CN101437510B - 用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有天然化合物的药物组合物，该天然化合物选自(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇、二氢花椒内酯以及取代的香豆素衍生物7-烯丙氧基香豆素、7-苯甲氧基香豆素、7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7-羟基香豆素和4-甲基-7-乙酰氧基香豆素。所述组合物具有高乙酰胆碱酯酶抑制(AChE)活性。
Description
发明领域：
本发明涉及一种用作乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE)的药物组合物。本发明特别涉及选自(±)印度榅桲素(Marmesin)、二氢欧山芹醇、二氢花椒内酯以及取代的香豆素衍生物的天然化合物制备用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合物的用途。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)(J.Med.Chem.46，2279，2003)是存在严重的行为异常和认知能力降低的慢性神经退行性疾病。阿尔茨海默氏病与脑胆碱机能减退相关，以淀粉样蛋白β-肽斑块、神经原纤维缠结、基底前脑胆碱能神经元的退化或萎缩为特征。前脑胆碱能细胞的减少导致乙酰胆碱含量降低，这一过程在阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍中起主要作用。治疗阿尔茨海默氏病最有前景的方法之一就是通过抑制乙酰胆碱酯酶增加乙酰胆碱的含量。
已有一些方法通过抑制AChE来治疗阿尔茨海默氏病。最常用的AChE抑制剂是加兰他敏、多奈哌齐、利斯的明、他克林，另据报道还有2H-3，4-四氢喹唑啉-2-酮和2H-3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮(U.S.专利号.5504088，1996)。
天然化合物吡喃香豆素、呋喃香豆素和取代的香豆素具有生物活性如催泻(J.Indian.Chem.Soc.Vol66，66，1989)、杀虫(Jpn.Appl.797312，1977；Chem.Abstr Vol91，p152771u，1977)、抗菌(Chem.Abstr.Vol56，1835b，1962)、拒食(J.Agric.Food.Chem.Vol37，1435，1989)、抗溃疡(Fitoterapia Vol68，410，1997；Chem.Abstr Vol128，268242J，1998)、抗癌(J.Nat.Prod.Vo l57，518，1994)和抗HIV(U.S.专利No.5637589；Chem.Abstr. Vol127，104326t，1997)。香豆素衍生物还具有单胺氧化酶(MA0-A&B)抑制的作用(J.Med.Chem43，4747，2000，J.Med.Chem44，3195，2001，Arkivoc，272，2004)。
本发明涉及天然来源的化合物(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇(Phyt ochemistry，Vo l39(6)，1347，1995)、二氢花椒内酯(Phytochemistry，Vol34(3)，819，1993)、香豆素衍生物7-烯丙氧基香豆素、7-苯甲氧基香豆素、7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7-羟基香豆素、4-甲基-7-乙酰氧基香豆素在体内外对AChE具有高度选择性。这些化合物对治疗和预防AChE是非常有效的。
发明目的
