酸或硫酸。
在反应完成后，应用的合适的碱包括，例如：有机锂化合物，诸如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等；格氏试剂，诸如正丁基氯化镁、甲基溴化镁等；氨基碱土金属或氨基碱金属，诸如氨基锂、氨基钠、二异丙氨基锂、二异丙氨基镁、六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钠、六甲基二甲硅烷基氨基钾等；碱金属醇化物，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾等；碱土金属氢化物或碱金属氢化物，诸如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等；碱土金属氢氧化物或碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙等；碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机叔胺等，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯)。
一般而言，优选碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、有机叔胺。
实施例
以下将参考实施例对本发明进行更详细的描述。然而，本发明不仅仅限于这些实施例。
实施例1
制备(2S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷
搅拌并使(1S)-2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-1-乙醇(净重11.47g，59.5mmol)、甲苯(25.23g)、氢氧化钠(2.53g，1.06摩尔当量)和水(24.25g)的混合物加热至40℃，保持1小时。分离有机层，用水洗涤，并在减压下浓缩。作为生成的浓缩物得到(2S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷(净重8.94g，产率：96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ2.71-2.73(1H，dd，J＝2.44Hz，5.37Hz)，3.13-3.15(1H，m)，3.82-3.83(1H，m)，7.01-7.27(4H，m).
实施例2
制备(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷羧酸乙酯
将叔丁醇钠(32.22g，1.25摩尔当量)和甲苯(243.0g)装入反应容器中。在搅拌的同时，将膦酰乙酸三乙酯(78.06g，相对叔丁醇钠为1.04摩尔当量)加入混合物。将(2S)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷的甲苯溶液(32.8％重量的溶液，净重41.83g，267.9mmol)滴加至混合物中，并保持内部温度为60-80℃。在加入完成后，于80℃继续搅拌11小时。在冷却至室温后，用洗涤混合物，并在减压下浓缩有机层。作为生成的浓缩物得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷羧酸乙酯(净重49.11g，产率：81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ1.22-1.26(1H，m)，1.26-1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57-1.62(1H，m)，1.82-1.87(1H，m)，2.45-2.50(1H，m)，4.14-4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82-6.91(2H，m)，7.02-7.09(1H，m)
实施例3
制备(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷羧酸
将甲醇(322.2g)和30％氢氧化钠水溶液(65.5g，1.8摩尔当量)加入(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷羧酸乙酯溶液中(48.2％重量的甲苯溶液，净重61.22g，270.6mmol)。将混合物在65℃加热，并搅拌2小时。在减压下浓缩得到的混合物，然后将甲苯和水加入该浓缩物。用35％盐酸酸化混合物。分离有机层，并在减压下进行浓缩。作为生成的浓缩物得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷羧酸(净重52.55g，产率：98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ1.33-1.38(1H，m)，1.64-1.69(1H，m)，1.83-1.88(1H，m)，2.54-2.59(1H，m)，6.83-6.93(2H，m)，7.04-7.10(1H，m).
实施例4
制备(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺
将亚硫酰氯(72.65g，1.21摩尔当量)加入经搅拌的(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷羧酸的甲苯溶液中(18％重量，净重100.00g，504.62mmol)。将混合物在35℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷碳酰氯溶液。在低于10℃、搅拌的同时，往28％氨水溶液(122.55g，4.00摩尔当量)、水(300.4g)和乙酸乙酯(700.2g)的混合物中逐步加入上述得到的(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷碳酰氯溶液。将反应混合物在低于10℃搅拌，保持1小时。用35％盐酸中和混合物，然后分离有机层并用水洗涤。在减压下，共沸浓缩所得到的溶液，得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺浆液。加热所得浆液以得到澄清溶液，并冷却以结晶。将己烷加入所述浆液中，然后通过过滤收集沉淀，干燥，得到(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺(净重91.12g，产率：92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ1.21-1.27(1H，m)，1.56-1.64(3H，m)，2.47-2.49(1H，m)，5.45(1H，br)，5.63(1H，br)，6.83-6.90(2H，m)，7.03-7.10(1H，m).
实施例5
制备(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙胺
将(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺(净重9.00g，45.64mmol)和30％氢氧化钠水溶液(54.77g，9.00摩尔当量)装入反应容器中，并搅拌混合物。将12％次氯酸钠水溶液(29.53g，2.25摩尔当量)加入到经搅拌的浆液中，同时保持内部温度为30℃。将得到的混合物于30℃搅拌14小时，然后于40℃搅拌2小时。反应完成后，将乙酸异丙酯倒入所得的混合物中，然后分离有机层，用水洗涤，并在减压下浓缩。作为生成的浓缩物得到(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙胺(净重6.89g，产率：89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ0.88-0.93(1H，m)，1.03-1.08(1H，m)，1.70(2H，s)，1.79-1.84(1H，m)，2.47-2.51(1H，m)，6.72-6.79(2H，m)，7.00-7.02(1H，m)。
Claims (1)
1.化合物(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酰胺。
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