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CN101432265B - 11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂 - Google Patents

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CN101432265B
CN101432265B CN2007800148399A CN200780014839A CN101432265B CN 101432265 B CN101432265 B CN 101432265B CN 2007800148399 A CN2007800148399 A CN 2007800148399A CN 200780014839 A CN200780014839 A CN 200780014839A CN 101432265 B CN101432265 B CN 101432265B
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T·E·马布里
N·J·斯奈德
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Abstract

本发明公开了新颖的式I化合物，其具有1型11β-HSD拮抗剂活性，以及制备此类化合物的方法。在另一实施方案中，本发明公开了包含式I化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、高血压、高脂血症、代谢综合征、以及与1型11β-HSD活性相关的其它病症的方法。

Description

11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂
本申请要求2006年4月25日提交的美国临时申请60/745,574号的权益。
本发明涉及的是1型11-β-羟类固醇脱氢酶(“11-β-HSD1”)的抑制剂的化合物及其药物组合物，以及这些化合物和组合物在治疗人或动物机体中的用途，并涉及用于制备所述抑制剂的新型中间体。本发明化合物显示了有效和选择性的11-β-HSD1抑制作用，因此这类化合物可用于治疗对11-β-HSD1调节有响应的病症，如糖尿病、代谢综合征、认知障碍等。
作用于肝脏、脂肪组织和肌肉中的糖皮质激素类是葡萄糖、脂质和蛋白质代谢的重要调节剂。长期糖皮质激素过量与胰岛素抗性、内脏肥大、高血压和血脂异常相关，上述病症也代表了代谢综合征的经典标志。11-β-HSD1催化无活性的可的松向活性的氢化可的松的转化，并且与代谢综合征的发展有关连。在啮齿类和人类中的证据使11-β-HSD1与代谢综合征关联。证据表明在2型糖尿病患者中特异性抑制11-β-HSD1的药物将通过减少肝脏糖异生而降低血葡萄糖、减轻向心性肥胖、增加致动脉粥样硬化性脂蛋白表型(atherogenic lipoprotein phenotypes)、降低血压、以及减轻胰岛素抗性。肌肉中的胰岛素作用将增强，并且来自胰岛β细胞的胰岛素分泌也可增加。动物和人研究的证据也表明过量糖皮质激素损伤认知功能。近来的结果表明11-β-HSD1的失活在人和小鼠中都增强记忆功能。11-β-HSD抑制剂甘珀酸显示出在健康老年男性和2型糖尿病中改善认知功能，并且11-β-HSD1基因的失活在小鼠中阻止衰老诱发的损伤。最近已显示，用药物选择性抑制11-β-HSD1在小鼠中改善记忆保持。
近年来出现了大量报告抑制11-β-HSD1的药物的出版物。参见国际申请WO2004/056744，其公开了作为11-β-HSD抑制剂的金刚烷基乙酰胺类；国际申请WO2005/108360，其公开了作为11-β-HSD抑制剂的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物，以及国际申请WO2005/108361，其公开了作为11-β-HSD抑制剂的金刚烷基吡咯烷-2-酮衍生物。虽然治疗了一定数量的与11-β-HSD1相关的疾病，当前的治疗具有一种或多种缺点，包括疗效差或不完全、不能接受的副作用和对于某些患者人群的禁忌症。因此，仍需要一种改良的治疗法，该治疗法使用可选择的或改良的抑制11-β-HSD1并治疗受益于11-β-HSD1抑制的疾病的药物。基于发现一类新化合物具有有效和选择性的抑制11-β-HSD1活性，本发明给本领域提供了贡献。在具体结构及其活性方面本发明是不同的。仍然需要治疗糖尿病、代谢综合征和认知障碍的新方法，本发明的目的是满足这些和其它需要。
本发明提供式I结构表示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成
Figure G2007800148399D00022
；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-H，卤素，-O-CH3(任选被1至3个卤素取代)，或-CH3(任选被1至3个卤素取代)；
R2是-H，卤素，-O-CH3(任选被1至3个卤素取代)，或-CH3(任选被1至3个卤素取代)；
R3是-H或-卤素；
R4是
-OH，-卤素，-CN，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C6)烷氧基(任选被1至3个卤素取代)，-SCF3，-C(O)O(C1-C4)烷基，-O-CH2-C(O)NH2，-(C3-C8)环烷基，-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基，-CH2-苯基，-NHSO2-(C1-C4)烷基，-NHSO2-苯基(R21)(R21)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)，
Figure G2007800148399D00031
Figure G2007800148399D00032
，或
Figure G2007800148399D00033
，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
