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CN101490544A - 用于旋光异构体分离的填料 - Google Patents

用于旋光异构体分离的填料 Download PDF

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CN101490544A CNA2007800260524A CN200780026052A CN101490544A CN 101490544 A CN101490544 A CN 101490544A CN A2007800260524 A CNA2007800260524 A CN A2007800260524A CN 200780026052 A CN200780026052 A CN 200780026052A CN 101490544 A CN101490544 A CN 101490544A
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Abstract

本发明公开一种聚合物化合物衍生物，所述聚合物化合物衍生物通过用以下通式(I)表示的化合物修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物中的羟基或氨基的部分获得。A－X－Si(Y)nR3－n (I)，在式(I)中，A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子的任选支化的亚烷基或任选取代的亚芳基，Y表示通过与硅烷醇基反应形成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子的任选支化的烷基或任选取代的芳基，并且n表示1至3的整数。

Description

用于旋光异构体分离的填料
技术领域
[0001]本发明涉及一种用于旋光异构体分离的填料的聚合物化合物衍生物，和制备聚合物化合物衍生物的方法，以及利用聚合物化合物衍生物的用于旋光异构体分离的填料。
背景技术
[0002]通过层析旋光拆分通常在多种领域特别引人关注，包括分析化学、有机化学、医药和药学，并且在世界上已报告了许多的手性固定相。具体地讲，例如，通过将纤维素或直链淀粉化学改性为旋光聚合物得到的酯衍生物或氨基甲酸酯衍生物作为具有高旋光拆分能力的手性固定相，并且用此衍生物层析所用的填料为公众已知。为了例如增加用填料填充柱的比率和改善填料的处理容易程度及机械强度，用此聚合物化合物衍生物层析所用的填料以载体(如硅胶)负载的状态使用。
[0003]例如，专利文献1描述一种用于层析的填料，所述填料通过使载体(如二氧化硅)负载含芳族环的纤维素衍生物获得。另外，专利文献2描述一种用于层析的填料，所述填料通过使载体(如二氧化硅)负载多糖(如直链淀粉)的氨基甲酸酯衍生物获得。
[0004]然而，分别使用聚合物化合物(如多糖衍生物)的用于层析的上述普通填料分别仅仅是使聚合物化合物物理吸附到载体上负载。因此，在一些洗脱溶剂中，聚合物化合物溶于任何一种洗脱溶剂，结果是在某些情况下各填料变得无法使用。
具体地讲，大量旋光异构体的分级分离需要在洗脱溶剂中分离之前溶解高浓度的原料。能够满足这种需要的洗脱溶剂也被认为是一个问题，因为聚合物化合物(如多糖衍生物)一般在洗脱溶剂中显示高溶解度。
[0005]另外，聚合物化合物(如多糖衍生物)的机械强度太小，以致出现以下问题：尤其在聚合物化合物用于HPLC时，  聚合物化合物不能经受使用HPLC时的压力。
为了能够防止这些问题，现已尝试使聚合物化合物(如多糖衍生物)化学结合到载体的表面上，以改善聚合物化合物的机械强度并防止聚合物化合物因洗脱溶剂而被洗脱。
[0006]例如，专利文献3公开一种用于层析的填料，所述填料通过使旋光聚合物化合物化学结合到硅胶获得。
[0007]然而，在专利文献3所述的用于层析的上述填料中，化学结合到载体(如二氧化硅)表面的仅微量聚合物化合物帮助旋光拆分，因此填料还容许改良，以使填料能够取得更高分离能力。
[0008]为了克服上述问题，专利文献4和5分别描述用多糖衍生物作为填料以粉末或珠粒的形式用于旋光异构体分离，而不使用载体，如二氧化硅。然而，专利文献4描述的发明在以下方面还容许改良：用于旋光异构体分离的填料的制备步骤所需的时间应当缩短，因为在多糖衍生物已变成珠粒后经14小时在珠粒内完成交联反应。另外，专利文献5描述的发明在机械强度方面还容许改良，因为在多糖衍生物仅仅是变成珠粒，在珠粒内不进行交联反应。
[0009]非专利文献1公开一种在旋光异构体分离中使用的纤维素衍生物，并且描述用硅烷偶联剂作为间隔基使纤维素衍生物化学结合到二氧化硅基质的方法。然而，非专利文献1并未描述用任何珠粒作为填料用于旋光异构体分离。
专利文献1：JP 60-142930 A
专利文献2：JP 60-226831 A
专利文献3：JP 60-196663 A
专利文献4：WO 2004/086029 A1
专利文献5：JP 3181349
非专利文献1：J.Chromatogr.A，1010(2003)185-194
发明公开
待本发明解决的问题
[0010]本发明提供一种有效和可控引入具有甲硅烷基的化合物的聚合物化合物衍生物，和用于旋光异构体分离的填料，所述填料具有优良的耐溶剂性和优良的拆分和分离旋光异构体的能力，并且具有可控机械强度。另外，本发明提供一种制备用于旋光异构体分离的填料的方法，其中制备步骤的时间缩短。
问题解决方法
[0011]本发明鉴于上述情况产生。发明人作了广泛的研究，结果发现，通过使具有甲硅烷基的化合物有效和可控地引入一种聚合物化合物，用得到的聚合物化合物衍生物作为旋光异构体分离所用填料的原料，可提供具有优良拆分和分离旋光异构体的能力和优良耐溶剂性的用于旋光异构体分离的填料，并且可用所述聚合物化合物衍生物缩短用于旋光异构体分离的填料的制备步骤所用时间，另外，使用所述聚合物化合物衍生物允许调节用于旋光异构体分离的填料的机械强度。
[0012]在本发明中，通过修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得的聚合物化合物衍生物用于旋光异构体的分离。本发明提供一种聚合物化合物衍生物，所述衍生物通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的上述聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得：
[0013][化学式1]
A-X-Si(Y)nR3-n  (I)
[0014]其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，n表示1至3的整数。
[0015]另外，本发明提供一种制备聚合物化合物衍生物的方法，所述方法包括：
用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分的第一修饰步骤，所述聚合物化合物经溶解；和
