CN101466397A - 给予胰岛素治疗与组织皱缩或萎缩有关的成人中枢神经系统疾病或病症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供胰岛素在制备治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的药物中的用途，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。也提供使用药学有效量的胰岛素或提高内源性胰岛素活性的组合物，治疗这样的病症或疾病的方法。

Description

给予胰岛素治疗与组织皱缩或萎缩有关的成人中枢神经系统疾病或病症的方法

[0001]本申请要求2005年11月11日提交的美国临时申请序号60/735,606的35 U.S.C.119(e)下的权益，该专利的全部内容通过引用结合到本文中。

政府基金

[0002]本发明由疾病控制和损伤中心的资助R49/CR811509部分地完成。因此，美国政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

1.发明领域

[0003]本发明总体涉及医学治疗。更具体地讲，本发明涉及胰岛素在制备治疗成人个体中枢神经系统疾病或病症的药物中的用途，和用胰岛素或提高内源性胰岛素活性的组合物治疗这样的疾病或病症的方法。这样的疾病或病症与组织皱缩或萎缩有关。

2.相关领域的描述

[0004]许多人患脑病症和疾病，其中有显著的组织皱缩、损失、萎缩或细胞死亡。这样的萎缩可与组织湿重、干重、蛋白质、DNA和/或细胞的损失有关。这样的病症和疾病可包括阿尔兹海默氏(Alzheimer)病、与糖尿病和痴呆(糖尿病性痴呆)有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆和进行性核上麻痹。已将MRI或PET扫描用于显示例如在以下疾病中脑质量的损失或脑皱缩：阿尔茨海默病、糖尿病性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆和老年性或家族性痴呆。在中风、创伤、阿尔茨海默病和糖尿病性痴呆中，脑细胞的消亡程度可依赖于侵袭的严重度和持续时间而改变。在各种神经学教科书中，良好地记载了脑的这些疾病和病症。

[0005]假如更彻底地理解正常调节成人脑重量的因素，将对临床有用。这样的因素可用于治疗其中有脑组织萎缩、组织湿重、干重、蛋白质和细胞的损失的疾病或病症。例如已知某些神经营养因子如神经生长因子(NGF)可支持脑细胞存活。然而，NGF仅作用于含Trk A受体的细胞，主要为脑内胆碱能神经元，NGF的作用限于小部分的胆碱能脑细胞。显然期望鉴别更广泛地作用于脑内多类神经元的神经营养因子。

[0006]已知胰岛素存在于脑中，胰岛素受体广泛地分布于全脑。然而，除调节饱感和体重之外，很少了解胰岛素在成年哺乳动物脑内的作用。先前论述了胰岛素的效应(Recio-Pinto和Ishii，1988年)，包括胰岛素在脑内的分布、它对摄食行为、神经元的电活动性和神经调节的影响。在Recio-Pinto和Ishii(1988年)中还论述了胰岛素对突触、神经元存活、神经突生长和培养的胚细胞的蛋白质、RNA和DNA含量的影响。然而，应理解在本领域中胚胎神经元和成人神经元经常对相同的因素没有应答或不同地应答。此外，应认识到在细胞培养中的应答不预报体内效应。在本发明之前，不知道胰岛素是否可预防脑萎缩或组织损失，特别是在成年哺乳动物中，或胰岛素是否可直接调节糖尿病脑病症的脑重量、萎缩或组织损失。

[0007]事实上，理解胰岛素对脑的直接效应的概念上的障碍阻碍了该领域的发展。在糖尿病中，MRI显示了在1型糖尿病患者和2型糖尿病患者中的脑皱缩或萎缩(Lunetta等，1994年；Dejgaard等，1991年；Araki等，1994年)。这样的萎缩不依赖于脑血管疾病(Araki等，1994年)。非常多的临床医生认为：在糖尿病中神经病并发症是由于高血糖症(高的血液葡萄糖水平)。因此认为：用胰岛素治疗、或增加其从胰腺释放的治疗或增加胰岛素体内效力的治疗，通过降低高血糖来预防神经病并发症。然而，该看法忽视以下的事实：这样的治疗改变了两个变量。用胰岛素治疗糖尿病、或用增加胰岛素的释放或效力的口服药物治疗糖尿病，可通过胰岛素受体来增强信号。这样的增强的信号降低了糖尿病中的高血糖症。然而，几乎普遍忽略的是：这样的增强的胰岛素受体信号同时可改变胰岛素应答基因的表达或与葡萄糖调节无关的过程。因此，由于胰岛素的治疗而改变了两个变量。先前没有研究胰岛素可不依赖于高血糖而直接预防脑萎缩的可能性。

