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CN101466699A - 具有crth2受体调节剂活性的吡咯衍生物 - Google Patents

具有crth2受体调节剂活性的吡咯衍生物 Download PDF

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CN101466699A
CN101466699A CNA2007800211706A CN200780021170A CN101466699A CN 101466699 A CN101466699 A CN 101466699A CN A2007800211706 A CNA2007800211706 A CN A2007800211706A CN 200780021170 A CN200780021170 A CN 200780021170A CN 101466699 A CN101466699 A CN 101466699A
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CN
China
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alkyl
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carbon ring
optional
cyano group
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2007800211706A
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D·A·桑达姆
C·勒布朗
C·阿德科克
K·J·巴拉
M·N·P·皮佩
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

提供了游离或盐形式的根据本发明的式(I)化合物、制备它们的方法和它们作为药物的用途，其中R3、R4、R5、R6a、R6b、Q和W如说明书中所述。

Description

具有CRTH2受体调节剂活性的吡咯衍生物
本发明涉及有机化合物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途。
在第一方面，本发明提供了游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物：
其中
Q为
Figure A200780021170D00112
R1和R2独立为H、卤素、C1-C8-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价C3-C8-环脂族基团；
R3和R4独立选自H、任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基、或C3-C15碳环基团；
R5选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、SO2R5a、SOR5b、SR5c、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NR5dR5e、-C(O)NR5fR5g、C6-C15-芳族碳环基团和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5a、R5b和R5c独立选自C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5d、R5e、R5f和R5g独立为H、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团，或者与它们连接的氮原子一起形成C4-C10-杂环基团；
W选自任选被卤素、氰基、C1-C8-烷基、或C1-C8-卤代烷基取代的C3-C15-碳环基团，和任选被卤素、C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基取代的具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基；
R6a为H或C1-C8-烷基；
R6b为被任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基取代的C1-C8-烷基，或任选被卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的4至10元杂环基，或
R6a和R6b连同它们连接的氮原子，构成任选被以下基团取代的4至10元杂环基：4至10元杂环基，任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团，或任选被4至10元杂环基或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳环基团任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代；
除非另外指明，其中每个C3-C15-碳环基团可任选地被至少一个以下基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C10-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；
且除非另外指明，其中每个4至10元杂环基可任选被至少一个以下基团取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；硝基；任选被4至10元杂环基、或任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；C1-C8-氰基烷基；C1-C8-烷基羰基；羟基-C1-C8-烷基；C1-C8-卤代烷基；氨基-C1-C8-烷基；氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
且除非另外指明，每个C6-C15-芳香碳环基团，可任选地被至少一个以下基团取代：卤代基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；且
m为选自1-3的整数。
定义
本说明书中使用的术语具有下列含义：
本文中所使用的“任选取代的”是指所述基团可以在一个或多个位置被后面所列出的基团中的任何一个或其任何的组合所取代。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘；优选为溴或氯或氟。
“C1-C8烷基”代表直链或支链C1-C8-烷基，它可以是例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、直-或支链-戊基、直-或支链-己基、直-或支链-庚基或直-或支链-辛基。
本文所用“C3-C15-碳环基团”代表具有3-15个环碳原子的碳环基团，例如，单环基团，包括环脂族，例如C3-C8-环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或芳族，例如苯基、亚苯基、苯三基、萘基、亚萘基或萘三基；或者双环基团，例如双环辛基、双环壬基(包括茚满基和茚基)和双环癸基(包括萘基)。优选，C3-C15-碳环基团为C3-C10-碳环基团，特别是C6-C10-芳族碳环基团，例如，苯基、亚苯基、苯三基、萘基、亚萘基或萘三基。
本文所用“C6-C15-芳族碳环基团”代表具有6-15个环碳原子的二价芳族基团，例如，亚苯基、亚萘基或亚蒽基。
“二价C3-C8-环脂族”代表具有3-8个环碳原子的亚环烷基，例如，单环基团，如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基或亚环辛基，它们中任一个均可以被一个或多个(通常为1或2个)C1-C4-烷基所取代；或双环基团，例如亚双环庚基或亚双环辛基。优选“C3-C8-亚环烷基”为C3-C5-亚环烷基，例如，亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基。
“C1-C8-烷氧基”代表直链或支链C1-C8-烷氧基，它们可以是例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、直-或支链-戊氧基、直-或支链-己氧基、直-或支链-庚氧基或直-或支链-辛氧基。优选，C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-卤代烷基”和“C1-C8-卤代烷氧基”代表被一个或多个卤素原子(优选1、2或3个卤素原子，优选氟、溴或氯原子)取代的如上文所定义的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基。优选，C1-C8-卤代烷基为被1、2或3个氟、溴或氯原子取代的C1-C4-烷基。优选，C1-C8-卤代烷氧基为被1、2或3个氟、溴或氯原子取代的C1-C4-烷氧基。“C1-C8-羟基烷基”代表被至少一个羟基取代的如上文所定义的C1-C8-烷基。
“C1-C8-氰基烷基”代表被至少一个氰基取代的如上文所定义的C1-C8-烷基。
本文所用“C1-C8-烷基磺酰基”代表与-SO2-连接的如上文所定义的C1-C8-烷基。优选，C1-C8-烷基磺酰基为C1-C4-烷基磺酰基。
本文所用“C1-C8-卤代烷基磺酰基”代表与-SO2-连接的如上文所定义的C1-C8-卤代烷基。优选，C1-C8-卤代烷基磺酰基为C1-C4-卤代烷基磺酰基，特别是三氟甲基磺酰基。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”分别代表通过氮原子与上文所定义的C1-C8-烷基连接的氨基(例如，NH2-(C1-C8)-)或与上文所定义的C1-C8-烷氧基连接的氨基(例如，NH2-(C1-C8)-O-)。优选，氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分别为氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”代表分别被1或2个上文所定义的C1-C8-烷基取代的氨基，所述烷基可以是相同的或不同的。优选，C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“C1-C8-烷基氨基-C1-C8-烷基”和“二(C1-C8-烷基)氨基C1-C8-烷基”代表分别被如上所定义的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基所取代的如上文所定义的C1-C8-烷基。优选，C1-C8-烷基氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基分别为C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基。
“氨基-(羟基)-C1-C8-烷基”代表通过氮原子与C1-C8烷基和羟基相连的氨基，所述羟基通过氧原子与同一个C1-C8-烷基相连。优选，氨基-(羟基)-C1-C8-烷基为氨基-(羟基)-C2-C4-烷基。