用上述通式(I)表示的化合物分子修饰在第一修饰步骤中未用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰的聚合物化合物的羟基或氨基的第二修饰步骤。
[0016]另外，本发明提供一种由聚合物化合物衍生物组成的珠粒，所述衍生物通过用以上通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得。
[0017]另外，本发明提供一种制备珠粒的方法，所述方法包括以下步骤，在有机溶剂中溶解聚合物化合物衍生物，以制备聚合物化合物衍生物溶液，所述衍生物通过用上述通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分来获得；并且将聚合物化合物衍生物溶液滴到表面活性剂的水溶液或给质子溶剂，同时搅拌水溶液或溶剂。
[0018]本发明进一步提供一种用于旋光异构体分离的包含聚合物化合物衍生物的填料，所述衍生物通过用上述通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得。
[0019][发明效果]
用本发明的上述通式(I)表示的化合物修饰的聚合物化合物衍生物是极有用的功能物质，尤其有效用于旋光异构体的分离。
由于可用上述通式(I)表示的化合物分子有效且可控地修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基，因此制备本发明的上述聚合物化合物衍生物的方法的生产能力极佳。
此外，分别由本发明的聚合物化合物衍生物制备的交联珠粒填充的旋光异构体分离柱具有极佳的旋光拆分能力。
另外，用本发明的珠粒填充的旋光异构体分离柱具有极佳的分离旋光异构体的能力。
另外，因为通过硅氧烷键促进在珠粒内的交联反应，本发明的珠粒分别具有优良的耐溶剂性。
在本发明中，由于可同时促进上述聚合物化合物衍生物转变成珠粒的作用和在珠粒内的交联反应，可缩短用于旋光异构体分离的填料的制备步骤所用时间。
另外，通过改变由上述通式(I)表示的化合物引入的量，可改变各上述珠粒的机械强度。
附图简述
[0020]图1为显示分别在实施例1和2中得到的聚合物化合物衍生物(纤维素衍生物)的结构的视图。
图2显示用扫描电子显微镜提供的实施例和比较实施例中得到的珠粒的次级电子图像(相片)。
图3为显示要在实施例和比较实施例中旋光拆分的化合物的结构式的视图，其中在结构式下所述的数值相当于表示表1中所述外消旋体种类的数值。
图4为显示在实施例1中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱的视图。
图5为显示在实施例2中得到的包含烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱的视图。
图6为显示在比较实施例1中得到的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯在DMSO-d6和80℃的1H NMR波谱的视图。
发明最佳实施方式
[0021]以下将描述本发明。
[0022]<1>本发明的聚合物化合物衍生物
本发明的聚合物化合物衍生物不仅可用于制备旋光异构体分离所用的珠粒，而且可用于制备旋光异构体分离所用的填料用于制备气相色谱、毛细管色谱等的分离柱。
[0023]本发明的聚合物化合物衍生物的特征是通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得：
[0024][化学式2]
A-X-Si(Y)nR3-n       (I)
[0025]其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，n表示1至3的整数。
[0026]制备本发明的聚合物化合物衍生物所用的上述聚合物化合物优选为旋光有机聚合物化合物，或更优选为多糖。任何一种天然多糖、合成多糖和天然产物变性的多糖可优选用作本发明所用的多糖，只要所用多糖具有手性。在那些多糖中，其中单糖有规律相互结合的多糖适用，因为这些多糖可另外改善包含聚合物化合物衍生物的填料的分离旋光异构体的能力。
[0027]多糖的具体实例包括β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，4-葡聚糖(直链淀粉，支链淀粉)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖苷)、β-1，6-葡聚糖(石脐素)、β-1，3-葡聚糖(凝胶多糖，裂裥菌素)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(冠瘿多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-甘露聚糖、α-1，6-甘露聚糖、β-1，2-果聚糖(菊糖)、β-2，6-果聚糖(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、β-1，4-N-乙酰基壳聚糖(甲壳质)、短醒霉多糖、琼脂糖、藻酸、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。也包括包含直链淀粉的淀粉。
在这些中，优选为纤维素、直链淀粉、β-1，4-壳聚糖、甲壳质、β-1，4-甘露聚糖、β-1，4-木聚糖、菊糖、凝胶多糖等，用这些可很容易得到高纯度的多糖，更优选为纤维素和直链淀粉。
多糖的数均聚合度(一个多糖分子中吡喃糖环或呋喃糖环的平均数)优选为5或更多，或更优选为10或更多，数均聚合度没有特别的上限；但从多糖容易处理的观点，数均聚合度优选为1,000或更小，更优选为5至1,000，仍然更优选为10至1,000，或者特别优选为10至500。
[0028]在本发明中，聚合物化合物衍生物是指通过修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得的聚合物化合物。当用作原料制备聚合物化合物衍生物的聚合物化合物为多糖时，上述聚合物化合物衍生物为多糖衍生物。
[0029]在上述通式(I)中，A表示与羟基或氨基反应的反应基团，或优选表示例如氯代羰基、羧基、异氰酸酯基、缩水甘油基或硫氰酸酯基，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支或者可具有引入自身的杂原子的亚烷基，或可具有取代基的亚芳基，优选表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基，或者特别优选表示例如亚乙基、亚丙基或亚丁基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，优选表示例如具有1至12个碳原子的烷氧基或卤素基团，或者特别优选表示例如甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且n表示1至3的整数。
