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CN101453983A - 阿片样物质组合物干胶片 - Google Patents

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CN101453983A
CN101453983A CNA2007800191596A CN200780019159A CN101453983A CN 101453983 A CN101453983 A CN 101453983A CN A2007800191596 A CNA2007800191596 A CN A2007800191596A CN 200780019159 A CN200780019159 A CN 200780019159A CN 101453983 A CN101453983 A CN 101453983A
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CN
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aforementioned
pharmaceutical preparation
preparation
activating agent
dosage form
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CNA2007800191596A
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汉斯来纳·霍夫曼
雷托·布兰德利
弗兰克·西奥博尔德
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

疾病或损伤通常伴有疼痛，现在疼痛本身被视为一种疾病并且作为一种独立的症状它的出现逐渐增加。本发明涉及基于亲水聚合物的用于疼痛治疗的片状剂型，该剂型在含水的环境中迅速溶解或崩解并且该剂型在置于身体外口或体腔时释放活性剂组合物，并且该剂型优选为可口服施用，该剂型包含由阿片样物质和第二物质组成的活性剂组合物，其中，第二活性剂为非甾体抗风湿药(NSAR)或抗抑郁药。

Description

阿片样物质组合物干胶片
技术领域
本发明涉及用于疼痛治疗的、含有至少一种为阿片样物质衍生物的活性剂的片状剂型，该剂型在含水的环境中迅速溶解或崩解，并且该剂型将活性剂组合物释放到身体外口或体腔中，且该剂型优选为可口服的。
背景技术
疾病或损伤通常伴有疼痛，现在疼痛本身被视为一种疾病并且作为一种独立的症状它的出现逐渐增加。在医学文献中，疼痛被定义为一种伴随已经发生或即将发生的损伤的或者同样被察觉的使人不愉快的感觉和情绪体验。
因此，没有明确的原因也可发生作为一种独立的症状的疼痛(自发性疼痛)。自发性疼痛这种形式并不是一个例外而更是规律。因此，例如，全部背痛案例的80％没有病理原因可被查出，例如，在全部背痛案例的仅10％中，“椎间盘”是造成背痛的原因。
对于“头痛”，所谓的“原发性头痛”也是最常见的形式，这说明不能将头痛归因于疾病的症状，而是头痛的发生没有可证实的病理变化。
另外，对于慢性疼痛病症，如果疼痛持续超过6个月并且引起痛苦的原因不是难于治疗就是不可治疗，或者如果疼痛的原因无法查出，则疼痛被定义为“慢性的”。
作为规律，慢性疼痛对疼痛患者的精神有很强的影响，其经常导致抑郁，并且其彻底降低患者的生活质量。
此外，研究结果已经显示身体能够获悉疼痛状态。因为频繁疼痛降低痛阈，所以重复出现的疼痛导致疼痛更加强烈和比较久的感觉。另一方面，长期施用镇痛药常常不会显示期待的持久效果，并且疼痛状态的治疗经常需要总是增加剂量或更多有效的活性剂以确保患者得到最佳治疗。
在德国，疼痛常常被不适当地治疗，作为癌症的结果或者在术后痛的情况下，对于患有疼痛的患者，这是尤其真实的。以上原因可能在于由麻醉药法规施加的限制以及部分医师对被归入该法规中但非常有效的镇痛药的谨慎。另一原因可能在于：尤其是在施用阿片样物质活性剂的情况下，许多患者拒绝施用大批药物、某些类型的活性剂或高剂量，患者担心不希望有的药物效应(UDE)或伴随其的依赖性。
