CN101468082A - 一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗面瘫的中药凝胶贴剂及其制备方法。本发明公开的用于治疗面瘫中药凝胶贴剂是由5％－50％的中药组合有效成分的提取物和95％－50％的药用辅料组成的药物制剂。本发明公开的中药凝胶贴剂是利用分子凝胶、水凝胶和药物提取物有效成分混合均匀后加入复合凝胶因子混合均匀后制成的中药贴剂，不同药物提取物通过各自的通道进入皮肤，分子凝胶中的油溶性成分对水溶性药物有排斥力，水性凝胶中的水溶性成分对油溶性药物有排斥力，推动了药物的吸收，有利于提高药效。

Description

一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及透皮给药制剂技术领域最新分子凝胶与水凝胶相结合制成油水两性凝胶贴剂，采用牛膝、木瓜、鸡血藤、蜂蜜四味中药组合物提取的有效成分的混合物为基础加以药用基质制备的具有治疗面瘫透皮吸收凝胶贴剂及其制备方法，具体是一种治疗面瘫的中药油水两性凝胶贴剂。

背景技术

透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。

所谓的油水两性凝胶不是我们通常说的阴阳离子，因为分子凝胶一般都是由油性溶剂、有机溶剂或者二者的混合物作为溶剂，是具有亲油性质的凝胶，而水凝胶中所用的溶剂水占很大一部分，是具有亲水性质的凝胶，二者配合使用，故称为油水两性凝胶。

分子凝胶为凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价键相互作用，自发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分子凝胶具有热的可逆性的特点，制作工艺简单，凝胶体含大量有机溶剂，适合做为亲油性药物的贮库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不适合制成贴剂等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库，对皮肤顺应性强，但是受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合这两种凝胶剂的优点，采用复合凝胶因子将两种凝胶体分散混匀，以分子凝胶为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂基质，既富有弹性形态，与皮肤有良好的顺应性，可反复剥离、复贴，同时又提高了亲水性药物和疏水性药物的载药量。两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形式结合，通过与皮肤充分接触，两性药物经各自通道持续透过皮肤，进入血液循环，发挥药效。

面神经麻痹(面神经炎，贝尔氏麻痹，亨特综合症)，俗称“面瘫”、“歪嘴巴”“歪歪嘴”、“吊线风”、“吊斜风”、“面神经炎”、“歪嘴风”等，是以面部表情肌群运动功能障碍为主要特征的一种常见病，其主要症状是面部表情肌功能不全或丧失，导致口角歪斜、眼睑闭合不全、面部表情呆板、语言不便、患侧口角滞留食物，甚至患侧角膜浑浊、失明，造成丑陋的面容，给患者的生活、工做和社交都带来极大困难，使患者失去参加社会的信心和勇气，甚至痛不欲生。它是一种常见病、多发病，它不受年龄限制。面瘫分为周围性和中枢性两种。其中周围性面瘫发病率很高，而最常见者为面神经炎或贝尔麻痹。平常人们所常说的面瘫，在多数情况下是指面神经炎而言。

面瘫的治疗，中枢性麻痹应针对病因，周围性麻痹应根据病程的早晚采取相应的措施。周围性麻痹的早期治疗，目的在于设法恢复神经的功能，方法包括：针灸、减压术、神经吻合术、神经移植或神经交叉吻合术和神经搭桥术等。周围性麻痹的后期治疗，目的在于设法纠正畸形和改善功能，用于经早期治疗后，常时间随诊观察，恢复不满意，或确认恢复无望的病例。后期整形手术有静力支持和动力支持两种方法，畸形程度严重者，尚需配合辅助性手术，以增强疗效。

对于面瘫的治疗，现在在西药上并没有比较好的治疗药物，大多数只是从缓解患者的疼痛等不舒服的症状而入手，并没有能治疗其根本的有效的药物，而中药治疗大多采用针灸、按摩等临床治疗手段治疗。面瘫的治疗疗程比较长，治疗费用比较昂贵，不易被大众所接受，现在，治疗面瘫还没有一个比较好的治疗制剂。

发明内容

本发明既能弥补市场上的空缺又能满足大众的需求，避开了口服制剂疗效不确切，在胃肠中易被灭活和服药频繁，不方便等缺点。本发明提供一种对治疗面瘫效果显著且使用方便、释药缓慢平稳、对皮肤刺激性小的中药组合物透皮吸收油水两性凝胶贴剂及其制备方法。此凝胶具有内聚力强且富有弹性，与皮肤黏附性好，可以反复剥离复贴；含水量大，与皮肤顺应性强，能提高皮肤的通透性，有利于药物的透皮吸收；制备简单，利于工业化大生产。

