CN101466393A - 用于经皮递送甲状旁腺激素药剂以治疗骨质减少的方法 - Google Patents

Abstract

一种用于经皮递送生物活性剂以预防或治疗骨质减少的装置和方法，其包括具有微突出物构件(或系统)的递送系统，所述微突出物构件(或系统)包含多个适于穿透角质层进入下面的表皮层或表皮和真皮层的微突出物(或其列阵)。在一个实施方案中，所述基于PTH的药剂被包含在被施用于微突出物构件上的生物相容性涂层中。

Description

用于经皮递送甲状旁腺激素药剂以治疗骨质减少的方法

交叉引用

本申请要求2006年3月15日提交的美国临时申请No.60/782,939的优先权，其全部内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明一般地涉及利用经皮药剂递送系统的方法。更具体而言，本发明涉及用于向患者经皮递送甲状旁腺激素药剂以预防或治疗骨质减少的方法。

背景技术

活性剂(或药物)最常规通过口服或注射施用。遗憾的是，当口服施用时，许多活性剂完全无效或疗效被完全降低，因为它们未被吸收或者在进入血流之前受到不利的影响，所以不具有所期望的活性。另一方面，静脉内或皮下直接注射药剂虽然保证了施用过程中药剂不发生改变，但这是困难、不方便、疼痛和不舒服的方法，有时导致患者顺应性很差。

因此，原则上，经皮递送提供了不需要通过皮下注射或静脉内输注而施用活性剂的方法。本文中所用的词语“经皮”是专业术语，指通过皮肤向局部组织或体循环系统递送活性剂(例如治疗剂(比如药物)或免疫活性剂(比如疫苗))而不需要实质上切割或穿刺皮肤，比如用手术刀切割或用皮下注射针穿刺皮肤。经皮药剂递送包括利用被动扩散的递送以及基于外部能源比如电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声透入疗法(phonophoresis))的递送。

更常见地，被动经皮药剂递送系统通常包括含有高浓度活性剂的药物贮库。所述贮库适合与皮肤相接触，使得所述药剂能透过皮肤扩散到患者的身体组织或血流中。

本领域中所众所周知，经皮药物通量取决于皮肤的状况、药物分子的大小和物理/化学性质、以及跨皮肤的浓度梯度。由于皮肤对许多药物的渗透性低，因此经皮递送的应用有限。这样的低渗透性主要归因于角质层，所述角质层是皮肤的最外层，由充满了被脂质双层所围绕的角蛋白纤维(即角质形成细胞)的扁平死细胞组成。脂质双层的这种高度有序的结构赋予了角质层相对不可渗透的特性。

一种常见的提高被动经皮扩散药剂的通量的方法包括利用皮肤促渗剂预处理皮肤或与皮肤促渗剂共同递送。当被施用于身体表面而通过其递送药剂时，渗透增强剂增加通过那里的药剂通量。然而，至少对于较大蛋白质(由于其大小)而言，这些方法在增加经皮蛋白质通量的效力中是有限的。

还开发了许多技术和装置以机械地渗透或破坏皮肤最外层从而形成进入皮肤内的通路，以便提高经皮递送的药剂的量。举例说明的是美国专利No.3,964,482中公开的药物递送装置。

其它使用微小皮肤穿刺元件以提高经皮药剂递送的系统和装置公开于美国专利Nos.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再公报专利No.25,637以及PCT公开Nos.WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中，所有这些文献均全文通过引用并入本文。

公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿刺元件穿刺皮肤的最外层(即角质层)。这些参考文献中公开的穿刺元件通常从薄的、平的构件比如衬垫(pad)或薄片(sheet)中垂直地伸出来。一些这些装置中的穿刺元件非常小，一些的微突出物(microprojection)长度仅为约25至400微米，微突出物厚度仅为约5至50微米。这些微小的穿刺/切割元件使得角质层中的微缝/微切口相应地小，用于增加通过那里的经皮药剂递送。

公开的系统还通常包括用于容纳药剂的贮库以及递送所述贮库中的药剂透过角质层的递送系统，比如通过装置本身的中空尖端。这样的装置的一个实例公开于WO 93/17754中，其具有液体药剂贮库。然而，所述贮库必须被加压以促使液体药剂通过微小管状元件进入到皮肤内。这些装置的缺点包括增加了并发症和由于增加可加压液体贮库的费用以及由于存在压力驱动的递送系统引起的复杂性的费用。

如美国专利申请No.10/045,842(其全部通过引用并入本文)中所公开的，可将待递送的活性剂涂敷在微突出物上，而不是被容纳在物理性贮库中。这样排除了分开的物理性贮库以及开发特别用于所述贮库的药剂制剂或组合物的必要性。

本领域中所众所周知，骨质疏松是一种以进行性骨丢失为特征的骨病，所述进行性骨丢失使得个体易于增加通常在髋部、脊柱和腕部发生骨折的风险。所述进行性骨丢失通常开始于30岁至40岁之间，大体上是无症状的直到发生骨折，导致高度的患者发病率和死亡率。百分之八十的骨质疏松患者是女性，基于最近研究，在开始绝经之后的6年期间，女性失去其三分之一的骨量。

本领域中还所众所周知的是，甲状旁腺激素(PTH)是一种甲状旁腺分泌的调节体内钙和磷代谢的激素。PTH因为其能促进骨形成并从而显著降低骨折发生率而在骨质疏松治疗中引起了人们极大的兴趣。大规模临床试验表明PTH有效并安全地降低骨质疏松女性中椎骨骨折和非椎骨骨折的百分率。

基于PTH的药剂通过其促进骨愈合的能力也激起了人们对其在(男性和女性)骨折治疗中的兴趣。

为此目的，开发了各种可被重新构建用于皮下注射基于PTH的药剂的稳定化制剂，如下所述，皮下注射是常规的递送方式。举例说明的是公开于美国专利No.5,563,122(“Stabilized Parathyroid HormoneComposition”)和美国专利No.7,144,861(“Stabilized TeriparatideSolutions”)中的制剂，该两篇专利全文通过引用并入本文。

目前被批准的基于PTH的注射药剂是FORTEO^TM(rDNA衍生的特拉帕肽(teriparatide)注射剂)，其含有重组人甲状旁腺激素(1-34)(rhPTH(1-34))。FORTEO^TM通常是基于医生的评价为具有骨质疏松性骨折历史的女性、具有多个骨折风险因子的女性、或之前的骨质疏松症治疗失败或不耐受之前的骨质疏松症治疗的女性所开的处方。在患有骨质疏松的绝经后女性中，发现FORTEO^TM增加骨矿物质密度(BMD)并降低椎骨骨折和非椎骨骨折的风险。

还发现FORTEO^TM增加处于骨折高风险的患有原发性骨质疏松或性腺机能减退性骨质疏松的男性的骨量。这些患者包括具有骨质疏松性骨折历史的男性、或具有多个骨折风险因子的男性、或之前的骨质疏松症治疗失败或不耐受之前的骨质疏松症治疗的男性。在患有原发性骨质疏松或性腺机能减退性骨质疏松的男性中，同样发现FORTEO^TM可增加BMD。

除了皮下注射以外，还研究了递送基于PTH的药剂的其它方法。例如，下述文献中讨论了各种肺递送(即吸入)方法：“PulmonaryDelivery of Drugs for Bone Disorders，”Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.42，Issue 3，pp.239-248(2000年8月31日)、Patton的“Bioavailability of Pulmonary Delivered Peptides and Proteins：-Interferon，Calcitonins and Parathyroid Hormones，”Journal ofControlled Release，Vol.28，Issues 1-3，pp.79-85(1994年1月)、Patton等的“Impact of Formulation and Methods of Pulmonary Delivery onAbsorption of Parathyroid Hormone(1-34)from Rat Lungs，”Journal ofPharmaceutical Sciences，Vol.93，Issue 5，pp.1241-1252(2004年5月)、Codrons等的“Systemic Delivery of Parathyroid Hormone(1-34)UsingInhalation Dry Powders in Rats，”Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.92，Issue 5，pp.938-950(2003年5月)以及Pfützner，A等的“PilotStudy with Technosphere/PTH(1-34)-A New Approach for EffectivePulmonary Delivery of Parathyroid Hormone(1-34)”，Horm.Metab.Res.，Vol.35(5)，pp.319-23。

下述文献中还讨论了基于PTH的药剂的各种主动经皮递送的方法：“The Effect of Electroporation on Eontophoretic Eransdermal Deliveryof Calcium Regulating Hormones，”Journal of Controlled Release，Vol.66，Issues 2-3，pp.127-133(2000年5月15日)以及Chang，等的“Prevention of Bone Loss in Ovariectomized Rats by PulsatileTransdermal Iontophoretic Administration of Human PTH(1-34)，”Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.91，Issue 2，pp.350-361(2002年2月)。

尽管PTH在治疗比如骨质疏松的病症中有效，但是具有几个与公开的递送PTH(尤其是通过皮下注射)的现有技术方法相关的缺点和不利因素。主要的缺点在于皮下注射是困难的和不舒服的方法，其通常导致差的患者顺应性。

以前已在文献中记载了利用微突出物系统皮内施用药剂(比如hGH)以提供与皮下施用后所观察的相似的hGH药代动力学特性。参见例如Cormier等人的名称为“Transdermal Drug Delivery DevicesHaving Coated Microprotrusions”的美国专利申请公开No.2002/0128599。

体内连续输注基于PTH的药剂导致主动骨再吸收。因此，以脉冲方式施用基于PTH的药剂是至关重要的。基于每日一次皮下注射所产生的效力，任何PTH递送的可替代途径都应当提供不比皮下注射PTH慢的PTH血液浓度。

WO/2005/112984中公开了一种当前基于PTH的递送系统所带来的一些遗留问题的解决办法，其中确定了递送基于PTH的药剂的装置和方法。所述装置和方法包含具有微突出物构件(或系统)的递送系统，所述微突出物构件(或系统)包含多个适于透过角质层刺入下面的表皮层或表皮和真皮层并能够递送基于PTH的药剂的微突出物(或其列阵)。在一个实施方案中，确定了利用递送系统治疗骨质疏松和骨质疏松性骨折的方法。虽然在WO/2005/112984中确定的递送系统的用途是治疗骨质疏松和骨质疏松性骨折的重大进展，但是与其如此，还不如骨质疏松和骨质疏松性骨折从未发生过。

骨质减少是一种指骨钙化或骨密度降低的医学病症。骨质减少使人处于形成骨质疏松的风险中，通常按照骨密度描述骨质减少和骨质疏松这两种病症之间的差异性。例如，骨密度可被描述为与年轻女性应当具有的骨密度相关联；其被表示为35岁女性中平均骨密度的标准偏差。在平均值的正负1个标准偏差内被认为是正常的。骨密度比平均值低1至2.5个标准偏差被定义为骨质减少，比平均值低2.5个标准偏差以上是骨质疏松。如果能成功治疗骨质减少的个体，那么可合理认为所述个体很可能将不再会受到骨质疏松、骨质疏松性骨折、以及其它与骨质疏松相关病症的折磨。

因此，提供便于最低限度地侵入性施用基于PTH的药剂的药剂递送系统将是理想的。提供与皮下施用后所观察到的相似的基于PTH的药剂的药代动力学特性的药剂递送系统也将是理想的。

发明内容

本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法。所述方法包括以下步骤：提供其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，并将所述经皮装置施用于患者的皮肤部位以向患者递送hPTH。

根据本发明的一个实施方案，选择所述经皮装置和hPTH制剂以满足下述测试结果：将其上布置有制剂的装置施用于患者大腿时所达到的平均C_max值是在其它方面相似的条件下将相同装置和相同制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约15％至约75％。

在一个实施方案中，选择所述装置和制剂以实现当施用于患者大腿时所达到的平均C_max值是将相同装置和制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约20％至约60％。在另一个实施方案中，选择所述装置和制剂以实现当施用于患者大腿时所达到的平均C_max值是将相同装置和相同制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约25％至约35％。虽然为了达到根据本发明所期望的治疗作用，根据本发明所选的装置和hPTH制剂的组合必须满足以下测试结果：其中将所述装置施用于患者大腿时所达到的C_max是将所述装置施用于同一患者腹部所达到的C_max的约15％至约75％，但是所选装置和制剂的实际施用部位可以是患者身体的任何部位。具体而言，而不是限制，本发明包括其中将所述装置施用于患者腹部、大腿或手臂的方法。

具体部位的选择将取决于几个因素。在选择用于施用根据本发明装置的部位中可加以考虑的因素包括所期望的C_max。对于一些患者而言，较低的C_max可能是所期望的，这将表明施用于大腿可能是优选的。对于其它患者而言，较高的C_max可能是所期望的，因此将所述装置施用于患者腹部可能是优选的。在另一些情形下，将根据本发明的经皮装置施用于患者的除腹部或大腿以外的皮肤部位上可能是有利的。例如，对于许多患者而言，可将根据本发明所选的装置和制剂有利地施用于患者手臂上的部位，例如患者的上臂部位。