[0008]当足够严重时，损伤的认知/记忆可导致自理能力的丧失，患糖尿病性痴呆(Ott等，1999年)、老年性痴呆、AIDS痴呆或阿尔茨海默病的患者变得不能亲自穿衣、吃饭、沐浴或找到回家的路。痴呆也可发生于帕金森氏病中。在疗养院中，所有患者中的几乎一半具有痴呆。糖尿病大鼠为与脑萎缩和损伤的认知/记忆有关的脑疾病或病症的模型(Lupien等，2003年)。这类似于在人类糖尿病性痴呆和其它痴呆中观察到的与细胞消亡有关的脑萎缩。特别感兴趣的是：阿尔茨海默病与脑胰岛素抗性有关，该胰岛素抗性涉及降低的脑胰岛素水平和降低的胰岛素信号(Craft等，1998年；Frolich等，1998年)。因此，阿尔茨海默病与糖尿病共有脑萎缩、痴呆和降低的胰岛素信号，但没有高血糖症。

[0009]因此，对治疗成人个体中枢神经系统疾病或病症的有效方法存在需要，其中该疾病或病症与组织皱缩或萎缩有关。

发明概述

[0010]本发明涉及胰岛素在制备治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的药物中的用途，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。

[0011]本发明也涉及用于治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的方法，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。该方法包括给予成人个体药学有效量的胰岛素。

[0012]本发明也涉及以下的方法：通过按约0.001单位更具体地讲约0.001国际单位(IU)/kg体重/天-约10单位更具体地讲约10IU/kg体重/天的胰岛素的量，用胰岛素经颅内或经鞘内给予成人个体，治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。

[0013]本发明还涉及用于治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的方法，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。该方法包括给予成人个体药学有效量的提高内源性胰岛素活性的组合物。

[0014]考虑到本发明的优选实施方案的以下详述，结合附图，本发明的上述优点和其它优点对本领域的技术人员来讲将是显而易见的。

附图简述

[0015]当结合附图阅读时，通过参考以下的例示性实施方案的详述，可最好地理解本发明以及优选的使用方法的特征、进一步的目的及其优点，其中：

[0016]图1A、1B和1C显示依照本发明，胰岛素预防脑萎缩。

[0017]图2A和2B显示在图1A-1C中所示的胰岛素治疗对高血糖症无效，然而部分地预防体重的损失。

详述

[0018]本发明涉及胰岛素在制备治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的药物中的用途，和使用胰岛素或提高内源性胰岛素活性的组合物治疗这样的疾病或病症的方法。这样的疾病或病症与组织皱缩或萎缩有关。

[0019]在本发明的一个实施方案中，提供胰岛素在制备治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的药物中的用途，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。这样的疾病或病症的代表性实例包括阿尔茨海默病、与糖尿病有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆和进行性核上麻痹。

[0020]特别是，胰岛素可为人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素或鱼胰岛素。可用于本发明的胰岛素的代表性实例包括常规的可溶性胰岛素、赖脯人胰岛素、低精蛋白锌(NPH)胰岛素、中效胰岛素、超长效胰岛素、精蛋白锌胰岛素或甘精(Glargine)胰岛素。还特别是，上述药物还包含药物赋形剂或助剂例如乙酸盐(酯)、锌、精蛋白、甘露醇、甘氨酸或柠檬酸盐(酯)，并为胰岛素的给药形式，胰岛素的用量为约0.001单位，更具体地讲约0.001国际单位(IU)/kg体重/天-约10单位，更具体地讲约10IU/kg体重/天。在经颅内或经鞘内给药的情况中，胰岛素的量优选为约0.001单位，更具体地讲约0.001IU/kg体重/天-约5单位，更具体地讲约5IU/kg体重/天。

