CN101433649A - 治疗胆石症的组合物 - Google Patents

Abstract

治疗胆石症的组合物，涉及一种治疗胆石症的中药组合物。该组合物是由连钱草、金钱草、虎杖、茵陈、柴胡、蒲公英、香附、丹参、决明子和乌梅为原料制成的颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸剂、散剂或口服液。该药物对治疗胆石症中医辩证属湿热证者有较好的临床疗效，同时确有清热利湿、疏通肝胆、止痛排石之功效；胆石症的综合疗效：总显效率为54.2％，总有效率为90.9％；临床上未见不良反应，对心、肝、肾及周围血象无不良影响；生产方法简单可行，可批量工业化生产。

Description

治疗胆石症的组合物

技术领域

本发明涉及以中药材为原料的药物组合物，具体涉及一种治疗胆石症的中药组合物。

背景技术

胆石症是一种严重危害人类健康的常见病，可发生于胆囊、肝内胆管和胆总管，其患病率因种族、遗传、地理、饮食等因素而异。流行病学研究表明，近年来胆石症患者急剧增加，每十年增加约2倍。随着我国人民生活水平的逐步提高，饮食结构发生了改变，胆石症的发病率正在迅速上升。

目前西医治疗胆石症以手术为主，但效果并不理想，存在着术后残石率高，达30～40％，以及复发率高等许多不足之处。使用中药治疗胆石症，具有无禁忌症、安全、副作用小、易被患者所接受等诸多优点。目前，治疗胆石症的药物有不少，但排石作用不理想，熊去氧胆酸也只有轻度的排石作用，排石率约为15％，还有鹅去氧胆酸、利胆酸、舒胆通等排石效果更差。

作为治疗胆石症的中药，面临的最大困难是“攻之不力则不能排石；攻之太过则恐患者不能支持”。而且，人的体质和症状差异很大，临床上医生为患者开的汤剂可因人因证随时改变处方和药量，但不能成为药品，患者需将处方药自行煎煮，很不方便。为了适合广大患者的需要，开发临床上确有疗效的排石中成药很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗胆石症的中药组合物。

为达到本发明目的是通过以下技术方案来实现：本发明的技术方案是基于“清热利湿，疏通肝胆”的治疗总则。首选连钱草、金钱草二药为君，茵陈、蒲公英、虎杖三药为臣，柴胡、制香附、丹参、决明子、乌梅为佐，柴胡又兼具引经报使之用。连钱草味辛微苦，性寒，归肝、肾、膀胱经，有“利湿通淋，清热解毒”散瘀消肿之功。金钱草味微甘、咸、性寒，有清热利湿，疏肝胆之郁滞功能，故二者为君药。茵陈味苦、辛，性寒，专除脾、胃、肝、胆之湿；虎杖味微苦，性微寒，归肝、胆、肺经、有祛风利湿，散瘀消肿功能。蒲公英味苦而甘，性寒，归肝经、胃经，有清热利湿，凉血解毒，散结消肿功能。此三药助君药去湿热，散郁结，故为臣。决明子甘、苦而咸，性微寒，归肝、大肠经，有清肝之热，润肠通便功能，助君药导湿热从大便出；丹参、制香附与柴胡相配，理气活血，既能疏利肝胆又可活血止痛，而柴胡还可导诸药直达肝胆，是佐而兼使之用。乌梅酸、涩而性平，归肝、脾、肺、大肠，临床及实验证明，对胆囊有收缩作用，能促进胆汁分泌，弛缓奥氏括约肌，为治胆道蛔虫、胆囊炎之良品，且还有生津止渴，可防清热利湿太过而伤津液之用，故亦选为佐药。如此配伍，诸药相合，共成清热利湿，疏通肝胆，止痛排石之功，使郁结之邪得去而协痛自平。

所以本发明治疗胆石症的组合物，是由下述重量配比的中药材的水提取物和药学上可接受的赋形剂制成的口服制剂：

连钱草   10-25份   金钱草     4-20份     虎杖   3-15份

茵陈     5-15份    柴胡       2-10份     蒲公英   5-20份

香附     1-15份    丹参       1-15份     决明子   1-15份

乌梅     1-15份。

优选下述重量配比的中药材的水提取物制成：

连钱草   15-22份  金钱草     5-12份    虎杖   5-12份

茵陈     8-12份   柴胡       3-6份     蒲公英   8-15份

香附     2-10份   丹参       2-10份    决明子   2-10份

乌梅     2-10份。

最佳是由下述重量配比的中药材的水提取物制成：

连钱草   20份    金钱草     15份   虎杖     10份  茵陈   15份

柴胡     5份     蒲公英     10份   香附     5份   丹参   5份

决明子   5份     乌梅       5份。

本发明所述的口服制剂可以将上述药材的水提取物添加药学上允许的辅料采用常规的制剂技术制备成颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸剂、散剂或口服液。其中所述的药学上可接受的辅料是根据不同的剂型而选择。所用的这些辅料对于制药领域的普通技术人员是可以实施的。