-H，卤素，-OH，-CN，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4)烷基，-C(O)-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-SO2-(C1-C4)烷基，-N(R8)(R8)，-苯基(R21)(R21)，-C(O)-NH-(C3-C6)环烷基，
Figure G2007800148399D00034
，或
Figure G2007800148399D00042
，其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；
其中m是1、2、或3；
其中n是0、1、或2，并且其中当n是0时，则“(CH2)n”是键；
R6是
-H，-卤素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是
-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R10和R11各自独立地是
-H或-(C1-C4)烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基；
R20在各种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21在各种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；以及
R23在各种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
本发明提供式I化合物，其可用于有效和选择性抑制11-β-HSD1。本发明进一步提供一种药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明提供代谢综合征和相关病症的方法，其包括给有需要的患者施用有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供如上文详述的式I化合物或其药学可接受盐。同时本发明的全部化合物是有用的，某些化合物是特别感兴趣的并且是优选的。以下列举展示了若干组优选的化合物。
在另一实施方案中本发明提供式I结构表示的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-卤素；R2是-卤素；R3是-H或-卤素；
R4是
-OH，-卤素，-CN，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-(C1-C6)烷氧基(任选被1至3个卤素取代)，-SCF3，-C(O)O(C1-C4)烷基，-O-CH2-C(O)NH2，-(C3-C8)环烷基，-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基，-CH2-苯基，-NHSO2-(C1-C4)烷基，-NHSO2-苯基(R21)(R21)，-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)，
Figure G2007800148399D00052
，或，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
-H，卤素，-OH，-CN，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4)烷基，-C(O)-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-SO2-(C1-C4)烷基，-N(R8)(R8)，-苯基(R21)(R21)，-C(O)-NH-(C3-C6)环烷基，
Figure G2007800148399D00061
，或，其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；
其中m是1、2、或3；
其中n是0、1、或2，并且其中当n是0时，则“(CH2)n”是键；
R6是
-H，-卤素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是
-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R10和R11各自独立地是
-H或-(C1-C4)烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基；
R20在各种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21在各种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22在各种情况下独立地是-H，-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；以及
R23在各种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中本发明提供式I结构表示的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800148399D00072
Figure G2007800148399D00073
，或
Figure G2007800148399D00074
，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
-H，卤素，-OH，-CN，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4)烷基，-C(O)-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-SO2-(C1-C4)烷基，-N(R8)(R8)，-苯基(R21)(R21)，-C(O)-NH-(C3-C6)环烷基，
Figure G2007800148399D00081
Figure G2007800148399D00082