[0021]在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的方法，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。该方法包括给予成人个体药学有效量的胰岛素。这样的疾病或病症的代表性实例包括阿尔茨海默病、与糖尿病有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆和进行性核上麻痹。

[0022]特别是，经颅内或经鞘内给予胰岛素，用量为约0.001单位，更具体地讲约0.001IU/kg体重/天-约10单位，更具体地讲约10IU/kg体重/天，更优选约0.001单位，更具体地讲约10IU/kg体重/天-约5单位，更具体地讲约5IU/kg体重/天。0.001IU-10IU的单位剂量与30纳克-0.3毫克胰岛素/kg体重/天大约相同，因为在高度纯化的胰岛素中，有25-30IU/mg。

[0023]国际单位(IU)基于功能试验，参考Bangham等(1978年)定义。基本上，IU为在一定重量的兔或小鼠中，在一定时间内，将葡萄糖降至一定水平以下的胰岛素的量。因为它为功能单位，所以1IU的猪胰岛素具有与1IU的另一种属的胰岛素相同的活性。胰岛素制造商通常以IU/ml标记他们的胰岛素浓度。

[0024]以IU定义胰岛素制剂，因为不同的胰岛素制剂每单位所需的毫克数可改变。患者中的胰岛素需求也可例如根据以下参数而改变：重量、年龄、性别、运动水平、进餐频率和由于疾病、手术、创伤或情绪胁迫导致的压力。在经颅内、经鞘内或直接将胰岛素制剂释放进入中枢神经系统内的情况中，优选的剂量将为患者每日使用或在体内产生的每日总胰岛素单位的约0.1％-6％。

[0025]为了经颅内给药，使用泵，通过导管将胰岛素释放至侧脑室。为了经鞘内给药，将胰岛素释放至蛛网膜下腔或脊髓的小脑延髓池。

[0026]或者，按约30单位，更具体地讲约30IU-约600单位，更具体地讲约600IU/天的量，经鼻内给予胰岛素。在这样的鼻内释放中，经在血液-中枢神经系统-屏障(B-CNS-B)处转运进入中枢神经系统内或通过局部鼻循环系统而不是通过嗅觉神经通路，给予胰岛素。

[0027]除上述给药途径之外，也可以通过以下途径给予胰岛素：将含胰岛素基因的载体注射至中枢神经系统内，用胰岛素基因转染细胞，然后将转染的细胞转移至中枢神经系统内，将胰岛素封装至脂质体中，然后将脂质体释放至中枢神经系统内，或在基质中制备胰岛素，然后将基质植入中枢神经系统内。胰岛素制剂可作为单一制剂或混合物使用，和/或可连续的或间断的给予胰岛素。

[0028]特别是，胰岛素可为人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素或鱼胰岛素，例如常规的可溶性胰岛素、赖脯人胰岛素、低精蛋白锌(NPH)胰岛素、中效胰岛素、超长效胰岛素、精蛋白锌胰岛素或甘精胰岛素。

[0029]在本发明的还另一个实施方案中，提供以下的方法：通过按以下的量将胰岛素经颅内或经鞘内给予成人个体：约0.001单位，更具体地讲约0.001IU/kg体重/天-约10单位，更具体地讲约10IU/kg体重/天，优选约0.001单位，更具体地讲约0.001IU/kg体重/天-约5单位，更具体地讲约5IU/kg体重/天，来治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。

[0030]在本发明的还另一个实施方案中，提供用于治疗或预防成人个体中枢神经系统病症或疾病的方法，其中该病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。该方法包括将药学有效量的提高内源性胰岛素活性的组合物给予成人个体。这样的病症或疾病的代表性实例包括阿尔茨海默病、与糖尿病有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆或进行性核上麻痹。也特别是，如以下的分子适用于本发明：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲和二甲双胍。