本发明的主要目的是提供一种用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供一种组合物，该组合物在东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍模型中相对于标准药物多奈哌齐具有更高的记忆保留比例。
本发明的目的之一是用天然化合物制备(±)印度榅桲素和二氢欧山芹醇。
本发明的另一个目的是提供利用二氢花椒内酯作为AChE抑制剂的组合物。
本发明进一步的目的是提供利用化合物7-烯丙氧基香豆素、7-苯甲氧基香豆素和4-甲基-7-乙酰氧基香豆素作为AChE抑制剂的组合物。
本发明更进一步的目的是提供利用选自7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素和4-甲基-7-羟基香豆素的化合物作为AChE抑制剂的组合物。
发明概述
如前所述，本发明提供一种包括有效量式I化合物、其类似物和 药学上可接受的盐的药物组合物。
(i)其中R1和R2通过如下基团相互连接形成稠合体系，R3是H；
(ii)其中R1和R3通过如下基团相互连接形成稠合体系，R1是H；
(iii)其中R1和R2通过如下基团相互连接形成稠合体系，R3是H；
iv.其中R1、R2和R3选自如下基团
1.R＝R2＝R3＝H；R1＝OH；
2.R＝R2＝R3＝H；R1＝异戊二烯氧基；
3.R＝R2＝R3＝H；R1＝烯丙氧基；
4.R＝R2＝R3＝H；R1＝2，2-二甲基氧基-炔烃；
5.R＝R2＝R3＝H；R1＝2，2-二甲基氧基-烯烃；
6.R＝R2＝R3＝H；R1＝苄氧基；
7.R＝R2＝R3＝H；R1＝乙酰氧基；
8.R＝R2＝R3＝H；R1＝甲氧基；
9.R＝R3＝H；R2＝异戊二烯基；R1＝OH
10.R＝R3＝H；R2＝异戊二烯基；R1＝异戊二烯氧基
11.R＝R2＝H；R3＝异戊二烯基；R1＝OH
12.R＝甲基；R2＝R3＝H；R1＝OH
13.R＝甲基；R1＝甲氧基；R2＝R3＝H
14.R＝乙酰基；R1＝乙酰氧基；R2＝R3＝H
15.R＝甲基；R3＝H；R2＝OH；R1＝OH
16.R＝甲基；R1＝苄氧基；R2＝苄氧基；R3＝H；
17.R＝甲基；R1＝甲氧基；R2＝甲氧基；R3＝H；
18.R＝甲基；R1＝乙酰氧基；R2＝乙酰氧基；R3＝H；
任选地含有药学上可接受的载体或稀释剂，其中组合物的有效剂量范围为50至100mg/kg体重。
在本发明的一个具体实施方式中通式I的化合物进一步含有
在本发明的一个具体实施方式中通式I的化合物进一步含有
在本发明的另一个具体实施方式中通式I的化合物进一步含有
而在本发明的一个具体实施方式中，通式I的化合物进一步含有
在本发明更进一步的具体实施方式中，其中通式I的化合物进一步含有
其中R＝R2＝R3＝H；R1＝OH
R＝R2＝R3＝H；R1＝异戊二烯基
R＝R2＝R3＝H；R1＝烯丙基
R＝R2＝R3＝H；R1＝2，2-二甲基炔烃
R＝R2＝R3＝H；R1＝2，2-二甲基烯烃
R＝R2＝R3＝H；R1＝苄基
R＝R2＝R3＝H；R1＝乙酰基
R＝R2＝R3＝H；R1＝甲基
R＝R1＝R3＝H；R2＝异戊二烯基
R＝R3＝H；R1＝R2＝异戊二烯基
R＝R1＝R2＝H；R3＝异戊二烯基
R＝甲基；R1＝R2＝R3＝H
R＝R1＝甲基；R2＝R3＝H
R＝R1＝乙酰基；R2＝R3＝H
R＝甲基；R1＝R3＝H；R2＝OH
R＝甲基；R1＝苄基，R2＝苯甲氧基，R3＝H
R＝甲基；R1＝甲基，R2＝甲氧基，R3＝H
R＝甲基；R1＝乙酰基，R2＝乙酰氧基，R3＝H
而在本发明的另一个具体实施方式中用于制备组合物的化合物选自由(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇、二氢花椒内酯、7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7-羟基香豆素、7-烯丙氧基香豆素、7-苯甲氧基香豆素组成的组。