，或
Figure G2007800148399D00083
，其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；其中m是1、2、或3；
R6是
-H，-卤素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是
-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R20在各种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21在各种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；以及
R23在各种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中本发明提供式I结构表示的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成
Figure G2007800148399D00091
；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800148399D00092
Figure G2007800148399D00093
，或
Figure G2007800148399D00094
，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
-H，-卤素，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4)烷基，-C(O)-(C1-C4)烷基，-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，-SO2-(C1-C4)烷基，-N(R8)(R8)，
Figure G2007800148399D00095
Figure G2007800148399D00101
，或，其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；其中m是1、2、或3；
R6是
-H，-卤素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是
-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R20在各种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21在各种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；以及
R23在各种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中本发明提供式I结构表示的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成
Figure G2007800148399D00103
；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800148399D00104
Figure G2007800148399D00111
，或
Figure G2007800148399D00112
，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
Figure G2007800148399D00113
Figure G2007800148399D00114
，或其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；
R6是
-H，-卤素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是
-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R20在各种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21在各种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；以及
R23在各种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中本发明提供式I结构表示的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成
Figure G2007800148399D00121
；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800148399D00122
Figure G2007800148399D00123
，或
Figure G2007800148399D00124
，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
-SO2-(C1-C4)烷基，
Figure G2007800148399D00125
，或
Figure G2007800148399D00126
，其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；其中m是1、2、或3；
R6是
-H，-卤素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是
-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；以及
R8在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
在另一实施方案中本发明提供式I结构表示的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-氯、-氟、或-溴；R2是-氯、-氟、或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800148399D00132