[0031]本研究第一次证明：胰岛素为广泛起作用的神经营养因子，可治疗脑或脊髓的疾病或病症，包括其中有组织皱缩、萎缩和脑或脊髓物质损失的那些疾病或病症。这样的疾病或病症的实例包括阿尔茨海默病、与糖尿病和痴呆(糖尿病性痴呆)有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆和进行性核上麻痹。数据表明胰岛素可用于制备药物，该药物通过以增加脑或脊髓组织内胰岛素浓度的方式，给予胰岛素来治疗脑或脊髓的疾病或病症。在非糖尿病患者的情况，所给予的胰岛素进入外周循环内可引起不必要的和潜在危险的低血糖症，包括精神混乱、昏迷、惊厥和潜在的死亡。使用具有脑萎缩和脑质量损失的脑疾病或病症的动物模型，研究避免或使低血糖症风险最小化的将胰岛素给予脑的途径。

[0032]本研究也证明：在各种其中有脑组织萎缩或损失的病症中胰岛素有效地预防或改善脑疾病或障碍，包括阿尔茨海默病、与糖尿病和痴呆(糖尿病性痴呆)有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆和进行性核上麻痹。

[0033]例如，中风可由于脑血管意外或缺氧性-缺血性发作导致。与脑萎缩或退化有关的疾病可包括脑叶萎缩、小头畸型、脑积水、Wernicke-Korsakoff综合征、Niemann-Pick病、Gaucher氏病、脑白质营养不良或Fabry氏病。

[0034]本研究还证明：胰岛素在治疗痴呆动物模型中有效，这提示可使用胰岛素治疗其中可能有与痴呆有关的组织或细胞损失的脑疾病或病症，包括糖尿病性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森氏病、AIDS痴呆和与中风和创伤有关的认知和记忆障碍。

[0035]可通过重组DNA技术生产胰岛素。已知各种属包括人、牛、猪和鱼的胰岛素的完整氨基酸序列。可从组织纯化或从重组体cDNA制备动物胰岛素。赖脯人胰岛素为人胰岛素的类似物，其中在B28和B29处的氨基酸残基被反转。Aspart胰岛素也为人胰岛素类似物，其中在B28处天冬氨酸用脯氨酸代替。低精蛋白锌胰岛素为NPH胰岛素，也称为低精蛋白胰岛素混悬液。中效胰岛素为胰岛素锌混悬液。超长效胰岛素呈结晶状，然而速效胰岛素为无定形胰岛素的乙酸盐缓冲液溶液。精蛋白锌胰岛素为包含精蛋白和锌的复合物，延长了胰岛素的半衰期。甘精胰岛素为人胰岛素，其中将两个精氨酸残基添加至B链的C端，在A链的A21位置，用甘氨酸取代天冬酰胺。可将短效胰岛素和长效胰岛素的各种制剂混合，以改变胰岛素作用的持续时间。这些人胰岛素和动物胰岛素市购可得，已用来治疗人患者，本领域已知它们的纯化和制备方法。胰岛素制剂可包含各种药物赋形剂或助剂，以稳定、缓冲、增加半衰期或增强含胰岛素的药物作用。赋形剂或助剂可包括但不限于乙酸盐(酯)、锌、精蛋白、甘露醇、甘氨酸或柠檬酸盐(酯)。在健康的瘦成人中，正常的胰岛素产量为约0.5IU/kg体重/天，然而由于胰岛素抗性，肥胖的2型糖尿病患者需要约2IU/kg体重/天。

[0036]依照本发明，优选的胰岛素给药途径在中枢神经系统内将按有效剂量释放胰岛素，而同时避免不希望的低血糖症。不仅胰岛素(例如胰岛素制剂或含胰岛素基因的载体)必须能够通过血液-中枢神经系统-屏障(B-CNS-B)，而且它也必须在病灶部位存在，或在含胰岛素基因的载体的情况，必须在病灶部位以足够的量表达这样的胰岛素基因，以治疗疾病，同时为了避免毒性，在病灶部位释放或表达的胰岛素的量一定不能过量。如果胰岛素过量存在，毒性可包括潜在致命的低血糖症。