在一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，其包括以下步骤：提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂；将所述微突出物构件施用于患者皮肤部位，从而所述多个穿刺角质层的微突出物刺入角质层并向患者递送hPTH；以及将所述微突出物构件从所述皮肤部位除去。选择微突出物构件和hPTH制剂以满足上述测试结果：其中包含在其上布置有hPTH制剂的微突出物构件的装置当施用于患者大腿时所达到的平均C_max值是在其它方面相似的条件下将相同装置和相同制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约15％至约75％。

在一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂以达到平均血浆hPTH T_max为5分钟或更少。

在另一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂以达到hPTH平均血浆C_max值为至少50pg/mL。

在另一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂以达到hPTH平均血浆C_max值为至少100pg/mL。

在另一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂使得向患者皮肤施用所述经皮装置3小时后，所述方法达到不超过约10pg/mL的hPTH血浆浓度。

在另一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂使得向患者皮肤施用所述经皮装置2小时后，所述方法达到不超过约20pg/mL的hPTH血浆浓度。

在另一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂使得向患者皮肤施用所述经皮装置1小时后，所述方法达到不超过约30pg/mL的hPTH血浆浓度。

在另一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂使得通过所述方法所达到的T_max与通过皮下注射hPTH所达到的T_max之间的比为约1:2至约1:10。

在本发明的另一个实施方案中，将所述装置施用于患者的腹部，通过所述方法所达到的T_max与通过皮下注射hPTH所达到的T_max之间的比为约1:4至约1:6。

在另一个实施方案中，选择根据本发明的装置和制剂使得当将所述装置施用于患者皮肤约30分钟时，施用后仍保留在所述装置上的残余hPTH是向患者皮肤施用所述装置之前存在于所述装置上的hPTH的约40％至约75％。

在一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，其包括以下步骤：提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，将所述经皮装置施用于所述患者腹部的皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，其包括以下步骤：提供其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，将所述经皮装置施用于所述患者的大腿皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，其包括以下步骤：提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂；将所述微突出物构件施用于所述患者腹部的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂；将所述微突出物构件施用于所述患者大腿的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；将所述经皮装置施用于所述患者的皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；将所述经皮装置施用于所述患者的皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；将所述微突出物构件施用于所述患者的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；将所述微突出物构件施用于所述患者的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均t_max值。

在其它实施方案中，所述制剂达到20分钟或更少、10分钟或更少、或者5分钟或更少的平均t_max值。

在本发明的一个实施方案中，所选的制剂包含选自hPTH(1-34)、hPTH盐及其类似物、特拉帕肽及其相关肽的基于hPTH的药剂。

在本发明的另一个实施方案中，所述hPTH盐选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐(citramalate)、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐(tiglicate)、甘油酸盐、甲基丙烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐(β-hydroxibutyrate)、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

在本发明的另一个实施方案中，所述制剂包含约10-100μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

在本发明的一个实施方案中，所述制剂包含剂量约10μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

在本发明的另一个实施方案中，所述制剂包含剂量约20μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

在本发明的另一个实施方案中，所述制剂包含剂量约30μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

在本发明的进一步实施方案中，所述制剂包含剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

在本发明的一个实施方案中，所述方法预防或延迟骨质疏松的发作。

在另一个实施方案中，所述方法预防或延迟骨质疏松性骨折的发作。

在另一个实施方案中，所述方法降低骨质疏松(osteoperosis)有害作用的严重程度。

在另一个实施方案中，所述方法降低骨质疏松性骨折的严重程度。

在一个实施方案中，所述方法预防或延迟骨矿物质密度的丢失。

在另一个实施方案中，所述方法增加骨矿物质密度。

因此，本发明提供了一种经皮药剂递送装置以及向患者提供皮内递送基于PTH的药剂的方法。

本发明还提供了一种经皮药剂递送装置和方法，其提供的基于PTH的药剂的药代动力学特性相似于或快于皮下施用后所观察到的药代动力学特性。

本发明还提供了一种经皮药剂递送装置以及在多达8小时的时间段内提供基于PTH的药剂的药理学活性血液浓度的方法。

本发明还提供了用于向患者皮内递送的基于PTH的药剂的制剂。

本发明还提供了一种经皮药剂递送装置和方法，其包括被生物相容性涂层涂敷的微突出物，所述涂层包含至少一种生物活性剂(优选基于PTH的药剂)。

本发明还提供了一种经皮药剂递送装置，所述经皮药剂递送装置可用于预防或治疗骨质减少以便预防骨质疏松、骨质疏松性骨折和其它与骨质疏松相关的病症的发作或将这些病症的发作降低到最低限度。

另外，本发明还提供了允许以与静脉内注射相似的生物利用度的方式递送hPTH的方法、系统。与不能实现脉冲方式的其它递送方法相比，利用本发明的经皮方法和系统获得的静脉内注射样生物利用度特性是有利的。

根据上述目的和将被提及的目的以及在下文将变得显而易见的目的，根据本发明一个实施方案的用于经皮递送基于hPTH的药剂的装置和方法包含具有微突出物构件(或系统)的递送系统，所述微突出物构件(或系统)包含多个适于穿透角质层进入下面的表皮层或表皮和真皮层的微突出物(或其列阵)。所述装置和方法用于向患者递送基于PTH的药剂以预防或治疗骨质减少。在一个优选实施方案中，所述微突出物构件包含其中布置有至少一种基于PTH的药剂的生物相容性涂层，将其向患者施用以预防或治疗骨质减少，在一个实施方案中，将所述涂层向患者施用可预防骨质疏松、骨质疏松性骨折、以及其它与骨质疏松相关病症的发作和严重程度或者将其降低到最低限度。

在本发明的一个实施方案中，所述微突出物构件的微突出物密度为至少约10个微突出物/cm²，更优选为至少约200-2000个微突出物/cm²。

在一个实施方案中，所述微突出物构件由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容性材料构成。

在另一个实施方案中，所述微突出物构件由非传导性材料比如聚合物材料构成。或者，所述微突出物构件可被涂敷非传导性材料比如

或疏水性材料比如

硅或其它低能量物质。

施用于所述微突出物构件上以形成固体生物相容性涂层的涂层制剂可包含水制剂和非水制剂。优选地，所述涂层制剂包含至少一种基于PTH的药剂，所述基于PTH的药剂可被溶解在生物相容性载体内或混悬于所述载体内。

在一个优选实施方案中，所述基于PTH的药剂选自hPTH(1-34)、hPTH盐及其类似物、特拉帕肽及其相关肽。本申请通篇中的术语“基于PTH的药剂”和“hPTH(1-34)药剂”包括但不限于重组hPTH(1-34)、合成的hPTH(1-34)、PTH(1-34)、特拉帕肽、hPTH(1-34)盐、hPTH(1-34)的简单衍生物比如hPTH(1-34)酰胺以及密切相关的分子比如hPTH(1-33)酰胺或hPTH(1-31)酰胺、或任何其它密切相关的成骨肽。合成的hPTH(1-34)是最优选的PTH药剂。

药学上可接受的hPTH盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸酸、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、甲基丙烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐(β-hydroxibutyrate)、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

优选地，所述基于PTH的药剂以约1-30wt.％的浓度存在于涂层制剂中。在一些实施方案中，所述基于PTH的药剂的范围为5-25wt.％、或约10-20wt.％、或约12.5-17.5wt.％。在一些实施方案中，本发明提供了含有至少约1、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或29.9wt.％的基于PTH的药剂的浓度。在一些实施方案中，本发明提供了含有不超过约2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或30wt.％的基于PTH的药剂的浓度。

优选地，包含在固体生物相容性涂层(即微突出物构件或产品)中的基于PTH的药剂的量的范围为约1μg-1000μg。在一些实施方案中，本发明提供了含有下述范围的基于PTH的药剂的组合物：10-200μg的基于PTH的药剂、或10-100μg的基于PTH的药剂、或约10-90μg的基于PTH的药剂、或约10-80μg的基于PTH的药剂、或约10-70μg的基于PTH的药剂、或约10-60μg的基于PTH的药剂、或约10-50μg的基于PTH的药剂、或约10-40μg的基于PTH的药剂、或约20-40μg的基于PTH的药剂。在一些实施方案中，本发明提供了含有至少约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、999.9μg的基于PTH之药剂。在一些实施方案中，本发明提供了含有不超过2、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、1000μg的基于PTH的药剂。

还优选地，所述涂层制剂的pH低于约pH6。更优选地，所述涂层制剂的pH范围为约pH2-pH6。甚至更优选地，所述涂层制剂的pH范围为约pH3-pH6。

在本发明的某些实施方案中，通过加入低挥发性的反离子而提高用于涂敷所述微突出物的涂层制剂的粘度。在一个实施方案中，所述基于PTH的药剂在制剂pH下带有正电荷，并且所述提高粘度的反离子包含具有至少两个酸pKa值的酸。合适的酸包括马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托(meglutol)、中康酸、琥珀酸、柠苹酸、羟基丙二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。

另一个优选实施方案涉及提高粘度的反离子混合物，其中所述基于PTH的药剂在制剂pH下带有正电荷，并且至少一种反离子包含具有至少两个酸pKa值的酸。另一种反离子包含具有一个或多个pKa值的酸。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托、中康酸、柠苹酸、柠檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。

在本发明的一些提到的实施方案中，反离子的量优选足以中和PTH的电荷。在这些实施方案中，反离子或反离子混合物的量优选足以在制剂pH下中和存在于所述药剂上的电荷。在另外一些实施方案中，过量反离子(作为游离酸或者作为盐)被加入到肽中以调节pH并提供足够的缓冲能力。

在另一个优选的实施方案中，所述药剂包含hPTH(1-34)，所述反离子包含选自以下的提高粘度的反离子混合物：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、羟基乙酸和乙酸。优选地，所述反离子被加入到制剂中以实现粘度为约20-200cp。

在本发明的一个优选实施方案中，所述提高粘度的反离子包含酸性反离子，比如表现出至少一个酸pKa以及熔点高于约50℃或在P_atm下沸点高于约170℃的低挥发性弱酸。这些酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸和富马酸。

在本发明的另一个优选实施方案中，所述反离子包含表现出至少一个低于约2的pKa的强酸。这些酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。

另一个优选实施方案涉及反离子混合物，其中至少一种反离子包含强酸，并且至少一种反离子包含低挥发性的弱酸。

另一个优选实施方案涉及反离子混合物，其中至少一种反离子包含强酸，至少一种反离子包含弱酸，所述弱酸具有高挥发性并表现出至少一个高于约2的pKa以及低于约50℃的熔点或在P_atm下低于约170℃的沸点。这些酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等。

酸性反离子优选以足以在制剂pH下中和所述基于PTH的药剂上存在的正电荷的量存在。在另一个实施方案中，加入过量反离子(作为游离酸或者作为盐)以调节pH并提供足够的缓冲能力。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种缓冲剂。这些缓冲剂的实例包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、以及它们的混合物。

在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂可包含螯合剂比如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)，或自由基清除剂比如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。目前优选的抗氧化剂包括EDTA和蛋氨酸。

在本发明所述的实施方案中，抗氧化剂的浓度优选为所述涂层制剂的约0.01-20wt.％。更优选地，抗氧化剂的浓度为所述涂层制剂的约0.02-10wt.％。甚至更优选地，抗氧化剂的浓度为所述涂层制剂的约0.03-5wt.％。

在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种表面活性剂，所述表面活性剂可以是两性离子型(zwitterionic)、两性离子型(amphoteric)、阳离子型、阴离子型或非离子型的，包括但不限于月桂基两性醋酸钠(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯比如Tween 20和Tween 80，其它的脱水山梨醇衍生物比如失水山梨醇月桂酸酯，烷氧基化的醇比如月桂醇聚醚--4(laureth-4)，以及聚氧乙烯蓖麻油衍生物比如Cremophor 

在本发明所述的实施方案中，所述表面活性剂的浓度优选为涂层制剂的约0.01-20wt.％。优选地，所述表面活性剂的浓度优选为涂层制剂的约0.05-5wt.％。更优选地，所述表面活性剂的浓度优选为涂层制剂的约0.1-2wt.％。在本发明的一些实施方案中，表面活性剂的浓度包含涂层制剂的至少约0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15或19.9wt.％。在本发明的一些实施方案中，表面活性剂的浓度包含涂层制剂的不超过约0.02、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15或20wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纤维素衍生物，比如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及普罗尼克(pluronic)。

在本发明的一个实施方案中，涂层制剂中表现出两亲性质聚合物的浓度优选为涂层制剂的约0.01-20wt.％，更优选为涂层制剂的约0.03-10wt.％。

在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含选自以下的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、羧甲基纤维素及其盐、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、聚(n-乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物，以及类似聚合物。

在本发明的一个优选实施方案中，所述涂层制剂中亲水性聚合物的浓度范围为所述涂层制剂的约1-30wt.％，更优选为所述涂层制剂的约1-20wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含生物相容性载体，其可包括但不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。

优选地，涂层制剂中生物相容性载体的浓度为所述涂层制剂的约2-70wt.％，更优选为所述涂层制剂的约5-50wt.％，甚至更优选约10-30wt.％。最优选地，涂层制剂中生物相容性载体的浓度为所述涂层制剂的约15-25wt.％。在一些实施方案中，本发明提供了含有至少约2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或69.9wt.％的生物相容性载体的浓度。在一些实施方案中，本发明提供了含有不超过约3、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或70wt.％的生物相容性载体的浓度。