在这方面，已经考虑到：事实上，在涉及高剂量的长期治疗中，病理损害和依赖性的确发生了，这迫使中断或改变药物治疗，并且由于这个原因可能会退出药物治疗。
除慢性疼痛之外，急性疼痛也需要治疗；这里，焦点较少集中在疼痛的长期缓解上，更重要的是实现快速起效和伴随的疼痛的减轻。
发明内容
已经说明了，疼痛对遭受痛苦的人的生活质量构成了极大的损害。因此，本发明的一个目的是提供一种剂型，该剂型能够在疼痛治疗中被有效利用并快速作用，而同时仅需要低剂量活性剂。另外，该剂型应具有优良的依从性，就是说，例如，由于剂型的尺寸等，向患者的施用应尽可能简单，并且针对接受药物治疗，患者不应有所保留。另外，将避免已知剂型，尤其是片剂的缺点。
如上所述，急性疼痛状态需要快速、有效的治疗。因此，剂型应适于活性剂的快速释放并且适于确保快速起效。为此，在施用位置处，例如在口腔中(在可口服剂型的情况下)，剂型的崩解和活性剂的释放应已经发生。
另外，同样为了针对患有慢性疼痛的患者促进摄入，其应能够以简单和直接的方式应用。
在疼痛治疗中用于施用活性剂的通常剂型为片剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。
注射剂起效快，但它们难于应用并且它们尤其不能当众使用；栓剂也如此。
片剂和胶囊剂可易于施用，但作为规律，它们的起效慢，并且当经由胃肠道吸收时，活性剂要经过“首过效应”，所以在片剂或胶囊剂中需要高的最初浓度。
而且，作为规律，需要一些液体来吞咽剂型，这并不总是即刻就可行的。此外，疼痛使吞咽和咀嚼更加困难，所以甚至应用泡腾片剂、口含片剂或咀嚼片剂常常出现问题。
此外，已知使用在口腔中释放活性剂的口含片剂或舌下片剂，所以活性剂能够经由口粘膜直接吸收。
这种片剂的缺点是常常使人不快的口感(mouthfeel)，以及由于紧密形式造成的片剂仅缓慢崩解和由此产生的活性剂的缓慢释放。
被称为“干胶片”的片状干胶片型剂型作为已知的口含片剂或舌下片剂的替代剂型并且作为用于活性剂的经粘膜施用的尤其有利的剂型。
为治疗疼痛状态，经常必需使用不同活性剂以确保患者接受最佳疼痛治疗。这种要求根据摄入表严格摄入以达到预期效果的活性剂的复合药物是明确地。为此原因，象这样在一种药物形式中组合可能的活性剂将使患者摄入更加容易并且使错误应用的风险减至最小。
已发现，通过由在口腔中崩解的亲水聚合物膜制成的片状施用形式实现了目的，这些干胶片包含至少两种活性剂，一种活性剂选自阿片样物质的组中，另一种活性剂选自非甾体抗风湿药(NSAR)的组中或者选自抗抑郁药的组中。
根据本发明，在剂型中的活性剂组合物使患者更加容易施用两种活性剂。例如，与其他口服剂型相比，经由口腔粘膜的活性剂的吸收具有如下优点：能够使具有吞咽困难的患者或拒绝施用片剂的患者经由口服施用药物。另外，因为患者不得不施用有两种活性剂的仅一个药物，所以药物治疗错误的风险降低。由此提高了依从性和治疗成功。
另外，作为经由粘膜直接吸收活性剂的结果，直到起效发生的时间显著缩短，从而使患者在极短时间内感觉到症状已减轻。
将尤其含有一种阿片样物质活性剂的活性剂组合在一种用于疼痛治疗的镇痛药中的事实使实现特殊优点成为可能。因此，例如，可以将具有短半衰期的起效快、有效的镇痛药与具有长半衰期的起效慢、效力较低的镇痛药组合以快速地且经过一段延长时间缓解患者的痛苦。
此外，单一活性剂组合物可包含具有不同协同效应作用机理的活性剂，因此作为消除疼痛的不同生理活性，与将制成单一成分组合物相比，可以配制成较低量的活性剂。
施用镇痛药和另外的活性剂(例如抗抑郁药)是同样可能的。如上所述，因为在患有慢性疼痛的人中精神状态和生活快乐受到损害，所以这种组合对这些人常常是有利地。已发现，处于坏的情绪状态中的患者比处于良好心情的患者对疼痛的敏感性明显高。因此，用于使心情愉快的抗抑郁药与镇痛药的相互作用同样能够采用较低剂量的镇痛药并且由此改善耐受性和低UDE。
甚至在组合活性剂的情况下，药物的一致的摄入和优良的依从性是确保最佳功效的先决条件。
以片状剂型(干胶片)施用这些活性剂组合物不仅能够使摄入容易，而且能够使活性剂成分彼此准确适应，所以由于已经忘记摄入或者由于加倍摄入仅一种活性剂并导致疼痛治疗不充分的错误剂量不会发生。