[0037]可使用各种给药途径，用胰岛素治疗中枢神经系统病症和疾病。例如，经颅内给药可包括将胰岛素从导管输注至侧脑室，该导管连接到由机械力或渗透力驱动的泵。也可将胰岛素经鞘内输注至蛛网膜下腔，以治疗脊髓。其它可能的给药途径包括在合适的启动子控制下，将胰岛素基因克隆进合适的载体，然后将载体直接注射至脑或脊髓中。或者，可首先将含胰岛素基因的载体转染入细胞(包括患者的细胞)中，然后将这样的细胞转移至脑或脊髓中，以便在中枢神经系统内长期产生胰岛素。另一给药途径为在基质中制备胰岛素，然后将该基质植入中枢神经系统内，以缓慢释放胰岛素。也可将胰岛素掺入或封装至脂质体中，注射该脂质体，以通过血液-中枢神经系统-屏障(B-CNS-B)释放胰岛素，该B-CNS-B包括血液-脑-屏障(BBB)或血液-脊髓-屏障(B-SC-B)。还另一可能的途径为可经鼻内给予胰岛素，其中在高度血管化鼻室中的高局部浓度的胰岛素可通过血液-脑-屏障，有效地将胰岛素释放至脑血管液体中。鼻内的胰岛素将在全身循环中变得稀释，因此避免低血糖症。经鼻内的胰岛素可配制成液体、混悬液或粉末。当经鼻内给药时，由于不完全摄取，胰岛素的量需要高于经颅内或经鞘内释药的量。优选有效剂量为约30-约600IU/天，以3或4个分剂量释放。

[0038]另一方面，不优选胰岛素给药的皮下或肌内途径。这些给药途径可降低葡萄糖的全身浓度，潜在地引起低血糖症，尤其在非糖尿病年长患者中。

[0039]通过上述的优选给药途径，也可将提高内源性胰岛素活性的小成分给予中枢神经系统，以预防中枢神经系统疾病或病症中的萎缩、皱缩或组织损失。这样的小分子包括甲苯胺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲或二甲双胍。已经工业制备这些分子，本领域中已知它们的制备方法。不应将这样的小分子用于与1型糖尿病有关的糖尿病性痴呆，因为在该疾病中产生的胰岛素的量很不足以使这些小分子有效。然而，这样的小分子可用于年长的非糖尿病受试者或具有2型糖尿病的那些患者。

[0040]为了举例说明本发明的各种实施方案目的，给出以下实施例，这些实施例无意以任何方式限制本发明。

实施例

材料和方法

[0041]将成年大鼠随机分组，一组用链唑霉素(streptozotocin)处理，以诱发糖尿病(非糖尿病，12只大鼠；糖尿病，9只大鼠)。链唑霉素结合到胰腺β细胞，并破坏胰腺β细胞，导致无能力产生胰岛素。在12周之后，将大鼠无痛处死，在小脑喙缘用单个小刀切割，切除脑。测定湿重，在缓冲液中匀化脑，在液氮中迅速冷冻，在-70℃储存。在冷冻干燥机中将等分试样干燥，以测量干重。用染料结合测定法，用等分试样测定每个脑的蛋白质含量，用Hoechst染料33258和荧光计(用鲑鱼精液DNA作标准浓度曲线)，测定每个脑的DNA含量。数值为组平均值。用CSS统计软件包计算Newman-Keuhls事后检验的均值。

[0042]表1表明在与痴呆有关的脑萎缩大鼠模型中，脑湿重、干重、DNA和蛋白质均显著减少。组织干重由组织所有的非水成分组成，包括DNA、RNA、蛋白质、脂质和小分子。进一步表明脑萎缩与脑蛋白质含量和脑DNA含量的显著减少有关。在大鼠脑中有约1,000亿个细胞。9％的脑DNA损失或约90亿个细胞的损失表明有显著的细胞消亡。在被同等处理的大鼠中，发现在Morris水迷宫(Lupien等，2003年)中，与非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠的认知和记忆能力显著受损。因此，在该脑疾病和病症模型中，脑萎缩与受损的认知功能相关。

表1

胰岛素在治疗脑萎缩中的作用

[0043]将成年大鼠随机分配到治疗组，用链唑霉素处理其中的一些大鼠，以诱发糖尿病。将Alzet渗透型微型泵(泵速率，0.5μl/小时)与导管相连，持续10周递送人工脑脊液(D+aCSF)或0.3U胰岛素/kg体重/天(D+胰岛素)进入糖尿病大鼠的侧脑室中。每两周更换泵。去除脑并测量湿重。在缓冲液中匀化脑，取出等分试样，以测定干重。由脑湿重和干重的差值计算水的重量。结果显示于图1A-1C，其中值为均值±SEM(N＝7只大鼠/组)。用CSS统计软件包计算Newman-Keuls事后检验的均值。