“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”分别代表通过碳原子与上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基相连的羧基。优选，羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分别为羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-烷氧基羰基”和“C1-C8-卤代烷基羰基”分别代表通过碳原子与羰基相连的上文所定义的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-卤代烷基。“C1-C8-烷氧基羰基”代表其中烷氧基中的氧与羰基碳相连的上文所定义的C1-C8-烷氧基。优选，C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和C1-C8-卤代烷基羰基分别为C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-卤代烷基羰基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”代表通过碳原子与氨基相连的上文所定义的C1-C8-烷基。二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基可以是相同的或不同的。优选，C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“C1-C8-烷基氨基羰基”和“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”分别代表通过氮原子与羰基的碳原子相连的上文所定义的C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基。优选，C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)-氨基羰基分别为C1-C4-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)-氨基羰基。
本文所用的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的“4-10元杂环基团”可以是单环或双环，例如，呋喃、四氢呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、吗啉、三嗪、噁嗪、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、苯并间二氧杂环戊烯或苯并咪唑。优选的杂环基团包括哌嗪、吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、吡啶、呋喃、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、四唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并间二氧杂环戊烯和苯并呋喃。
根据式(I)，Q适宜地为-CH2-。
根据式(I)，R3和R4独立地适宜地为H、任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基、或C3-C15碳环基团。优选地R3和R4均为H。
根据式(I)，R5适宜地为氰基。
根据式(I)，W适宜地为C3-C15碳环基团。C3-C15环基团适宜地为优选被至少一个取代基诸如卤素(例如Cl)或C1-C8-卤代烷基(例如CF3)取代的苯环。
根据式(I)，R6a适宜地为H或C1-C8-烷基(例如甲基)。
根据式(I)，R6b适宜地为被C3-C15碳环基团(例如苯基)或任选被C1-C8-烷基(例如甲基)取代的4至10元杂环基团(例如呋喃)取代的C1-C8-烷基。
同样，根据式(I)，-SO2NR6aR6b的R6a和R6b连同它们连接的氮构成4至10元杂环基团，诸如哌啶或哌嗪。4至10元杂环基团可被4至10元杂环基团取代，优选5或6元杂环基团，诸如吡啶。同样，4至10元杂环基团可被由4至10元杂环基团(例如吡啶)取代的C1-C8-烷基取代。
同样，由-SO2NR6aR6b的R6a和R6b构成的4至10元杂环基可被任选被卤素(例如Cl或F)取代的C3-C15碳环基团取代。同样，4至10元杂环基团可被任选被C3-C15碳环基团(例如苯基)取代的C1-C8-烷基取代。
根据式(I)，m适宜地为1。
以游离或药物可接受盐形式存在的式(I)的优选化合物，包括式(Ia)的那些：
其中R3和R4如前文所定义，且
R8选自卤素和C1-C8-卤代烷基；
R9为NR9aR9b；
R9a为H或C1-C8-烷基；且
R9b为任选被C3-C15碳环基团或任选被C1-C8-烷基取代的4至10元杂环基团取代的C1-C8-烷基，或
R9a和R9b连同它们连接的氮原子，构成任选被以下基团取代的4至10元杂环基：4至10元杂环基，任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团，或任选被4至10元杂环基或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳环基团任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代；
以游离或药物可接受的盐形式存在的式(I)的更优选的化合物，包括式(Ia)的那些
其中
R3和R4为H；
R8选自Cl和CF3；且
R9选自
Figure A200780021170D00181
Figure A200780021170D00182
和
Figure A200780021170D00183
在另一个实施方案中，本发明提供了任一前述实施方案中的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物用于生产治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物的用途。
可以理解的是，本发明的任一或所有的实施方案都可以与任何其它实施方案联合使用从而形成本发明另外的实施方案。另外，实施方案中的任一要素可以与任一实施方案中的任何其它要素组合从而形成其它实施方案。本领域技术人员可以理解只有化学上可能的取代基的组合才是本发明的实施方案。
在本说明书和后面的权利要求书中，除非文中另外说明，词语“含有”或其变通说法“包括”、“包含”等可以理解为应包含所指定的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但并不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。
式(I)所代表的许多化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列酸的加成盐：无机酸，例如，氢卤酸，如盐酸或氢溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；和有机酸，例如，脂肪族单羧酸，如甲酸、乙酸、二苯乙酸、三苯乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟酸，例如乳酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，例如己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、对-氯苯甲酸或烟酸；芳族羟酸，例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对-甲苯磺酸。这些盐可以通过已知的盐形成方法自式(I)化合物制备。
式(I)化合物也可以含有酸性基团(例如羧基)，也能够与碱形成盐，特别是药学上可接受的碱，例如本领域中那些已知的碱；适当的此类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐；或者与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱形成的盐，所述碱例如精氨酸、苯乙苄胺(Benethamine)、苄星(benzathine)、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇。这些盐可以通过已知的盐形成方法自式(I)化合物制备。
在这些化合物中，当存在不对称碳原子或手性轴时，化合物可以单一光学活性异构体的形式或其混合物的形式存在，例如，外消旋或非对映异构体混合物。本发明包括两种单一光学活性的R和S异构体以及混合物，例如其外消旋或非对映异构体的混合物。
特别优选的式(I)化合物包括在下面实施例中所述的那些化合物。
因为前药已知能够提高许多药物的所需的性质，例如，溶解度、生物利用度、制造性能等，因而本发明化合物可以以前药的形式递送。所以，本发明意欲包含本发明化合物的前药、递送它们的方法以及含有它们的组合物。“前药”意欲包括任何共价结合的载体，当此类前药给予哺乳动物个体施用时，所述载体能够在体内释放本发明的活性母体化合物。本发明的前药可以通过修饰化合物中存在的官能团而制备，所述修饰在常规处理中或在体内能够裂解为母体化合物。前药包括其中羧基、羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，当本发明的前药给予哺乳动物个体施用时，它能够分别裂解形成游离羧基、游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中羧基官能团的酯衍生物、醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
“治疗有效量”包括单一的本发明化合物的量或者本发明的化合物的组合的量或者与其它活性成分组合使用的本发明化合物的量，所述量能够有效治疗本文所述的炎性疾病。
文中使用的“治疗”、“处理”等包括在哺乳动物、特别是人类中对疾病状态的治疗，并包括：
(a)预防哺乳动物发生疾病状态，尤其是当此类哺乳动物倾向于发生疾病状态但还没有被诊断为具有该疾病时；
(b)抑制疾病状态，即中止其进展；和/或
(c)减轻疾病状态，即使得疾病状态消退。
合成
本发明的另一个实施方案提供了制备游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物的方法，它包括下列步骤：
(i)将式(II)化合物中的酯基团-COOR7裂解：
Figure A200780021170D00201
其中
R7为C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基；其它基团均如上文所定义；和
(ii)回收游离形式或药学上可接受的盐形式的获得的式(I)化合物。
采用已知的酯裂解方法或下面实施例中所述的相似方法进行该过程。
用于该方法的原料以及用于制备这些原料的化合物可以是新的或已知的；它们可以根据已知的方法或下面实施例中所述的相似方法进行制备。
本发明的另一个实施方案提供了游离形式或药学上可接受的盐形式的式(II)化合物：
其中
Q为
Figure A200780021170D00212
R1和R2独立为H、卤素、C1-C8-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价C3-C8-环脂族基团；
R3和R4独立选自H、任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基、或C3-C15碳环基团；
R5选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、SO2R5a、SOR5b、SR5c、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NR5dR5e、-C(O)NR5fR5g、C6-C15-芳族碳环基团和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5a、R5b和R5c独立选自C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5d、R5e、R5f和R5g独立为H、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团，或者与它们连接的氮原子一起形成C4-C10-杂环基团；