经粘膜施用活性剂的进一步优点在于规避胃肠途径并因此避免在口服之后的“首过”效应，即在首次通过肝脏期间避免相当一部分的活性剂的代谢，从而在高程度上利用活性剂。
此外，经由口腔粘膜的直接吸收具有如下优点：可以采用甚至长期使用或者高剂量刺激胃粘膜和/或可导致不耐受或甚至产生严重的UDE的活性剂而没有这些不希望有的效应。
另外，由于不发生因首过效应引起的活性剂的损失，所以可以相对减少活性剂的剂量，这同样使患者解除负担，并且由于较低UDE而改善健康状态。
另外，通过改变活性剂相互之间的比例，能够使剂量适合各自需要。因此，例如，在慢性炎性疾病的情况下，NSAR的活性剂含量可以是高的，然而用于减轻疼痛的阿片样物质的含量保持尽可能的低。另一方面，当NSAR含量较低时，阿片样物质含量可以是高的以减轻急性、剧烈疼痛。同样，可把阿片样物质含量与抗抑郁药的含量联系起来，所以焦点可取决于使心情愉快的效果，或者取决于疼痛治疗。如果患者的健康状况改变，则通过含有改变的活性剂组合物的剂型能够容易使他或她稳定。
因为干胶片制造简单并且成本低廉，所以能够提供很多具有不同活性剂浓度的药物。因此，例如，如果干胶片由层压制品组成，则可以仅改变包含活性剂的层的层厚度，或者改变活性剂的浓度。另一方面，可以只需通过将剂型表面切成不同尺寸来制备活性剂含量不同而活性剂比例相同的药物。
此外，因为干胶片是扁平形状的，所以根据本发明包含活性剂组合物的干胶片容易携带(例如，在皮夹中)，并且甚至在旅行中可立即施用；它们在慢性疼痛治疗中和在例如偏头痛的疼痛突然发作的情况下均易于施用并且生效快。
适合作为亲水的水溶性和/或溶胀性聚合物膜的原料聚合物的水溶性或溶胀性聚合物为包括右旋糖酐；包括淀粉和淀粉衍生物的多糖；如羧甲基纤维素、乙基纤维素或丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(例如华洛塞)、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素的纤维素衍生物；聚乙烯醇；聚乙二醇；聚丙烯酸；聚丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐；果胶；明胶；藻酸；胶原；壳聚糖；阿拉伯半乳聚糖；半乳甘露聚糖；琼脂；琼脂糖；角叉菜聚糖天然胶；黄蓍胶；高度分散的二氧化硅；膨润土；以及上述亲水聚合物的衍生物；或者这些聚合物的两种或更多种的组合物的组中的聚合物。或者，所述聚合物膜可由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物制成。
相对于剂型的干质量，根据本发明剂型中的聚合物的比例优选为5～95wt％，更优选为15～75wt％。
根据本发明的活性剂组合物包含来自阿片样物质的组中的至少一种活性剂和来自NSAR或抗抑郁药的组中的一种活性剂，因此在活性剂组合物中包含来自这三种活性剂组中的每一种的至少一种活性剂也是可能的。
来自阿片样物质的组中的活性剂选自包括以下化合物的组中：吗啡、丁丙诺啡、氢吗啡酮、纳布啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬他尼、瑞芬太尼、替利定、羟可酮、哌替啶、左旋美沙酮、双哌啶酰胺、纳布啡和喷他佐辛及这些化合物的可药用盐，以及上述化合物的两种或更多种的组合物。
优选地，使用吗啡、氢吗啡酮、丁丙诺啡、羟可酮、纳布啡和舒芬太尼作为镇痛药活性剂。
NSAR可选自包括以下组成的组中：阿司匹林、保泰松、羟保松、阿西美辛、双氯酚酸钠、吲哚美辛、氯苯唑酸、甲芬那酸、氟尼酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、吡罗昔康、替诺昔康和美洛昔康以及这些活性剂的可药用盐及其组合物。
优选地，使用双氯酚酸钠、吡罗昔康、替诺昔康和美洛昔康作为镇痛和消炎活性剂。
抗抑郁药可选自包括以下的组中：吩噻嗪、氯丙嗪、噻吨、丁酰苯、二苯丁基哌啶、亚氨基二苄衍生物、亚氨基芪(iminostilbene)衍生物、二苯并环庚二烯衍生物、二苯并二氮
Figure A200780019159D00141
衍生物、二苯并氧氮
Figure A200780019159D00142
衍生物(dibenzoxepine derivative)、苯(并)二氮