在本发明的一个具体实施方式中用于制备组合物的化合物可以来源于天然产物也可以通过合成获得。
在本发明的另外还有一个具体实施方式中该组合物用作乙酰胆碱酯酶抑制剂。
在本发明进一步的一个具体实施方式中该组合物抑制胆碱酯酶高达49％。
在本发明的另外还有一个具体实施方式中该组合物使用选自阿拉伯胶和甲基纤维素的载体经口途径施用。
如前所述，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病和相关慢性神经退行性疾病的方法，该方法包括给需要其患者施用组合物，该组合物包含有效量的式I化合物、其类似物及药学上可接受的盐，任选地含有药学上可接受的载体或稀释剂。
在本发明的一个具体实施方式中该组合物经口施用。
在本发明的另一个具体实施方式中该组合物在东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍模型中相对于标准药物多奈哌齐具有更高的记忆保留比例。
在本发明的另外还有一个具体实施方式中该组合物含有选自由(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇、二氢花椒内酯、7-羟基-6-异戊二烯基香豆素、7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7-羟基香豆素、4-甲基-7-甲氧基香豆素、4-甲基-7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7，8-二羟基香豆素、4-甲基-7，8-二苯甲氧基香豆素、4-甲基-7，8-二甲氧基香豆素、4-甲基-7，8-二乙酰氧基香豆素组成的组的化合物，该化合物在体外可以抑制AChE。
在本发明的一个具体实施方式中该组合物含有选自由7-烯丙氧基香豆素、7-苯甲氧基香豆素、7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7-羟基香豆素、4-甲基-7-乙酰氧基香豆素组成的组的化合物， 该组合物在体内可以抑制乙酰胆碱酯酶。
附图简述
图1a：AP20am样品(100mg/kg，口服3天)在被动回避试验中对东莨菪碱所致小鼠障碍的作用
图2a：AP20am14，15&16样品(50mg/kg，口服3天)在被动回避试验中对东莨菪碱所致小鼠障碍的作用
发明详述
通过下述实施例对本发明进行进一步说明，而所述实施例仅用于对本发明进行描述，不应理解为以任何方式对本发明的限制。
实施例1：
(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇、二氢花椒内酯、邪蒿内酯、香豆素衍生物的制备：
以7-羟基香豆素(伞形酮)为起始原料制备合成的(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇。将7-羟基香豆素与2-氯-2-甲基丁-3-炔在碱存在下缩合形成炔丙醚。所得醚经催化氢化生成烯烃。烯烃经claisen重排后得到两个同分异构产物。以乙酸乙酯为溶剂用m-氯过氧苯甲酸氧化7-羟基-6-异戊二烯基香豆素得(±)印度榅桲素。以乙酸乙酯为溶剂用m-氯过氧苯甲酸氧化7-羟基-8-异戊二烯基香豆素得二氢欧山芹醇。以氯仿为溶剂用m-氯过氧苯甲酸氧化7-羟基-6-异戊二烯基香豆素得二氢花椒内酯。(Tetrahedr on，27，1247，1971，Tetrahedron，27，4901，1971)。
以7-羟基香豆素(伞形酮)为起始原料制备合成的邪蒿内酯。将7-羟基香豆素与2-氯-2-甲基丁-3-炔在碱存在下缩合形成炔丙醚。炔丙醚与N，N-二甲基苯胺在200℃加热得邪蒿内酯。(Tetrahedron，27，1247，1971，Tetrahedron，27，4901，1971)。
实施例2