Figure G2007800148399D00133
，或，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
-N(R8)(R8)，
Figure G2007800148399D00135
，或，其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；
R6是
-H，-卤素，-CN，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是
-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；以及
R8在各种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
本发明其它实施方案提供的是这样的，其中上文所述各个实施方案如以下选项所述进一步限定。特别地，以下各选项独立地与上文各实施方案组合，并且具体组合提供了另一实施方案，在其中选项中所示变量根据所述选项限定。
本发明优选实施方案是由下式结构表示：
Figure G2007800148399D00141
其中Ra是-OH。优选地Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成
Figure G2007800148399D00142
；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子。
优选地R1是-卤素。优选地R1是-CH3。优选地R1是-氯、-氟、或-溴。优选地R1是-氯。优选地R1是-氟。优选地R1是-溴。优选地R2是-卤素。优选地R2是-CH3。优选地R2是-氯、-氟、或-溴。优选地R2是-氯。优选地R2是-氟。优选地R2是-溴。优选地R1是-氯并且R2是-氯。优选地R3是-H。优选地R3是-卤素。优选地R1是-氯并且R2是-氯，并且R3是-H。
优选地R4是
Figure G2007800148399D00143
，或
Figure G2007800148399D00145
。优选地R4是
Figure G2007800148399D00146
或
Figure G2007800148399D00147
优选地R4是
Figure G2007800148399D00148
。优选地R4是
Figure G2007800148399D00149
。优选地R4是
Figure G2007800148399D001410
并且R6是-H。优选地R4是
Figure G2007800148399D001411
或
Figure G2007800148399D001412
。优选地R4是
Figure G2007800148399D001413
或
Figure G2007800148399D001414
。优选地R4是
Figure G2007800148399D001415
，或
Figure G2007800148399D001416
。优选地R4是
Figure G2007800148399D001417
，或
Figure G2007800148399D00151
。优选地R4是
Figure G2007800148399D0015130337QIETU
Figure G2007800148399D00152
，或
Figure G2007800148399D00153
优选地R5是-N(R8)(R8)，
Figure G2007800148399D00154
，或
Figure G2007800148399D00155
优选地R5是-SO2-(C1-C4)烷基，
Figure G2007800148399D00156
Figure G2007800148399D00157
，或
Figure G2007800148399D00158
优选地R5是
Figure G2007800148399D00159
Figure G2007800148399D001510
，或。优选地R5是
Figure G2007800148399D001512
其中R8是-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)，或
Figure G2007800148399D001513
优选地R5是
Figure G2007800148399D001514
。优选地R5是
Figure G2007800148399D00161
优选地R5是
Figure G2007800148399D00162
其中R8是-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)。优选地R5是氯或氟。优选地R6是-H。优选地R6是-卤素。优选地R6是-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)。优选地R7是-H。优选地R7是-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)。优选地R7是-卤素。优选地R7是-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
优选地R8在各种情况下独立地是-H。优选地R8在各种情况下独立地是-(C1-C3)烷基。优选地R8在各种情况下独立地是-CH3。
优选地R9是-H。优选地R9是-卤素。优选地R9是-CF3。优选地R7是-氟并且R9是-氟。
在另一实施方案中本发明提供式I结构表示的化合物，或其药学可接受的盐，其中
Ra是-H或-OH；Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成；其中所述星号表示与式I的内酰胺环共用的碳原子；
R1是-氯；R2是-氯；R3是-H；
R4是
-卤素，
Figure G2007800148399D00164
，或
Figure G2007800148399D00165
，其中所述虚线表示连接到式I中所述R4位置的点；
R5是