由上述通式(I)表示的化合物的实例包括3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基二乙氧基甲基硅烷、2-异氰酸基乙基三乙氧基硅烷、4-异氰酸基苯基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷和3-硫氰酸基丙基三乙氧基硅烷。优选为3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷。
[0030]在上述聚合物化合物衍生物中，由上述通式(I)表示的化合物的分子引入具有羟基或氨基的上述聚合物化合物的羟基或氨基的部分。
由上述通式(I)表示的化合物的分子引入具有羟基或氨基的上述聚合物化合物的羟基或氨基所处的位置没有特别限制。
另外，上述术语“部分”可表示为由上述通式(I)表示的化合物的分子引入具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的比率。引入比率优选为1.0至35％，更优选1.5至20％，或者特别优选2.0至10％。由上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率小于1.0％或超过35％不优选的原因如下，当比率小于1.0％时，聚合物化合物衍生物和由聚合物化合物衍生物组成的珠粒每种制备的收率减少，而当比率超过35％时，包含聚合物化合物衍生物的填料的旋光拆分能力降低。
[0031]另外如下定义上述引入比率(％)，当制备本发明的聚合物化合物衍生物使用的聚合物化合物只有羟基时，引入比率为用上述通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基数目与聚合物化合物的羟基总数的比率乘以100得到的数值；当上述聚合物化合物只有氨基时，引入比率为用上述通式(I)表示的化合物分子修饰的氨基数目与氨基总数的比率乘以100得到的数值；或者当上述聚合物化合物具有羟基和氨基时，引入比率为用以修饰羟基或氨基的化合物分子修饰的羟基和氨基的数目之和与羟基总数和氨基总数之和的比率乘以100得到的数值。另外，在本发明中，与上述相同的定义也适用于除上述通式(I)表示的化合物之外的化合物分子的引入比率。
[0032]在上述聚合物化合物衍生物中，用上述通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基优选进一步用具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子修饰。
上述官能团为对包含所要分离旋光异构体的样品中的旋光异构体起作用的官能团。官能团对旋光异构体的作用不能唯一限定，因为官能团的种类根据所要分离的旋光异构体种类而变；对作用没有特别限制，只要这种作用足以用上述聚合物化合物衍生物旋光拆分上述旋光异构体。上述官能团的实例包括包含可具有取代基的芳族基团和具有环状结构的脂族基团的基团。上述芳族基团可包含杂环或稠环。上述芳族基团可具有的取代基的实例包括具有最多约8个碳原子的烷基、卤素基团、氨基和烷氧基。上述官能团根据所要分离的上述旋光异构体的种类选择。
另外，具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子优选通过用于羟基的氨基甲酸酯键、酯键或醚键和用于氨基的脲键或酰胺键引入用上述通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基；氨基甲酸酯键和脲键特别优选分别用于羟基和氨基。因此，具有对旋光异构体起作用的官能团的上述化合物也为具有能够与上述聚合物化合物的羟基或氨基反应的官能团的化合物。具有能够与羟基或氨基反应的官能团的上述化合物可以为任意化合物，只要化合物为异氰酸衍生物、羧酸、酰卤、醇或具有与羟基或氨基的反应性的任何其他化合物。
应注意到，具有上述官能团的化合物分子的引入比率和在聚合物化合物中引入化合物分子的位置均无特别限制，比率和位置适合根据例如官能团的种类和聚合物化合物的种类选择。
[0033]具有对旋光异构体起作用的官能团的上述化合物特别优选为包含由以下通式(II)或(III)表示的原子团的化合物：
[0034][化学式3]
-CO-R′     (II)
-CO-NH-R′  (III)
[0035]其中R′表示可包含杂原子的脂族烃基或芳族烃基，脂族烃基或芳族烃基可为未取代，或者可用一个或多个选自烃基的基团取代，所述烃基具有1至12个碳原子，并且可包含杂原子、氰基、卤素基团、羟基、硝基、氨基和包含分别具有1至8个碳原子的两个烷基的二烷基氨基。
[0036]由上述R′表示的单价芳族烃基的实例包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、呋喃基、噻吩基(thionyl)、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthionyl)、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基。此外，由R′表示的单价芳族烃基的取代基的实例包括分别具有1至12个碳原子的烷基、分别具有1至12个碳原子的烷氧基、分别具有1至12个碳原子的烷硫基、氰基、卤基、分别具有1至8个碳原子的酰基、分别具有1至8个碳原子的酰基氧基、羟基、分别具有1至12个碳原子的烷氧基羰基、硝基、氨基以及包含分别具有1至8个碳原子的两个烷基的二烷基氨基。此外，由上述R′表示的脂族烃基合乎需要为其环包含多于3个成员(或更优选多于5个成员)的脂环族化合物，或者为具有交联结构的脂环族化合物。在那些基团中，环己基、环戊基、降冰片基、环金刚烷基戊基(cycloadamantyl pentyl)等是优选的。
[0037]在本发明中，用上述通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的部分羟基或氨基优选用一种或多种化合物的分子修饰，所述化合物选自异氰酸苯酯、异氰酸甲苯酯、异氰酸萘基乙酯、异氰酸3，5-二甲基苯酯、异氰酸3，5-二氯苯酯、异氰酸4-氯苯酯、异氰酸3，5-二硝基苯酯和异氰酸1-苯基乙酯。那些基团特别优选用异氰酸3，5-二甲基苯酯的分子修饰。
[0038]在本发明的聚合物化合物衍生物中，由上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率和具有上述官能团的化合物分子的引入比率之和优选为90至100％，更优选97至100％，或者特别优选100％。
[0039]<2>制备本发明的聚合物化合物衍生物的方法
本发明的聚合物化合物衍生物可如下所述制备。即，制备本发明的聚合物化合物衍生物的第一方法至少包括：
用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分的第一修饰步骤，所述聚合物化合物经溶解；和
用上述通式(I)表示的化合物分子修饰在上述第一修饰步骤中未用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰的上述聚合物化合物的羟基或氨基的第二修饰步骤。
上述第一修饰步骤优选在上述第二修饰步骤之前进行，以便可有效并可控制地将上述通式(I)表示的化合物引入上述聚合物化合物。