本发明的有益效果是：该药物对治疗胆石症中医辨证属湿热证者有较好的临床疗效，同时确有清热利湿、疏通肝胆、止痛排石之功效；胆石症的综合疗效：总显效率为54.2％，总有效率为90.9％；临床上未见不良反应，对心、肝、肾及周围血象无不良影响；生产方法简单可行，可批量工业化生产。

为了证明本发明的有益效果，下面用本发明的药效试验和临床观察结果来证明。

试验例一 通过实验性排石试验筛选药物组合物的配方剂量范围及最佳配方兔急性胆总管人工结石模型及本发明提供的组合物的排石作用

①材料及方法：

【动物】大耳白兔，体重2.5-4.5kg，♂/♀兼用。共50只，每试验组样品用兔10只。

【药物】受试药的制备：将制备本发明组合物的连钱草、金钱草、虎杖、茵陈、柴胡、蒲公英、香附、丹参、决明子和乌梅10味药材在议定的剂量范围内设组合物5组进行筛选，每组药材用常规的水煎煮法，同样的工艺条件提取，所得提取液均浓缩成含生药28.5±0.3g/10mL作试验样品。共有5个试验组合物样品，具体见表1和实施例7～11。

表1    试验组样品

【人造胆石】由硅胶等材料经粘合制成圆球，干硬后包以两层塑料膜，其硬度不低于人体结石且不破碎，直径2.5～4mm。

【急性胆总管结石手术】兔，戊巴比妥钠30mg/kg(iv)麻醉后去腹毛，肋下线横切口4-6cm，切开真皮、各层肌膜及腹膜。寻找出胆总管，胆总管则经2-5cm长度开口进入12指肠。此间无其它肝管向胆总管汇入。确定这种结构后，手术剥离较粗的肝管，剪口后埋入一定直径的人造胆石，并将其缓缓推入总胆管中。结扎剪断的肝管或向断开的肝管植入一条细塑料管，扎紧切口使该肝管在实验中保持胆汗引流功能。

【给药方法】急性胆总管结石手术完成后，作胃插管。通过胃管分别用溶化猪油10ml灌胃作为对照药，观察1-2h的排石效应(均为阴性)作为试验组的自身对照。先给猪油10ml，10-15min后，按试验样品液给第一次灌胃给药10ml，间隔10-15min第二次灌胃给药10ml。于最后一次给药后，观察1-3小时排石效果(在胆总管原放结石处及其上下可触及胆总管范围触摸观察排石情况。)

②实验结果：见表2

表2  不同组合物对麻醉兔急性胆总管人工结石模型排石作用比较

结果：5个试验样品均有排石效果在50-90％之间，2、4高剂量组的排石效果也较好，选定以5号试验样品为最佳。在此基础上，将组合物5继续与其它常用药物进行比较。

试验例二 本发明最佳配方与其他7种药物对兔急性胆总管结石模型排石效应比较观察

材料及方法：

【动物】大耳白兔，体重2.2-4.6kg，♂/♀兼用，42只。人造结石，模型制造方法同上。

【药物】受试药：试验例一的5号样品提取液；熊去氧胆酸，常州制药厂产；鹅去氧胆酸，盘锦制药三厂产；利胆酸，南京江浦制药厂产；舒胆通，湘江制药厂产；硫酸镁，AR级，北京化工厂产；利胆排石片，青岛中药厂产。

实验结果：见表3

表3 8种药物对麻醉兔急性胆总管人工结石模型排石作用比较

*用生理盐水溶解药物，若药物不溶时，加少许吐温80等助悬溶剂.