在体外和体内测定(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇、二氢花椒内酯、邪蒿内酯和香豆素衍生物的试验步骤：
乙酰胆碱酯酶抑制活性：
一次性被动回避试验是广泛应用于评价啮齿类动物学习记忆能力的试验。通常采用东莨菪碱引起啮齿类被动回避损伤(体内)和乙酰胆碱酯酶抑制(体外)，以作为筛选试验预测潜在的作为认知增强(抗痴呆)药物的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
被动回避试验(体内)：
该研究的对象为3-4月成年Swiss雄性小鼠(wt.20-25g)，鼠处于明、暗以12小时循环的标准居住条件下。可得到食物和水，并且没有限制。
按Brioni的描述对小鼠进行一次性被动回避试验。
被动回避试验在具有软件程序PACS30的计算机化穿梭箱(Columbus Instruments，Ohio，USA)中进行。该穿梭箱包含两室。用自动门将两室隔开。在经过30s探索期让动物适应环境后，进行270秒的试验。使每只小鼠处于明室内，当它进入暗室时通过地板电网对它进行电击(0.5mA，5秒)。按秒记录小鼠由明室进入暗室的转移潜伏期(TLT)。记录对照组和治疗组的TLT(第一次试验，获得)，24小时后再记录一次(第二次试验，保留)。第二次试验(保留)相对于第一次试验(获得)TLT的增长作为成功的学习和记忆(认知能力)的指标。
东莨菪碱引起的损伤(痴呆)：毒
碱拮抗剂东莨菪碱已知引起人类以及实验动物认知功能的减退(痴呆)，因此东莨菪碱被用于在被动回避学习中引起损伤(第二次试验无明显增长)。在第一次试验5分钟前施用东莨菪碱。具有有效的抗痴呆作用的实验样品则能够逆转东莨菪碱引起的损伤，如第二次试验中出现显著增加。在第一次试验5分钟前施用东莨菪碱。
药物施用：实验样品二氢欧山芹醇按剂量100m/kg口服给药(1％具有阿拉伯胶的水混悬液)3天。受试动物在第三次给药实验样品60分钟后进行第一次试验。在第一次试验5分钟前施用东莨菪碱。
对照组按剂量1ml/kg口服给药载体(1％具有阿拉伯胶的水混悬液)3天。其中半数对照组(n＝5)小鼠在第一次试验5分钟前施用东莨菪碱(对照-痴呆)，其余半数进行被动回避试验(对照-训练)。
对照组第二次试验的TLT相对于第一次试验明显增加，表现出成功的学习和记忆机能。用东莨菪碱处理的小鼠第二次试验的TLT相对于第一次试验没有明显增加，表现为学习和记忆机能的损伤。用7-烯丙氧基香豆素(AP20am12)、7-苯甲氧基香豆素(AP20am13)、7-甲氧基香豆素(AP20am14)、7-乙酰氧基香豆素(AP20am15)、4-甲基-7-羟基香豆素(AP20am16)和4-甲基-7-乙酰氧基香豆素(AP20am19)预处理的动物经东莨菪碱处理后没有造成记忆损伤，表现为第二次试验的TLT相对于第一次试验明显增加。这些化合物中最有效的是7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素和4-甲基-7-羟基香豆素。能够预防东莨菪碱引起的记忆损伤显示7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素和4-甲基-7-羟基香豆素具有有效的抗痴呆活性。
P值<0.05表明有统计学显著性差异。P值越低表明显著性差异越大，显示出TLT相对于第一次试验显著增加。
表：香豆素化合物和标准药物多奈哌齐的对比数据
表1：以记忆保留，即第二次试验的TLT相对第一次试验TLT增加的百分比％为基础，对比AP20am样品14、15和16(50mg/kg，口服)与标准药品多奈哌齐(10mg/kg，口服)之间在对被动回避试验中对由东莨菪碱引起的记忆损伤的影响。
| 组 | ％记忆保留 |
| 对照-训练(无东莨菪碱) | 483 |
| 东莨菪碱(记忆损伤) | 33 |
| 多奈哌齐+东莨菪碱 | 288 |