在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含稳定剂，其可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。

用于本发明的方法和组合物的合适的非还原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。

用于本发明的方法和组合物的合适的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰岛素。

用于本发明方法和组合物的合适的还原糖包括例如单糖，比如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；以及二糖比如樱草糖、巢菜糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖以及土冉糖等。

优选地，所述涂层制剂中稳定剂的浓度相对于基于PTH的药剂的比是约0.1-2.0:1，更优选相对于基于PTH的药剂的比是约0.25-1.75:1，甚至更优选相对于基于PTH的药剂的比是约0.5-1.50。

优选的基于PTH的药剂的制剂的组成为：在无菌注射用水中的15.5wt.％ hPTH(1-34)、16.6wt.％蔗糖、0.2wt.％聚山梨醇酯(polysorbate)20、以及0.03wt.％EDTA，根据需要利用1N盐酸或1N氢氧化钠将pH调至5。

将优选的基于PTH的药剂的制剂干燥成由48wt.％ hPTH(1-34)、51.3wt.％蔗糖、0.6wt.％聚山梨醇酯20、以及0.1wt.％EDTA组成的固态涂层。

在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含血管收缩剂，所述血管收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、米多君、萘甲唑林、异肾上腺素(nordefrin)、异辛胺、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉(oxymethazoline)、苯肾上腺素(phenylephrine)、苯乙醇胺、苯丙醇胺、环已丙胺、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑林、四氢唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。

血管收缩剂(如果使用的话)的浓度优选为所述涂层制剂的约0.1wt.％至10wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种“通路开放调节剂(pathway patency modulator)”，所述“通路开放调节剂”可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)、以及抗炎剂比如倍他米松21-磷酸二钠盐、醋酸曲安缩松21-磷酸二钠盐、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-琥珀酸钠盐、对氟米松磷酸二钠盐和强的松龙21-琥珀酸钠盐，以及抗凝血剂比如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含增溶剂/配位剂，所述增溶剂/配位剂可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-α-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精以及磺丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶剂/配位剂是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。

所述增溶剂/配位剂(如果使用的话)的浓度优选为所述涂层制剂的约1wt.％至20wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种非水溶剂，比如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。优选地，所述非水溶剂以所述涂层制剂的约1wt.％至50wt.％存在于涂层制剂中。

优选地，所述涂层制剂的粘度小于约500厘泊并且大于3厘泊。

在本发明的一个实施方案中，当从微突出物表面进行测量时，所述生物相容性涂层的厚度小于25微米，更优选小于10微米。

根据本发明的一个实施方案，用于向对象递送基于PTH的药剂的方法包括：(i)提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件，所述微突出物构件上布置有包含至少一种基于PTH的药剂的生物相容性涂层，(ii)将所述微突出物构件施用于所述对象的皮肤部位，从而所述微突出物穿刺角质层并向所述对象递送基于PTH的药剂。

优选地，通过冲击式敷药器(impact applicator)将涂有涂层的微突出物构件施用于皮肤部位。

在一个优选实施方案中，所述涂有涂层的微突出物构件被施用于上臂。在另一个优选实施方案中，所述涂有涂层的微突出物构件被施用于腹部。在另一个实施方案中，所述涂有涂层的微突出物构件被施用于大腿。

还优选地，所述涂有涂层的微突出物构件优选地在皮肤部位上放置5秒至24小时的持续时间段。在经过所希望的敷贴时间之后，除去所述微突出物构件。在一些实施方案中，其中所述生物相容性涂层含有约1μg-1000μg的基于PTH的药剂。在一个优选实施方案中，所述生物相容性涂层含有约20μg的基于PTH的药剂。在另一个优选实施方案中，所述生物相容性涂层含有约30μg的基于PTH的药剂。在另一个优选实施方案中，所述生物相容性涂层含有约40μg的基于PTH的药剂。

此外，所述经皮递送的基于PTH的药剂的药代动力学特性优选至少与在皮下递送后所观察到的药代动力学特性相似。

在一个优选实施方案中，所述基于PTH的药剂选自hPTH(1-34)、hPTH盐及其类似物、特拉帕肽及其相关肽。还优选地，所述hPTH盐选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸酸、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、甲基丙烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐(β-hydroxibutyrate)、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

在本发明的方法中，基于PTH的药剂的经皮递送优选表现出生物作用的快速起效。还优选地，基于PTH的药剂的经皮递送在长达8小时的时间段内表现出持续的生物作用。

在一个实施方案中，所述经皮递送的基于PTH的药剂包含特拉帕肽(hPTH(1-34))，所述生物相容性涂层包含剂量为约10-100μg剂量的基于PTH的药剂，其中施用一次之后，所述基于PTH的药剂的递送导致血浆C_max为至少50pg/mL。

在优选的实施方案中，所述经皮递送的基于PTH的药剂包含特拉帕肽(hPTH(1-34))，所述生物相容性涂层包含剂量为约10-100μg剂量的基于PTH的药剂，其中施用一次之后，所述基于PTH的药剂的递送导致血浆C_max为至少100pg/mL。

在一个更优选的实施方案中，所述经皮递送的基于PTH的药剂包含特拉帕肽(hPTH(1-34))，所述生物相容性涂层包含剂量为约10-100μg剂量的基于PTH的药剂，其中施用一次之后，所述基于PTH的药剂的递送导致血浆C_max为至少150pg/mL。

在一个优选实施方案中，所述经皮递送的基于PTH的药剂包含特拉帕肽(hPTH(1-34))，所述生物相容性涂层包含剂量为约20-40μg剂量的基于PTH的药剂，导致T_max小于5分钟。

本发明还包括改善经皮递送的基于PTH的药剂的药代动力学的方法，所述方法包括提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件，所述微突出物构件上布置有包含至少一种基于PTH的药剂的生物相容性涂层，将所述微突出物构件施用于对象的皮肤部位，从而所述微突出物穿刺角质层并向所述对象递送基于PTH的药剂，使得所述基于PTH的药剂的递送具有相对于皮下递送的药代动力学性质而言改善的药代动力学。

在所述实施方案中，所述改善的药代动力学可包括基于PTH之药剂的提高的生物利用度。所述改善的药代动力学还可包括C_max的增加。此外，所述改善的药代动力学可包括降低的T_max。所述改善的药代动力学还可包括基于PTH之药剂的增加的吸收速率。

因此，可安全有效地将本发明的装置和方法用于治疗骨质疏松和骨折。

附图说明

通过下述对本发明优选实施方案的更具体描述，其它的特征和优点将显而易见，如附图中举例说明，其中类似的参考特征在全文中通常指相同的部分或元件，其中：

图1是根据本发明的脉冲式浓度分布的示意图；

图2是根据本发明的微突出物构件的一个实例的一部分的透视图；

图3是图2中所示的微突出物构件的透视图，其中所述微突出物构件具有布置在根据本发明的微突出物上的涂层；

图4是根据本发明的具有粘性背衬的微突出物构件的侧面图；

图5是其中布置有根据本发明的微突出物构件的固定器的侧面图；

图6是图4中所示的固定器的透视图；

图7是根据本发明的敷药器和固定器的分解透视图；

图8是举例说明根据本发明的基于PTH之药剂的电荷分布的曲线图；

图9是举例说明根据本发明的基于PTH之药剂的净带电荷物质摩尔比的曲线图；

图10是举例说明乙酸与根据本发明的中性形式基于PTH之药剂的摩尔比的曲线图；

图11是比较皮下递送与根据本发明的经皮递送之后基于PTH之药剂的血浆浓度的曲线图；

图12是举例说明根据本发明的利用蔗糖作为稳定剂和未利用蔗糖作为稳定剂的基于PTH之药剂的聚集百分率的曲线图；

图13是举例说明根据本发明的含有抗氧剂和不含有抗氧化剂的基于PTH的药剂随时间的氧化曲线图；

图14是举例说明根据本发明的基于PTH之药剂经皮递送后的血浆浓度的曲线图；

图15是举例说明反映根据本发明的基于PTH之药剂的生物利用度的尿中cAMP浓度的曲线图；

图16是比较皮下递送与根据本发明的经皮递送之后基于PTH的药剂的血浆浓度的曲线图；

图17是举例说明向大腿皮下递送与根据本发明向大腿、上臂或腹部经皮递送之后基于PTH之药剂的血浆浓度的曲线图；

图18是举例说明向腹部皮下递送与根据本发明向大腿或腹部经皮递送之后基于PTH之药剂的血浆浓度的曲线图；

图19是举例说明根据本发明经皮递送基于PTH之药剂之后的血清校正钙浓度的曲线图；

图20是举例说明根据本发明基于PTH的药剂经皮递送之后尿中cAMP浓度的曲线图；以及

图21是举例说明根据本发明基于PTH的药剂经皮递送之后尿中磷酸盐浓度的曲线图；

具体实施方式

在详细描述本发明之前，应当理解本发明并不限于具体举例说明的材料、方法或结构，因为这些当然可以改变。因此，尽管有多种与本文所述的材料和方法相似或等同的材料和方法可用于实施本发明，但本文描述了优选的材料和方法。

还应当理解，本文所用的术语仅仅是为了描述本发明具体实施方案的目的，而不是旨在限制性的。

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。

此外，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，不论是在上文的或下文的，全部内容均通过引用并入本文。

最后，本说明书和所附权利要求书中所用的无数量词修饰的名词包括复数形式，除非另外清楚地指明。因此，例如，述及“活性剂”时包括两种或多种这样的药剂；述及“微突出物”时包括两种或多种这样的微突出物等。

定义

本文所用的术语“经皮”意指向皮肤内和/或通过皮肤递送药剂用于局部或全身治疗。

本文所用的术语“经皮通量”意指经皮递送的速率。

本文所用的术语“脉冲式递送特性”和“脉冲式浓度分布”意指在施用后在1分钟至4小时的时间段内(其中达到了C_max)，基于PTH之药剂的血液血清浓度从基线浓度升高到约50-1000pg/mL的浓度范围内，并且在达到C_max之后1-8小时的时间段内血液血清浓度从C_max下降至所述基线浓度。如图1所示，所示的浓度(或药代动力学)特性典型地反映了施用之后血液血清浓度的快速上升(即第一个区域)以及达到C_max之后相对于所述第一个区域而言稍微较小的快速降低(即第二个区域)(所述C_max通常由浓度分布中的峰值表示)。

导致脉冲式递送在施用后12小时的时间段内将基于PTH的药剂的血液浓度升高至50-1000pg/mL的C_max的的其它浓度特性也可能导致所期望的有益效果，因此，其包含在本发明的范围内。

如本文详细描述的，在本发明的一个实施方案中，所述“脉冲式递送特性”由宿主血液血清中基于PTH的药剂相对于时间的曲线而反映(或证实)，其中对于标称含有30μg PTH(1-34)的微突出物构件而言，曲线下面积(AUC)为约14-5,240pg h/mL，C_max为约50-720pg/mL。

本文所用的术语“共递送”意指在递送基于PTH的药剂之前、在基于PTH的药剂的经皮流通之前和过程中、在基于PTH的药剂的经皮流通过程中、在基于PTH的药剂的经皮流通过程中和之后、和/或在基于PTH的药剂的经皮流通之后经皮施用其它的一种或多种药剂。此外，可将两种或多种基于PTH的药剂配制在所述涂层和/或制剂中，导致基于PTH的药剂的共递送。

本文所用的术语“基于PTH的药剂”和“hPTH(1-34)药剂”包括但不限于hPTH(1-34)、hPTH盐、hPTH类似物、特拉帕肽及其密切相关肽以及具有以与所述84个氨基酸的人甲状旁腺激素的34个N-末端氨基酸(生物活性区域)序列以相同方式起作用的肽序列的药剂。因此，术语“基于PTH的药剂”和“hPTH(1-34)药剂”包括但不限于重组hPTH(1-34)、合成的hPTH(1-34)、PTH(1-34)、hPTH(1-34)盐、特拉帕肽、hPTH(1-34)的简单衍生物(比如hPTH(1-34)酰胺)以及密切相关的分子(比如hPTH(1-33)酰胺或hPTH(1-31)酰胺、以及密切相关的成骨肽)。

合适的hPTH盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸酸、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、甲基丙烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

所述基于PTH的药剂还可以是各种形式的，比如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子配合物成分或无刺激性的药学上可接受的盐。

应当理解，可将一种以上的基于PTH的药剂引入到本发明的药剂源、贮库和/或涂层中，使用术语“基于PTH的药剂”决不排除使用两种或更多种这样的药剂。

本文所用的术语“微突出物(“microprojection”)”和“微突起物”(“microprotrusion”)指配置成经角质层穿刺或切割进入活体动物(尤其是哺乳动物，更尤其是人)皮肤下面的表皮层或表层与真皮层的穿刺元件。

在本发明的一个实施方案中，所述穿刺元件的突出物长度小于1000微米。在另一个实施方案中，所述穿刺元件的突出物长度小于500微米，更优选地小于250微米。另外，所述微突出物的宽度(图1中标以“W”)为约25-500微米，厚度为约10-100微米。所述微突出物可形成不同的形状，比如针、刀片、钉、冲头及其组合。