W选自任选被卤素、氰基、C1-C8-烷基、或C1-C8-卤代烷基取代的C3-C15-碳环基团，和任选被卤素、C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基取代的具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基；
R6a为H或C1-C8-烷基；
R6b为被任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基取代的C1-C8-烷基，或任选被卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的4至10元杂环基，或
R6a和R6b连同它们连接的氮原子，构成任选被以下基团取代的4至10元杂环基：4至10元杂环基，任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团，或任选被4至10元杂环基或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳环基团任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代；
R7为C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基；
除非另外指明，其中每个C3-C15-碳环基团可任选地被至少一个以下基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C10-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；
且除非另外指明，其中每个4至10元杂环基可任选被至少一个以下基团取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；硝基；任选被4至10元杂环基、或任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；C1-C8-氰基烷基；C1-C8-烷基羰基；羟基-C1-C8-烷基；C1-C8-卤代烷基；氨基-C1-C8-烷基；氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
且除非另外指明，每个C6-C15-芳香碳环基团，可任选地被至少一个以下基团取代：卤代基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；且
m为选自1-3的整数。
根据已知的方法或下面实施例或方案1中所述的相似方法，可以采用式(II)化合物制备式(I)化合物。
式(II)化合物可以如下制备：
使式(III)化合物：
Figure A200780021170D00231
其中所有的符号如上文所定义，
与式(IV)化合物反应，
X-Q-COOR7              (IV)
其中
X为卤素；且
R7如上文所定义。
该反应可以采用已知的用于使胺与卤代烷基羧酸酯反应的方法进行，或者采用下面实施例中所述的相似方法进行。
式(I)化合物可以采用例如下面所述的反应和技术制备。反应可以在溶剂中进行，该溶剂对采用的试剂和物质而言是适当的并可以适当的促进转化的完成。有机合成领域中技术人员应该理解，分子中存在的官能团应该与计划进行的转化相一致。所以，有时需要调整合成步骤的顺序或者选择特殊的方法方案以获得所需的本发明化合物。
下列反应方案中显示的在合成的中间体和最终产物上的各种取代基可完全以阐明的形式存在，它们可以具有本领域技术人员所理解的适当的保护基团，或者以前体的形式存在，所述前体可以通过本领域技术人员熟知的方法加工为其最终形式。取代基也可以在合成顺序中的各个阶段添加，或者在合成顺序完成后添加。在许多情况下，可以采用常规使用的官能团处理方法使得一种中间体转化为另一种中间体，或者使得一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。此类处理方法的实例包括酯或酮向醇的转化；酯向酮的转化；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化以及其它转化。取代基也可以采用常规反应添加，例如烷基化、酰化、卤化或氧化。此类处理方法在本领域中是众所周知的，许多参考书总结了用于此类处理方法的方案和方法。对于许多官能团的处理方法以及其它有机合成领域中常规应用的转化，某些参考书给出了有机合成主要文献的实例和参考文献，例如March的Organic Chemistry，第5版，Wiley andChichester，Eds.(2001)；Comprehensive Organic Transformations，Larock，Ed.，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Katritzky等系列编辑，Pergamon(1995)；Comprehensive Organic Synthesis，Trost and Fleming，系列编辑，Pergamon(1991)；和Pavri和Trudell，J OrgChem，62卷，第8章，第2649-2651页(1997)。
可以按照常规方法将游离形式的式(I)化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以含有用于结晶的溶剂的水合物或溶剂化物的形式获得。式(I)和(II)化合物可以从反应混合物中回收和按照常规方法进行纯化。异构体如对映异构体可以按照常规方法如通过分步结晶、手性HPLC拆分或由相应不对称取代的、如具有旋光活性的原料进行不对称合成获得。
通常，本专利申请范围中所述的化合物可以通过方案1中所述的途径合成。
方案1阐述了当腈取代基与吡咯的3或4位相连时的通用合成方案。例如，在方案1中，根据March第5版第1233页，在无机碱例如氢化钠存在下，可以通过使醛衍生物1与膦酸酯衍生物(优选氰基甲基膦酸二乙酯)反应制备肉桂腈衍生物2。然后，在碱(如前面Pavri和Trudell(1997)中所述)存在下，使肉桂腈衍生物2与(芳基磺酰基)甲基异氰化物(例如(对-甲苯磺酰基)甲基异氰化物)反应得到吡咯衍生物3。在强碱(例如氢化钠)存在下，吡咯衍生物3可以采用烷基卤化物(例如甲基-2-溴乙酸酯)进行烷基化，得到化合物4。化合物4的硝基官能团可按照March，第五版，第1552页被还原以提供苯胺化合物5。苯胺然后可被重氮化并按照March，第五版，第937页所述被原位转化为磺酰氯6。化合物6然后可以与胺反应得到磺酰胺7，其最终被水解得到8。
方案1
Figure A200780021170D00251
Y为卤素、C1-C8-烷基、或C1-C8-卤代烷基。R6a和R6b如前所定义。
苯环上剩余的取代基为H。
药物用途和活性测定
式(I)化合物及其药学上可接受的盐(在下文中也可以称为“本发明的活性剂”)可以用作药物。特别的是，所述化合物具有良好的CRTh2受体调节剂活性并且可以在下列实验中进行测试。
过滤结合实验方案
采用由表达人CRTh2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO.K1-CRTh2)制备的细胞膜测定CRTh2调节剂的结合能力。为制备细胞膜，采用细胞裂解缓冲液(Invitrogen)收获在滚瓶中培养的CHO.K1-CRTh2细胞。通过离心(167g，5min)使细胞沉淀。将细胞沉淀物在低渗缓冲液(15mM Tris-OH，2mMMgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，1×CompleteTM片剂)中于4℃培养30分钟。采用
Figure A200780021170D0026152634QIETU
(IKA Ultra Turrax T25)于4℃将细胞匀化5次，每次1秒。将匀浆离心(Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge，48000g，于4℃进行30分钟)。弃去上清夜，将膜沉淀再悬浮于匀化缓冲液(75mMTris-OH，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖，1×CompleteTM片剂)中。将膜制剂分为等份，于80℃储存待用。采用Bradford Protein Assay Dye(Bio Rad)测定蛋白含量。
在不存在未标记的PGD2(完全结合)和存在未标记的PGD2(1μM)(非特异性结合)的情况下，测定[3H]-PGD2(157Ci/mmol)与CHO.K1-CRTh2膜的结合。特异性结合被定义为在不存在过量的未标记PGD2的情况下所测得的[3H]-PGD2结合的cpm(每分钟计数)减去在过量的未标记PGD2存在的情况下测得的cpm所得的值。活性CRTh2拮抗剂能够与[3H]-PGD2竞争结合CRTh2受体，导致结合的cpm数量的减少。
在Greiner U形底的96孔培养板中进行该实验，每孔的终体积为100μL。将CHO.K1-CRTh2膜在实验缓冲液(10mM HEPES-KOH(pH7.4)，1mM EDTA和10mM MnCl2)中稀释，每孔加入10μg。将[3H]-PGD2用实验缓冲液稀释并加入每一孔中，使得终浓度为2.5nM。测定非特异性结合时，采用未标记的PGD2(每孔的最终浓度为1μM)与[3H]-PGD2竞争与CRTh2受体的结合。实验以一式三份进行，向各孔中加入如下试剂：
-测定总结合时加入25μL实验缓冲液，或者
-测定非特异性结合时加入25μL PGD2
-25μL[3H]-PGD2
-50μL膜制剂
-25μL实验化合物的DMSO溶液/实验缓冲液
于室温下将培养板在摇动器上培养1小时，然后采用洗涤缓冲液(10mM HEPES-KOH，pH7.4)收获(Tomtec Harvester 9600)于GF/C过滤板上。将上述板干燥2小时，然后加入Micro-Scint 20TM(50μl)，用TopSeal-STM密封，随后采用Packard Top Count仪器对所述板进行计数，然后用3H闪烁程序在Packard Topcount上进行读板(1min/孔)。
以对CRTh2拮抗剂的Ki(抑制的解离常数)值进行报道。采用SigmaPlotTM软件，应用Cheng-Prussoff方程得到Ki值。
Ki＝IC50/1+[S]/Kd
其中S表示放射配体的浓度，Kd表示解离常数。
CRTH2 cAMP功能测定方案
该测定采用CHO.K1-CRTh2细胞进行。通过用5μM毛喉素(一种腺苷酸环化酶激活剂)刺激细胞在细胞中产生cAMP。加入PGD2激活CRTh2受体，从而可减弱毛喉素诱导的cAMP的集聚。测定潜在的CRTh2拮抗剂抑制PGD2介导的减弱毛喉素诱导的CHO.K1-CRTh2细胞中的cAMP集聚的能力。
对于剂量-反应曲线上每个浓度值，在包含DMSO(3％vol/vol)的试验刺激缓冲液(HBSS，5mM HEPES，10μM IBMX±0.1％人血清白蛋白)中制备试验化合物并且以5μL/孔的量加至试验板(384孔白optiplate板)中。
在组织培养瓶中培养的CHO.K1-CRTh2用PBS洗涤并且用解离缓冲液收获。细胞用PBS洗涤并且再悬浮于刺激缓冲液中达到浓度0.4×106/ml并且加入试验板中(10μL/孔)。
所述试验板在室温下于摇动器上培育15分钟。
在试验刺激缓冲液中制备激动剂(10nM前列腺素D2)和5μM毛喉素的混合物并加入试验板中(5μL/孔)。
另外，cAMP标准品用试验刺激缓冲液中连续稀释并加入所述试验板的单独的空孔中(20μL/孔)。cAMP标准品能够量化在CHO.K1-CRTH2细胞中产生的cAMP。