| AP20am14+东莨菪碱 | 295 |
| AP20am15+东莨菪碱 | 321 |
| AP20am16+东莨菪碱 | 376 |
试验物质具有抑制东莨菪碱引起的记忆损伤的作用表明该试验样品可作为记忆增强剂。
脑中乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的测定(体外)
该研究对象为成年SD雄性大鼠(200-250g)。在缓和乙醚麻醉条件下，用冰冷却生理盐水(0.9％NaCl)对大鼠进行心脏灌注，以减少来自脑部的血源性乙酰胆碱酯酶。灌注后取出全脑。用磷酸钠缓冲液(30mmol/lit，pH7.0)在Ultra-TurraxT25匀化器中以速度9500rpm匀化三次，两次之间间隔数秒，首先制备得到10％(w/v)脑匀浆。磷酸钠缓冲溶液体积为最终需制备得到的10％匀浆体积的一半。
然后在冰浴并缓慢搅拌的条件下，向10％匀浆中加入1％TritonX-100(1％w/v，30mmol/lit，磷酸钠缓冲液，pH7.0)使之达到最终体积。匀浆在BeckmanUltracentrifuge(LE80)中用固定角转头(80Ti)在100,000xg，4℃条件下离心60分钟。收集上清液，储存于4℃。等份上清液按1:10稀释，用作测定的酶源。
酶测定：AChE的测定按Ellman等描述的方法进行。酶活性的动力学曲线在412nm以15s为间隔用分光光度计测量。每个样品分为两份测定，每个试验进行三次。AChE的比活度表达为蛋白的μmoles/min/mg。在获得AChE活性的动力学曲线前，测试物质(溶于DMSO)于37℃在浓度为100μg/lml酶源中孵化30分钟。AChE抑制活性按相对于对照组降低的百分数为基础计算。
蛋白质测定：用改良的Lowry’s方法对脑样本中蛋白质进行评价。 牛血清白蛋白(BSA)以1mg/ml浓度用作标准品。评价浓度范围为0.01-0.1mg/ml。
结果：显示具有体外AChE抑制活性(25-49％)的化合物是(±)印度榅桲素、二氢花椒内酯、7-乙酰氧基香豆素和4-甲基-7-甲氧基香豆素。显示具有体外AChE抑制活性(20-25％)的化合物是7-甲氧基香豆素、4-甲基-7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7，8-二苯甲氧基香豆素和4-甲基-7，8-二乙酰氧基香豆素。然而，在被动回避试验中(体内)有效的化合物是7-乙酰氧基香豆素和4-甲基-7-甲氧基香豆素。而其他在体外具有活性的化合物在体内被动回避实验中不具有活性可能是由于药代动力学因素，如吸收和代谢。
统计分析
计算各组不同区域脑部样品中的TLT以及AChE比活度的平均值和平均值的标准误差(S.E.)。两组之间AChE活性和TLT值的显著性差异通过单向ANOVA检验测定后再通过邓奈特氏(Dunnett′s)检验测定。
表格：香豆素化合物体外和体内数据
| 化合物 | 体外(％) | 体内 |
| (±)印度榅桲素 | 23.91 | 显著活性(p<0.01) |
| 二氢欧山芹醇 | 13.93 | 无显著活性 |
| 二氢花椒内酯 | 37.8 | 无显著活性 |
| 邪蒿内酯 | 无显著活性 | |
| 7-羟基香豆素 | 无显著活性 | |
| 7-异戊二烯基氧基香豆素 | 无显著活性 | |
| 7-羟基-6-异戊二烯基香豆素 | 42.2 | 无显著活性 |
| 7-二甲基炔丙基香豆素 | 无显著活性 | |
| 7-二甲基烯基香豆素 | 无显著活性 | |
| 7-羟基-8-异戊二烯基香豆素 | 无显著活性 | |
| 7-烯丙氧基香豆素 | 显著活性(p<0.05) | |
| 7-苯甲氧基香豆素 | 显著活性(p<0.005) | |
| 7-甲氧基香豆素 | 25.2 | 高度显著活性(p<0.0001) |
| 7-乙酰氧基香豆素 | 39.13 | 高度显著活性(p<0.0001) |