本文所用的术语“微突出物构件”通常意味着微突出物列阵，其含有多个被布置在列阵中用于穿刺角质层的微突出物。可通过从薄片上蚀刻或冲压多个微突出物并将其向所述薄片的平面外折叠或弯曲形成一定外形(如图2所示)来形成所述的微突出物构件。还可以通过其它公知方式形成所述微突出物构件，比如如美国专利No.6,050,988中所公开的那样，通过形成一个或多个条带(沿每个条带的边缘具有微突出物)来形成微突出物构件，该专利在此全文通过引用并入本文。

本文所用的术语“涂层制剂”旨在意指并包含被用于涂敷所述微突出物和/或其列阵的自由流动的组合物或混合物。优选地，所述涂层制剂包含至少一种基于PTH的药剂，其可以以溶液或悬液形式存在于所述制剂中。

本文所用的术语“生物相容性涂层”和“固体涂层”旨在意指并包含基本上固态的“涂层制剂”。

本发明提供了一种预防或治疗骨质减少的方法。所述方法包括以下步骤：提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，将所述经皮装置施用于患者的皮肤部位以向所述患者递送hPTH。

根据本发明，选择所述经皮装置和hPTH制剂以满足下述测试结果：当将在其上布置有制剂的装置施用于患者大腿时所达到的平均C_max值是在其它方面相似的条件下将相同装置和相同制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约15％至约75％。

在一个实施方案中，选择所述装置和制剂以实现当施用于患者大腿时所达到的平均C_max值是将相同装置和制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约20％至约60％。在另一个实施方案中，选择所述装置和制剂以实现当施用于患者大腿时所达到的平均C_max值是将相同装置和相同制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约25％至约35％。虽然根据本发明所选的装置和hPTH制剂的组合必须满足以下测试结果：其中将所述装置施用于患者大腿时所达到的C_max是将所述装置施用于同一患者腹部时所达到的C_max的约15％至约75％，但是所选装置和制剂的实际施用部位可以是患者身体的任何部位。具体而言，而不是限制，本发明包括其中将所述装置施用于患者腹部、大腿或手臂的方法。具体部位的选择将取决于几个因素。在选择用于施用根据本发明装置的部位时可需要考虑的因素包括所期望的C_max。对于一些患者而言，较低的C_max可能是所期望的，这将表明施用于大腿可能是优选的。对于其它患者而言，较高的C_max可能是所期望的，因此将所述装置施用于患者腹部可能是优选的。在另一些情形下，将根据本发明的透皮装置施用于患者的除腹部或大腿以外的皮肤部位上可能是有利的。例如，对于许多患者而言，可将根据本发明所选的装置和制剂有利地施用于患者的手臂部位，例如患者的上臂部位。

在一个实施方案中，本发明提供预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂；将所述微突出物构件施用于患者皮肤部位，从而所述多个穿刺角质层的微突出物刺入角质层并向所述患者递送hPTH；以及从所述皮肤部位上除去微突出物构件。选择微突出物构件和hPTH制剂以满足上述测试结果：其中将含有在其上布置有hPTH制剂的微突出物构件的装置施用于患者大腿时所达到的C_max值是另外在相似条件下将相同装置和相同制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约15％至约75％。

如上所述，本发明的一个实施方案包含含有微突出物构件(或系统)的递送系统，所述微突出物构件(或系统)具有多个适于经角质层刺入下面的表皮层或表皮和真皮层的微突出物(或其阵列)。

如本文所详细描述的，本发明的一个关键的优点在于所述递送系统向哺乳动物宿主(尤其是人患者)递送基于PTH的药剂，从而施用之后所述患者血清中基于PTH的药剂表现出优选的脉冲式浓度分布。所述递送系统还适于至少每日一次自施用20μg推注剂量的基于PTH的药剂。

现在参照图2，其显示了用于本发明的微突出物构件30的一个实施方案。如图2所示，所述微突出物构件30包括具有多个微突出物34的微突出物列阵32。所述微突出物34优选以基本上90°角从所述片上伸出，在所示的实施方案中所述片还包括开口38。

根据本发明，可将所述片36(包括片36的背衬40)引入到递送贴片中，并还可包含用于将所述贴片粘附于皮肤的粘合剂16(见图4)。在该实施方案中，通过从薄金属片36上蚀刻或冲压多个微突出物34并将其弯离所述片的平面来形成所述微突出物34。

在本发明的一个实施方案中，所述微突出物构件30的微突出物密度为至少约10个微突出物/cm²，更优选至少约200-2000个微突出物/cm²。优选地，每单位面积上的所述药剂经过的开口数为至少约10个开口/cm²并且小于约2000个开口/cm²。

如所示，所述微突出物34的突出物长度优选小于1000微米。在一个实施方案中，所述微突出物34的突出物长度小于500微米，更优选地小于250微米。另外，所述微突出物34的宽度为约25-500微米，厚度为约10-100微米。

在本发明进一步的实施方案中，可提高所述微突出物构件30的生物相容性以将给患者皮肤施用后的出血和刺激性降低至最低限度或将其消除。具体地，所述微突出物34的长度可小于145微米，更优选小于约50-145微米，甚至更优选小于约70-140微米。此外，所述微突出物构件30可包含列阵，所述列阵的微突出物密度优选大于100个微突出物/cm²，更优选大于约200-3000个微突出物/cm²。有关具有提高的生物相容性的微突出物构件的进一步细节可见于美国申请No.11/355,729中，其全文在此通过引用并入本文。

所述微突出物构件30可由各种金属进行制备，比如不锈钢、钛、镍钛合金、或类似的生物相容性材料。

根据本发明，所述微突出物构件30还可由非传导性材料比如聚合物材料进行构建。或者，所述微突出物构件可被涂敷非传导性所述比如

或疏水性所述比如

硅或其它低能量物质。所述的疏水性物质和相关的基底(例如光致抗蚀剂(photoreist))层描述于美国申请No.10/880,701中，其全文在此通过引用并入本文。

可用于本发明的微突出物构件包括但不限于美国专利No.6,083,196、6,050,988和6,091,975中所公开的构件，这些专利全文在此通过引用并入本文。

可用于本发明的其它微突出物构件包括利用硅芯片蚀刻技术通过蚀刻硅或利用蚀刻的微型模具通过模塑料形成的构件，比如美国专利No.5,879,326中所公开的构件，所述专利全文在此通过引用并入本文。

在本发明的某些实施方案中，优选配置所述微突出物34以降低所施用的涂层35的可变性。合适的微突出物通常包含垂直于纵轴的最大宽度的位置，所述位置位于从远端起微突出物长度的约25％至75％的位置上。在所述最大宽度位置的最近端，所述微突出物的宽度逐渐降低至最小宽度。有关所述微突出物配置的细节可见于美国申请No.11/341,832中，其全文在此通过引用并入本文。

现在参照图3，其显示了具有微突出物34的微突出物构件30，所述微突出物34包含含有基于PTH的药剂的生物相容性涂层35。根据本发明，所述涂层35可部分或完全覆盖每个微突出物34。例如，所述涂层35可以干燥形式涂敷在微突出物34上。所述涂层35还可在形成微突出物34之前或之后进行施用。

根据本发明，可利用各种已知方法将微突出物34施用于涂层35上。优选地，仅仅将涂层施用于穿刺皮肤的微突出物构件30或微突出物34的那些部分(例如尖端39)。

一种这样的涂敷方法包括浸渍涂布。浸渍涂布可被描述为通过将微突出物34部分或全部浸渍到涂层溶液中而涂敷微突出物的方法。利用部分浸渍技术，可将涂层35局限于微突出物34的尖端39上。

其它涂敷方法包括辊涂布，其利用辊涂机制，这与将涂层35局限于微突出物34的尖端39上相似。所述辊涂法公开于美国专利No.6,855,372中，其全文在此通过引用并入本文。如所述申请中所详细描述的，所公开的辊涂法提供了在皮肤穿刺过程中不容易从微突出物34脱离的光滑涂层。

根据本发明，所述微突出物34还可包含用于接受和/或增加涂层35的体积的元件，比如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则(未显示)或类似的改变，其中所述元件提供了可布置更大量涂层的增加的表面积。

在本发明范围内可使用的其它涂敷方法包括喷雾涂敷。根据本发明，喷雾涂敷可包括形成涂层组合物的气雾剂混悬液。在一个实施方案中，将滴大小为约10-200皮升的气雾剂混悬液喷到微突出物10上，然后干燥。

还可利用模涂布(pattern coating)涂敷微突出物34。可利用用于布置沉积液体的分散体系将模涂层施用于微突出物表面上。沉积液体的量优选为0.1-20纳升/微突出物。合适的精密量的液体分散器的实例公开于美国专利No.5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728中，这些专利全文在此通过引用并入本文。

还可利用喷墨技术通过已知的电磁阀分散器、任选的流体发动装置和通常利用电场控制的布置装置来施用微突出物涂层制剂或溶液。印刷业的其它液体分散技术或本领域已知的相似液体分散技术可用于施用本发明的模涂层。

现在参照图5和6，对于储存和施用而言，优选通过粘性标签6将微突出物30悬挂在固定环40中，如美国专利No.6,855,131中所详细描述的，所述专利在此全文通过引用并入本文。

在将微突出物构件30置于固定环40中之后，将微突出物构件30施用于患者皮肤。优选地，利用冲击式敷药器45将所述微突出物构件30施用于患者皮肤，如图7所示以及美国专利No.6,532,097中所述，所述专利全文在此通过引用并入本文。

如所述，根据本发明的一个实施方案，施用于微突出物构件30以形成固体生物相容性涂层的涂层制剂可包含含有至少一种基于PTH的药剂的含水制剂和非水制剂。根据本发明，所述基于PTH的药剂可溶解在生物相容性载体内或混悬在所述载体内。

现在参照图8，其显示了hPTH(1-34)的预计电荷分布，所述hPTH(1-34)是表现出9个酸性pKa和6个碱性pKa的肽。如图8所示，所述肽在pH9时表现出零个净电荷。此pH也被称为等电点或pI。

现在参照图9，其显示了hPTH(1-34)的净电荷物质的预计摩尔比。如图8所示，中性物质仅在pH6.5-pH11.5的pH范围内以显著的量存在。在该pH范围内，所述肽的水溶解度降低并且可能从溶液中沉淀出来。hPTH及其密切相关的类似物表现出相似的性质并且与hPTH(1-34)的行为相似。

因此，所述数据反映了在低于约pH6或高于pH11.5的pH下，可实现与本发明微突出物列阵上的涂层可接受的制剂相兼容的hPTH(1-34)溶解度。因此，在一个优选的实施方案中，所述涂层制剂的pH范围为约pH2-pH6。

现在参照图10，其显示了乙酸与中性形式的hPTH(1-34)的摩尔比的交叠。溶液中hPTH六乙酸盐(摩尔比1-6)的pH是约pH5。在pH5时，可忽略量的PTH表现为PTH零净电荷(PTH0)。在浓度超过20％时，PTH在水中还是高度可溶的。在干燥和随后的储存过程中，游离乙酸将自然蒸发，导致形成水不溶性的PTH0。随后在水中重新构建时PTH将不能全部溶解。因此，使用低挥发性反离子提供了固体的可溶性PTH制剂，只要pH维持在低于PTH的pI至少2.5个pH单位，优选3个pH单位。优选地，这可通过向每个PTH分子提供至少约两个低挥发性的反离子而实现。

因此，在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包含反离子或反离子的混合物。此外，在优选的pH3-pH6的pH范围内，所述基于PTH的药剂将带正电荷。

在一个优选实施方案中，所述基于PTH的药剂选自hPTH(1-34)、hPTH盐及其类似物、特拉帕肽及其相关肽，包括重组hPTH(1-34)、合成的hPTH(1-34)、PTH(1-34)、特拉帕肽、hPTH(1-34)盐、hPTH(1-34)的简单衍生物(比如hPTH(1-34)酰胺)以及密切相关的分子(比如hPTH(1-33)酰胺或hPTH(1-31)酰胺、或任何其它密切相关的成骨肽)。合成的hPTH(1-34)是最优选的基于PTH的药剂。

合适的hPTH盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸酸、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、甲基丙烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

优选地，所述基于PTH的药剂以约1-30wt.％的浓度存在于所述涂层制剂中。在一些实施方案中，所述基于PTH的药剂的范围为5-25wt.％、或约10-20wt.％、或约12.5-17.5wt.％。在一些实施方案中，本发明提供了含有至少约1、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或29.9wt.％的基于PTH的药剂的浓度。在一些实施方案中，本发明提供了含有不超过约2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5或30wt.％的基于PTH的药剂的浓度。

优选地，包含在微突出物构件上生物相容性涂层中的基于PTH的药剂的量为约1-1000μg。在一些实施方案中，本发明提供了含有10-200μg的基于PTH的药剂、或10-100μg的基于PTH的药剂、或约10-90μg的基于PTH的药剂、或约10-80μg的基于PTH的药剂、或约10-70μg的基于PTH的药剂、或约10-60μg的基于PTH的药剂、或约10-50μg的基于PTH的药剂、或约10-40μg的基于PTH的药剂、或约20-40μg的基于PTH之药剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了含有至少约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、999.9μg的基于PTH之药剂。在一些实施方案中，本发明提供了含有不超过2、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、175、200、225、250、275、300、350、400、500、600、700、800、1000μg的基于PTH之药剂的组合物。