[0040]应注意到，为了可以得到具有羟基或氨基的溶解的聚合物化合物，上述制备方法可进一步包括溶解聚合物化合物的步骤。在上述溶解步骤中，可用已知方法溶解聚合物化合物；当要被溶解的聚合物化合物几乎不溶于溶剂等时，所述方法优选包括溶胀聚合物化合物的步骤。此外，当具有羟基或氨基的溶解的聚合物化合物可以购得时，可购买使用溶解的聚合物化合物。
[0041]优选用酰胺基溶剂作为在上述溶胀步骤中溶胀聚合物化合物的溶剂。溶剂的实例包括混合溶液，如N，N-二甲基乙酰胺和氯化锂、N-甲基-2-吡咯烷酮和氯化锂或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和氯化锂的混合溶液。特别优选使用N，N-二甲基乙酰胺和氯化锂的混合溶液。
[0042]上述溶解步骤优选在氮气气氛下进行。另外，当上述聚合物化合物为多糖时，多糖在例如包括20至100℃温度和1至24小时时间的条件下溶解；本领域的技术人员可根据所用的聚合物化合物适当调节条件。
[0043]上述第一修饰步骤为用具有至少对旋光异构体起作用的官能团和可与羟基或氨基反应的官能团的化合物的分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物(聚合物化合物经溶解)的羟基或氨基的部分的步骤。可在修饰中使用已知方法。为了可以控制具有官能团的化合物分子的引入比率，特别优选在80至100℃在氮气气氛下，经1至24小时利用在二甲基乙酰胺、氯化锂和吡啶的混合溶液中相当于聚合物化合物60至100％摩尔羟基或氨基量的具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子修饰聚合物化合物的羟基或氨基。具体地讲，反应温度、反应时间和加入具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物的量在调节具有上述官能团的化合物分子的引入比率方面分别起重要作用。
应注意到，在本发明聚合物化合物衍生物中引入具有至少对旋光异构体起作用的官能团和能够与羟基或氨基反应的官能团的化合物分子的位置没有特别限制。
[0044]上述第二修饰步骤为用上述通式(I)表示的化合物分子修饰在上述第一修饰步骤中其羟基或氨基未完全用具有至少对旋光异构体起作用的官能团和可与羟基或氨基反应的官能团的化合物分子修饰的聚合物化合物的羟基或氨基的步骤。可在修饰中使用已知方法。为了可以控制由上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率，特别优选在80至100℃在氮气气氛下，经1至24小时利用在二甲基乙酰胺、氯化锂和吡啶的混合溶剂中相当于聚合物化合物修饰前1至10％摩尔羟基或氨基量的由上述通式(I)表示的化合物的分子修饰在聚合物化合物修饰前的羟基或氨基。在那些条件中，加入上述通式(I)表示的化合物的量在控制上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率方面起特别重要的作用。
应注意到，在本发明的聚合物化合物衍生物中引入上述通式(I)表示的化合物的分子的位置没有特别限制。在上述第二修饰步骤完成时间存在未反应的羟基或氨基时，使它们与第一修饰步骤所用具有官能团的化合物的分子反应。
[0045]此外，制备本发明所用聚合物化合物衍生物的方法可以为包括至少以下步骤的方法，将保护基引入具有羟基或氨基的聚合物化合物(所述聚合物化合物经溶解)的羟基或氨基的各部分的保护基引入步骤；用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰已引入保护基的聚合物化合物中剩余的羟基或氨基的第一修饰步骤；消除所引入保护基以使羟基再生的消除步骤；和用上述通式(I)表示的化合物的分子修饰经再生羟基的第二修饰步骤。在包括保护基引入步骤和消除步骤的上述制备方法中，在聚合物化合物特定位置的羟基或氨基可用上述通式(I)表示的化合物分子修饰。
[0046]在包括保护基引入步骤和消除步骤的上述制备方法中，在保护基引入步骤引入的保护基没有特别限制，只要能够比在各修饰步骤中用以修饰羟基或氨基的化合物更容易从羟基或氨基消除所述基团。用于引入保护基的化合物可根据所要保护或修饰的羟基或氨基的反应性和具有羟基或氨基的化合物的反应性而定。化合物为例如具有三苯基甲基(三苯甲基)、二苯基甲基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基或二甲基(叔丁基)甲硅烷基的化合物，适合使用具有三苯甲基或三甲基甲硅烷基的化合物。
保护基引入羟基或氨基和用修饰化合物修饰羟基或氨基可分别根据要与羟基或氨基反应的化合物种类通过已知的适合反应进行。另外，在消除步骤从羟基或氨基消除保护基可用酸或碱通过已知的方法(如水解)进行，没有任何特别限制。
[0047]根据上述第一制备方法，引入保护基不需费力，因此可减少步骤数。因此，可减少制备聚合物化合物衍生物的成本。另外，根据上述第二制备步骤，上述通式(I)表示的化合物分子可在具有可靠性的聚合物化合物的预定位置引入羟基。
[0048]应注意到，利用本发明的上述第一制备方法允许在第一修饰步骤中未用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰的聚合物化合物衍生物的预定量羟基或氨基在第二修饰步骤用上述通式(I)表示的化合物的分子修饰。因此，通过在第二修饰步骤调节由上述通式(I)表示的化合物的量，可控制由上述式(I)表示的化合物的分子引入具有羟基或氨基的聚合物化合物的比率。
[0049]当测定本发明的聚合物化合物衍生物中上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率时，优选分别利用各包括使用1H NMR的以下两种方法。在上述通式(I)表示的化合物和羟基或氨基之间的反应完成时，由各方法测定的上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率显示相同值。在本发明中使用以下方法(2)。
(1)在聚合物化合物衍生物中引入上述通式(I)表示的化合物以外的化合物分子的引入比率在引入上述通式(I)表示的化合物之前从聚合物化合物衍生物的元素分析值测定。在那之后，利用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物的官能团的质子和直接连接到上述通式(I)表示的化合物的硅的官能团的质子之间聚合物化合物衍生物的比率，计算上述通式(I)表示的化合物引入的聚合物化合物衍生物中甲硅烷基的引入比率，并将计算值定义为聚合物化合物衍生物中上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率。
(2)在修饰步骤完成后，假定本发明的聚合物化合物衍生物的羟基或氨基完全用修饰基团修饰，测定上述通式(I)表示的化合物以外的化合物的官能团的质子和直接连接到上述通式(I)表示的化合物的硅的官能团的质子之间的比率。然后计算在聚合物化合物衍生物中上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率。