**在给本药物前10-15分钟时常规灌胃猪油5ml.

结论：从试验可见，排石作用最强的药物是本发明的试验组样品(5/5只动物排石)，依次是利胆排石片(2/5)及熊去氧胆酸(1/6)，其余药物未见排石作用。

试验例三 本发明样品对犬急性胆总管人工结石模型的排石作用：

材料方法：

【动物】犬，12只(♂10/♀2)，13-16kg。

【药物及人造胆结石】药物同试验例一的5号试验组样品的制备。

【急性胆总管结石手术】戊巴比妥钠30mg/kg(iv)麻醉动物后，手术及埋石法与兔手术相同。

实验结果：见表4

表4 对麻醉犬急性胆总管人工结石模型的排石作用

注：(1)试验组中一只犬有外观很明显的泥沙状自然结石，在排出人工结石过程中，胆管内沙石明显减少，颜色趋于清澄。(2)试验组给药法：先用10ml猪油灌胃，10分钟后开始给10ml样品(第一次)，过10分钟再给10ml样品。(3)戊巴比妥钠30mg/kg(iv)加适量乌拉坦并维持麻醉。

结论：犬在维持轻度麻醉及保温良好的实验条件下，通过细胃管分别以舒胆通40mg/次，猪油10ml/次及试验组样品液(20ml)灌胃，给药后1-2h检察一次排石情况。结果，舒胆通及猪油单独给药均无排石作用，试验组灌胃使5只动物均在2-3小时内排石。

试验例四 本发明样品临床观察：

一、试验目的

本临床试验是对本发明的组合物治疗中医辨证属湿热证的胆石症临床疗效和毒副作用等作出确切的评价，以利胆排石片为阳性对照药。

治疗组样品的制备：具体见实施例11口服液的制备方法。

二、一般资料

(一)病例来源：

x2＝0.00018，p>0.2，说明两组病例来源比例一致，有可比性。

(二)两组治疗前结石部位、大小、数量的比较分析：

两组结石部位的分布比较.x2＝O.4658，p>O.2，有可比性。

两组结石大小的比较单位：mm

x：＝0.7914，p>0.2有可比性

两组结石数目的比较 单位：个

x2＝2.39，p>0.1 有可比性

(三)两组疗前病程可比性分析：

x2＝0.8544.p>0.2有可比性

随机对照，两组比较t＝1.278  P>0.2，具可比性。

不同病程的疗效比较：

数据经Ridit分析.<一年组及一年～组两组之间疗效无显著性差异，但均高于二年～组及三年～组；二年～组及三年～组之间的疗效也无显著性差异。

三、受试对象选择

(一)诊断标准

1、中医证候诊断标准：右上腹疼痛，呈阵发性加剧，甚则绞痛难忍，痛引肩背，伴沉重感，畏寒发热、口苦咽干，恶心呕吐，或出现巩膜、皮肤黄染、小便短黄、大便溏而不爽或秘结，右上腹压痛，重者肌紧张，拒按，有时触及肿大的胆囊，舌质红，舌苔黄腻，脉弦数或弦滑。

2、西医诊断标准：

(I)胆囊结石：查体：右上腹压痛，可有腹肌紧张，墨非氏征阳性，有时触及肿大的胆囊。实验室检查：伴有胆囊炎时，可有白细胞计数及中性白细胞增高。X线检查：可有结石影。B超检查：可显示胆囊壁及结石数量、大小等。

(2)胆总管结石：查体：巩膜黄染，上腹部压痛，可有轻度肌紧张，可能触及肿大胆囊，或有肝大。

实验室检查：白细胞总数和中性粒细胞增加，粪便中尿胆素原减少，尿中尿胆素原增加，血清胆红素，碱性磷酸酶和胆固醇均增加，直接胆红素增加，血清转氨酶升高，絮状试验阳性。

X线检验：腹部有结石显影。

B超、PTc、ERCP、检查可显示胆总管结石大小、数量及胆管扩张。

四、试验方法

采用随机双盲对照试验方法；病例分组采用简单随机分组方法。

对照药的选择：选用利胆排石片作为对照药。

疗程：以上两组疗程均为三周。服药量和给药方法：1、治疗组：本发明样品，口服，每天四次，第一次20ml，后三次每次10ml，每日总量50ml。安慰剂片剂，口服每次10片，每天2次。2、对照组：口服，每次10片，每天2次。安慰剂空白口服液，口服，服用时摇匀，每天4次，第一次20ml，后三次每次10ml。总量50ml。