Figure A200780019159D00143
类、吲哚衍生物、苯乙胺衍生物和金丝桃素衍生物，活性剂选自包括以下的组中：氯丙嗪、奋乃静、舒必利、氯氮平、利哌利酮、利血平、劳拉西泮、米塔扎平、马普替林、米安舍林、反苯环丙胺、吗氯贝胺、5-羟色氨酸、维洛沙嗪、瑞波西汀、甲丙氨酯、羟嗪、丁螺旋酮、咖啡因、芬乙茶碱、哌甲酯、普罗林坦、芬氟拉明、甲氯芬酯、尼麦角林、吡拉西坦、吡硫醇以及这些活性剂的可药用盐。
在一个具体实施方式中，抗抑郁药为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀或帕罗西汀。
优选地，使用反苯环丙胺、瑞波西汀、劳拉西泮、米塔扎平、氟西汀和帕罗西汀作为抗抑郁药。
为了改善理化性质，例如减小脆性或脆变，可以向膜中加入如甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、聚甘油酯等的湿润剂。
在另一实施方式中，为了使膜和活性剂稳定，可以向干胶片中加入例如维生素C(抗坏血酸)、棕榈酸抗坏血酸酯、维生素E(醋酸维生素E)、羟基苯甲酸衍生物的抗氧化剂。此外，可以使用酸性和碱性离子交换剂作为稳定剂。
在另一实施方式中，可以向膜中加入如染料、色素、调味剂、天然和/或合成香料物质、甜料、缓冲系统的另外的成分。尤其，调味剂和香料物质通常能够掩盖活性剂常有的坏味道或气味和/或给予剂型令人舒服的味道，从而使患者接受药物治疗的愿意程度相当提高。
一方面，缓冲系统的加入用于使膜和活性剂相对于外界影响和在贮藏期间稳定；另一方面，剂型的pH因此可以调至生理学可接受的pH值，从而避免刺激粘膜。通过使用缓冲系统，也能够提高酸性或碱性活性剂在基体中的溶解度。
根据本发明的剂型为薄的结构，例如以干胶片的形式。剂型的厚度优选为0.1～5mm，更优选为0.5～1mm。该剂型的厚度下限为约50μm。该剂型的表面积为0.09cm2～12cm2，优选为1cm2～8cm2，且更优选为3cm2～6cm2。
在另一实施方式中，本发明的干胶片包含崩解剂或芯吸剂(wickingagent)，例如碳酸氢盐-酸混合物或氧相二氧化硅，其在施用后通过与液体接触而被活化并且加速干胶片的崩解，并因而还加速活性剂的释放。
在一个优选实施方式中，干胶片以泡沫存在以使活性剂的释放因增大的表面而发生得更加迅速。在该实施方式中，泡沫空腔可包含一种或多种液体形式的活性剂。
为了提高活性剂经粘膜的吸收，同样可以向膜中加入渗透促进剂，或者如DMSO(二甲亚砜)和油酸二乙醇胺的物质，所述渗透促进剂例如来自以下的组中的物质：脂肪醇、脂肪酸、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇酯和脂肪酸酯，特别是失水山梨醇单月桂酸酯或者长链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇生成的酯或者脂肪醇与乙酸或乳酸生成的酯。在每一剂中，相对于活性剂基体的总重量，这些物质的组分量为0.1～25wt％，优选为1～10wt％。
此外，干胶片的构成可包含延缓活性剂释放的化合物(例如，微型胶囊)。
在另一实施方式中，干胶片具有粘膜粘着剂性质，从而使其粘附于粘膜直到其完全溶解。
在一个优选实施方式中，至少一种活性剂与离子交换剂结合，以使亲水聚合物在口腔中快速崩解，然而，例如在胃肠道中，活性剂的释放被延迟或者在pH已改变时发生活性剂的释放。这样，具有不同作用和吸收机制的活性剂可以一种剂型施用，就是说，至少一种释放的活性剂不是在施用位置被吸收(例如经粘膜)，就是被转运至更远处并在另一部位被吸收。
还可以将干胶片制成具有不同层的层压制品，活性剂包含在空间分离的并且根据其组成而彼此不同的分离层中。这样，活性剂可以在不同作用位置被释放，而且如果干胶片的不同层的崩解时间彼此不同，则具有延迟。
同样，活性剂可以被设置在以不同速率崩解的层内，以使该制剂整体上显示延迟作用。
在另一实施方式中，外层之一可为粘膜粘着剂以提高剂型在粘膜上的附着并且通过建立直接接触促进活性剂经粘膜的吸收。
本发明的剂型在水介质中的崩解优选在1s～5min的范围内，更优选在5s～1min的范围内，且最优选在10s～30s的范围内发生。
