CN101450949B - 一种10-羟基喜树碱的化学半合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种10-羟基喜树碱的半合成方法，它是由喜树碱为原料，通过催化氢化、氧化“一勺烩”制备得到10-羟基喜树碱。本发明特征在于实现了氢化、氧化“一勺烩”的工艺，节省了操作步骤，特别对催化剂进行了改进，采用钯含量在5％～10％的Pd/C催化剂，并实现了重复利用；同时将高压反应改为常压反应，提高了反应的可操作性；氧化反应中使用了2-碘酰基苯甲酸等氧化剂，提高了氧化的选择性。与以往的工艺相比，本发明具有氢化反应操作安全，简便，成本低；氧化反应选择性提高；整个生产工艺两步反应总产率也得到了提高，达到85％以上，更适合于工业大生产。

Description

一种10-羟基喜树碱的化学半合成工艺

技术领域

本发明涉及10-羟基喜树碱，更具体地说涉及一种10-羟基喜树碱的化学半合成方法。

背景技术

喜树碱类药物因为毒副作用较小，抗肿瘤活性高使其国内临床需求量和出口量逐年增加。为了满足市场的需要，这类药物的合成研究也越来越多地受到重视，尤其是羟基喜树碱的制备，因为它不仅本身就是临床效果较好的抗肿瘤药物，而且还是制备伊立替康和拓扑替康等其它喜树碱衍生物的重要中间体。因此，对羟基喜树碱的制备工艺进行研究具有非常重要的现实意义。

10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)的化学结构与喜树碱相似，仅是10位上的氢被羟基取代，结构式见下图：

目前，10-羟基喜树碱的获得方法主要有四种：由植物中提取、以喜树碱为原料经过生物转化法、化学全合成以及化学半合成的方法。10-羟基喜树碱在天然喜树中的含量约为十万分之二，采用直接提取的方法由于含量过低，需耗费大量有机溶剂，提取工艺复杂，成本居高不下，同时环境污染较大。八十年代以来，国内外陆续有关于喜树碱经过生物转化或化学半合成制10-羟基喜树碱方法的专利和论文发表。由于喜树碱在喜树中的含量约是10-羟基喜树碱的10倍之多，加之喜树碱的提取工艺己取得很大改进，天然喜树碱的成本得到大幅降低，因此以喜树碱为原料制备10-羟基喜树碱的方法较为经济合理。朱关平的发明专利CN85100520A利用生物转化法，以喜树碱为原料，通过黄曲霉菌柱T-419生物转化，发酵液经填充大孔树脂提取，再将浓缩物于乙酸乙酯和甲醇中回流。该方案采用黄曲霉T-419菌株，提高了生物转化率，具有一定的经济效应和发展潜力，但该工艺还不够成熟，存在着以下缺点：(1)菌株的培养需要耗费时间长、需要的设备多、培养条件苛刻；(2)发酵液里产品浓度低，提取过程繁琐，提取溶剂量大，环境污染严重。因此，喜树碱经过生物转化制备10-羟基喜树碱的成本也很高。

通过化学全合成的方法得到喜树碱类药物一直也是化学家努力的方向之一。尽管1975年E.J.Coery已经实现了喜树碱的手性全合成，但是该合成路线长达21步之多，合成总收率只有0.3％。20世纪80年代以后，科研工作者对喜树碱的全合成方法不断改进，提高了总收率，但是终因步骤太多，收率较低，成本过高，从而使其产业化无法实现。