疗效判定标准

1、综合疗效：

临床痊愈：治疗后主要症状与体征均消失，B超检查结石消失。

显效：治疗后主要症状与体征均有明显减轻，B超检查证实结石数量减少达1/2以上，或结石体积变小超过1/2以上者。

有效：治疗后主要症状与体征均有减轻，B超检查结石数量减少或结石体积减少者。

无效：治疗后主要症状与体征均无改变，B超证实结石数量或体积无改交者，或在治疗中由于病情发展，而需要更改治疗方法者。

2、中医湿热证证候疗效：

根据治疗后积分与治疗前证候积分比较而判断

基本痊愈：疗效指数减少≥90％；显效：疗效指数减少≥60％不及<90％；有效：疗效指数减少≥30％不及<60％；无效：疗效指数<30％。

五、试验结果

疗效分析

1、胆石症的疗效

两组胆石症综合疗效：

随机对照两组比较，经Ridit分析.以两组合并为标准组，u＝4.5450，p<0.01，有非常显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

胆囊结石两组比较.经Ridit分析，以两组合并为标准组.u＝3.975.p<0.01.有非常显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

胆总管结石两组比较，经Ridit分析.以两组合并为标准组，u＝2.741，p<0.01，有非常显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

两组治疗后结石消失及大小的交化：

随机对照治疗组与对照组比较，经Ridit分析，以两组合并为标准组，u＝4.5450，p<0.01，有非常显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

胆囊结石两组比较.经Ridit分析，以两组合并为标准组，u＝3.975，p<0.01，有非常显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

胆总管结石两组比较.经Ridit分析，以两组合并为际准组，u＝2.741，n<0.01有非常显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

两组中医湿热证证候的总疗效：

随机对照两组比较，经Ridit分析，以两组合并为标准组，u＝5.8637，P<0.01.有显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

两组胆石症中医湿热证证候积分的动态变化：

表中的p值反映各天(周)与前一天(周)比较的结果，治疗组第二天就见积分下降，且有显著性差异，说明第一天就见疗效，但对照组至第一周后才见显著性差异.随着治疗时间的延长，积分继续下降且有显著性.说明每一天(周)病情均继续改善。随机对照两组比较，治前与治后二天、三天均未见显著差异，一周后两组有显著性差异。治疗组疗效优于对照组。

六、结论

1.本发明的样品治疗胆石症330例(其中胆囊结石260例、胆总管结石70例)，综合疗效：基本痊愈43例(13.0％)，显效130例(39.4％)，有效127例(38.5％)，无效30例(9.1％)，总显效率为54.2％，总有效率为90.9％。

2.治疗胆石症330例的中医湿热证证候疗效，基本痊愈116例(35.2％)，显效150例(45.5％)，有效60例(18.2％)，无效4例(1.2％)，总显效率80.6％，总有效率98.8％。说明本品对胆石症湿热型患者确有疗效，也证明本品确有清热祛湿、疏肝利胆、止痛排石之功效。

3.随机对照试验的结果表明，试验组综合疗效及中医证候疗效优于对照组。

4.临床上未见不良反应，对心、肝、肾及周围血象无不良影响。

本品是治疗胆石症的安全有效药物。

下面通过实施例进一步阐述本发明的技术方案，但不限于所述实施例。

具体实施方式

实施例1 胶囊剂的制备

称取药材连钱草2000g，金钱草1600g，虎杖1200g，茵陈1000g，柴胡800g，蒲公英1500g，香附900g，丹参1000g，决明子1000g，乌梅1000g，以上十味分别粉碎成中块，加水第一次120L水，第二次96L水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.22(55～60℃)的清膏，以上浸膏干燥，加入滑石粉粉碎成总量1500g，混匀，装入胶囊，制成3000粒，每粒500mg即得。

实施例2 片剂的制备

称取药材连钱草1500g，金钱草1000g，虎杖800g，茵陈800g，柴胡500g，蒲公英1000g，香附500g，丹参600g，决明子600g，乌梅300g以上十味分别粉碎成中块，加水第一次76L水，第二次60L水，水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，以上浸膏干燥，粉碎成细粉，加入滑石粉少许和羧甲基淀粉钠至总量1120g，混匀，制粒，压制成3200片，即得。

实施例3 颗粒剂的制备

称取连钱草1200g，金钱草1500g，虎杖600g，茵陈800g，柴胡300g，蒲公英800g，香附300g，丹参1000g，决明子200g，乌梅200g，以上十味分别粉碎成中块，加水第一次69L水，第二次55L水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，以上浸膏干燥，粉碎成细粉，加蔗糖粉至2500g，搅匀，制成颗粒，包装每袋10g，即得。

实施例4 丸剂的制备(浓缩丸)