[0044]非糖尿病组与D+aCSF组比较，^*P<0.01，表明糖尿病大鼠的显著脑萎缩。D+胰岛素组与D+aCSF组比较，P<0.02，表明胰岛素预防脑萎缩，包括脑湿重和干重的损失(见图1A-1C)。此外，胰岛素的给药剂量太小以致于不能减轻高血糖症，如图2A所示。

[0045]在图1A-1C所述的相同实验中，在第10周安乐死之前，将大鼠称重，取尾部血用于葡萄糖分析测定。值为均值±SEM。用CSS统计软件包计算Newman-Keuls事后检验的均值。图2A和2B证明以上讨论的胰岛素治疗对高血糖症无影响，然而部分地防止体重的损失。图2A显示血清葡萄糖水平。非糖尿病大鼠与D+aCSF大鼠或D+胰岛素大鼠比较，^*P<0.01，表明两组糖尿病大鼠的显著高血糖症。D+胰岛素大鼠与D+aCSF大鼠比较的非显著性p值表明：胰岛素治疗不减轻高血糖症。图2B显示大鼠体重。非糖尿病组与D+aCSF组比较，^*P<0.01和D+胰岛素组与D+aCSF组比较，P<0.02，表明胰岛素可部分地防止与高血糖症无关的体重损失。

[0046]此外，在糖尿病大鼠中，脑内胰岛素的较高浓度将脑重量完全标准化。存在于脑上矢状窦的脑脊液(CSF)中的胰岛素被释放进入循环中和被稀释；因此极低的胰岛素浓度存在于脑外。如此低浓度的胰岛素仅部分地防止体重损失(见图2B)，但不足以减轻高血糖症(见图2A)。

[0047]尽管有高血糖症，低剂量的胰岛素仍能部分地防止体重损失可能由于胰岛素能直接调节基因。在葡萄糖钳(clamp)实验中，患者的葡萄糖水平保持恒定，在基因芯片阵列实验中，在肌肉活组织检查中，发现胰岛素输入调节超过700个不同基因的表达。因此，胰岛素可不依赖葡萄糖而在体内调节基因表达。本发明研究显示脑也是响应胰岛素的器官，与高血糖症无关。胰岛素可很好地调节脑内大量基因的表达，以维持脑重量。

讨论

[0048]本发明研究首次表明：胰岛素直接调节哺乳动物的脑重量，这提示糖尿病的脑萎缩是由于脑中胰岛素的直接活性的损失导致。阿尔茨海默病的脑萎缩现在可理解为脑部胰岛素信号减少的结果。在老化过程中，缓慢发展的胰岛素抗性可促进脑的缓慢皱缩和老年性痴呆。本发明证明胰岛素疗法可预防脑皱缩或萎缩，这可进一步预防脑退化的发展。

[0049]已经显示了胰岛素预防脑萎缩和支持脑细胞的能力，可通过在不减轻高血糖症的条件下，将胰岛素经鞘内输注至成年糖尿病大鼠的脊髓中，相似地进行研究胰岛素对脊髓的影响的实验。预期按0.001IU/kg体重/天-10IU/kg体重/天的量给予胰岛素，可有效地治疗脊髓疾病或病症。研究已确认随着糖尿病大鼠的干重、DNA和蛋白质损失，会有脊髓萎缩。发现胰岛素有可能防止与高血糖症无关的这样的脊髓萎缩、组织皱缩、组织损失和细胞消亡。胰岛素可用于治疗脊髓疾病或病症，包括创伤性损伤和肌萎缩性侧索硬化症，而不背离本发明的范围。

[0050]尽管仅以其一些形式显示了本发明，但是对本领域的技术人员来讲，本发明并不限于此而允许不背离本发明范围进行各种变化应是显而易见的。

Claims (27)

1.胰岛素在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防成人个体中枢神经系统的病症或疾病，其中所述病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关。

2.权利要求1的用途，其中所述病症或疾病为阿尔茨海默病、与糖尿病有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆或进行性核上麻痹。