因此，目前大规模获得10-羟基喜树碱的方法主要以喜树碱为原料，半合成制备10-羟基喜树碱。该方法工艺简单，易于操作，收率相对稳定，在工业上已得到比较广泛的应用。

Miyasaka等人在美国专利US4473692、US4545880和欧洲专利EP0074256中公开了半合成10-羟基喜树碱的两种方法。其一为：在乙酸体系中，用双氧水将喜树碱氧化为1-位的氮氧化合物，然后将喜树碱的氮氧化物经紫外光照来制备10-羟基喜树碱，总收率为79.9％。但是徐春艳等(光谱学与光谱分析，25：1772～1774)以及李斌等(北京化工大学学报，31：71～75)的文章均采用氧化、光照的方法制备10-羟基喜树碱，总收率只有49.9％和47.06％，这说明该方法稳定性较差，可操作性不强。其二为：在乙酸体系中，以氧化铂为催化剂，在常压下将喜树碱催化加氢制备1，2，6，7-四氢喜树碱，所得四氢喜树碱在吡啶和酸酐作用下得到1-乙酰基-10-硝基四氢喜树碱，然后经过脱乙酰基得到10-硝基四氢喜树碱，所得到的10-硝基四氢喜树碱经过氧化，还原得到10-氨基喜树碱，再经过重氮化反应，羟基取代得到10-羟基喜树碱，总收率为22.4％。后来他们又在专利JP59005188(1984年)公开了另一种制备10-羟基喜树碱的方法。该方法为，常温常压下，用酸化铂催化剂在乙酸中氢化喜树碱得到1，2，6，7-四氢喜树碱；用四醋酸铅、CAN(硝酸铈(IV)铵)或Fremy盐等氧化剂氧化四氢喜树碱得到10-羟基喜树碱，总收率为56.4％。但是由于酸化铂的催化活性非常好，极易出现过度氢化，氢化难以恰好停留在四氢的水平。尽管发明人试图利用温度来控制反应的活性，比如室温氢化，但仍难以做到不过度氢化，这可能是该方法收率不稳定的原因。J.M.Tumnake等人在专利CN91110656.1(1992年批准)中也公开又一种半合成10-羟基喜树碱的方法，在冰醋酸中，以DMSO毒化后的Pt/C为催化剂，高压氢化喜树碱得到四氢喜树碱，再用乙酸碘苯或双三氟乙酸碘苯氧化四氢喜树碱得到10-羟基喜树碱，总收率为78％。另外，徐宁在专利CN1834097中采用相同的高压催化加氢和氧化的步骤将喜树碱转化为10-羟基喜树碱，并对催化剂进行循环利用，同时采用高压液相制备柱与重结晶相结合的方法纯化产品，总收率为66.3％。

以上方法中Miyasaka的氧化-光照法在上世纪八九十年代曾被广泛采用作为生产10-羟基喜树碱的方法。但该方法存在着需要大功率紫外光源、收率不稳定、可操作性差，难以实现较大规模的生产等缺点。另外一种先硝化氧化再还原方法步骤过多，成本太高，缺乏实际生产意义。而Miyasaka的还原-氧化法转化率得到了一定提高，但实验中极容易过度氢化，操作不易控制，因而收率不稳定。J.M.Tumnake等人进一步改进了这种方法，他们采用了加入催化毒化剂的方法解决了氢化喜树碱时过度氢化问题，又找到了更加具有选择性的氧化剂来氧化四氢喜树碱。但这些改进方法仍然存在贵金属铂价格昂贵，成本较高，高压氢化反应必须在高压釜中进行，操作复杂，存在安全隐患等等一系列问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种10-羟基喜树碱的化学半合成方法，特别是针对氢化反应中的催化剂进行了改进，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的技术方案如下：喜树碱在Pd/C的作用下，在溶剂中加热氢化为四氢喜树碱；再用氧化剂将四氢喜树碱氧化，得到10-羟基喜树碱，反应式如下：

本发明10-羟基喜树碱的制备方法包括以下步骤：

(1)催化剂的制备：

首先将活性碳用无机酸处理，所用的无机酸有硫酸、硝酸、盐酸，其中硝酸最为适宜；然后用水洗涤至中性后，在高温下干燥得到活性碳载体。用含Pd化合物的溶液浸渍活性碳载体，使含Pd化合物负载到活性碳上得到催化剂前体。我们采用水合肼、甲醛或氢气等对催化剂进行活化处理，发现直接用氢气进行活化最适合。其中活性碳的吸附活性、无机杂质都要严格控制，同时Pd化合物的高纯度是关键，否则制备得到的Pd/C活性偏低，而无法实现很好的催化氢化，也会大大延长反应时间，从而催化副产物增加。将活化处理后的催化剂过滤，水洗，高温真空干燥，氢气保护下冷却保存备用。本发明中自制催化剂中，钯含量约为5％～10％，钯含量低于5％，活性偏低；钯含量大于10％，活性会增加，反应时也会存在少量过度氢化问题，研究中发现钯控制在6～8％最为适宜。本发明也可选择使用市售的5％～10％钯碳。

氢化的关键在于控制催化活性，将温度和压力调节到一个适当的水平，使催化反应基本控制在四氢喜树碱的水平，而不至于过度氢化。本发明将需毒化的Pt/C换成活性适中的Pd/C，通过严格的控制Pd/C的制备过程、控制钯的含量来控制催化剂的活性，而不再需要加入DMSO等毒化剂。成功的实现了氢化反应的控制，几乎没有过度氢化现象出现，同时也节约了不少成本。