[0050]本文提到，非专利文献1描述用于旋光异构体分离的利用多糖衍生物的填料，所述衍生物用异氰酸3-(三乙氧基甲硅烷基)丙酯作为原料。多糖衍生物通过一种包括以下步骤的方法制备，将纤维素、包含修饰基团的化合物和异氰酸3-(三乙氧基甲硅烷基)丙酯溶于吡啶，并使溶液在90℃反应10小时。在多糖衍生物中，异氰酸3-(三乙氧基甲硅烷基)丙酯用作多糖衍生物和二氧化硅之间结合的间隔基。因此文献描述，根据包括使用1H NMR的试验的结果，在多糖衍生物中由丙基三乙氧基硅烷产生的信号极小。
[0051]一般已知具有苯基的异氰酸酯的反应性比不含任何苯基的异氰酸酯高得多。在非专利文献1所述的上述制备方法中，多糖的羟基和具有苯基的异氰酸酯之间的反应可能优先于任何其他反应，因为异氰酸3-(三乙氧基甲硅烷基)丙酯和异氰酸苯酯两者均同时与羟基反应。可能是由于前述原因，在包括使用1H NMR的试验的上述结果中，在多糖衍生物中由丙基三乙氧基硅烷产生的信号变得极小，因此，几乎没有丙基三乙氧基硅烷引入多糖衍生物。
此外，在非专利文献1所述方法中用作原料的纤维素在溶剂中不均匀溶解这一事实也可能是造成几乎没有丙基三乙氧基硅烷引入纤维素衍生物这一事实的原因。
[0052]<3>本发明的珠粒
本发明提供分别由上述聚合物化合物衍生物组成的珠粒。本发明中的珠粒为接近球形颗粒或球形颗粒，并且其形状具有以下特征，在分别测量例如约20个颗粒的最长直径和最短直径时，颗粒的平均最长直径：最短直径比为1.0至5.0，优选1.0至2.0，或更优选1.0至1.3。在本发明中，珠粒的颗粒形状和粒度可用例如扫描电子显微镜(SEM)拍摄的图像测定。
本发明的上述珠粒可通过一种方法获得，所述方法包括，将聚合物化合物衍生物(如用上述通式(I)表示的化合物修饰的多糖衍生物)(所述聚合物化合物衍生物经溶于有机溶剂)逐渐加入到表面活性剂的水溶液或包含给质子溶剂的溶剂，如甲醇，水溶液或溶剂被充分搅拌，以促进聚合物化合物衍生物分子之间的交联反应；并分离不溶的部分。在此使用的有机溶剂可以为任意溶剂，只要聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)溶于溶剂，溶剂特别优选为疏水性。或者，即使在溶剂为亲水性时，也可在使用前将溶剂与疏水性溶剂混合。不使用上述方法，也可通过另一种方法获得本发明的珠粒，所述方法包括，将用上述通式(I)表示的化合物以外的化合物修饰的聚合物化合物衍生物和烷氧基硅烷(如四乙氧基硅烷或三乙氧基甲基硅烷)溶于有机溶剂；将溶液逐渐加入到表面活性剂的水溶液或包含给质子溶剂的溶剂，如甲醇，水溶液或溶剂被充分搅拌；并分离不溶的部分。
[0053]本发明中的珠粒分别具有一般1至500μm的粒度，优选5至300μm，或者特别优选5至100μm。只要在粒度落在此范围内，用珠粒填充柱等的比率就可以增加，并因此改善所得产物分离旋光异构体的能力。另外，本申请中的珠粒多孔，并且具有10至
Figure A200780026052D00201
的平均孔径，或者优选50至
Figure A200780026052D00202
在此范围内的平均孔径是优选的，因为包含旋光异构体的溶液充分渗入孔中，并且可改善珠粒分离旋光异构体的能力。
[0054]通过在上述方法中采用以下步骤，可调节由上述方法得到的珠粒的粒度：将搅拌表面活性剂的水溶液或含给质子溶剂的溶剂的速度设定到800至3,000rpm，或优选1,000至1,500rpm，并且改变有机溶剂和表面活性剂的水溶液或含给质子溶剂的溶剂的量之间的比率、聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)的浓度、有机溶剂加到表面活性剂的水溶液或含给质子溶剂的溶剂的速度以及搅拌容器和搅拌叶片的形状。
[0055]本发明的珠粒可作为填料用于旋光异构体分离，不仅可用于HPLC，而且可用于其中需要高压阻的层析，如超临界流体层析。分别使用本发明的聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)的珠粒分别显示改善的耐溶剂性，因为在珠粒形成时通过硅氧烷键在珠粒内发生交联反应。由已知方法用珠粒作为旋光异构体分离所用填料填充的旋光异构体分离柱可在一次行程(stroke)中旋光拆分增加量的旋光异构体，因为柱不使用任何载体，并且由直接促进旋光异构体分离的珠粒组成。因此，旋光异构体分离柱具有极佳的分离旋光异构体的能力。另外，用本发明的珠粒作为旋光异构体分离所用填料的旋光异构体分离柱具有极佳的旋光拆分能力，因为通过硅氧烷键在本发明的珠粒内发生交联反应，并且导致柱旋光拆分能力降低的反应基的产生受到抑制。在制备珠粒后，利用硅烷偶联剂，例如三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷，通过使引入聚合物化合物衍生物的上述通式(I)表示的化合物中的未反应烷氧基转变成三烷基甲硅烷氧基，还可另外抑制旋光拆分能力降低。
另外，如上所述，由于在珠粒内发生交联反应与形成珠粒同时进行，因此不需要在形成珠粒后促进交联反应，并且用于旋光异构体分离的填料的制备步骤所用时间显著缩短。如果必要，在制备珠粒后，通过用酸等适当处理珠粒，以促进引入聚合物化合物衍生物的上述通式(I)表示的化合物中未反应Y′之间的交联反应，可另外改善各珠粒的耐溶剂性和机械强度。
另外，通过调节本发明的聚合物化合物衍生物中由上述通式(I)表示的化合物分子的引入比率或在珠粒形成时加入烷氧基硅烷，如四乙氧基硅烷或三乙氧基甲基硅烷，可调节各上述珠粒的机械强度。因此，珠粒不仅适用于用于旋光异构体分离的HPLC所用填料，而且适用于其中需要高压阻的应用，如超临界流体层析。
[0056]<4>用于旋光异构体分离的包含本发明的聚合物化合物衍生物的填料
本发明的聚合物化合物衍生物，如多糖衍生物，不仅可用于制备旋光异构体分离所用的通过上述操作得到的填料，而且可用于制备旋光异构体分离所用的利用例如任何其他已知载体由已知方法制备的填料。
例如，旋光异构体分离柱可用聚合物化合物衍生物由以下方法填充，所述方法包括使载体负载聚合物化合物衍生物。
[0057]本文所用术语“负载”是指在载体上固定聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)的状态，固定所用方法可以为任何一种以下方法，包括在多糖衍生物和载体之间物理吸附，在聚合物化合物衍生物和载体之间化学成键，在聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)的分子之间化学成键，在聚合物化合物衍生物和第三种成分之间化学成键，用光照射聚合物化合物衍生物(如多糖衍生物)，和自由基反应。另外，在此使用的载体为例如多孔有机载体或多孔无机载体，多孔无机载体是优选的。例如，硅胶特别优选用作载体，其表面优选经过处理，以便能够消除其余硅烷醇的影响；即使在表面根本不经过处理时，也不会出现问题。
[0058]用于旋光异构体分离的利用本发明的聚合物化合物衍生物的填料也可作为毛细管柱的填料用于气相色谱或电泳，或尤其是毛细管电色谱(CEC)、毛细管区带电泳(CZE)或胶束动电色谱(MEKC)。