优选地，所述涂层制剂的pH低于约pH6。更优选地，所述涂层制剂的pH范围为约pH2-pH6。甚至更优选地，所述涂层制剂的pH范围为约pH3-pH6。

在本发明的某些实施方案中，通过加入低挥发性的反离子而提高涂层制剂的粘度。在一个实施方案中，所述基于PTH的药剂在制剂pH下带有正电荷，所述提高粘度的反离子包含具有至少两个酸pKa值的酸。合适的酸包括但不限于马来酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、己二酸、柠康酸、富马酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托、中康酸、琥珀酸、柠苹酸、羟基丙二酸、柠檬酸、丙三羧酸、乙二胺四乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、碳酸、硫酸和磷酸。

另一个优选实施方案涉及提高粘度的反离子混合物，其中所述基于PTH的药剂在制剂pH下带有正电荷，至少一种所述反离子包含具有至少两个酸pKa值的酸。另一种所述反离子包含具有一个或多个pKa值的酸。合适的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、乙酸、丙酸、戊酸、碳酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、乙酰丙酸、戊二酸、衣康酸、美格鲁托、中康酸、柠苹酸、柠檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙三羧酸和乙二胺四乙酸。

在本发明的所述实施方案中，反离子的量优选足以中和PTH的电荷。在这些实施方案中，所述反离子或反离子混合物优选足以在制剂pH下中和存在于所述药剂上的电荷。在另一些实施方案中，向所述肽中加入过量反离子(作为游离酸或者作为盐)以调节pH并提供足够的缓冲能力。

在一个优选实施方案中，所述药剂包含hPTH(1-34)，所述反离子包含选自以下的提高粘度的反离子混合物：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、盐酸、羟基乙酸和乙酸。优选地，向所述制剂中加入反离子以实现粘度为约20-200cp。

在一个优选实施方案中，所述提高粘度的反离子包含酸性反离子，比如低挥发性弱酸。优选地，所述低挥发性弱酸表现出至少一个酸pKa以及熔点高于约50℃或在P_atm下沸点高于约170℃。这些酸的实例包括但不限于柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸和富马酸。

在另一个实施方案中，所述反离子包含强酸。优选地，所述强酸表现出至少一个低于约2的pKa。这些酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、硫磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。

另一个优选实施方案涉及反离子混合物，其中至少一种反离子包含强酸，至少一种反离子包含低挥发性弱酸。

另一个优选实施方案涉及反离子混合物，其中至少一种所述反离子包含强酸，至少一种反离子包含高挥发性弱酸。优选地，所述挥发性弱酸反离子表现出至少一个高于约2的pKa以及低于约50℃的熔点或在P_atm下低于约170℃的沸点。这些酸的实例包括但不限于乙酸、丙酸、戊酸等。

所述酸性反离子优选以足以在制剂pH下中和存在于基于PTH之药剂上的正电荷的量存在。在另一些实施方案中，加入过量反离子(作为游离酸或者作为盐)以调节pH并提供足够的缓冲能力。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种缓冲剂。这些缓冲剂的实例包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、以及它们的混合物。

在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种抗氧化剂，所述抗氧化剂可以是螯合剂比如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)，或自由基清除剂比如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。目前优选的抗氧化剂包括EDTA和蛋氨酸。

在本发明的所述实施方案中，抗氧化剂的浓度约为涂层制剂的约0.01-20wt.％。优选地，抗氧化剂的浓度为涂层制剂的约0.02-10wt.％。甚至更优选地，抗氧化剂的浓度为涂层制剂的约0.03-5wt.％。

在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种表面活性剂，所述表面活性剂可以是两性离子型(zwitterionic)、两性离子型(amphoteric)、阳离子型、阴离子型或非离子型，包括但不限于月桂基两性醋酸钠(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯比如Tween 20和Tween 80，其它的脱水山梨醇衍生物比如失水山梨醇月桂酸酯，烷氧基化的醇比如月桂基聚醚-4，以及聚氧乙烯蓖麻油衍生物比如Cremophor 。

在本发明的一个实施方案中，表面活性剂的浓度为涂层制剂的约0.01-20wt.％。优选地，抗氧化剂的浓度为涂层制剂的约0.05-5wt.％。更优选地，抗氧化剂的浓度为涂层制剂的约0.1-2wt.％。在本发明的一些实施方案中，表面活性剂的浓度占涂层制剂的至少约0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15或19.9wt.％。在本发明的一些实施方案中，表面活性剂的浓度不超过涂层制剂的约0.02、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.1.2、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、15或20wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纤维素衍生物，比如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及普罗尼克。

在本发明的一个实施方案中，所述涂层制剂中表现出两亲性质的聚合物的浓度优选为所述涂层制剂的约0.01-20wt.％，更优选为所述涂层制剂的约0.03-10wt.％。

在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含选自以下的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、羧甲基纤维素以及盐、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物，以及类似的聚合物。

在本发明的一个优选实施方案中，所述涂层制剂中亲水性聚合物的浓度为所述涂层制剂的约1-30wt.％，更优选为所述涂层制剂的约1-20wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含生物相容性载体，其可包括但不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖、水苏糖、甘露醇和其它糖醇。

优选地，所述涂层制剂中生物相容性载体的浓度为所述涂层制剂的约2-70wt.％，更优选为约5-50wt.％，甚至更优选为10-30wt.％。最优选地，所述涂层制剂中生物相容性载体的浓度为所述涂层制剂的约15-25wt.％。在一些实施方案中，本发明提供了含有至少约2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或69.9wt.％的生物相容性载体的浓度。在一些实施方案中，本发明提供了含有不超过约3、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、30、35、40、50或70wt.％的生物相容性载体的浓度。

在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含稳定剂，其可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。

用于本发明方法和组合物的合适的非还原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。

用于本发明方法和组合物的合适的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。

用于本发明方法和组合物的合适的还原糖包括例如单糖，比如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；以及二糖比如樱草糖、巢菜糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖以及土冉糖等。

优选地，所述涂层制剂中稳定剂的浓度相对于所述基于PTH的药剂的比是约0.1-2.0:1，更优选相对于所述基于PTH的药剂的比是约0.25-1.75:1，甚至更优选相对于所述基于PTH的药剂的比是约0.5-1.50。

在另一个实施方案中，所述涂层制剂包含血管收缩剂，其可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、米多君、萘甲唑林、异肾上腺素、异辛胺、鸟氨酸加压素、羟甲唑啉(oxymethazoline)、苯肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、环已丙胺、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑林、四氢唑啉、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。

本领域普通技术人员应当理解，向涂层制剂中加入血管收缩剂以及由此本发明的固体生物相容性涂层尤其可用于防止施用微突出物构件或列阵之后可能发生的出血，并通过减少施用部位的血液流量和降低从皮肤部位进入体循环的吸收速率而延长基于PTH的药剂的药代动力学。

血管收缩剂(如果使用的话)的浓度优选为所述涂层制剂的约0.1wt.％至10wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种“通路开放调节剂(pathway patency modulator)”，所述“通路开放调节剂”可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)、以及抗炎剂比如倍他米松21-磷酸二钠盐、醋酸曲安缩松21-磷酸二钠盐、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-磷酸二钠盐、甲基强的松龙21-琥珀酸钠盐、对氟米松磷酸二钠盐和强的松龙21-琥珀酸钠盐，以及抗凝血剂比如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含增溶剂/配位剂，所述增溶剂/配位剂可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-α-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精以及磺丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶剂/配位剂是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。

所述增溶剂/配位剂(如果使用的话)的浓度优选为所述涂层制剂的约1wt.％至20wt.％。

在本发明的另一个实施方案中，所述涂层制剂包含至少一种非水溶剂，比如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。优选地，所述非水溶剂以所述涂层制剂的约1wt.％至50wt.％存在于所述涂层制剂中。

还可将其它已知的制剂辅助剂加入到所述涂层制剂中，前提是它们不对涂层制剂必需的溶解度和粘度性质以及干燥后涂层的物理完整性产生有害的影响。

优选地，所述涂层制剂的粘度小于约500厘泊并且大于3厘泊。

在本发明的一个实施方案中，当从微突出物表面进行测量时，所述生物相容性涂层的厚度小于25微米，更优选小于10微米。

所期望的涂层厚度取决于几个因素，包括所需剂量以及由此递送该剂量所必需的涂层厚度、每单位面积的片上微突出物的密度、涂层组合物的粘度和浓度以及所选的涂敷方法。

根据本发明的一个实施方案，用于递送包含在微突出物构件之上生物相容性涂层中的基于PTH的药剂的方法包括下述步骤：起初，通过驱动器将涂有涂层的微突出物构件施用于患者皮肤上，其中所述微突出物穿刺角质层。优选地将涂有涂层的微突出物构件置于皮肤上持续5秒钟至24小时。在所希望的敷贴时间之后，除去所述微突出物构件。

优选地，包含在生物相容性涂层中基于PTH的药剂的量(即剂量)为约1μg-1000μg/剂量单位，更优选为约10-200μg/剂量单位。甚至更优选地，包含在生物相容性涂层中基于PTH的药剂的量为约10-100μg/剂量单位。

如所述的，根据本发明，所述基于PTH的药剂以脉冲方式递送给患者，并因此表现出导致脉冲式浓度特性的药代动力学。在本发明的一个实施方案中，所述脉冲式浓度特性是通过宿主血液血清中基于PTH的药剂浓度随时间的曲线而反映(或证实)出来的，对于标称含有30μgPTH(1-34)的微突出物构件而言，所述曲线的曲线下面积(AUC)为约14-5,240h·pg/mL，C_max为约50-720pg/mL。

在本发明的另一个实施方案中，所述脉冲式浓度分布是通过宿主血液血清中基于PTH的药剂浓度随时间的曲线而反映(或证实)出来的，对于标称含有30μg PTH(1-34)的微突出物构件而言，所述曲线的曲线下面积(AUC)为约140-5,240h·pg/mL，C_max为约50-720pg/mL，T_max为5-30分钟。

在一个目前优选的实施方案中，通过将微突出物构件放置在适当位置30分钟或更少时间而以脉冲方式递送20μg大剂量的基于PTH的药剂。

优选以每日0.5个(即每隔一日一个)-2个脉冲、更优选以每日一个完整的脉冲(或剂量)的PTH递送方案实现所述的脉冲式浓度特性。然而，本领域技术人员应当理解，还可通过各种其它给药方案递送PTH。

在所有情况下，在施用涂层之后，通过各种方法将涂层制剂干燥在微突出物34上。在本发明的一个优选实施方案中，在环境室(ambientroom)条件下干燥涂有涂层的微突出物构件30。然而可使用不同的温度和湿度水平来将所述涂层制剂在微突出物上干燥。另外，所述涂有涂层的构件可被加热、冻干、冷冻干燥或者利用相似技术除去涂层中的水。

本领域普通技术人员应当理解，为促使药物透过皮肤屏障，还可将本发明与多种离子电渗疗法或电转运系统(electrotransport system)联合，因为本发明在此方面不以任何方式进行限制。示例性的电转运药物递送系统公开于美国专利No5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169,383中，这些专利在此全文通过引用并入本文。

一般而言，术语“电转运”指通过身体表面(比如皮肤、粘膜、指甲等)递送有益的药剂(例如药物或药物前体)。药剂的转运通过施加电势而得到诱导或增强，所述电势的施加导致递送药剂或增加药剂递送的电流的施加，或者对于“逆”电转运而言，所述电转运可提取药剂或增加对药剂的提取。可通过多种方式实现药剂进入或离开人体的电转运。

一种广泛应用的电转运方法-离子电渗疗法涉及电诱导的带电离子的转运。电渗是另一种类型的电转运方法，其涉及不带电或电中性的分子的经皮转运(例如葡萄糖的经皮提取)，包括使含有药剂的溶剂在电场影响下进行的透膜运动。电穿孔是另一种类型的电转运，包括使药剂透过通过向膜施用电脉冲(高压脉冲)而形成的孔。

在许多情况下，可同时不同程度地进行一种以上的所述方法。因此，本文中对术语“电转运”给出其最广泛的可能解释，包括用电诱导或增强至少一种带电或不带电药剂或其混合物的转运，而不管实际上转运所述药剂的具体机制如何。此外，另一种增强转运的方法，比如超声导入术(sonophoresis)或压电装置可与本发明联合使用。

实施例

给出下述实施例，以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅仅是作为其代表举例说明的。

实施例1

在无毛豚鼠(HGP)模型中评价了来自涂有涂层的微突出物阵列的hPTH(1-34)的递送。利用光/化学蚀刻和成形(forming)制备微突出物阵列。该研究中所用的微突出物阵列的面积为2cm²，320个微突出物/cm²，突出物的长度为200μm。