(2)氢化过程：

将喜树碱溶于溶剂，常压下在钯碳Pd/C的作用下，加热反应氢化为四氢喜树碱。

上述催化氢化反应中，溶剂为冰乙酸、四氢呋喃或者1，4-二氧六环，优选冰乙酸；压力为0.1～0.5MPa，温度控制在60～100℃，优选为90℃；催化剂钯碳投料量为原料的20％～60％，优选为30％～40％。

(3)氧化过程：

上述四氢喜树碱在常温下用氧化剂氧化得到10-羟基喜树碱。

所述氧化过程可将催化氢化反应液滤除催化剂，直接用于氧化反应，不用将四氢喜树碱分离得到，基本实现氢化氧化“一勺烩”，这样避免了四氢喜树碱分离出来被空气氧化的问题。所述的氧化剂为IBX(2-碘酰基苯甲酸)、醋酸碘苯或醋酸铅，优选为IBX。IBX氧化能力温和，大大减少了产品10-羟基喜树碱被再次氧化的比例。所述的氧化温度控制在20～40℃之间为宜，温度过低，氧化速度过慢，增加了得到的10-羟基喜树碱进一步被氧化的几率，收率偏低；温度过高，会增加10-羟基喜树碱在反应体系的溶解性，同样也会增大其被氧化的几率。所述的氧化剂投料量与原料喜树碱投料量的当量比为3～4，投料量太少，氧化不完全，投料量太多又会造成过度氧化。

本发明的有益效果：

本发明的10-羟基喜树碱的化学半合成实现了氢化、氧化“一勺烩”的工艺，即氢化反应液过滤，滤液不经处理直接用于下一步氧化反应，节省了操作步骤，提高了产品的总收率。同时，氢化反应采用自制的Pd/C催化剂，相对于Pt/C而言具有价格低的优点，且在反应中避免了毒化剂DMSO的使用，成功实现了催化氢化反应的控制，几乎没有过度氢化的现象，收率也相对得到了提高，降低了生产成本。同时过滤回收的Pd/C催化剂仍然具有很好的催化活性，催化效果没有明显下降，可以重复使用3～5次，这样金属催化所占的成本由原来的12％降低到了约2％，节约了生产成本。氢化过程由高压改进为常压，增强了操作性，降低了生产中的危险系数，操作简化，从而避免使用高压釜，也减少了一次性的设备投入，降低了成本。

本发明两步反应总收率得到了提高，生产成本得到了降低，操作安全简便，更适合于工业生产。

具体实施方式

实施例1：钯碳的制备

将100g 4～8目活性碳用1mol/L的硝酸酸洗5h，用水洗涤至中性，在100℃下干燥10h，得到活性碳的载体备用。取含钯16％的醋酸钯溶液3.2g，加去离子水至40mL，加入10％的氢氧化钠水溶液将醋酸钯溶液pH调整到5～7，醋酸钯溶液稳定1h后，将上述经处理的活性碳用醋酸钯溶液浸渍3h，得到催化剂前体。催化剂前体老化24h，用高纯度氢气处理催化剂前体5h，在氢气保护下过滤，用水洗涤至中性。催化剂在180℃和真空度1.013×10^-3Pa下干燥72h，氮气保护下降至室温出炉。成品以氢气保护密闭保存。制得的催化剂含钯约8％。

实施例2：

5L三口圆底烧瓶中加入200g喜树碱和120g 5％的Pd/C，加入3L的1，4-二氧六环。常压搅拌下通入氢气加热到80℃，反应24h。反应结束后，将反应液冷却，过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述1，4-二氧六环反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约40℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)，2h加完。然后将158g(1.0eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约119g产品(其中产品HCPT含量为47％)。

实施例3：

5L三口圆底烧瓶中加入200g喜树碱和100g 10％的Pd/C，加入3L的四氢呋喃。常压搅拌下通入氢气加热到60℃，反应24h。反应结束后，将反应液冷却，过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述四氢呋喃反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约20℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)，2h加完。然后将176g(1.1eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约72g产品(其中产品HCPT含量为41％)。

实施例4：

5L高压氢化釜中加入200g喜树碱和100g 8％的Pd/C(自制)，3L冰醋酸。在0.5Mpa，90℃下通入氢气搅拌反应24h。反应结束后，将反应液冷却后过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约20℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)。然后将176g(1.1eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约185g产品(产率88％)。

实施例5：

5L三口圆底烧瓶中加入200g喜树碱和100g 8％的Pd/C(自制)，加入3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到90℃，反应24h。反应结束后，将反应液冷却，过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约20℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)，2h加完。然后将176g(1.1eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约180g产品(产率86％)。

实施例6：

5L三口圆底烧瓶中加入200g喜树碱和100g 8％的Pd/C(自制)，加入3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到100℃，反应24h。反应结束后，将反应液冷却，过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约35℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)，2h加完。然后将176g(1.1eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约160g产品(产率76％)。