所述试验板在室温下于摇动器上培育60分钟。
将细胞裂解缓冲液(裂解缓冲液：Milli-Q H2O，5mM HEPES，0.3％Tween-20，0.1％人血清白蛋白)加至珠混合物(包含AlphascreenTM抗-cAMP接纳体珠0.06单位/μL，AlphascreenTM链亲和素包被的供体珠0.06单位/μL，生物素化的cAMP 0.06单位/μL，10μM IBMX)，该混合物在加入试验板前60分钟在黑暗条件下制备。将形成的裂解混合物加入所述试验板的所有孔中(40μL/孔)。
所述试验板用Topseal-STM密封并且在黑暗、室温下在摇动器上培育45分钟。然后使用Packard FusionTM仪器计数该板。
利用所制备的cAMP标准曲线，将所得到的每分钟计数转化为nMcAMP。然后利用PrismTM软件确定IC50值(抑制50％的PGD2-介导的对毛喉素诱导的cAMP在CHO.K1-CRTh2细胞内积聚的弱化需要的CRTh2拮抗剂浓度)。
以下实施例的化合物在过滤结合试验中通常具有低于10μM的Ki值。例如，实施例3、8和9的化合物分别具有0.017、0.002和0.049μM的Ki值。
以下实施例的化合物在功能试验中通常具有低于10μM的IC50值。例如，实施例3、8和9具有0.002、0.005和0.026μM的IC50值。
游离或盐形式的式(I)化合物是G-蛋白偶联受体CRTh2的调节剂，其中所述CRTh2在Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞中表达。PGD2是CRTh2的天然配体。因此，抑制CRTh2与PGD2结合的拮抗剂可用于治疗过敏和炎性病症。依照本发明的治疗可以是对症治疗也可以是预防性治疗。
因此，本发明的活性剂适用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，因此，例如可以减少组织损伤、呼吸道发炎、支气管超敏、减少重构或延缓疾病恶化。本发明能够治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何种类或原因的哮喘，包括内在原因(非过敏)哮喘和外在原因(过敏性)哮喘两者、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。哮喘的治疗还理解为对例如小于4或5岁、显示喘鸣症状和已经确诊或可诊断为“喘鸣儿童”的患者，这是医学上现在主要关注一类患者，目前被认为是哮喘的初始或早期阶段(为方便起见，该种具体的哮喘病症被称为“喘鸣儿童综合征(wheezy-infant syndrome)”。
哮喘治疗中的预防有效性可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种有效性可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎剂(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括：急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道障碍和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。
本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病症。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，诸如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫血液病学障碍(如溶血性贫血、再生障碍型贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、系统性硬化病、韦格内氏肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜结膜炎和春季性角膜结膜炎、间隙性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括自发性肾病综合征或微小病变性肾病)。
其它可用本发明的活性剂治疗的疾病或病症包括脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植术后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病如I型糖尿病(少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高氧压引起的视网膜病，和以眼内压升高或眼房水分泌为特征的疾病，如青光眼。
可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括如在WO05/102338中所述的神经性疼痛。
本发明的活性剂在抑制例如炎性呼吸道疾病这样的炎性病症中的有效性可以例如如下列文献中所述，在呼吸道炎症或其它炎性病症的动物模型例如小鼠或大鼠模型中得到证明：Szarka等人，J.Immunol.MethodsVol.202，pp.49-57(1997)；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.Vol.148：pp.932-939(1993)；Tsuyuki等，J.Clin.Invest.Vol.96：pp2924-2931(1995)；Cernadas等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.Vol.20，pp1-8(1999)以及Williams和Galli，J Exp Med，第192卷455-462页(2000)。
本发明的活性剂还可用作共同治疗剂与诸如抗炎剂、支气管扩张药或抗组胺药物物质等其它药物物质组合，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物物质混合成固定的药物组合物或可以在施用其它药物物质的同时、之前或之后单独施用。因此，本发明包括如前所述的本发明的活性剂与抗炎剂、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药物物质的组合，所述本发明的活性剂和所述药物物质可以在相同或不同的药物组合物中。
此类抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德(budesonide)、双丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；或在下述文献中描述的类固醇：WO02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445和WO03/072592、WO 04/039827、WO 04/066920；非类固醇糖皮质激素受体激动剂，例如在WO 00/00531、WO 02/10143、DE 10261874、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/019935、WO04/018429、WO 04/063163、WO 04/005229、WO 03/086294和WO04/26248、WO 04/071389描述的那些；LTB4拮抗剂，例如美国专利5,451,700描述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(
Figure A200780021170D0031153025QIETU
 GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗洛尔(AlmirallProdesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelClD(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO04/000839和WO 04/005258(Merck)，以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a激动剂，例如EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO03/086408中描述的那些；A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298中描述的那些；和(β)-2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘宁)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及WO 00/75114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，在此引入上述文献的内容作为参考，优选其实施例化合物，特别是下式化合物
Figure A200780021170D00321
及其可药用盐，以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)。其它的β-2-肾上腺素受体激动剂包括这样的化合物，例如在JP05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、美国专利No.2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/042160、WO 03/091204、WO03/042164、WO 03/099764、WO 04/016578、WO 04/022547、WO 04/032921、WO 04/037773、WO 04/037807、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618、WO 04/046083、WO 04/033412、WO 04/037768、WO 04/037773和EP 1440966中描述的那些。
这样的支气管舒张性药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴胺、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)，而且还包括在WO04/096800、WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 0424021、美国专利No.5,171,744、美国专利No.3,714,357和WO 03/33495中描述的那些。
这样的联合治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪片、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、普鲁米近、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。
本发明的活性剂与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD，特别是哮喘。本发明的活性剂与抗胆碱能或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘，特别是COPD。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的组合为与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗剂组合的那些；特别有用的拮抗剂为CCR-3拮抗剂，例如在WO02/026723中描述的那些，尤其是4-{3-[(S)-4-(3，4-二氯苄基)-吗啉-2-基甲基]-脲基甲基}-苯甲酰胺和在WO 03/077907、WO 03/007939和WO02/102775中描述的那些。