根据本发明的剂型有利地适于在口腔中施用药物或者适于直肠、阴道或鼻内施用。它们既可用作治疗人的药又可用作治疗动物的药。
本发明进一步涉及本发明的一种活性剂组合物在用于疼痛治疗的口服剂型制备中的用途，所述剂型优选制成干胶片。
此外，本发明涉及治疗患有疼痛的人的方法，其中，通过含有至少部分经粘膜吸收的活性剂的可口服施用剂型进行上述活性剂组合物的施用。
最后，本发明还涉及片状剂型的制备方法，该方法包括以下步骤：
-制备包含至少一种聚合物和至少两种上述活性剂的溶液；
-在涂布基板上展涂所述溶液，以及
-通过干燥和收回溶剂而固化所述展涂的溶液。

Claims (27)

1、基于亲水聚合物的用于疼痛治疗的片状药物制剂，该药物制剂在与水分接触时迅速崩解，并且该药物制剂在身体外口或体腔中释放至少一种活性剂，其特征在于，该剂型包含阿片样物质和来自包括非甾体抗风湿药(NSAR)和抗抑郁药的组中的第二物质的活性剂组合物。
2、根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述阿片样物质选自包括以下物质的组中：吗啡、丁丙诺啡、氢吗啡酮、纳布啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬他尼、瑞芬太尼、替利定、羟可酮、哌替啶、左旋美沙酮、双哌啶酰胺和喷他佐辛及这些化合物的可药用盐，以及两种或更多种上述化合物的组合物。
3、根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述NSAR选自包括以下物质的组中：阿司匹林、保泰松、羟保松、阿西美辛、双氯酚酸钠、吲哚美辛、氯苯唑酸、甲芬那酸、氟尼酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、吡罗昔康、替诺昔康和美洛昔康以及这些活性剂的可药用盐及其组合物。
4、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述抗抑郁药选自包括以下物质的组中：吩噻嗪、氯丙嗪、噻吨、丁酰苯、二苯丁基哌啶、亚氨基二苄衍生物、亚氨基芪衍生物、二苯并环庚二烯衍生物、二苯并二氮衍生物、二苯并氧氮
Figure A200780019159C00022
衍生物、苯二氮
Figure A200780019159C00023
类、吲哚衍生物、苯乙胺衍生物和金丝桃素衍生物以及这些化合物的可药用盐或衍生物。
5、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述抗抑郁药的活性剂选自包括以下物质的组中：氯丙嗪、奋乃静、舒必利、氯氮平、利哌利酮、利血平、劳拉西泮、米塔扎平、马普替林、米安舍林、反苯环丙胺、吗氯贝胺、5-羟色氨酸、维洛沙嗪、瑞波西汀、甲丙氨酯、羟嗪、丁螺旋酮、咖啡因、芬乙茶碱、哌甲酯、普罗林坦、芬氟拉明、甲氯芬酯、尼麦角林、吡拉西坦、吡硫醇以及这些活性剂的可药用盐。
6、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述抗抑郁药选自包括如氟西汀和帕罗西汀的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)的组中。
7、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述亲水聚合物选自包括以下物质的组中：葡聚糖；包括淀粉和淀粉衍生物的多糖；如羧甲基纤维素、乙基纤维素或丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠(例如华洛塞)、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素的纤维素衍生物；聚乙烯醇；聚乙二醇；聚丙烯酸；聚丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐；果胶；明胶；藻酸；胶原；壳聚糖；阿拉伯半乳聚糖；半乳甘露聚糖；琼脂；琼脂糖；角叉菜聚糖天然胶；黄蓍胶；高度分散的二氧化硅；膨润土；以及上述亲水聚合物的衍生物或者这些聚合物的两种或更多种的组合物。