利用25％hPTH(1-34)水溶液以40±10μg/2cm²阵列涂敷微突出物阵列，其中固体涂层被限制在所述微突出物的前100μm上。每个涂有涂层的微突出物阵列被装配到可弯曲的聚合物粘性背衬上。将所得的贴剂装配到固定环上，并在施用于HGP时将贴剂负载到可再次使用的冲击式敷药器上。

每只被麻醉的HGP接受施用于洁净皮肤区域的贴剂，敷贴时间为1小时。在施用贴剂后的多个时间间隔取血液样品。利用来自Peninsula Lab(San Carlos，加拿大)的商用hPTH的酶免疫分析试剂盒通过EIA检测血浆hPTH(1-34)。

将接受涂敷40μg hPTH(1-34)的微突出物阵列贴剂的HGP的血浆水平与皮下(SC)施用20μg hPTH(1-34)进行比较(参见图11)。

还在5只动物的单独组中进行了静脉内(IV)注射23μghPTH(1-34)，利用曲线下面积(AUC)作为参比以计算皮下(SC)或微针阵列施用后的吸收/递送的总量。在IV、SC和微针阵列施用后的hPTH(1-34)的药代动力学参数显示在表1中。

SC和微突出物阵列递送的免疫活性hPTH(1-34)的药代动力学(PK)特性相似，t_max(SC：10分钟与20分钟)，C_max(SC：4.6±1.5ng/mL与3.4±1.0ng/mL)，AUC_240分钟(SC：8.2±2.9μg与6.6±1.8μg)(n＝10个/组，平均值±SD)。

数据显示，hPTH(1-34)可经皮递送，其中PK特性与皮下注射相似，更表明了利用微突出物阵列技术经皮递送hPTH(1-34)的可行性，这对于骨质疏松患者而言可能是一种更方便的选择。

表1

实施例2

实施例2表明，利用弱酸可提高hPTH(1-34)药剂的粘度。弱酸阴离子与带正电荷的hPTH(1-34)药剂的相互作用导致形成次级键(例如氢键)，所述次级键导致溶液粘度的增加。酸性基团数越多，阴离子与hPTH(1-34)药剂之间形成的次级键数就越多，因此粘度增加越大。这样，当比较一元酸、二元酸、三元酸和四元酸时，增加理论粘度的能力提高。

在该实验中，多种弱酸缓冲剂被掺入到hPTH(1-34)制剂中。还制备了包含PTH(1-34)乙酸盐和蔗糖的对照制剂。本实验研究了一元酸、二元酸和三元酸的多种混合物带给hPTH(1-34)的物理化学性质，并且研究了溶液制剂于2-8℃下在48小时时间段内的稳定性。用缓冲剂将PTH(1-34)制剂的pH调节至pH5.2。

现在参照表2，其显示了制剂的粘度结果。用柠檬酸和苹果酸缓冲的制剂与对照制剂(批号7528069A)相比表现出最大程度上的粘度增加。柠檬酸(三元酸)制备出最高粘度的制剂。

表2中所示的数据表明，相对于20％ PTH、20％蔗糖、0.2％ Tween20的对照制剂而言，柠檬酸/乙酸、苹果酸/乙酸、酒石酸/乙酸和氢氯酸/乙酸的反离子混合物增加了hPTH(1-34)的粘度。基于表2中所示的结果，加入弱酸缓冲剂后粘度增加的趋势优选三元酸至二元酸至一元酸。

表2

 

制剂批号	粘度(cP)
		20％PTH，20％蔗糖，0.2％吐温20	68
20％PTH，20％蔗糖，0.5％HCl，0.2％吐温20	87
		20％PTH，20％蔗糖，1.2％羟基乙酸，0.2％吐温20	53
20％PTH，20％蔗糖，1.4％苹果酸，0.2％吐温20	116
		20％PTH，20％蔗糖，1.2％酒石酸，0.2％吐温20	77
20％PTH，20％蔗糖，1.7％柠檬酸0.2％吐温20	172

实施例3

实施例3表明，利用反离子与hPTH(1-34)药剂的混合物可提高基于hPTH的药剂在体内的溶出。

在微突出物阵列上的固体涂层中，所述药剂通常以小于约1mg/单位剂量的量而存在。加入赋形剂和反离子后，固体涂层的总质量可小于3mg/单位剂量。

阵列通常存在于粘性背衬上，所述粘性背衬附着于一次性的聚合物固定环上。该组件通常被单独包装在袋(pouch)或聚合物套(housing)中。除了所述组件外，该包装还包含至少存在3mL体积的气氛(通常是惰性的)。这样的大体积(与所述涂层的体积相比而言)用作任何挥发性成分的接收器。例如，在20℃下，存在于3mL气氛中乙酸的量由于其蒸气压的原因将是约0.15mg。如果将乙酸用作反离子时，该量通常是存在于固体涂层中的量。此外，所述组件的成分(比如粘合剂)可能用作挥发性成分的其它接收器。结果，在长期储存过程中，存在于涂层中任何挥发性成分的其它浓度很可能将显著改变。这些状况在通常存在大量赋形剂的情况下在药物化合物的包装中是典型的。即使对于被冻干用作注射剂的非常有效的生物技术化合物而言，在干饼中也存在着大大过量的缓冲剂和赋形剂。

在溶液中或者在固体状态中，反离子的挥发在溶液或固体与气氛之间的界面上发生。溶质的高扩散性通常将界面与溶液主体之间的浓度差降到最小。相反地，在固体状态中，扩散非常慢，在界面与溶液主体之间达到挥发性反离子的较大浓度梯度。最终，与最初的干态相比，涂层外层的反离子被耗竭而所述固体涂层的主体则相对未改变。如果反离子与在中性静电荷状态中基本不溶的药剂联合时，所述情形可导致高度不溶的外涂层。实际上，反离子的挥发导致形成水不溶性的中性物质。这样，当暴露于生物流体时，固体涂层中药剂的溶出依次受到危害。因此，本实验研究了加入低挥发性反离子对提高涂层溶解性的作用。

制备了几种含有hPTH(1-34)的含水制剂并列于表3中。这些制剂含有挥发性反离子乙酸。某些制剂还含有低挥发性反离子盐酸、羟基乙酸或酒石酸。微突出物阵列(微突出物长度200mm，595个微突出物/阵列)的皮肤接触面积为约2cm²。利用美国专利No.6,855,372(在此通过引用并入本文)中公开的方法和设备，将阵列经过携带有PTH制剂的旋转鼓而使微突出物的尖端被涂敷上所述制剂。

在2-8℃的温度下，在每个微突出物阵列上进行4种连续涂层。利用紫外光谱法在波长275nm处评估阵列上所涂敷的肽的量。扫描电子显微镜显示固体涂层具有非常光滑的玻璃状表面而无破裂迹象。此外，观察到从微突出物至微突出物的涂层的良好均一性，其中涂层被限制在微突出物尖端的前100μm上。

将以这种方式制备的尖端涂有涂层的阵列随后用于无毛豚鼠(HGP)药物递送研究中。通过肌肉内注射甲苄噻嗪(8mg/kg)和盐酸氯胺酮(44mg/kg)麻醉HGP。将麻醉的HGP通过颈动脉进行插管。用肝素化盐水(20IU/mL)冲洗插管以防止凝结。通过直接向插管中注射戊巴比妥钠(32mg/mL)(0.1mL/注射)使得HGP在整个实验中维持麻醉。施用前，将血液样品采集到肝素化的瓶中(肝素的最终浓度为15IU/mL)，用作0样品或基线样品。

利用美国专利No.7,131,960(在此通过参考并入本文)中所公开类型的发条驱动的冲击式敷药器将涂有涂层的微突出物阵列施用于被麻醉动物的肋腹上(总能量＝0.4焦耳，递送时间小于10毫秒)。所施用的系统包含涂有涂层的微突出物阵列设备，所述微突出物阵列设备被粘合剂粘附于LDPE背衬的中心(7cm²的圆盘形)。贴剂在皮肤上保留1小时(n＝4～5)。对照组动物(n＝5)接受静脉内注射22μghPTH。

施用贴剂后按时间间隔通过颈动脉插管采集血液样品。将所有的血液样品立即离心以收集血浆，然后将血浆储存在-80℃直至分析。利用来自Peninsula Lab(San Carlos，加拿大)的的商用hPTH酶免疫分析试剂盒通过EIA检测血浆hPTH(1-34)。基于相对于IV施用hPTH而计算的曲线下面积(AUC)外推由微突出物阵列递送的hPTH剂量。

如表3所示，每种固体制剂递送不同量的PTH。仅含有PTH乙酸盐的固体制剂平均递送小于2mg。向PTH乙酸盐中加入低挥发性反离子显著增加递送，加入低挥发性反离子羟基乙酸后递送高达11.2mg。所测试的两种其它非反离子即酒石酸和盐酸也增加PTH递送。具体地，相对于21.2％PTH、3.8％乙酸的对照制剂而言，羟基乙酸/乙酸、酒石酸/乙酸和盐酸/乙酸的反离子混合物增加了hPTH(1-34)的递送量。

表3

 

制剂溶液(wt％)	比例(PTH:乙酸盐:低挥发性反离子)	被涂敷在阵列上的PTH的量(μg)±SD	被递送的量(μg)±SD
				21.2％PTH，3.8％乙酸，水(适量)	1:3:0	28.0±6.6	1.1±1.1
21.2％PTH，3.8％乙酸，水	1:3:0	35.0±11.4	1.5±1.7
				22.3％PTH，2.7％乙酸，0.4％HCl，水	1:2:2	40.0±9.8	5.9±2.5
16.2％PTH，3.8％乙酸，0.5％HCl，20.2％赋形剂，水	1:3:3	30.5±2.3	6.1±4.0
				6.2％PTH，3.8％乙酸，2.1％羟基乙酸，12.2％赋形剂，水	1:3:4	45.9±11.7	11.2±2.7
16.2％PTH，3.8％乙酸，1.2％酒石酸，20.23％赋形剂，水	1:3:2	29.0±4.3	4.2±1.5

实施例4

实施例4表明，利用稳定剂与hPTH(1-34)药剂可提高hPTH(1-34)药剂的稳定性。

如表4所示，将10种制剂涂敷在钛上并监测其在40℃下在60天时间段内的化学稳定性。含有弱酸缓冲剂的制剂的pH为约pH5.2，而含有氯化物的制剂的pH为约pH5.4。分别通过反相高压液相色谱(RPHPLC)和大小排阻色谱(SEC)监测作为时间之函数的被氧化的PTH(1-34)产物和可溶性聚集体的纯度。每种制剂的结果总结在表5-14中。

产生的稳定性数据表明，在固体状态中PTH的主要降解机制是通过聚集过程。此外，稳定性数据表明，加入蔗糖可防止hPTH(1-34)的聚集。图12显示了含有蔗糖与不含有蔗糖的hPTH(1-34)制剂在60天的时间点时的聚集百分率。

表4

 

制剂	制剂组成(％w/w)
		A	20％ PTH，12.7％ HCl
B	20％ PTH，12.7％ HCl，0.01％ EDTA
		C	20％ PTH，12.7％ HCl，1％蛋氨酸，0.01％ EDTA
D	20％ PTH，12.7％ HCl，1.2％酒石酸，1％蛋氨酸，0.2％吐温20，0.01％ EDTA
		E	20％ PTH，20％蔗糖，12.7％ HCl，0.2％吐温20
F	20％ PTH，20％蔗糖，12.7％ HCl，0.2％吐温20，0.03％ EDTA
		G	20％ PTH，20％蔗糖，12.7％ HCl，2％蛋氨酸，0.2％吐温20，0.03％ EDTA
H	20％ PTH，20％蔗糖，1.2％酒石酸，2％蛋氨酸，0.2％吐温20，0.03％ EDTA
		I	20％ PTH，20％蔗糖，1.2％羟基乙酸，2％蛋氨酸，0.2％吐温20，0.03％ EDTA
J	20％ PTH，20％蔗糖，1.7％柠檬酸，2％蛋氨酸，0.2％吐温20，0.03％ EDTA

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

实施例5

实施例5表明，利用抗氧化剂可延迟hPTH(1-34)药剂的氧化。表15列举了为稳定性研究而制备的7种制剂。

表15

 

制剂	制剂组成(％w/w)
		A	25％ PTH
B	25％ PTH，0.5％蛋氨酸
		C	25％ PTH，1％蛋氨酸
D	25％ PTH，3％蛋氨酸
		E	25％ PTH，0.5mM EDTA
F	25％ PTH，1mM EDTA
		G	25％ PTH，3mM EDTA

表16强调了3个月稳定性研究的结果。功过RPHPLC所检测到的相对保留时间为0.36、0.53和0.68的3个峰被归属于hPTH(1-34)的氧化物质并分别被表示为Oxid1、Oxid2和Oxid3。在所有情形下，Oxid3物质都是主要的氧化产物。

表16

总之，不含抗氧化剂的制剂得到最高百分率的总氧化产物，蛋氨酸或EDTA的加入延迟了氧化。该结果表明蛋氨酸以浓度依赖的方式延迟氧化。然而，EDTA则没有表现出该现象。向制剂中加入0.5mM EDTA在延迟氧化中的效果与加入3mM的相同。而且，该结果表明EDTA在阻止氧化方面比蛋氨酸更有效。