3.权利要求1的用途，其中所述药物还包含药物赋形剂或助剂。

4.权利要求3的用途，其中所述药物赋形剂或助剂为乙酸盐、锌、精蛋白、甘露醇、甘氨酸或柠檬酸盐。

5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述胰岛素为人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素或鱼胰岛素。

6.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述胰岛素为常规的可溶性胰岛素、赖脯人胰岛素、低精蛋白锌(NPH)胰岛素、中效胰岛素、超长效胰岛素、精蛋白锌胰岛素或甘精胰岛素。

7.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物为所述胰岛素用量为约0.001国际单位(IU)/kg体重/天-约10IU/kg体重/天的给药形式。

8.权利要求7的用途，其中所述药物为所述胰岛素用量为约0.001IU/kg体重/天-约5IU/kg体重/天的给药形式。

9.一种治疗或预防成人个体中枢神经系统的病症或疾病的方法，其中所述病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关，所述方法包括将药学有效量的胰岛素给予所述成人个体。

10.权利要求9的方法，其中所述病症或疾病为阿尔茨海默病、与糖尿病有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆或进行性核上麻痹。

11.权利要求9的方法，其中按约0.001IU/kg体重/天-约10IU/kg体重/天的量，经颅内或经鞘内给予所述胰岛素。

12.权利要求11的方法，其中按约0.001IU/kg体重/天-约5IU/kg体重/天的量，经颅内或经鞘内给予所述胰岛素。

13.权利要求11或12的方法，其中所述胰岛素通过泵经颅内给予，该泵通过导管将所述胰岛素释放至所述成人个体的侧脑室。

14.权利要求11或12的方法，其中所述胰岛素经鞘内给予至所述成人个体蛛网膜下腔或脊髓的小脑延髓池。

15.权利要求9的方法，其中按每天约30IU-约600IU的量，经鼻内给予所述胰岛素。

16.权利要求15的方法，其中通过转运至所述成人个体在血液-中枢神经系统-屏障(B-CNS-B)处的中枢神经系统内，或通过局部鼻循环系统，经鼻内给予所述胰岛素。

17.权利要求9的方法，其中通过将含有胰岛素基因的载体注射至所述成人个体的中枢神经系统内，给予所述胰岛素。

18.权利要求9的方法，其中通过用胰岛素基因转染细胞，然后将该转染的细胞转移至所述成人个体的中枢神经系统内，给予所述胰岛素。

19.权利要求9的方法，其中通过将所述胰岛素封装至脂质体中，然后将所述脂质体释放到所述成人个体的中枢神经系统内，给予所述胰岛素。

20.权利要求9的方法，其中通过在基质中制备所述胰岛素，然后将所述基质植入所述成人个体的中枢神经系统内，给予所述胰岛素。

21.权利要求9的方法，其中所述胰岛素为人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素或鱼胰岛素。

22.权利要求9的方法，其中所述胰岛素为常规的可溶性胰岛素、赖脯人胰岛素、低精蛋白锌(NPH)胰岛素、中效胰岛素、超长效胰岛素、精蛋白锌胰岛素或甘精胰岛素。

23.一种治疗或预防成人个体中枢神经系统的病症或疾病的方法，其中所述病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关，所述方法包括按约0.001IU/kg体重/天-约10IU/kg体重/天的胰岛素量，将胰岛素经颅内或经鞘内给予所述成人个体。

24.权利要求23的方法，其中按约0.001IU/kg体重/天-约5IU/kg体重/天的量，给予所述胰岛素。

25.一种治疗或预防成人个体中枢神经系统的病症或疾病的方法，其中所述病症或疾病与组织皱缩或萎缩有关，所述方法包括将药学有效量的提高内源性胰岛素活性的成分给予所述成人个体。

26.权利要求25的方法，其中所述病症或疾病为阿尔茨海默病、与糖尿病有关的脑萎缩、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、老年性痴呆、多发性硬化症、与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的痴呆、皮克病、中风、创伤、Schilder弥漫性脑硬化症、急性坏死出血性脑脊髓炎、皮质-基底神经节综合征、家族性痴呆或进行性核上麻痹。

27.权利要求25的方法，其中所述成分为甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲或二甲双胍。

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