-H、-氯、-氟、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-O-C(CH3)2-C(O)O-CH3、-N(-CH3)(-CH3)，
Figure G2007800148399D00166
Figure G2007800148399D00171
Figure G2007800148399D00172
其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；其中m是1、2、或3；
R6是-H、-氯、-氟、-溴、-CH3、CF3；
R7是-H、-氯、-氟、-溴；
R8在各种情况下独立地是-H或-CH3、-CH2-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2；
R9是-H或-氯、-氟、-溴；
R20在各种情况下独立地是-H、-CH3；以及
R22在各种情况下独立地是-H。
本发明优选的实施方案是下式化合物：2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯-4-基甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。本发明进一步的实施方案是本文所述新颖的中间体制品，其可用于制备根据式I和本文所述实施方案的11-β-HSD1抑制剂。本发明进一步的实施方案是本文所述新颖的中间体制品，其可用于制备2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基}-联苯-4-基甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮或其药学可接受的盐。
2型糖尿病患者通常发展“胰岛素抗性”，这导致异常的葡萄糖稳态和高血糖，从而导致发病率和过早死亡率增加。异常的葡萄糖稳态与肥胖，高血压以及脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢变化相关。2型糖尿病发展心血管并发症的风险增加，所述心血管并发症例如动脉粥样硬化、冠状动脉性心脏病、中风、周围血管疾病、高血压、肾病、神经病变和视网膜病变。因此，治疗性控制葡萄糖稳态、脂质代谢、肥胖和高血压在处理和治疗糖尿病中是重要的。许多患有胰岛素抗性但是未发展为2型糖尿病的患者也存在发展为“综合征X”或“代谢综合征”的风险。代谢综合征的特征为胰岛素抗性，伴有异常肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL、高VLDL、高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉心脏病和慢性肾功能衰竭。这些患者存在发生上文所列的心血管并发症的风险，不论他们是否发展为显性糖尿病。
由于其抑制11-β-HSD1，本发明化合物可用于治疗其中11-β-HSD1的抑制是有益的各种病症和疾病。这些疾病和病症在本文被定义为“糖尿病病症”和“代谢综合征病症”。本领域的技术人员通过疾病的病理生理学中或疾病的内环境稳定性反应中涉及的11-β-HSD1活性能辨别“糖尿病病症”和“代谢综合征病症”。因此，这些化合物可用于例如预防、治疗或缓解疾病或病症，或“糖尿病病症”和“代谢综合征病症”相关的症状或后遗症。
“糖尿病病症”和“代谢综合征病症”包括，但不限于，糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症、β-细胞休眠(beta-cell rest)、通过修复1相反应改善的β-细胞功能、餐后高血糖症、阻止细胞凋亡、空腹血糖受损(IFG)、代谢综合征、低血糖症、高-/低钾血症、正常化胰高血糖素水平、提高的LDL/HDL比率、减少吃零食、进食障碍疾患、体重降低、多囊性卵巢综合征(PCOS)、糖尿病引发的肥胖、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、胰岛炎、胰岛移植、儿科糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病晚期并发症、微-/巨白蛋白尿、肾病、视网膜病变、神经病变、糖尿病足溃疡、由于给予胰高血糖素减少肠能动性、短肠综合征、止泻、增加胃液分泌、减少血流量、勃起机能障碍、青光眼、手术后应激、改善由缺血后血流再灌注引起的器官组织损伤、缺血性心脏损伤、心脏机能不全、充血性心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律失常、早产儿死亡、抗-凋亡、创伤愈合、受损的葡萄糖耐量(IGT)、胰岛素抗性综合征、代谢综合征、综合征X、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉硬化包括动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心脏肥大、胃肠道病症、肥胖、肥胖引起的糖尿病、糖尿病性血脂异常等。因而，本发明还提供了一种治疗“糖尿病病症”和“代谢综合征病症”的方法，同时减少和或消除一种或多种与当前治疗相关的不需要的副作用。
另外，本发明提供了一种式I化合物，或其药学可接受的盐，或包含式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：用于抑制11-β-HSD1活性，用于抑制在哺乳动物中调节细胞响应的11-β-HSD1的活性；用于降低哺乳动物中血糖水平；用于治疗由过度11-β-HSD1活性引起的疾病；用于治疗哺乳动物中的糖尿病或其它代谢综合征病症；以及用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病变和创伤愈合。因此，本发明的方法包含预防和治疗性给予式I化合物。
本发明进一步提供了式I化合物或其药学可接受的盐的下列用途：用于制备抑制11-β-HSD1活性的医药；用于制备抑制在哺乳动物中调节细胞响应的11-β-HSD1的活性的医药；用于制备降低哺乳动物中血糖水平的医药；用于制备治疗由过度11-β-HSD1活性引起的疾病的医药；用于制备治疗哺乳动物中的糖尿病及其它代谢综合征病症的医药；以及用于制备预防或治疗以下疾病的医药：糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病变和不合适的创伤愈合。