同样特别有用的是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，例如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)；和描述于美国专利No.6,166,037、WO 00/66558和WO 00/66559中的CCR-5拮抗剂。
本发明的活性剂可以通过任何适宜的途径施用，例如：以如片剂或胶囊的形式口服施用；胃肠外施用，例如静脉内施用；通过吸入施用，以例如治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻内施用，以例如治疗过敏性鼻炎；对皮肤局部施用，以例如治疗特应性皮炎；或经直肠施用，以例如治疗炎性肠疾病。
本发明还提供了包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物且任选地还包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以含有共同治疗剂，例如如上文所述的抗炎剂、支气管扩张药或抗组胺药。该组合物可以使用盖仑制剂领域中公知的常用稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部施用用制剂可以采用霜剂、软膏、凝胶或例如贴剂这样的经皮递送系统的形式。吸入用组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
本发明也提供根据上述任意实施方案的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物用途，用于制备治疗预防炎性或过敏性病症的药物，特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病。
本发明还提供治疗或预防炎性或过敏性病症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物。
当组合物包含气雾剂制剂时，其优选包含例如氢-氟烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或其混合物，并可包含一种或多种现有技术中公知的助溶剂，如乙醇(至多20％重量)，和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，其优选包含例如粒径至高为10微米的式I化合物，并任选地包含具有所需粒径分布的稀释剂或载体，如乳糖，以及用于防止产品性能由于潮湿而变坏的化合物。当组合物包含喷雾制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于载体中的式I化合物，所述载体包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，其可以是表面活性剂。
本发明包括：
(a)可吸入形式的本发明的活性剂，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒的形式，例如微粉化的形式；
(b)包含可吸入形式的本发明活性剂的可吸入药物；
(c)包含可吸入形式的本发明活性剂和吸入装置的药物产品；和
(d)含有可吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然取决于例如所治疗的特定病症、所期望的效果和施用方式。通常，口服施用时的适宜日剂量为0.01-100mg/kg数量级。
本发明通过下列实施例阐明。
实施例
通用条件
LCMS在Agilent 1100LC系统上进行记录，采用Waters Xterra MSC184.6×1005μM柱，采用5-95％的10mM碳酸氢铵的乙腈水溶液洗脱2.5分钟，采用负离子电喷雾技术，或者采用5-95％水+0.1％TFA的乙腈溶液，采用正离子电喷雾技术。[M+H]+和[M-H]-是指单一同位素的分子量。
缩写
AcOH        醋酸
CuCl2       氯化铜(II)
DCM         二氯甲烷
DIBAL       二异丁基氢化铝
DMF         二甲基甲酰胺
DMSO        二甲亚砜
Et3N        三乙胺
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
Fe          铁
HCl         盐酸
HOBt           1-羟基苯并三唑
H2O            水
HPLC           高效液相色谱
LiOH           氢氧化锂
MeCN           乙腈
MeOH           甲醇
MgSO4          硫酸镁
NaH            氢化钠
NaOH           氢氧化钠
Na2SO4         硫酸钠
PS-CDI         聚合物负载的碳二亚胺
SO2            二氧化硫
RT             室温
t-BuOK         叔丁醇钾
THF            四氢呋喃
TosMIC         (对甲苯磺酰基)甲基异氰化物
SnCl2，2H2O     氯化锡(II)二水合物
PS-DIEA        二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯
采用本文中所述的方法制备下列实施例。
Figure A200780021170D00371
Figure A200780021170D00381
实施例1  {3-[3-(4-苄基-哌啶-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸的制备
a)(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇
在0℃下向商购得到的3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(85g，0.362mol)在干燥THF(340ml)中的溶液中在30分钟内加入1M在THF(542ml)中的BH3。在0℃下搅拌得到的反应混合物40分钟，然后使其温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并小心地用水(220ml)终止反应，保持反应温度在10℃以下。使反应混合物温热至室温，减压除去溶剂，得到的粗残留物在EtOAc和1M NaOH溶液之间分配。分离有机层，水层用EtOAc萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤后减压蒸去溶剂，并在高真空度下干燥得到黄色/橙色油状的(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇。
b)3-硝基-5-三氟甲基-苯甲醛
在-75℃下，向草酰氯(44.2ml，0.522mol)在DCM(400ml)中的溶液中滴加干燥的DMSO(82.4ml，1.16mol)在DCM(400ml)中的溶液，保持反应温度在-70℃以下。将反应化合物在-78℃搅拌60分钟。在20分钟内滴加(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇(51.3g，0.232mol)在DCM(400ml)中的溶液保持反应混合物在-70℃以下。反应混合物在-78℃搅拌80分钟。在20分钟内滴加三乙胺(166ml，1.18mol)，保持反应温度在-70℃以下。使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。加水至反应混合物中，分离水层，并用DCM萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，MgSO4干燥并用炭脱色30分钟。过滤有机层，减压蒸去溶剂，高真空度下干燥得到橙色结晶的粗品3-硝基-5-三氟甲基-苯甲醛；[M-H]-218。
c)3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-丙烯腈
在5℃下，向在干燥的THF(460ml)中的氢化钠(油中60％分散物，10.0g，0.250mol)混悬液中在20分钟内滴加氰基甲基膦酸二乙酯(39.4ml，0.250mol)在THF(180ml)中的溶液，保持反应温度在10℃以下。在5℃下搅拌混悬液60分钟。在20分钟内滴加3-硝基-5-三氟甲基-苯甲醛(45.7g，0.209mol)在THF(320ml)中的溶液，保持反应温度在10℃以下。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加水，蒸除溶剂，残留物在EtOAc和水中分配。分离水层，并用EtOAc萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，MgSO4干燥并用炭脱色。过滤有机层，减压蒸去溶剂得到3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-丙烯腈；[M-H]-241。
d)4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈
在0℃下，向在干燥的THF(1500ml)中的氢化钠(油中60％分散物，9.79g，0.245mol)在40分钟内滴加3-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-丙烯腈(49.4g，0.204mol)和TosMIC(47.8g，0.245mol)在THF(750ml)中的溶液，保持反应温度在5℃以下。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加水(120ml)，蒸去溶剂，残留物在DCM和水之间分配。分离水层，用DCM萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并用炭脱色。过滤有机层，挥去溶剂并在高真空度下干燥过夜得到非常深的棕色油状固体的粗产物。油状固体在DCM(40ml)中研磨30分钟，滤除不溶性固体，用DCM洗涤并在40℃下真空干燥得到4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈；[M-H]-280。
e)[3-氰基-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
在0℃下，向干燥的DMF(150ml)中的氢化钠(在油中的60％分散物，2.75g，0.069mol)混悬液中，在35分钟内滴加DMF(100ml)中的4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯-3-腈(12.92g，0.046mol)溶液，保持反应温度在5℃以下。使反应混合物温热至室温，搅拌60分钟然后冷却至5℃。保持反应混合物在10℃以下滴加溴乙酸甲酯(3.57ml，0.046mol)。使反应混合物温热至室温并搅拌3个小时。再加入溴乙酸甲酯(0.72ml，0.0098mol)并搅拌50分钟。在15分钟内加水，滤除固体，用水洗涤并在40℃下用P2O5真空干燥过夜得到[3-氰基-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸甲酯；[M-H]-352。
f)3-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