8、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，聚合物膜由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物制成。
9、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包含选自包括甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇和聚甘油酯的组中的湿润剂。
10、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包含选自包括维生素C(抗坏血酸)、棕榈酸抗坏血酸酯、维生素E(醋酸维生素E)、羟基苯甲酸衍生物的组中的抗氧化剂。
11、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂的活性剂与酸性或碱性离子交换剂结合以掩盖味道。
12、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包含染料和/或色素。
13、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包含天然和/或合成香料物质。
14、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包含崩解剂或芯吸剂。
15、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂的pH值已通过缓冲系统调节。
16、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，在口腔中施用后，所述亲水聚合物在小于5分钟内，优选在小于3分钟内，更优选在小于1分钟内，且最优选在小于30秒内崩解。
17、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述亲水聚合物在口腔中快速崩解，而所述活性剂与离子交换剂保持结合，该离子交换剂仅在胃肠道中释放所述活性剂。
18、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述活性剂包含在分离的层中，该分离的层彼此空间分离并且其组成彼此不同。
19、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂以泡沫存在，并且至少一种所述活性剂在所述泡沫的空腔中以液体形式存在。
20、根据前述权利要求中任一项所述的药物制剂，其特征在于，其包含两种活性剂的组合物，优选为
a)阿片样物质和NSAR的组合物，
b)阿片样物质和抗抑郁药的组合物。
21、根据权利要求1～20中的一项或多项所述的剂型用于向人或动物直肠、阴道或鼻内施用所述药物活性剂的用途。
22、阿片样物质和NSAR的活性剂组合物用于制备根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗疼痛病症的口服剂型的用途。
23、阿片样物质和抗抑郁药的活性剂组合物用于制备根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗疼痛病症的口服剂型的用途。
24、根据权利要求21所述的用途，其特征在于，将所述药剂制成干胶片。
25、用于对患有慢性疼痛的人进行疼痛治疗的方法，其特征在于，通过经粘膜吸收的可口服剂型施用所述阿片样物质和NSAR的活性剂组合物。
26、用于对患有慢性疼痛的人进行疼痛治疗的方法，其特征在于，通过经粘膜吸收的可口服剂型施用所述阿片样物质和抗抑郁药的活性剂组合物。
27、根据权利要求1～20中任一项所述的片状剂型的制备方法，其特征在于，
-制备包含至少一种聚合物和至少两种活性剂的溶液；
-在涂布基板上展涂所述溶液，以及
-通过干燥和收回溶剂固化所述展涂的溶液。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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