以下描述体现本发明的实施例。然而本发明不限于这些实施例。
实施例
[0059]<实施例1>
(1-1)合成其部分羟基保留的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯
将300ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和25.0g氯化锂加入到10.0g(61.8mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将150ml吡啶和29.4g(200mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到所得的溶解产物中，并使混合物在90℃反应26小时。将反应溶液滴到甲醇中，并作为不溶物质回收。随后，将回收的物质在真空中干燥，从而得到27.9g部分修饰的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物A。以下分析证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率为89.0％。
[0060](1-2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯
将30ml吡啶和1.34g(5.42mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到2.00g(3.59mmol)经干燥的衍生物A中，并使混合物在80℃反应72小时。
将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的2.04g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物B。
[0061](1-3)纤维素衍生物中3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的引入比率的测定方法
聚合物化合物衍生物中甲硅烷基的引入比率利用已引入甲硅烷基的纤维素衍生物的3，5-二甲基苯基的苯基的质子和直接连接到3-三乙氧基甲硅烷基丙基的硅的亚甲基质子之间的比率计算(用1H NMR谱测定(400MHz，Gemini-2000(由Varian，Inc.制造)，在DMSO-d6中，80℃)，并将该比率定义为聚合物化合物衍生物中3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的引入比率。图4显示衍生物B的1H NMR谱。1H NMR谱显示，由苯基的质子产生的信号出现在约6.0至7.0ppm，由连接到甲硅烷基的亚甲基质子产生的信号出现在约0.5ppm。因此，1H NMR结果显示，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的引入比率分别为89.0％和11.0％。
[0062](1-4)制备纤维素衍生物珠粒
将250mg衍生物B溶于2:1体积比的四氢呋喃和1-庚醇的30ml混合溶剂。将溶液滴到在80℃水浴中加热的十二烷基硫酸钠的500ml0.2％水溶液，同时用分散器搅拌水溶液，轴的转数设到1,100rpm。
蒸馏除去四氢呋喃，得到的珠粒通过抽滤回收，并用水和甲醇洗涤。洗涤后，将珠粒在真空中干燥，从而得到188mg珠粒B-1。由重复操作得到的产物用20μm滤器分级，从而回收分别具有约3至10μm粒度的珠粒。在制备珠粒中使用六叶片类型的分散器轴和1L烧杯。
使600mg经干燥的珠粒B-1分散于乙醇、水和三甲基氯硅烷(6ml、1.5ml和0.4ml)的混合物中，并使分散的产物在110℃油浴中沸腾的同时反应10分钟，从而处理剩余的硅烷醇基。将500mg得到的交联珠粒用四氢呋喃洗涤，在此洗脱0.36mg纤维素衍生物。前面结果显示，在珠粒中固定99％或更多的纤维素衍生物。将用四氢呋喃洗涤后的交联珠粒规定为珠粒B-2。
用扫描电子显微镜(SEM)(JSM-5600，由JEOL Ltd.制造)观察得到的珠粒。结果发现，即使在用四氢呋喃浸渍珠粒后，珠粒的大小和表面状态也不显示某种变化。图2显示在用四氢呋喃洗涤之前和之后珠粒B-2的SEM图像。
[0063](1-5)装柱
如此得到的珠粒B-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱，从而得到柱-1。
柱1中珠粒的质量为0.28g，柱1具有1,200的理论塔板数(N)。应注意到，在装柱之前和之后用SEM观察珠粒时，未发现由于装柱时加压导致的各珠粒的变形等。
[0064](1-6)评价旋光拆分
用上述操作得到的柱1对10种外消旋体(图3)进行旋光拆分(柱温：约20℃)。使用JASCO Corporation制造的HPLC泵(商品名：PU-980)。峰的检测和识别用UV检测器(波长：254nm，商品名：UV-970，由JASCO Corporation制造)和旋光检测器(商品名：OR-990，由JASCO Corporation制造)在以下条件下进行：用95:5的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.2ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。
应注意到，将例如与上述相同的旋光拆分评价所用HPLC和检测器相关的条件用于以下实施例和比较实施例。
表1显示利用柱1的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
应注意到，容量比k1′和分离因子α由以下公式确定。在以下实施例和比较实施例中，容量比和分离因子用相同的公式计算。
[0065][Num 1]
容量比k1′
k1′＝[(对映异构体的保留时间)-(t0)]/t0
[Num2]
分离因子α
α＝(较强保留的对映异构体的容量比)/(较弱保留的对映异构体的容量比)
[0066]<实施例2>
(2-1)合成在其6-位的部分保留羟基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯
将300ml脱水的N，N-二甲基乙酰胺和18.1g氯化锂加入到10.0g(61.8mmol)经干燥的纤维素中，并使混合物溶胀。随后搅拌生成物，以使纤维素均匀溶解。将150ml吡啶和5.20g(18.7mmol)三苯甲基氯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应24小时。随后，将37.0g(250mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应24小时。将反应溶液滴到甲醇中，得到的不溶物质在1,000ml HCl在甲醇的1％溶液中搅拌24小时。如此脱去保护基，以使在6-位的取代基返回到羟基。生成物用甲醇洗涤，然后在真空中干燥，从而得到在其6-位的部分保留羟基的30.0g(5.15mmol)纤维素衍生物C。