实施例7：

5L三口圆底烧瓶中加入200g喜树碱和40g 8％的Pd/C(自制)，加入3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到90℃，反应24h。反应结束后，将反应液冷却，过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约25℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)，2h加完。然后将176g(1.1eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约109g产品(产率52％)。

实施例8：

5L三口圆底烧瓶中加入200g喜树碱和100g 8％的Pd/C(自制)，加入3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到90℃，反应24h。反应结束后，将反应液冷却后过滤除去催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约20℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入310g醋酸铅(2.0eq)。然后将170g(1.1eq)醋酸铅分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约148g产品(产率71％)。

实施例9：

5L三口圆底烧瓶中加入200g喜树碱和100g 8％的Pd/C(自制)，加入3L的冰醋酸。常压搅拌下通入氢气加热到90℃，反应24h。反应结束后，将反应液冷却后过滤除去催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约20℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入370g醋酸碘苯(2.0eq)。然后将370g(2.0eq)醋酸碘苯分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约162g产品(产率80％)。

对比例1

5L高压氢化釜中加入200g喜树碱和100g 5％的Pt/C(Merck购得)，75mL DMSO，3L冰醋酸。在0.7Mpa，90℃下通入氢气搅拌反应24h。反应结束后，将反应液冷却后过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约20℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)。然后将176g(1.1eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约153g产品(产率73％)。

对比例2：

5L高压氢化釜中加入200g喜树碱和100g 10％的Pt/C(Merck购得)，75mL DMSO，3L冰醋酸。在0.7Mpa，90℃下通入氢气搅拌反应24h。反应结束后，将反应液冷却后过滤除去反应的催化剂，反应液直接用于下一步氧化反应。

将上述醋酸反应液(约3.1L)转移到20L的反应瓶中，加入等量的水稀释反应液，并在室温下(约20℃)剧烈搅拌，2h内向反应液中分5批加入320g IBX(2.0eq)。然后将176g(1.1eq)IBX分成三批间隔一小时加入。氧化剂加完后，搅拌反应12h后过滤得到产品，用甲醇冲洗，干燥得到约87g产品(产率42％)。

Claims (8)

1.一种10-羟基喜树碱的半合成方法，包括如下步骤：

1)催化氢化反应：喜树碱溶于溶剂，加入钯碳催化剂，加热进行反应，得到四氢喜树碱，其中，所述钯碳催化剂的制备方法如下：

①将100g 4～8目活性碳用1mol/L的硝酸酸洗5h，用水洗涤至中性，在100℃下干燥10h，得到活性碳的载体备用；

②取含钯16％的醋酸钯溶液3.2g，加去离子水至40mL，加入10％的氢氧化钠水溶液将醋酸钯溶液pH调整到5～7，醋酸钯溶液稳定1h后，将上述经处理的活性碳用醋酸钯溶液浸渍3h，得到催化剂前体；

③催化剂前体老化24h，用高纯度氢气处理催化剂前体5h，在氢气保护下过滤，用水洗涤至中性；

④催化剂在180℃和真空度1.013×10^-3Pa下干燥72h，氮气保护下降至室温出炉，成品以氢气保护密闭保存，制得的催化剂含钯约8％；

2)氧化反应：所得的四氢喜树碱与氧化剂发生反应，得到10-羟基喜树碱；

2.如权利要求1所述的10-羟基喜树碱的半合成方法，其特征在于：步骤1)中所述的溶剂为冰乙酸、四氢呋喃或者1，4-二氧六环。

3.如权利要求1所述的10-羟基喜树碱的半合成方法，其特征在于：步骤1)中钯碳投料量为喜树碱投料量的20％～60％，以质量百分比计；步骤2)中氧化剂的投料量与原料喜树碱投料量的当量比为3～4。

4.如权利要求1所述的10-羟基喜树碱的半合成方法，其特征在于：催化氢化反应温度控制在60～100℃。

5.如权利要求4所述的10-羟基喜树碱的半合成方法，其特征在于：催化氢化反应温度控制在90℃。

6.如权利要求1所述的10-羟基喜树碱的半合成方法，其特征在于：氧化反应中所使用的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、醋酸铅或者醋酸碘苯。

7.如权利要求1所述的10-羟基喜树碱的半合成方法，其特征在于：氧化反应温度控制在20～40℃。

8.如权利要求1所述的10-羟基喜树碱的半合成方法，其特征在于：催化氢化反应液滤除催化剂，四氢喜树碱不经分离直接用于氧化反应。