本处方牛膝有活血通经，补肝肾，强筋骨，利水通淋，引火(血)下行的作用；木瓜有舒筋活络，除湿和胃的作用；鸡血藤有行血补血，调经，舒筋活络的作用；蜂蜜补中缓急，润燥，解毒的作用；诸药相合，通过活血通络、补血解毒达到治疗面瘫的功效。

本发明所采取的技术方案是：一种治疗面瘫的中药组合油水两性凝胶贴剂及其制备方法，其由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层主要由药物、油水两性凝胶及促渗透剂组成。该制剂由以下重量份的药物提取物组成，其中，牛膝3-30，木瓜5-30，鸡血藤5-35，蜂蜜5-45；粘胶层中药物有效成分与油水两性凝胶(分子凝胶：水凝胶为1：1—10)的重量份比为1：1-25。透皮促进剂3—8重量份，凝胶贴剂中中药混合物的有效成分的重量百分比含量为5％—50％。透皮渗透剂、药物有效成分提取物、分子凝胶与水凝胶分别按比例和顺序加入，混合均匀，均匀涂布在背衬层上，复合上保护层，挤压成型后，灭菌、冲裁制成产品。

所述的药物分子凝胶可按下述方法制成：1％—30％凝胶因子溶于特定的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。将药物溶于有机溶剂中，然后加入一定量的凝胶因子搅拌混合，即得分子凝胶。所采用的凝胶因子分为两类，第一类为简单的叔胺及其季铵盐如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八烷基二甲基氯化铵和环糊精衍生物类如：β-环糊精等有机小分子，第二类为脂肪酸衍生物如：12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。有机溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、1-丙醇、1-戊醇、1-辛醇、丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。

所述的药物水凝胶可按下述方法制成：

第一类，2％—15％聚丙烯酸钠、1％—30％PVP和1％—20％CMC-Na固体粉末混合均匀，分散于15％—60％丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入40％—80％去离子水混合均匀即得。0％-15％添加剂，添加剂包括：高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等。

第二类，0.1％-10％卡波姆、1％-20％聚丙烯酸钠、15％-40％丙三醇、30％-80％丙二醇、3％-15％乙醇、5％-20％添加剂，添加剂包括：高岭土、淀粉、微粉硅胶、柠檬酸、枸橼酸、乙醇、三氯化铝、三乙醇胺、羟苯乙酯、硬脂酸铵、乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、苯甲酸钠、尼泊金类等等。

上述所述的第一类方子凝胶因子只能和第一类凝胶剂配合，第二类凝胶因子和第二类凝胶剂配合。因为两类凝胶的基本性质不一样，交叉配合有可能发生架构的改变或者化学反应。

本发明所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜(DMSO)；氮酮类化合物：月桂氮酮Azone；醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油；挥发油类和或它们的混合物等。所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。

本发明中药材提取工艺不限于水提醇沉工艺，也可以是水提有机溶剂萃取法、醇提有机溶剂萃取法及超临界流体萃取等其它提取工艺；贴剂的制备工艺也可用刮涂成型等涂布工艺。本发明的凝胶贴剂可以做成任意形状。

工艺条件：

A.药物提取工艺

(a)取一定量的中药牛膝，用50-100％乙醇回流提取3次，第一次用4倍量醇，提取60min，第二次用3倍量醇，提取60min，第三次用2倍量的醇，提取30min，过滤，合并滤液，减压浓缩到粘稠的浸膏，备用。

(b)取一定量的中药鸡血藤，干燥粉碎，用50-100％乙醇和1-12％盐酸混合溶液按固液比1∶2-20回流提取三次，过滤，合并滤液，滤液用NaHCO₃中和(pH＝4.0-6.0)，滤液减压蒸除乙醇并回收溶剂，得鸡血藤粗提取物，备用。

(c)取一定量的木瓜，粉碎，加入3-12倍量的50％-100％乙醇，在40-80℃回流提取三次，每次2h，合并提取液，减压回收，浓缩至20-300ml，备用。

B.贴剂的制备工艺：

(a)油水两性凝胶的配制工艺：

第一类：取一定量的聚丙烯酸钠、PVP和CMC-Na固体粉末加入搅拌器中，加热20-90℃，分散于丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入去离子水混合均匀后加入分子凝胶所需的有机溶剂和药物提取物混匀后，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成油水两性凝胶。

第二类：取一定量的卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇、乙醇、添加剂加入搅拌器中，加热20-90℃，混合均匀后，加入分子凝胶所需的有机溶剂和药物提取物混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成油水两性凝胶。

(b)贴片的制备工艺

将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。

(c)油水两性凝胶贴剂应用特性：

分别对水凝胶剂、油性凝胶剂、分子凝胶剂、两性凝胶贴剂四种凝胶从成型性、初黏力、剥离力、韧弹力、对皮肤刺激性、制剂稳定性、患者的顺应性七个性能指标进行考察。各项定义标准如下。