[0067](2-2)合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯
将100ml吡啶和4.71g(19.0mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到10.0g(l7.2mmol)经干燥的衍生物C中，并使混合物在85℃反应24小时。将吡啶溶解的部分滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到已引入烷氧基甲硅烷基的5.18g纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物D。通过与实施例1相同的步骤进行的1H NMR结果显示，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷分子的引入比率分别为95.3％和4.7％(图5)。
[0068](2-3)制备纤维素衍生物珠粒
将375mg衍生物D溶于4:1体积比的四氢呋喃和1-庚醇的30ml混合溶剂。将溶液滴到在80℃水浴中加热的十二烷基硫酸钠的500ml0.2％水溶液，同时用分散器搅拌水溶液，轴的转数设到1,100rpm。
蒸馏除去四氢呋喃，得到的珠粒通过抽滤回收，并用水和甲醇洗涤。洗涤后，将珠粒在真空中干燥，从而得到310mg珠粒D-1。由重复操作得到的产物用20μm滤器分级，从而回收分别具有约3至10μm粒度的珠粒。在制备珠粒中使用六叶片类型的分散器轴和1L烧杯。
用扫描电子显微镜(SEM)观察得到的珠粒。结果发现，即使在用四氢呋喃浸渍珠粒后，珠粒的大小和表面状态也不显示某种变化。图2显示在用四氢呋喃洗涤之前和之后珠粒D-2的SEM图像。
[0069](2-4)装柱
用四氢呋喃洗涤之前的珠粒D-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱，从而得到柱-2。
柱2具有450的理论塔板数(N)。
[0070](2-5)评价旋光拆分
用上述操作得到的柱2对9种外消旋体(图3)进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90:10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.2ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。
表1显示利用柱2的旋光拆分结果。表中的数值为容量比k1′和分离因子α，括号中的符号表示前面洗脱的对映异构体的旋光性。
[0071]<比较实施例1>
合成具有烷氧基甲硅烷基的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯
参照非专利文献1进行如下合成。
将90ml脱水的吡啶加入到2.40g(14.8mmol)经干燥的纤维素中。另外，将9.0ml(58.5mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯和0.9ml(3.68mmol)3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷加入到混合物中，并且全部在90℃反应10小时。上述反应系统总是不均匀，并且在经过10小时后变成高粘性溶液。将反应溶液滴到甲醇中，并作为不溶部分回收。随后，将回收的部分在真空中干燥，从而得到6.30g衍生物E。然而，大部分(约62％)的衍生物E为不溶于THF的凝胶。衍生物E的THF溶解部分的1H NMR分析证明，异氰酸3，5-二甲基苯酯分子的引入比率和3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷的引入比率分别为99.3％和0.7％。也就是说，几乎不能引入3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷(图6)。另外，使THF溶解的部分和THF不溶解的部分相互完全分离极难，因此不能分离出纯的衍生物。
[0072]<比较实施例2>
(2-1)制备没有烷氧基甲硅烷基的纤维素衍生物珠粒
将在实施例1中得到的375mg衍生物A溶于2:1体积比的四氢呋喃和1-庚醇的45ml混合溶剂。将溶液滴到在80℃水浴中加热的十二烷基硫酸钠的500ml 0.2％水溶液，同时用分散器搅拌水溶液，轴的转数设到1,100rpm。蒸馏除去四氢呋喃，得到的珠粒通过抽滤回收，并用水和甲醇洗涤。洗涤后，将珠粒在真空中干燥，从而得到335mg珠粒A-1。由重复操作得到的产物用20μm滤器分级，从而回收分别具有约3至10μm粒度的珠粒。在制备珠粒中使用六叶片类型的分散器轴和1L烧杯。
[0073](2-2)珠粒用二异氰酸酯交联
在氮气气氛下，将6ml甲苯和44mg(0.18mmol)4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯加到600mg(1.08mmol)经干燥的珠粒A-1，并使混合物在80℃反应36小时。随后，将730mg(4.96mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应33小时。另外，将3ml叔丁醇加入到生成物中，并将混合物搅拌9小时。检测上清液的IR，证明不存在异氰酸酯。随后过滤回收珠粒。得到的珠粒用温热的甲醇洗涤，以便可以除去从异氰酸酯和叔丁醇产生的脲。洗涤后，将珠粒在真空中干燥，从而得到592mg珠粒A-2。
用扫描电子显微镜(SEM)观察得到的珠粒。结果发现，在用四氢呋喃洗涤后珠粒不能保持其形状。鉴于前述，将用四氢呋喃洗涤前的珠粒作为填料分别用于下述比较实施例2-3。图2显示在用四氢呋喃洗涤之前和之后珠粒A-2的SEM图像。
[0074](2-3)珠粒装柱
用四氢呋喃洗涤之前的珠粒A-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱，从而得到柱-3。
柱3具有1,100的理论塔板数(N)。
[0075](2-4)评价旋光拆分
用上述操作得到的柱3对10种外消旋体(图3)进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用95:5的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.2ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。
表1显示利用柱3的旋光拆分结果。
[0076]<比较实施例3>
(3-1)制备没有烷氧基甲硅烷基的纤维素衍生物珠粒
将在实施例2中得到的750mg衍生物C溶于4:1体积比的四氢呋喃和1-庚醇的45ml混合溶剂。将溶液滴到在80℃水浴中加热的十二烷基硫酸钠的500ml 0.2％水溶液，同时用分散器搅拌水溶液，轴的转数设到1,100rpm。即使在滴入后，温度保持在80℃，蒸馏除去四氢呋喃，得到的珠粒通过抽滤回收，并用水和甲醇洗涤。洗涤后，将珠粒在真空中干燥，从而得到珠粒C-1。由重复操作得到的产物用20μm滤器分级，从而回收分别具有约3至10μm粒度的珠粒。在制备珠粒中使用六叶片类型的分散器轴和1L烧杯。