本发明进一步提供了一种治疗哺乳动物中由过度11-β-HSD1活性引起的病症的方法；一种抑制哺乳动物中11-β-HSD1活性的方法；一种抑制在哺乳动物中调节细胞响应的11-β-HSD1的活性的方法；一种降低哺乳动物中血糖水平的方法；一种治疗哺乳动物中的糖尿病及其它代谢综合征病症的方法；一种预防或治疗以下疾病的方法：糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病变和不合适的创伤愈合；所述方法包括给予需要此治疗的哺乳动物抑制11-β-HSD1活性量的式I化合物或其药学可接受的盐、或者药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另外，本发明提供了包含式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或辅料的药物组合物：适合用于抑制11-β-HSD1活性；适合用于抑制由11-β-HSD1活性介导的细胞响应；适合用于降低哺乳动物中血糖水平；适合用于治疗哺乳动物中的糖尿病和其它代谢综合征病症；以及适合用于预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病变和创伤愈合。
在本发明进一步的方面，本发明化合物与一种或多种另外的活性物质以任何适宜的比率联用。这类另外的活性物质可选自，例如，抗糖尿病剂、减肥药、抗高血压剂、用于治疗由糖尿病引起或与糖尿病相关的并发症的药物和用于治疗由肥胖引起或与肥胖相关的并发症和疾病的药物。以下列表显示了几组联合。应当理解，每一个命名的药物都可以和其它的命名药物组合，以创建另外的联用。
因此，在本发明进一步的实施方案中，本发明化合物可与一种或多种抗糖尿病药联合给予。
适宜的抗糖尿病药物包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，例如在以下文献中所公开的：EP792290(Novo Nordisk A/S)例如NεB29-十四烷酰基脱(B30)人胰岛素；EP214826和EP705275(Novo NordiskA/S)例如AspB28人胰岛素；US5,504,188(Eli Lilly)例如LysB28ProB29人胰岛素；EP368187(Aventis)例如Lantus
Figure G2007800148399D0020131109QIETU
，GLP-1和GLP-1衍生物，如在WO98/08871(Novo Nordisk A/S)中所公开的，以及口服活性降血糖药。
口服活性降血糖药优选包括咪唑啉类，磺酰脲类，双胍类，氯茴苯酸类(meglitinides)，噁二唑烷二酮类，噻唑烷二酮类，胰岛素致敏剂，促胰岛素分泌剂如格列美脲，α-葡萄糖苷酶抑制剂，作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道例如钾通道开放剂，如WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中所公开的，或米格列奈，或者钾通道阻滞剂如BTS-67582，那格列奈，高血糖素拮抗剂如WO99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中所公开的，GLP-1拮抗剂，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，PTP酶(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂，涉及刺激葡萄糖异生和/或糖原分解的肝脏酶抑制剂，葡萄糖摄取调节剂，葡萄糖激酶(GK)激活剂如在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-La Roche)中所公开的或在WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中所公开的，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，修饰脂类代谢的化合物如降血脂药如HMG CoA抑制剂(他汀类)，减少食物摄取的化合物，PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)配体其包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亚型，以及RXR(视黄醇类X受体)激动剂，如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在另一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物例如NεB29-十四烷酰基脱(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、
Figure G2007800148399D00201
联合给予，或包含上述一个或多个化合物的混合制品。
本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与磺酰脲例如格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲(glimepride)、格列齐特(glicazide)和格列本脲联合给予。
本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与双胍例如二甲双胍联合给予。
本发明的再另一个实施方案中，本发明化合物与氯茴苯酸例如瑞格列奈或那格列奈联合给予。
本发明的再另一个实施方案中，本发明化合物与噻唑烷二酮胰岛素致敏剂例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174联合给予，或者与WO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292(Dr.Reddy’s Research Foundation)中所公开的化合物联合给予。