在MeOH(4ml)和AcOH(7ml)中的[3-氰基-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(1.0g，2.83mmol)用Fe(325目，0.791g，14.16mmol)处理，反应混合物在80℃加热30分钟得到棕色溶液。使反应混合物冷却至室温并倾入水中。溶液的pH通过加入饱和碳酸氢钠溶液调至pH7-8，过滤得到的乳浊液并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，减压除去溶剂得到橙色/棕色油。粗产物用闪式色谱纯化(梯度从异己烷至4:6异己烷:EtOAc)得到橙色油状固体的标题化合物；[M-H]-322。g)[3-(3-氯磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
在0℃向3-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(0.200g，0.6mmol)溶液中加入AcOH(2ml)和浓HCl(1ml)。然后滴加亚硝酸钠(42.7mg，0.62mmol)在水(0.5ml)中的溶液处理该溶液。在0℃下搅拌1.5小时，将亮黄色的反应混合物逐份地加入至搅拌的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(20ml)溶液(试剂的制备描述如下)。使反应混合物温热至室温，搅拌5小时，然后倾至水中(200ml)并用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤后减压除去溶剂得到粉红色固体。粗产物用闪式色谱纯化(梯度从异己烷至3:7异己烷:EtOAc)，得到粉红色固体状的标题化合物；[M+H2O]+424。
试剂SO2/AcOH/CuCl2/H2O的制备：
按照报道的方法(E.E.Gilbert，Synthesis，1-10，p6(1969)，在RT下剧烈搅拌的冰醋酸(100mL)通入SO2气体进行处理。一旦达到饱和溶液(每100mL约10g)，将溶液用在水(5mL)中的CuCl2(4g)进行处理。静置得到的混合物，得到绿色溶液。
h){3-[3-(4-苄基-哌啶-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸甲酯
在室温下向THF(1ml)中的PS-DIEA(90.2mg，0.33mmol)中加入THF(1ml)中的[3-(3-氯磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(45.0mg，0.11mmol)溶液，之后加入4-苄基-哌啶(19.7μl，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤反应混合物并用THF、EtOAc和MeOH洗涤固体。减压挥干滤液得到浅粉红色固体。粗产物用闪式色谱纯化(梯度从异己烷至0:1异己烷:EtOAc)，得到白色固体状的标题化合物：[M+H]+546。
i){3-[3-(4-苄基-哌啶-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸THF(1ml)和水(1ml)中的{3-[3-(4-苄基-哌啶-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸甲酯(51.1mg，0.09mmol)溶液在室温下用NaOH溶液(1M，94μl，0.09mmol)处理，将得到的浅黄色反应混合物搅拌4小时。减压蒸去溶剂得到残留物。残留物用H2O处理，用1M HCl溶液酸化至pH1，用DCM萃取，减压下蒸去溶剂并真空干燥得到浅黄色固体状的标题化合物；[M+H]+532。
实施例2至6
这些实施例为，
{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐(实施例2)，
{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐(实施例3)，
(3-{3-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-三氟甲基-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，钠盐(实施例4)，
{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐(实施例5)和
{3-[3-(4-苄基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐(实施例6)，
它们如实施例1中所述的相似方法制备。
实施例7  {3-[3-氯-5-(甲基-苯乙基-氨磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸的制备
a)[3-(3-氨基-5-氯-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
[3-(3-氨基-5-氯-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯与3-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯相似地制备(实施例1中的中间体)，将[3-氰基-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-吡咯-1-基]-乙酸甲酯替换为[3-(3-氯-5-硝基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯；[M-H]-288。
b)[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯
[3-(3-氨基-5-氯-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯(0.615g，2.12mmol)在AcOH(10ml)和浓HCl(2ml)中的溶液在0℃下滴加亚硝酸钠(0.1464g，2.12mmol)在水(1ml)中的溶液进行处理。在0℃下搅拌50分钟后，反应混合物在30分钟内滴入搅拌的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(30ml)溶液(试剂的制备描述于本文中)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倾至水中(150ml)并用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤接着用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤后减压除去溶剂得到红色油状固体的标题化合物和[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸的混合物。混合物无需进一步纯化用于下一步。
c){3-[3-氯-5-(甲基-苯乙基-氨磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸
向[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯和[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸(0.149g，～0.4mmol)的混合物在干燥THF(14ml)中的溶液中加入Et3N(67μl，0.48mmol)，接着加入N-甲基-2-苯基甲基胺(65mg，0.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一个周末。反应混合物在室温下用LiOH溶液(1M，0.8ml，0.8mmol)处理，并将得到的反应混合物搅拌1小时。反应混合物用DCM洗涤，水相使用1M HCl溶液酸化至pH4-5。水相用DCM萃取，合并的有机相用MgSO4干燥。过滤后，减压除去溶剂得到粗残留物，其用EtOAc和异己烷研磨。过滤固体，用异己烷洗涤，真空干燥得到奶油色固体的标题化合物；[M+H]+458。
实施例8  (3-氰基-4-{3-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-5-三氟甲基-苯基}-吡咯-1-基)-乙酸
标题化合物与{3-[3-氯-5-(甲基-苯乙基-氨磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸相似地制备，将[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸甲酯与[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸(中间体7c)的混合物替换为[3-(3-氯磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸-甲酯和[3-(3-氯磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸的混合物。
实施例9  (3-{3-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸、钠盐的制备
a)3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯
在0℃下，向可商购得到的3-氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(32.0g，0.163mol)在浓HCl(332ml)和AcOH(464ml)中的溶液中在20分钟内滴加在水(20ml)中的NaNO2(11.28g，0.163mol)，保持反应温度在0℃以下。该反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物在45分钟内滴加至搅拌的氯化亚铜(I)(19.4g，0.1956mmol)在水(200ml)中的溶液中，并且最高温度保持在21℃。室温下70分钟后，该反应混合物缓慢倾至搅拌的水中并用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌。分离有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压蒸去溶剂得到粗产物，其用闪式色谱纯化(梯度从异己烷至47:3异己烷:EtOAc)得到白色固体状的标题化合物。
b)(3-氯-5-硝基-苯基)-甲醇
3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(19.0g，0.08mol)在干燥甲苯(200ml)中的溶液用氩气冲洗。将无色溶液冷却至-78℃，并用1.5M DIBAL(129.2ml，0.19mol)在甲苯中的溶液处理1小时，保持反应温度在-75℃以下。该反应混合物在-78℃以下搅拌1小时然后使其缓慢温热至10℃。反应混合物用冰浴冷却，并滴加1M HCl(100ml)终止反应。该反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤后，减压蒸去溶剂得到黄色固体状的粗品标题化合物。
c)3-氯-5-硝基-苯甲醛