[0077](3-2)珠粒用二异氰酸酯交联
在氮气气氛下，将21ml甲苯和175mg(0.66mmol)4，4′-联苄基二异氰酸酯加到2.10g(3.61mmol)经干燥的珠粒C-1，并使混合物在80℃反应36小时。随后，将730mg(4.96mmol)异氰酸3，5-二甲基苯酯加入到生成物中，并使混合物在80℃反应24小时。从反应系统提取一半的反应溶液，并由过滤回收。在此情况下，在抽滤的同时用温热的甲醇洗涤所回收的溶液，以便可以除去从过量异氰酸酯和甲醇产生的脲。洗涤后，将生成物在真空中干燥，从而得到1.18g珠粒C-2。
用扫描电子显微镜(SEM)观察得到的珠粒。结果发现，在用四氢呋喃洗涤后珠粒不能保持其形状。鉴于前述，将用四氢呋喃洗涤前的珠粒作为填料分别用于下述比较实施例3-3。图2显示在用四氢呋喃洗涤之前和之后珠粒C-2的SEM图像。
[0078](3-3)珠粒装柱
用四氢呋喃洗涤之前的珠粒C-2经过粒度分级，然后由浆料法装入25cm长度和0.2cm内径的不锈钢柱，从而得到柱4。
柱4具有580的理论塔板数(N)。
[0079](3-4)评价旋光拆分
用上述操作得到的柱4对9种外消旋体(图3)进行旋光拆分。峰的检测和识别用UV检测器和旋光检测器在以下条件下进行：用90:10的己烷和2-丙醇的混合物作为洗脱液，流速为0.1ml/min。应注意到，理论塔板数N由苯的峰确定，洗脱液通过柱所用的时间t0由1，3，5-三叔丁基苯的洗脱时间确定。表1显示利用柱4的旋光拆分结果。
[0080][表1]
<表1>柱1-4的旋光拆分
Figure A200780026052D00291
a)洗脱液：己烷/2-丙醇(95/5)
b)洗脱液：己烷/2-丙醇(90/10)
柱：25×0.20cm(i.d.)，流速：0.2ml/min
[0081]本申请已要求基于2006年5月9日提交的日本专利申请2006-130194的优先权，上述专利申请通过引用结合到本文中。

Claims (15)

1.一种聚合物化合物衍生物，所述聚合物化合物衍生物通过用以下通式(I)表示的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分获得：
[化学式1]
A-X-Si(Y)nR3-n    (I)
其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的整数。
2.权利要求1的聚合物化合物衍生物，其中所述聚合物化合物为旋光有机聚合物化合物。
3.权利要求2的聚合物化合物衍生物，其中所述旋光有机聚合物化合物为多糖。
4.权利要求3的聚合物化合物衍生物，其中所述多糖为纤维素或直链淀粉。
5.权利要求1至4中任一项的聚合物化合物衍生物，其中由通式(I)表示的化合物包括3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基二乙氧基甲基硅烷、2-异氰酸基乙基三乙氧基硅烷、4-异氰酸基苯基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷或3-硫氰酸基丙基三乙氧基硅烷。
6.权利要求1至5中任一项的聚合物化合物衍生物，其中由通式(I)表示的化合物分子引入具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的比率为1.0至35％。
7.权利要求1至6中任一项的聚合物化合物衍生物，其中用通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基进一步用具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子修饰。
8.权利要求7的聚合物化合物衍生物，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物分子通过氨基甲酸酯键、脲键、酯键或醚键引入用通式(I)表示的化合物分子修饰的羟基或氨基以外的至少部分羟基或氨基。
9.权利要求7的聚合物化合物衍生物，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物包括含以下通式(II)或(III)表示的原子团的化合物：
[化学式2]
-CO-R′   (II)
-CO-NH-R′(III)
其中R′表示可包含杂原子的脂族烃基或芳族烃基，脂族烃基或芳族烃基可为未取代，或者可用一个或多个选自烃基的基团取代，所述烃基具有1至12个碳原子，并且可包含杂原子、氰基、卤素基团、羟基、硝基、氨基和包含分别具有1至8个碳原子的两个烷基的二烷基氨基。
10.权利要求9的聚合物化合物衍生物，其中具有对旋光异构体起作用的官能团的化合物包括异氰酸3，5-二甲基苯酯。
11.一种聚合物化合物衍生物，所述聚合物化合物衍生物通过包括以下步骤的制备方法制备：
用以下通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分的第一修饰步骤，所述聚合物化合物经溶解；和
用以下通式(I)表示的化合物分子修饰在第一修饰步骤中未用以下通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰的聚合物化合物的羟基或氨基的第二修饰步骤：
[化学式3]
A-X-Si(Y)nR3-n    (I)
其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的整数。
12.一种制备聚合物化合物衍生物的方法，所述方法包括：
用以下通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰具有羟基或氨基的聚合物化合物的羟基或氨基的部分的第一修饰步骤，所述聚合物化合物经溶解；和
用以下通式(I)表示的化合物分子修饰在第一修饰步骤中未用以下通式(I)表示的化合物以外的化合物分子修饰的聚合物化合物的羟基或氨基的第二修饰步骤：
[化学式4]
A-X-Si(Y)nR3-n    (I)
其中A表示与羟基或氨基反应的反应基团，X表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的亚烷基或可具有取代基的亚芳基，Y表示与硅烷醇基反应成硅氧烷键的反应基团，R表示具有1至18个碳原子并且可具有分支的烷基或可具有取代基的芳基，并且n表示1至3的整数。
13.一种包含权利要求1至11中任一项的聚合物化合物衍生物的珠粒。
14.一种制备珠粒的方法，所述方法包括以下步骤：
将权利要求1至11中任一项的聚合物化合物衍生物溶于有机溶剂，以制备聚合物化合物衍生物溶液；和
将聚合物化合物衍生物溶液滴到表面活性剂的水溶液或给质子溶剂，同时搅拌水溶液或溶剂。
15.一种用于旋光异构体分离的填料，所述填料包含权利要求1至11中任一项的聚合物化合物衍生物。
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