本发明的再另一个实施方案中，本发明化合物可与胰岛素致敏剂联合给予，该致敏剂例如GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中公开的化合物，如ragaglitazar(NN622或(-)DRF2725)(Dr.Reddy’s ResearchFoundation)，以及WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(Novo NordiskA/S)公开的化合物。
本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖联合给予。
本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈联合给予。
本发明的再另一个实施方案中，本发明化合物可与那格列奈联合给予。
本发明的再另一个实施方案中，本发明化合物与降血脂药或抗高血脂药联合给予，所述降血脂药或抗高血脂药例如考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、普罗布考、右甲状腺素、非诺贝特和阿托伐他汀。
本发明的再另一个实施方案中，本发明化合物与减少食物摄取的化合物联合给予。
本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与一个以上的上述化合联合给予，例如与二甲双胍和磺酰脲如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；瑞格列奈和二甲双胍；阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀等联合。
本文所述化合物的描述中所使用的一般术语具有其通常的含义。
如本文所使用的，术语“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”是指标示碳原子数目的直链或支链的饱和脂肪族基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“(C1-C6)烷氧基”代表通过氧连接的C1-C6烷基基团，并且包括例如以下的基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。术语＂卤素＂是指氟、氯、溴和碘。术语＂(C3-C8)环烷基＂是指饱和的或部分饱和的3-8个碳原子的碳环，一般是3-7个碳原子的碳环。(C3-C8)环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
如本文所使用的，术语“任选取代的”或“任选的取代基”表示所讨论的基团是未取代的或被一个或多个特定的取代基取代。当所讨论的基团被超过一个的取代基取代时，该取代基可以是相同的或不同的。此外，当使用术语“独立地”、“独立地是”和“独立地选自”时，其表示所讨论的基团可以是相同的或不同的。本文所定义的某些术语在结构式中可出现多次，一旦出现这种情况，各术语将独立于其它术语而被定义。
应当理解，豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类，包括人类，是术语“患者”的含义范围之内的患者实例。优选的患者包括人类。术语“患者”包括家畜动物。家畜动物是饲养以用于食品制造的动物。反刍动物或“反刍-咀嚼”动物如奶牛、公牛、小母牛、去势牛、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的实例。家畜的其它实例包括猪和禽类(家禽)如小鸡、鸭子、火鸡和鹅。待治疗的患者优选哺乳动物，特别是人类。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”、＂治疗(treating)＂和＂治疗(treat)＂包括其通常可接受的含义，即为了以下目的而管理和护理患者：预防给定病症或疾病、降低给定病症或疾病发生或发展的风险；抑制、阻止、缓解、改善、减慢、停止、延缓或逆转进程或严重度；以及保持检查和/或治疗本文所述疾病、病症或病理状态存在的特性，包括减轻或缓解症状或并发症，或者治愈或消除疾病、障碍或病症。如果需要，本发明的方法包括药物治疗性和/或预防性治疗。
如本文所使用的，术语＂治疗有效量＂表示能缓解本文所述的各种病理学状态的症状的本发明化合物的量。当然，根据本发明给予的化合物的具体的量应由围绕该案例的特殊情况确定，包括，例如给予的化合物、给药途径、患者的状态和待治疗的病理状态。
＂组合物＂表示药物组合物，并意欲包括医药产品，该医药产品包含了包括式I化合物的活性成分和制作载体的惰性成分。相应地，本发明的药物组合物包含通过混合本发明的化合物和药学可接受的载体制成的任何组合物。
术语“适当的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，对于正在进行的充分溶解反应物的反应是惰性的，得到在其中进行希望的反应的介质。
术语＂单位剂型＂表示适于作为人受试者和其它非-人类动物的单元剂量的物理分离的单元，含有计算的预定量活性物质联合适宜的药学载体的各单元产生希望的治疗效应。
本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，并且可以以多种立体异构构型存在。由于这些手性中心，本发明化合物可以以外消旋物、以单一对映体或对映体混合物、以及以非对映体和非对映体混合物存在。所有这些外消旋物、对映体、非对映体和混合物，不论是纯化、部分纯化的混合物还是未纯化的混合物，都在本发明的范围之内。对于本文提供的实施例，当包含已知构型的一个手性中心或多个中心的分子存在时，其立体化学在分子的名称和结构描述中被指明。如果立体化学是未知的或未定义，其立体化学未在分子的名称和结构描述中指明。本发明的实施方案包括本文提供的实施例，并且尽管提供的实施例可能是一个手性的或构象的形式或其盐，但是本发明另外的实施方案包括实施例描述的所有其它立体异构的和/或构象的形式，以及其药学可接受的盐。这些实施方案包括这些结构的任何分离出来的对映体、非对映体和或构象异构体，以及包含超过一个形式的任何混合物。