| 4-甲基-7-羟基香豆素 | 17.39 | 高度显著活性(p<0.0001) |
| 4-甲基-7-甲氧基香豆素 | 48.91 | 无显著活性 |
| 4-甲基-7-乙酰氧基香豆素 | 23.91 | 显著活性(p<0.01) |
| 4-甲基-7，8-二羟基香豆素 | 14.13 | 无显著活性 |
| 4-甲基-7，8-二苯甲氧基香豆素 | 24.1 | 无显著活性 |
| 4-甲基-7，8-二甲氧基香豆素 | 14.2 | 无显著活性 |
| 4-甲基-7，8-二乙酰氧基香豆素 | 24.01 | 无显著活性 |
[0125] 优点：
1.化合物(±)印度榅桲素、二氢欧山芹醇、二氢花椒内酯以及香豆素衍生物可用作AChE抑制剂。
2.相对于已报道的化合物具有更高的抑制率。
3.上述所有化合物易于从天然产物提取，也可以由实验室有效合成。
4.香豆素衍生物由实验室有效合成。
Claims (10)
1.通式I化合物或其药学上可接受盐用于制备治疗阿尔茨海默氏病和相关慢性神经变性疾病的药物的用途；
通式I
i.其中R1和R2通过如下基团相互连接并共同形成稠合体系，R3是H；或者
ii.其中R1和R3通过如下基团相互连接并共同形成稠合体系，R2是H；或者
iii.其中R1和R2通过如下基团相互连接并共同形成稠合体系，R3是H；或者
iv.其中R、R1、R2和R3选自如下基团
1.R＝R2＝R3＝H；R1＝OH；
2.R＝R2＝R3＝H；R1＝异戊二烯氧基；
3.R＝R2＝R3＝H；R1＝烯丙氧基；
4.R＝R2＝R3＝H；R1＝2，2-二甲基氧基-炔烃；
5.R＝R2＝R3＝H；R1＝2，2-二甲基氧基-烯烃；
6.R＝R2＝R3＝H；R1＝苄氧基；
7.R＝R2＝R3＝H；R1＝乙酰氧基；
8.R＝R2＝R3＝H；R1＝甲氧基；
9.R＝R3＝H；R2＝异戊二烯基；R1＝OH
10.R＝R3＝H；R2＝异戊二烯基；R1＝异戊二烯氧基
11.R＝R2＝H；R3＝异戊二烯基；R1＝OH
12.R＝甲基；R2＝R3＝H；R1＝OH
13.R＝甲基；R1＝甲氧基；R2＝R3＝H
14.R＝乙酰基；R1＝乙酰氧基；R2＝R3＝H
15.R＝甲基；R3＝H；R2＝OH；R1＝OH
16.R＝甲基；R1＝苄氧基；R2＝苄氧基；R3＝H；
17.R＝甲基；R1＝甲氧基；R2＝甲氧基；R3＝H；
18.R＝甲基；R1＝乙酰氧基；R2＝乙酰氧基；R3＝H；
2.权利要求1所述的用途，其中所述使用的化合物以下式表示
二氢欧山芹醇
3.权利要求1所述的用途，其中所述使用的化合物以下式表示
二氢花椒内酯
4.权利要求1所述的用途，其中所述使用的化合物以下式表示
香豆素类似物
其中R、R1，R2和R3选自下列基团
1.R＝R2＝R3＝H；R1＝烯丙基；
2.R＝R2＝R3＝H；R1＝乙酰基；
3.R＝R2＝R3＝H；R1＝甲基；
4.R＝甲基；R1＝R2＝R3＝H；
5.R＝甲基；R1＝乙酰基；R2＝R3＝H；
5.如权利要求4所述的用途，其中所述的化合物为7-甲氧基香豆素、7-乙酰氧基香豆素、4-甲基-7-乙酰氧基香豆素和7-烯丙氧基香豆素组成的组。
6.如权利要求1所述的用途，其中用于制备药物的化合物来源于天然产物或通过合成获得。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述药物在东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍模型中相对于标准药物多奈哌齐具有更高的记忆保留比率。
8.如权利要求1所述的用途，其中组合物经口途径施用。
9.含有权利要求1中所述化合物的组合物，其中该组合物对乙酰胆碱酯酶的抑制率高达49％。
10.含有权利要求1中所述化合物的组合物，其中该组合物使用选自阿拉伯胶和甲基纤维素的载体经口途径施用。
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