在图13中通过图举例说明了这些结果，图13提供了hPTH(1-34)的总的氧化物质。

实施例6

在健康成年女性中进行两部分、一期、开放研究以检测相对于皮下施用(SC)FORTEO(特拉帕肽)20μg而言通过Macroflux TH0229递送的30μg hPTH(1-34)的药代动力学和生物利用度。部分1和部分2分别被随机化成双处理、双周期、双途径的交叉研究，其中分别处理至少5天。在部分1的剂量探索研究中，每名对象接受注射到大腿中的单次20μg剂量的SC FORTEO(特拉帕肽)(处理A)以及在上外臂单次施用1小时的

 TH0229系统(处理B)。在部分2中，不同的对象接受注射到大腿中的单次40μg剂量的SC FORTEO(处理C)以及施用1小时的1至4个MACROFLUX TH0229系统(取决于在部分1中所吸收的特拉帕肽的量)(处理D)。在处理D(部分2)中使用的MACROFLUX TH0229系统的数目部分1中所吸收的特拉帕肽的量所决定。

MACROFLUX TH0229是一种利用长225微米、表面积2cm²的微突出物设计的含有725个微突出物/cm²的原型微突出物阵列。以0.29J/cm²的冲击力将所述微突出物阵列施用于外上臂。

在剂量探索期，大多数对象在给予MACROFLUX TH0229后具有可检测的特拉帕肽血浆浓度，在给予SC FORTEO 20μg后具有检测不到的特拉帕肽血浆浓度。基于这个原因，在部分2中，将MACROFLUXTH0229的剂量保持在单次施用(标称30μg)，而SC FORTEO的剂量则加倍至40μg。

检测在给药前以及给予A、B、C和D处理之后5、10、15、30和45分钟以及1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时所采集的血液样品中特拉帕肽的血浆浓度。

检测在给药前以及给予A、C和D处理之后15、30和45分钟以及1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时所采集的血液样品中生物标志物总钙、离子化钙和磷酸盐以及白蛋白和总蛋白质的血浆浓度。由于药物递送的不确定性而在B处理中没有检测生物标志物。检测在给药前(给药前2小时内)所采集的尿样品中以及在给予A、C和D处理之后0-2、2-4和4-8小时的时间间隔内由对象所采集并合并的尿样中肌酸酐、磷酸盐和cAMP的尿浓度。

为了比较

hPTH(1-34)和皮下

的药代动力学，计算了剂量归一化的AUC和C_max。

C_max＝所观察的最大血浆浓度

T_max＝达到最大浓度的时间

AUC_t＝利用线性梯形法所检测的从0小时至最后可检测到浓度的t时刻之间的血浆浓度时间曲线下面积

k＝终末对数线性下降时相中利用对数转换的血浆浓度的线性回归所估计的表观消除速率常数

t_1/2＝以0.693/k计算的表观半衰期(t_1/2)值

施用于大腿的 hPTH(40μg)的AUC_in通常导致平均C_max和AUC值分别比施用于腹部(30和40μg)时低36％和低多达25％。f＝按AUCt的总和与由t时刻的浓度(Ct)除以k所计算得到的外推至无穷大的面积所计算的外推至无穷大的AUC值。对于任何对象，如果不能估计出k，则使用所述处理的平均值k来估计该对象的AUCinf。

从MACROFLUX TH0229系统中吸收的特拉帕肽的量定义如下：

(MACROFLUX AUCinf÷SC特拉帕肽AUCinf)*SC特拉帕肽的剂量

如图14所示，所述基于PTH的药剂的经皮传递使得PTH药剂以优选的脉冲式浓度特性被有效吸收到血流中(即快速起效以及达到C_max之后快速下降)，此外，如图15所示，通过尿cAMP排泄水平增加证明，经皮递送之后与皮下递送之后的PTH生物活性具有可比性。

在图16中，比较了皮下递送和经皮递送之后PTH的血浆浓度，图16还表明了经皮递送之后的快速吸收。图16同样反映了基于PTH的药剂的优选的脉冲式浓度特性，即快速起效以及达到C_max之后快速下降。

还在表17中提供了皮下递送和经皮递送的药代动力学结果，表明了相似的PTH生物利用度。

表17

SC FORTEO.数据的剂量-归一化至30μg

^a5名对象的值在每个时间点时均为零

^bn＝15

^cn＝12

^dn＝16

MACROFLUX TH0229的特拉帕肽比SC FORTEO的吸收快，这可通过相对较高的剂量归一化的平均C_max值(分别为305与167pg/mL)和相对较小的T_max值(分别为0.13与0.59小时)而证实。MACROFLUXTH0229(0.99小时)的特拉帕肽的平均终末半衰期也比SCFORTEO(1.4小时)的特拉帕肽的短。

在部分1中，给药后SC FORTEO处理导致一些但非全部生物标志物的显著变化，例如血清磷酸盐显著降低(p＝0.0065)以及校正后的尿cAMP显著增加(p＝0.0468)。在部分2中，利用加倍剂量的SCFORTEO(40μg)，相对于给药前而言，两种处理均显示出所预计的生物标志物活性模式：血清总钙、离子化钙和校正钙以及校正后的尿cAMP的浓度显著增加，血清磷酸盐的浓度显著降低。参见表18和19。对于SC FORTEO而言，校正后的尿磷酸盐浓度显著增加(p＝0.0064)；而对于MACROFLUX TH0229而言，增加则不显著。可见任何这些分析物相对于给药前浓度的变化都没有显著的处理差异。

表18

^a给药前与给药后最大值之间的差异

^b给药前与给药后最小值之间的差异

^a给药前(-2至0小时)与给药后(0至2小时)之间的差异

未报告严重的不良事件(SAE)，没有对象因为不良事件(AE)而中止研究。据报告服用MACROFLUX TH0229的对象的AE为50％(16/32)，服用SC FORTEO 40μg的对象的AE为70％(14/20)，服用SC FORTEO 20μg的对象的AE为33％(4/12)。本研究中所报告的AE的严重程度为轻度或中度，大多数的AE是之前已对特拉帕肽所报告的那些。最常见的AE是头痛、恶心和眩晕。研究期间没有观察到生命体征、临床实验室检查结果、ECG结果或体检的临床上显著的变化。

实施例7

在24名健康绝经后女性中进行了Macroflux hPTH贴剂30μg和特拉帕肽PTH(Forteo^TM)的1期、开放、随机化的交叉研究。该研究的目的在于表征Macroflux hPTH贴剂30μg的施用部位的药代动力学和药效学性质。另外，还评价了Macroflux hPTH的耐受性以及局部安全性和全身安全性。测试了3个施用部位：大腿、上臂和腹部。皮下(SC)注射20μg Forteo^TM用作对照并被注射到施用Macroflux hPTH的对侧大腿中。以随机化方式处理年龄45至85岁之间的对象，每日一次，连续4天。用于临床研究中的Macroflux微突出物阵列的微突出物长度为200μm、表面积为2cm²，含有725个微突出物/cm²。以0.20J/cm²的力量施用微突出物阵列并在施用位置上放置30分钟。

为将3种施用部位中的

 hPTH(1-34)的药代动力学与SC 

的进行比较，计算了剂量归一化的AUC和C_max。测量了在开始给药后0分钟(给药前)、5、10、15和30分钟、1、2、3、4和8小时所采集的血液样品中hPTH的血浆浓度。

对施用

 hPTH后作为时间的函数的血浆hPTH(1-34)浓度进行绘图并与SC 

 hPTH(1-34)的进行比较。对于每种处理而言，按照对象计算下述药代动力学参数，包括AUC_inf、C_max、T_max和t_1/2。

检测在开始给药后0(给药前)、1、2、3、4和8小时所采集的血液样品中生物标志物总钙、离子化钙、磷酸盐、白蛋白和总蛋白质的血清浓度。

在每个测量时间点针对所有处理组得出总钙和离子化钙、校正钙、磷酸盐、白蛋白以及总蛋白质的血清浓度并给出描述性的统计学。

检测在给药前(给药前2小时内)、给药后0.2、2-4和4-8小时的这4个时间间隔内由对象所采集并合并的尿样中的肌酸酐、磷酸盐和cAMP的尿浓度。针对每个测量时间点对所有处理的分别经肌酸酐浓度校正后的cAMP和磷酸盐的尿浓度给出描述性的统计学。环AMP和磷酸盐的测量值表示为与肌酸酐的比值。

针对每个参数计算从基线开始的平均变化并在处理组之间进行比较。

计算了上述药代动力学参数和药效学参数的描述性统计学并在处理组之间进行了比较。对于处理差异的探索性分析而言，拟合了混合效应方差分析(ANOVA)模型。该模型包含了作为固定效应的处理、处理顺序和周期以及作为随机效应的顺序内对象(subject-with-sequence)。计算了平均药代动力学参数(对数转换的AUC和C_max)的处理比的最小平方估计和90％置信区间。

测量了在给药前1天和第18天和第32天随访(研究终止/研究结束)时采集的血液样品中血清抗-hPTH(1-34)抗体水平。

表20

^a用未剂量归一化的计算值表示。不能准确估计一些对象的AUC_inf，因此基于AUC_t，AUC_(0-8)和AUC_inf表示相对生物利用度。

施用 hPTH的3个施用部位(腹部、大腿和上臂)具有可比较的T_max和终末半衰期。参见图17和表20。将

 hPTH(30μg)施用于腹部实现了与在大腿中皮下注射

20μg具有可比性的相对生物利用度(～92％)但具有更高的C_max(～197％)。将

 hPTH(30μg)施用于大腿实现了与向大腿中施用SC

20μg具有可比性的C_max(～105％)而具有更低的相对生物利用度(37％)。将

 hPTH(30μg)施用于臂实现了比SC20μg更高的Cmax(～177％)而具有更低的相对生物利用度(56％)。施用

hPTH的特拉帕肽(0.5至0.8小时)比使用SC 

的特拉帕肽(1.4小时)的平均终末半衰期更短。对于所有

 hPTH处理而言，T_max的出现比SC 更早(分别为8.5分钟与23分钟)。参见图17和表20。

 hPTH处理导致一些而不是全部生物标志物的显著变化。相对于给药前而言，SC 

和

 hPTH处理二者均显示出预计的生物标志物活性模式。所有处理组的血清校正钙均显著增加，在4小时时浓度增加最大(与处理前比，对于所有时间点和处理而言，p<0.05)。Macroflux hPTH的平均最大增加是0.090±0.060(大腿)、0.063±0.058(上臂)以及0.075±0.050(腹部)mmol/L，SC FORTEO的是0.105±0.153mmol/L。对于所有处理组而言，与处理前相比，2小时时校正后的尿cAMP增加(p<0.003)。利用SC 

和

 hPTH处理大腿和腹部显著增加了给药后的血清总钙浓度(约4小时)，而处理上臂则不是这样的结果。利用SC 

以及仅在向大腿施用

 hPTH之后出现血清离子化钙的显著增加。施用

 hPTH(所有部位)和注射SC 后校正后的尿磷酸盐浓度相对于给药前的值均增加(p<0.0001)。任何处理均不导致所预计的血清磷酸盐浓度的降低。在血清白蛋白和总蛋白质相对于给药前浓度的变化中没有观察到任何处理差异。

招募了24名对象，所有对象均完成了所有研究处理。未报告严重的不良事件(SAE)，并且没有对象因为不良事件(AE)而中止研究。在该研究期间，总共报告了20名对象的49例AE。4名对象未报告任何不良事件。总共18例AE(49例中的18例，37％)被认为是可能或很可能与研究处理相关，其中这些AE中的2例是在给药前报告的。所有报告的AE中有15例(49例中的15例，31％)发生在给药前，并且由10名对象所报告。

免疫原性结果：在给药前、第18天和第32天所检测的全部24名对象的血清均不具有可检测的抗-hPTH(1-34)抗体。

实施例8

在34名健康绝经后女性中进行了Macroflux hPTH贴剂和特拉帕肽PTH(Forteo^TM)的1期、开放、随机化的交叉研究。该研究的目的在于确定与向腹部皮下(SC)注射FORTEO 20μg最具有可比性的Macroflux hPTH的剂量和施用部位组合。另外，还评价了MacrofluxhPTH的耐受性以及局部安全性和全身安全性。以随机化方式利用Macroflux hPTH处理对象，每日一次，连续4天(30μg Macroflux hPTH于腹部、40μg Macroflux hPTH于腹部、或40μg Macroflux hPTH于大腿、或FORTEO 20μg SC于腹部作为对照)。所有的微突出物阵列均以0.20J/cm²的力量施用并在施用位置上放置30分钟。Macroflux微突出物阵列的微突出物长度为200μm，表面积为2cm²，含有725个微突出物/cm²。

为比较3种施用方法的

 hPTH(1-34)相对于SC

的药代动力学，计算了AUC和C_max。测量了在开始给药后0分钟(给药前)、5、10、15和30分钟、1、2、3、4和8小时所采集的血液样品中hPTH的血浆浓度。测量了在开始给药后0分钟(给药前)、5、10、15和30分钟、1、2、3、4和8小时所采集的血液样品中hPTH的血浆浓度。