在-78℃下，向草酰氯(14.42ml，0.167mol)在干燥DCM(130ml)中的溶液中，在45分钟内滴加干燥的DCM(130ml)中的干燥DMSO(26.4ml，0.373mol)，在氮气下保持反应温度在-70℃以下。将溶液在-78℃搅拌2小时。在15分钟内滴加(3-氯-5-硝基-苯基)-甲醇(1.67g，8.90mmol)在干燥DCM(5ml)中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌2小时。将三乙胺(53.47ml，0.38mol)在15分钟内在-70℃以下滴加至反应混合物中。反应混合物置于冷浴中，并使其缓慢温热至室温，然后搅拌过夜。反应混合物用水终止反应并分离有机层。水相用DCM萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压除去溶剂得到红-棕色固体状的粗品的标题化合物。d)3-(3-氯-5-硝基-苯基)-丙烯腈
在0℃下，向在干燥THF(165ml)中的氢化钠(在油中的60％分散物，3.55g，0.089mol)混悬液中在氮气下15分钟内滴加氰基甲基膦酸二乙酯(14.1ml，0.089mol)在THF(65ml)中的溶液，保持反应温度在10℃以下。在0℃搅拌反应混合物50分钟。然后在20分钟内滴加3-氯-5-硝基-苯甲醛(13.84g，0.075mol)在干燥THF(45ml)中的溶液，保持反应温度在10℃以下。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，然后使其温热至室温并搅拌3小时。反应混合物滴加水(45ml)终止反应。减压除去溶剂。粗残留物在EtOAc和水之间分配，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤后，减压除去溶剂得到棕色固体状的标题产物。e)4-(3-氯-5-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-腈
在0℃下，向在干燥THF(550ml)中的氢化钠(在油中的60％分散物，3.55g，0.089mol)混悬液中在氮气下15分钟内滴加3-(3-氯-5-硝基-苯基)-丙烯腈(15.56g，0.075mol)和TosMIC(17.48g，0.089mol)在THF(275ml)中的溶液，保持反应温度在5℃以下。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物滴加水(55ml)终止反应。减压除去溶剂，粗残留物在DCM和水之间分配。过滤混悬液，分离有机层和水层。将固体溶解于EtOAc中并用水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤后，减压除去溶剂得到棕色固体状的粗产物。粗产物在DCM中研磨，过滤固体并在40℃下真空干燥得到浅棕色固体状的标题化合物；[M+H]+458。
f)[3-(3-氯-5-硝基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸乙酯
在氮气下，向冰-冷却的搅拌的t-BuOK(2.38g，21.2mmol)在干燥的THF(60ml)中的溶液中在30分钟内滴加4-(3-氯-5-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-腈(3.50g，14.1mmol)在干燥的THF(80ml)中的溶液。在3小时后，在0℃下加入乙基-2-溴乙酸酯(1.57ml，14.1mmol)在干燥的THF(60ml)中的溶液。加入后，撤去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂得到棕色固体。粗产物用闪式色谱纯化(梯度从异己烷至1:1异己烷:EtOAc)，得到黄色固体状的标题化合物：[M+MeCN+H]+375。b)[3-(3-氨基-5-氯-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸乙酯
在EtOH(100ml)中的3-(3-氯-5-硝基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸乙酯(2.0g，6.0mmol)用SnCI2·2H2O(6.76g，30.0mmol)处理，将反应混合物回流1小时。使反应混合物冷却至室温，并倾至冰/水中。溶液的pH通过加入饱和碳酸氢钠溶液调至pH7-8，过滤得到的乳浊液并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压除去溶剂得到橙色油状物，并在40℃真空干燥过夜得到标题化合物。
c)[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸乙酯
在0℃下，向[3-(3-氨基-5-氯-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸乙酯(1.85g，6.0mmol)在AcOH(41ml)和浓HCl(16.1ml)中的溶液中，滴加亚硝酸钠(0.414g，6.0mmol)在水(4.2ml)中的溶液。在0℃搅拌1.5小时后，将该反应混合物在30分钟内滴加至搅拌的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(157ml)溶液中(试剂的制备描述于本文中)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倾至冰/水(400ml)中，并用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤接着用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤后减压除去溶剂得到红色固体。粗产物用闪式色谱纯化(梯度从异己烷至1:1异己烷:EtOAc)得到标题化合物([M+H2O]+458)和[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸。将[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸用于下一步。
d)3-{3-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，盐酸盐
在0℃下向在THF(1ml)中的PS-DIEA(0.113mg，0.414mmol)中加入[3-(3-氯-5-氯磺酰基-苯基)-4-氰基-吡咯-1-基]-乙酸(50mg，0.139mmol)在THF(1.5ml)中的溶液，接着加入1-(2-氟-苯基)-哌嗪(22μl，0.139mmol)在THF(1ml)中的溶液。加入后，撤去冰浴，室温下搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物然后用THF洗涤树脂。减压蒸发滤液得到粉红色残留物。粗品标题化合物溶解于H2O/CH3CN-HCl中至pH1-2，并用反相色谱纯化(梯度100％水至100％ MeCN)得到标题化合物；[M+H]+503。
实施例10至16
这些实施例为，
{3-[3-氯-5-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐(实施例10)，
{3-[3-氯-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐(实施例11)，
{3-[3-(4-苄基-哌嗪-1-磺酰基)-5-氯-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐(实施例12)，
{3-[3-(4-苄基-哌啶-1-磺酰基)-5-氯-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐(实施例13)，
(3-{3-氯-5-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，盐酸盐(实施例14)，和
{3-[3-氯-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐(实施例15)，
它们用与实施例9中描述的相似方法制备。

Claims (12)

1.游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物：
Figure A200780021170C00021
其中
Q为
Figure A200780021170C00022
R1和R2独立为H、卤素、C1-C8-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价C3-C8-环脂族基团；
R3和R4独立选自H、任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基、或C3-C15碳环基团；
R5选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、SO2R5a、SOR5b、SR5c、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NR5dR5e、-C(O)NR5fR5g、C6-C15-芳族碳环基团和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5a、R5b和R5c独立选自C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5d、R5e、R5f和R5g独立为H、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团，或者与它们连接的氮原子一起形成C4-C10-杂环基团；
W选自任选被卤素、氰基、C1-C8-烷基、或C1-C8-卤代烷基取代的C3-C15-碳环基团，和任选被卤素、C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基取代的具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基；
R6a为H或C1-C8-烷基；
R6b为被任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基取代的C1-C8-烷基，或任选被卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的4至10元杂环基，或
R6a和R6b连同它们连接的氮原子，构成任选被以下基团取代的4至10元杂环基：4至10元杂环基，任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团，或任选被4至10元杂环基或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳环基团任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代；
除非另外指明，其中每个C3-C15-碳环基团可任选地被至少一个以下基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C10-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；
且除非另外指明，其中每个4至10元杂环基可任选被至少一个以下基团取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；硝基；任选被4至10元杂环基、或任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；C1-C8-氰基烷基；C1-C8-烷基羰基；羟基-C1-C8-烷基；C1-C8-卤代烷基；氨基-C1-C8-烷基；氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