称取连钱草2300g，金钱草1800g，虎杖1200g，茵陈1500g，柴胡300g，蒲公英1500g，香附200g，丹参1200g，决明子600g，乌梅1000g，以上十味分别粉碎成中块，加水第一次116L水，第二次92L水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，以上浸膏干燥，粉碎，加入适量滑石粉、羧甲基淀粉钠至1700g制成软材，再制成4000丸，即得。

实施例5 滴丸剂的制备

称取连钱草1000g，金钱草500g，虎杖300g，茵陈500g，柴胡300g，蒲公英600g，香附150g，丹参200g，决明子100g，乌梅100g，以上十味分别粉碎成中块，加水第一次37L水，第二次30L，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，取聚乙二醇，加热熔融，加入上述浸膏，混匀，滴制成丸，即得。

实施例6 散剂的制备

称取连钱草1500g，金钱草1000g，虎杖800g，茵陈700g，柴胡500g，蒲公英1000g，香附800g，丹参700g，决明子800g，乌梅400g，以上十味分别粉碎成中块，加水第一次82L的水，第二次65L的水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，以上浸膏干燥，粉碎细粉，加入可溶性淀粉至3000g，混匀，包装每袋10g，即得。

实施例7 口服液剂的制备

称取连钱草1000g，金钱草400g，虎杖300g，茵陈500g，柴胡200g，蒲公英500g，香附100g，丹参100g，决明子100g，乌梅100g，以上十味分别粉碎成中块，第一次加43L的水，第二次29L的水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.22(55～60℃)的清膏，清膏加水配制成1260ml，灌封，包装，每支10ml，即得。

实施例8 口服液剂的制备

称取连钱草2500g，金钱草2000g，虎杖1500g，茵陈1500g，柴胡1000g，蒲公英2000g，香附1500g，丹参1500g，决明子1500g，乌梅1500g，以上十味分别粉碎成中块，第一次加200L的水，第二次132L的水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.22(55～60℃)的清膏，清膏加水配制成5800ml，灌封，包装，每支10ml，即得。

实施例9 口服液剂的制备

称取连钱草1500g，金钱草500g，虎杖500g，茵陈800g，柴胡300g，蒲公英800g，香附200g，丹参200g，决明子200g，乌梅200g，以上十味分别粉碎成中块，第一次加63L的水，第二次42L的水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，清膏加水配制成1800ml，灌封，包装，每支10ml，即得。

实施例10 口服液剂的制备

称取连钱草2200g，金钱草1200g，虎杖1200g，茵陈1200g，柴胡600g，蒲公英1500g，香附1000g，丹参1000g，决明子1000g，乌梅1000g，以上十味分别粉碎成中块，第一次加143L的水，第二次95L的水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，清膏加水配制成4200ml，灌封，包装，每支10ml，即得。

实施例11 口服液剂的制备

称取连钱草2000g，金钱草1500g，虎杖1000g，茵陈1500g，柴胡500g，蒲公英1000g，香附500g，丹参500g，决明子500g，乌梅500g，以上十味分别粉碎成中块，第一次加115L的水，第二次76L的水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度不低于1.22(55～60℃)的清膏，清膏加水配制成3300ml，灌封，包装，每支10ml，即得。

Claims (4)

1、一种治疗胆石症的组合物，其特征在于该组合物是由下述重量配比的中药材的水提取物和药学上可接受的赋形剂制成的口服制剂：

连钱草     10-25份      金钱草     4-20份       虎杖      3-15份

茵陈       5-15份       柴胡       2-10份       蒲公英    5-20份

香附       1-15份       丹参       1-15份       决明子    1-15份

乌梅       1-15份。

2、根据权利要求1所述的治疗胆石症的组合物，其特征在于由下述重量配比的中药材的水提取物制成：

连钱草     15-22份      金钱草     5-12份       虎杖      5-12份

茵陈       8-12份       柴胡       3-6份        蒲公英    8-15份

香附       2-10份       丹参       2-10份       决明子    2-10份

乌梅       2-10份。

3、根据权利要求2所述的治疗胆石症的组合物，其特征在于由下述重量配比的中药材的水提取物制成

连钱草     20份         金钱草     15份         虎杖      1C份

茵陈       15份         柴胡       5份          蒲公英    10份

香附       5份          丹参       5份          决明子    5份

乌梅       5份。

4、根据权利要求1所述的治疗胆石症的组合物，其特征在于所述的口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸剂、散剂或口服液。