对施用

 hPTH之后、作为时间的函数的hPTH(1-34)血浆浓度进行绘图并与施用SC 

 hPTH(1-34)后的图进行比较。对于每种处理而言，按对象计算下述药代动力学参数，包括AUC_inf、C_max、T_max和t_1/2。另外，计算了剂量归一化的AUC和C_max。

检测在开始给药后0(给药前)、1、2、3、4和8小时所采集的血液样品中生物标志物总钙、离子化钙、磷酸盐、白蛋白和总蛋白质的血清浓度。

在每个测量时间点针对所有处理组得出总钙和离子化钙、校正钙、磷酸盐、白蛋白、以及总蛋白质的血清浓度并给出描述性的统计学。

在每个测量时间点针对所有处理的分别经肌酸酐浓度校正后的cAMP和磷酸盐的尿浓度给出描述性的统计学。环AMP和磷酸盐的测量值作为与肌酸酐的比值而给出。计算每个参数相对于基线的平均变化并在处理组之间进行比较。

表21

^an＝33；^bn＝32；^cn＝29，^dn＝25，^en＝20，^fn＝6

^gg相对于FORTEO的AUC值％

向腹部施用30μg和40μg

 hPTH达到了相似的平均C_max和AUC值，与在腹部中注射SC 

20μg相比较，所述AUC值大约是64-69％相对暴露(AUC)，并且C_max高25％。参见表21。然而，这两个施用部位(腹部和大腿)之间具有差异性，其中向大腿施用40μg

hPTH通常导致平均C_max和AUC值分别比向腹部施用(30和40μg)的低36％和低多达25％。

如平均浓度分布中所示，

 hPTH达到特拉帕肽峰浓度的时间比

快，这通过相对更短的平均T_max值得到证实(分别为0.11-0.14小时与0.55小时，p<0.0001)。参见图18和表21。施用于腹部和施用于大腿的

 hPTH的特拉帕肽平均终末半衰期(0.71-0.95小时)比的(1.13小时)稍微更短。仅仅测定了与施用hPTH之后的20至29名对象(58.8％至85.3％)进行比较的6名对象(6/34，17.6％)的半衰期，因此这可以解释处理之间的半衰期差异。

 hPTH的两个施用部位具有相似的平均T_max和终末半衰期值。

所有观察到的药效学变化与hPTH的已知药理作用一致。与SC

相似，

hPTH处理导致所有hPTH响应性生物标志物的显著变化(p<0.05)。SC 和

hPTH处理二者均导致血清总钙、校正钙和离子化钙浓度以及校正后的尿cAMP排泄的相似小的但显著的增加(p<0.05)，正如由hPTH的药效学作用所预计到的(p<0.0001)。与处理前相比较而言，

 hPTH和处理二者均显示在4小时时血清校正钙浓度在基线以上的显著增加(p<0.001)，其中对于Macroflux而言为0.085±0.062(30μg腹部)、0.080±0.098(40μg腹部)和0.075±0.052mmol/L(40μg大腿)，对于20μg SC FORTEO而言为0.070±0.053mmol/L。参见图19。

SC 

和

 hPTH处理二者相似地显示降低血清磷酸盐浓度的降低，正如由hPTH的药效学作用所预计到的(p<0.001)。与给药前水平相比较而言，

 hPTH和

处理二者均显示在2小时(0-2小时)时合并的尿样中校正后的尿cAMP浓度显著增加(p<0.0001)。参见图20。此外，在SC 

和

hPTH处理之后，在2-4小时合并的尿样品中校正后的尿磷酸盐浓度比给药前水平显著增加(p<0.0001)。参见图21。在血清白蛋白和总蛋白质相对于给药前浓度的变化方面未观察到处理差异。

未报告严重的不良事件(SAE)，没有对象因为不良事件(AE)而中止研究。

hPTH的耐受性良好。在该研究期间，接受施用

 hPTH(16名对象在施用之后报告了27例AE)或接受SC (9名对象在注射之后报告了16例AE)的25名对象报告了总共50例AE。有9名对象未报告任何AE。所报告的AE中有7例(50例事件中的7例，14％)发生在给药前并且由5名对象所报告。

在研究期间没有观察到生命体征、临床实验室检查结果、体检结果和ECG结果的临床上显著的变化。

本领域普通技术人员应当理解，本发明提供了多个优点。例如，基于微突出物的设备和方法具有以下优点：基于PTH的药剂的经皮递送表现出与皮下施用后所观察到的相似的基于PTH的药剂的药代动力学特性。另一个优点是基于PTH的药剂的经皮递送具有快速起效的生物学作用。又一个优点是基于PTH的药剂的经皮递送在具有高达8小时的时间段内的持续生物作用。此外，涂敷有10-100μg剂量的特拉帕肽(hPTH(1-34))的微突出物阵列的经皮递送在一次施用之后导致血浆C_max为至少50pg/mL。

不背离本发明的精神和范围，普通技术人员可对本发明做出各种变化和改动以使其适于多种用途和情形。同样，这些变化和改动适当地、等同地并旨在包含在下述权利要求的等同物的全部范围内。

Claims (76)

1.一种用于预防或治疗骨质减少的方法，包括下述步骤：

提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置；

将所述经皮装置施用于患者的皮肤部位以向所述患者递送hPTH，其中当所述制剂施用于所述患者大腿时所达到的平均C_max值是将所述制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均C_max值的约15％至约75％。

2.权利要求1的方法，其中当所述制剂施用于所述患者大腿时所达到的平均Cmax值是将所述制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均Cmax值的约20％至约60％。

3.权利要求1的方法，其中当所述制剂施用于所述患者大腿时所达到的平均Cmax值是将所述制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均Cmax值的约25％至约35％。

4.权利要求1的方法，其中所述制剂达到平均血浆hPTH的Tmax是5分钟或更少。

5.权利要求1的方法，其中所述方法包括达到hPTH平均血浆Cmax值为至少50pg/mL。

6.权利要求1的方法，其中所述方法包括达到hPTH平均血浆Cmax值为至少100pg/mL。

7.权利要求1的方法，其中自从将所述经皮装置施用于患者皮肤3小时后，所述方法达到不超过约10pg/mL的hPTH血浆浓度。

8.权利要求1的方法，其中自从将所述经皮装置施用于患者皮肤2小时后，所述方法达到不超过约20pg/mL的hPTH血浆浓度。

9.权利要求1的方法，其中自从将所述经皮装置施用于患者皮肤1小时后，所述方法达到不超过约30pg/mL的hPTH血浆浓度。

10.权利要求1的方法，其中通过所述方法所达到的Tmax和通过皮下施用所述基于hPTH的药剂所达到的Tmax之间的比是约1:2至约1:10。

11.权利要求1的方法，其中所述装置被施用于所述患者的腹部，并且通过所述方法达到的Tmax和通过皮下施用所述基于hPTH的药剂所达到的Tmax之间的比是约1:4至约1:6。

12.权利要求1的方法，其中所述装置被施用于所述患者的皮肤约30分钟的时间段，施用之后仍保留在所述装置上的残余hPTH是将所述装置施用于所述患者皮肤之前存在于所述装置上的hPTH的约40％至约75％。

13.权利要求1的方法，其中所述患者的所述皮肤部位是在所述患者的腹部上。

14.权利要求1的方法，其中所述制剂包含选自hPTH(1-34)、hPTH盐及其类似物、特拉帕肽及其相关肽的基于hPTH的药剂。

15.权利要求14的方法，其中所述hPTH盐选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、糖糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、甲基丙烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐(β-hydroxibutyrate)、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

16.权利要求1的方法，其中所述制剂包含约10-100μg范围的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

17.权利要求1的方法，其中所述方法预防或延迟骨质疏松的发作。

18.权利要求1的方法，其中所述方法预防或延迟骨质疏松性骨折的发作。

19.权利要求1的方法，其中所述方法降低骨质疏松(osteoperosis)有害作用的严重程度。

20.权利要求1的方法，其中所述方法降低骨质疏松性骨折的严重程度。

21.一种用于预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂；

将所述微突出物构件施用于患者皮肤部位，从而所述多个穿刺角质层的微突出物刺入角质层并向患者递送hPTH；

从所述皮肤部位除去微突出物构件；

其中当所述制剂施用于所述患者大腿时所达到的平均Cmax值是将所述制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均Cmax值的约15％至约75％。

22.权利要求21的方法，其中当所述制剂施用于所述患者大腿时所达到的平均Cmax值是将所述制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均Cmax值的约20％至约60％。

23.权利要求21的方法，其中当所述制剂施用于所述患者大腿时所达到的平均Cmax值是将所述制剂施用于所述患者腹部时所达到的平均Cmax值的约25％至约35％。

24.权利要求21的方法，其中所述制剂达到平均血浆hPTH的Tmax是5分钟或更少。

25.权利要求21的方法，其中所述方法包括实现hPTH平均血浆Cmax值为至少50pg/mL。

26.权利要求21的方法，其中所述方法包括达到hPTH平均血浆Cmax值为至少100pg/mL。

27.权利要求21的方法，其中自从将所述经皮装置施用于所述患者皮肤3小时后，所述方法达到不超过约10pg/mL的hPTH血浆浓度。

28.权利要求21的方法，其中自从将所述经皮装置施用于所述患者皮肤2小时后，所述方法达到不超过约20pg/mL的hPTH血浆浓度。

29.权利要求21的方法，其中自从将所述经皮装置施用于所述患者皮肤1小时后，所述方法达到不超过约30pg/mL的hPTH血浆浓度。

30.权利要求21的方法，其中通过所述方法所达到的Tmax和通过皮下施用所述基于hPTH的药剂所达到的Tmax之间的比是约1:2至约1:10。

31.权利要求21的方法，其中所述装置被施用于所述患者的腹部，并且通过所述方法所达到的Tmax和通过皮下施用所述基于hPTH的药剂所达到的Tmax之间的比是约1:4至约1:6。

32.权利要求21的方法，其中所述装置被施用于所述患者的皮肤约30分钟的时间段，施用后仍保留在所述装置上的残余hPTH是将所述装置施用于所述患者皮肤之前存在于所述装置上的hPTH的约40％至约75％。

33.权利要求21的方法，其中所述患者的所述皮肤部位是在所述患者的腹部上。

34.权利要求21的方法，其中所述制剂包含选自hPTH(1-34)、hPTH盐及其类似物、特拉帕肽及其相关肽的基于hPTH的药剂。

35.权利要求34的方法，其中所述hPTH盐选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟基乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、甲基丙烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐(β-hydroxibutyrate)、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

36.权利要求21的方法，其中所述制剂包含约10-100μg范围的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

37.权利要求21的方法，其中所述制剂包含约10μg剂量的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

38.权利要求21的方法，其中所述制剂包含约20μg剂量的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

39.权利要求21的方法，其中所述制剂包含约30μg剂量的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

40.权利要求21的方法，其中所述制剂包含约40μg剂量的特拉帕肽(hPTH(1-34))。

41.权利要求21的方法，其中所述方法预防或延迟骨质疏松的发作。

42.权利要求21的方法，其中所述方法预防或延迟骨质疏松性骨折的发作。

43.权利要求21的方法，其中所述方法降低骨质疏松(osteoperosis)有害作用的严重程度。

44.权利要求21的方法，其中所述方法降低骨质疏松性骨折的严重程度。

45.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置；

将所述经皮装置施用于所述患者腹部的皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

46.权利要求45的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

47.权利要求45的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

48.权利要求45的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

49.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置；

将所述经皮装置施用于所述患者大腿的皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

50.权利要求49的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

51.权利要求49的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

52.权利要求49的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

53.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂；

将所述微突出物构件施用于所述患者腹部的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

54.权利要求53的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

55.权利要求53的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

56.权利要求53的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

57.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂；

将所述微突出物构件施用于所述患者大腿的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

58.权利要求57的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

59.权利要求57的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

60.权利要求57的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

61.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；

将所述经皮装置施用于所述患者的皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

62.权利要求61的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

63.权利要求61的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

64.权利要求61的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

65.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供在其上布置有至少一种基于hPTH的制剂的经皮递送装置，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；

将所述经皮装置施用于所述患者的皮肤部位以向所述患者递送hPTH；其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

66.权利要求65的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

67.权利要求65的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

68.权利要求65的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

69.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；

将所述微突出物构件施用于所述患者的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

70.权利要求69的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

71.权利要求69的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

72.权利要求69的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

73.一种预防或治疗骨质减少的方法，包括以下步骤：

提供具有多个穿刺角质层的微突出物的微突出物构件；所述微突出物构件上布置有涂层，所述涂层包含至少一种基于hPTH的制剂，所述基于hPTH的制剂含有剂量约40μg的特拉帕肽(hPTH(1-34))；

将所述微突出物构件施用于所述患者的皮肤部位，其中所述制剂达到30分钟或更少的平均tmax值。

74.权利要求73的方法，其中所述制剂达到20分钟或更少的平均tmax值。

75.权利要求73的方法，其中所述制剂达到10分钟或更少的平均tmax值。

76.权利要求73的方法，其中所述制剂达到5分钟或更少的平均tmax值。

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