且除非另外指明，每个C6-C15-芳香碳环基团，可任选地被至少一个以下基团取代：卤代基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；且
m为选自1-3的整数。
2.根据权利要求1的游离或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物，其中
R1和R2独立为H、卤素、或C1-C8-烷基；
R3和R4独立选自H和C1-C8-烷基；
R5为氰基；
R6a为H或C1-C8-烷基；
R6b为被任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基取代的C1-C8-烷基，或任选被卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的4至10元杂环基，或
R6a和R6b连同它们连接的氮原子，构成任选被以下基团取代的4至10元杂环基：4至10元杂环基，任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团，或任选被4至10元杂环基或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳环基团任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代；
W选自任选被卤素、氰基、C1-C8-烷基、或C1-C8-卤代烷基取代的C3-C15-碳环基团，和任选被卤素、C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基取代的具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基；且
m为选自1-3的整数。
3.根据权利要求1的游离或药学上可接受的盐形式的化合物，其中所述的化合物为式(Ia)
Figure A200780021170C00051
其中
R3和R4独立选自H和C1-C8-烷基；
R8选自卤素和C1-C8-卤代烷基；
R9为NR9aR9b；
R9a为H或C1-C8-烷基；且
R9b为任选被C3-C15碳环基团或任选被C1-C8-烷基取代的4至10元杂环基团取代的C1-C8-烷基，或
R9a和R9b连同它们连接的氮原子，构成任选被以下基团取代的4至10元杂环基：4至10元杂环基，任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团，或任选被4至10元杂环基或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳环基团任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代。
4.根据权利要求3的游离或药学上可接受的盐形式的化合物，
其中
R3和R4为H；
R8选自C1和CF3；且
R9选自
Figure A200780021170C00061
Figure A200780021170C00062
和
Figure A200780021170C00063
5.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自
{3-[3-(4-苄基-哌啶-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸；
{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐；
{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐；
(3-{3-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-三氟甲基-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，钠盐；
{3-氰基-4-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐；
{3-[3-(4-苄基-哌嗪-1-磺酰基)-5-三氟甲基-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，钠盐；
{3-[3-氯-5-(甲基-苯乙基-氨磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸；
(3-氰基-4-{3-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-5-三氟甲基-苯基}-吡咯-1-基)-乙酸；
(3-{3-氯-5-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，钠盐；
{3-[3-氯-5-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐；
{3-[3-氯-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐；
{3-[3-(4-苄基-哌嗪-1-磺酰基)-5-氯-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐；
{3-[3-(4-苄基-哌啶-1-磺酰基)-5-氯-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐；
(3-{3-氯-5-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-4-氰基-吡咯-1-基)-乙酸，盐酸盐；和
{3-[3-氯-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-氰基-吡咯-1-基}-乙酸，盐酸盐。
6.用作药物的根据权利要求1-5的任意一项的化合物。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1-5的任意一项的化合物。
8.根据权利要求1-5中任意一项的化合物在制备用于治疗由CRTh2受体介导的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求1-5中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性疾病、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求1-5中任意一项的化合物与抗炎、支气管扩张、抗组胺或镇咳药物物质的组合。
11.制备如权利要求1所定义的游离或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物的方法，它包括下列步骤：
(i)将式(II)化合物中的酯基团-COOR7裂解：
Figure A200780021170C00071
其中
R7为C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基；其它基团均如上文所定义；和
(ii)回收游离形式或药学上可接受的盐形式的获得的式(I)化合物。
12.游离形式或药学上可接受的盐形式的式(II)化合物：
其中
Q为
Figure A200780021170C00082
R1和R2独立为H、卤素、C1-C8-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成二价C3-C8-环脂族基团；
R3和R4独立选自H、任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基、或C3-C15碳环基团；
R5选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、SO2R5a、SOR5b、SR5c、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NR5dR5e、-C(O)NR5fR5g、C6-C15-芳族碳环基团和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5a、R5b和R5c独立选自C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基和具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团；
R5d、R5e、R5f和R5g独立为H、C1-C8-烷基、C1-C8-羟基烷基、C1-C8-烷基氨基(C1-C8-烷基)、二(C1-C8-烷基)氨基(C1-C8-烷基)、C1-C8-氰基烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环基团，或者与它们连接的氮原子一起形成C4-C10-杂环基团；
W选自任选被卤素、氰基、C1-C8-烷基、或C1-C8-卤代烷基取代的C3-C15-碳环基团，和任选被卤素、C1-C8-烷基或C1-C8-卤代烷基取代的具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4至10元杂环基；
R6a为H或C1-C8-烷基；
R6b为被任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基取代的C1-C8-烷基，或任选被卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基或C1-C8-烷基取代的4至10元杂环基，或
R6a和R6b连同它们连接的氮原子，构成任选被以下基团取代的4至10元杂环基：4至10元杂环基，任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代的C3-C15-碳环基团，或任选被4至10元杂环基或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中的C3-C15-碳环基团任选被卤素、C1-C8-烷基或羟基取代；
R7为C3-C15碳环基团或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基；
除非另外指明，其中每个C3-C15-碳环基团可任选地被至少一个以下基团取代：卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C10-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；
且除非另外指明，其中每个4至10元杂环基可任选被至少一个以下基团取代：卤素；氰基；氧代；羟基；羧基；硝基；任选被4至10元杂环基、或任选被卤素取代的C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；C1-C8-氰基烷基；C1-C8-烷基羰基；羟基-C1-C8-烷基；C1-C8-卤代烷基；氨基-C1-C8-烷基；氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
且除非另外指明，每个C6-C15-芳香碳环基团，可任选地被至少一个以下基团取代：卤代基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-氰基烷基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基氨基)、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；且
m为选自1-3的整数。
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