成型性：将相同质量的四种凝胶均匀的涂布在无纺布上，观察胶体的整体外观，结构松散程度。

初黏力：根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中贴剂初黏力的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。

剥离力：根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中剥离强度的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。

韧弹性：在涂布于无纺布上四种凝胶基质上放置相同大小的圆形玻璃片，片中央置一个20g砝码，解除压力后，观察凝胶形状复原情况进行比较。

皮肤刺激性：观察动物完整皮肤单次及多次接触凝胶剂所产生的局部刺激反应。选取健康白色豚鼠(300g±20g)，雌雄各半，分为8组，每组5—6只。在给药前24h将豚鼠脊柱两侧去毛，检查去毛皮肤是否有伤口，分别在每只豚鼠的左右两侧敷贴相同剂量的凝胶剂，观察单次给药去除凝胶剂后1h、24h、48h、72h内皮肤出现红斑和水肿的情况。多次敷贴一周以上，停止后再观察一周，观察记录每天皮肤的红肿和水肿情况及涂抹部位是否有色素沉着、出血等情况。稳定性：在室温条件下放置1个月，观察各个凝胶剂的性状改变情况。

患者的顺应性：挑选若干健康成年人，分别贴敷四种凝胶剂，从皮肤的感觉、使用方便程度等情况进行对比。

四种凝胶剂各种性能对比结果

注：+++为好；++为中；+为差

具体实施方式

以下通过具体实施方式的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例1：

透皮促进剂         月桂氮酮Azone              3.5kg

分子凝胶           2.5％卵磷脂，

                   97.5％肉豆蔻异丙酯         100kg

水凝胶      8％聚丙稀酸钠，2％聚乙烯吡咯烷酮

            2％羧甲基纤维素钠，20％丙二醇

            20％丙三醇，48％去离子水          400kg

药物有效成分混合物                            75kg

称取32kg聚丙烯酸钠、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纤维素钠固体粉末混合均匀，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，加入192L去离子水，混合均匀，取97.5kg肉豆蔻异丙酯置于搅拌器中，加入75Kg药物有效成分混合物，混合物中含有牛膝提取物重量份为20kg，木瓜15kg，鸡血藤20kg，蜂蜜25kg。加入3.5Kg月桂氮酮，60℃加热搅拌至完全混匀后，加入2.5Kg卵磷脂，以100转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物凝胶基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率15％，按中国药典贴剂标准经质检合格率85％。合格品包装。

实施例2：

透皮促进剂              油酸             3.5kg

分子凝胶                5％单硬脂酸甘油酯

              95％环己烷                  150kg

水凝胶      0.5％卡波姆，5％聚丙烯酸钠

            28.5％丙二醇，60％丙三醇，

            4％乙醇，1.4％高岭土，

            0.2％枸橼酸，0.4％三乙醇胺    500kg

药物有效成分混合物                        100kg

称取25kg聚丙烯酸钠、2.5kg卡波姆固体粉末混合均匀，分散于142.5kg丙二醇、300kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，加入20Kg乙醇、7Kg高岭土、1Kg枸橼酸、2Kg三乙醇胺，混合均匀，取142.5kg环己烷置于搅拌器中，加入100Kg药物有效成分混合物，混合物中含有牛膝提取物重量份为30kg，木瓜25kg，鸡血藤25kg，蜂蜜20kg。加入3.5Kg油酸，60℃加热搅拌至完全混匀后，加入7.5Kg单硬脂酸甘油酯，以100转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率5％，按中国药典贴剂标准经质检合格率95％。合格品包装。

Claims (7)

1.一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由牛膝、木瓜、鸡血藤、蜂蜜四味中药有效成分提取物与分子凝胶、水凝胶、透皮促进剂混合制成，重量份配比为：药物有效成分提取物10-200份，透皮促进剂3—8份，分子凝胶100—300份，水凝胶200—1000份。

2.按照权利要求1所述的一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述分子凝胶组成和重量百分比为：凝胶因子1％—30％，溶剂或它们的混合物50％—90％。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八烷基二甲基氯化铵；环糊精衍生物类如β-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、1-戊醇、1-辛醇、1，2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。

3.按照权利要求1所述的一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或它们的混合物5％—30％，溶剂50％—90％，添加剂1％—10％。水溶性基质和非水性基质包括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。

4.按照权利要求1所述的一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/或它们的混合物。

5.按照权利要求1所述的一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。

6.按照权利要求1所述的一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述的制备步骤包括：

取一定量制备水凝胶所需的混合物、溶剂、去离子水和制备分子凝胶所需的有机溶剂加入搅拌器中，加热20-90℃，搅拌混合均匀后，加入药物有效成分提取物充分混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成油水两性凝胶。

7.按照权利要求1所述的一种治疗面瘫的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。