此外，当双键，完全或部分饱和的环系统，或不对称超过一个中心或旋转受限的键存在于分子中时，可形成非对映体。人们期望任何非对映体，分离的、纯化或部分纯化的非对映体或其混合物，包括在本发明的范围之内。此外，本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在，并且人们期望化合物可形成的任何互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
如本文所使用的，术语＂对映体的富集＂是指与另一个对映体相比，一个对映的量增加。表达对映体达到富集的便利方法是对映体过量或＂ee＂的概念，对映体过量使用以下方程计算：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 X 100
其中E1是第一个对映体的量，并且E2是第二个对映体的量。因此，如果两个对映体的初始比值是50:50，如在外消旋混合物中存在的，且达到足以产生终比值70:30的对映体富集，对于第一个对映体的ee为40％。然而，如果终比值是90:10，则对于第一个对映体的ee是为80％。高于90％的ee是优选的，高于95％的ee是最优选的，并且高于99％的ee是最特别优选的。对映体富集通过本领域的普通技术之一很容易确定，使用标准技术和操作，如气相或手性柱的高效液相色谱法。对需要实现对映体对的分离适宜的手性柱、洗脱液和条件进行选择在本领域普通技术人员的知识范围之内。另外，式I化合物的具体立体异构体和对映体可由本领域的普通技术之一制备，利用公知的技术和过程，如那些由J.Jacques，et al.，＂Enantiomers，Racemates，and Resolutions＂，John Wiley andSons，Inc.，1981，和E.L.Eliel and S.H.Wilen，”Stereochemistry of Organic Compounds”，(Wiley-Interscience1994)，以及1998年4月29日公开的欧洲专利申请EP-A-838448公开的技术。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱法。
当式(I)化合物由“顺式”或“反式”指定时，该指定描述了在2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮核中的羰基与Ra的相对位置
指定为“反式”的化合物具有以下在式II和III化合物中的Ra1与羰基的相对位置，其中Ra1是-OH和-O-Pg，其中Pg是保护基团，例如-Si(苯基)2-C(CH3)3：
Figure G2007800148399D00251
或
Figure G2007800148399D00252
指定为“顺式”的化合物具有以下在式IV和V化合物中的Ra1与羰基的相对位置，其中Ra1是-OH和-O-Pg，其中Pg是保护基团，例如-Si(苯基)2-C(CH3)3：
或
Figure G2007800148399D00254
式I化合物可通过本领域普通技术人员根据各种操作制备，其中一些操作在下文阐述的操作和图解进行了说明。为制备式I化合物需要的步骤的具体顺序取决于待合成的具体化合物、起始化合物和取代部分的相对不稳定性。试剂或起始原料对于本领域的技术人员很容易得到，并且对于不是市售可得的那些，通过本领域普通技术人员根据本领域通常应用的标准操作以及下文所述各种操作和图解可以很容易合成。
提供了以下图解、制品、实施例和操作，以更好地解释本发明的实践，并且不应以任何方式理解为限制它们的范围。本领域的技术人员应理解，可进行各种修饰而不会脱离本发明的精神和范围。本说明书中提及的所有出版物预示属于本发明领域的技术人员的水平。
执行图解、制品、实施例和操作的反应的最佳时间可以经常规的色谱技术通过监测反应进程确定。此外，优选在惰性气氛下进行本发明的反应，该惰性气氛例如氩气、氮气。溶剂的选择通常不是关键性的，只要所使用的溶剂对于正在进行的反应是惰性的，并且充分溶解反应物以进行需要的反应。化合物在其用于后面的反应之前优选是分离出来的和纯化的。一些化合物在其形成期间可从反应溶液中结晶出来，然后经过滤收集，或者反应溶剂可经萃取、蒸发或滗析被除去。如果需要，通过普通技术如重结晶或经固体载体如硅胶或氧化铝的色谱法，可进一步纯化式I的中间体和终产物。
技术人员应理解，不是所有取代基都和所有反应条件相容。这些化合物在合成中的方便点可通过本领域公知的方法被保护或修饰。
除另有说明外，此处的图解、制品、实施例和操作中所使用的术语和缩写具有其常规的含义。例如，如本文所使用的，以下术语具有标示的含义：＂psi＂是指磅/平方英寸；＂TLC＂是指薄层色谱法；＂HPLC＂是指高效液相色谱法；＂Rf＂是指保留因子，＂Rt＂是指保留时间；＂δ＂是指四甲基硅烷低场的百万分之一；“MS”是指质谱法，除另有说明外，实测质量表示[M+H]。“MS(APCi)是指大气压化学电离质谱法，“UV”是指紫外分光法，“1H NMR”是指质子核磁共振波谱法。“LCMS”是指液相色谱法-质谱法，“GC/MS”是指气相色谱法/质谱法。“IR”是指红外光谱测定法，列出的IR光谱的最大吸收仅是那些有意义的光谱，并不是所有观察到的最大吸收。“RT”是指室温。
＂THF＂是指四氢呋喃，“LAH”是指氢化铝锂，“LDA”是指二异丙基酰胺锂，“DMSO”是指二甲基亚砜，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Pd-C”是指钯/碳，“DCM”是指二氯甲烷，“DMAP”是指二甲基氨基吡啶，“LiHMDS”是指六甲基二甲硅烷锂(LithiumHexamethyldisilisane)，“TFA”是指三氟乙酸，“EDAC”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“HOBT”是指1-羟基苯并三唑，“Bn-9-BBN”是指苄基-9-硼二环[3.3.1]壬烷，“Pd(dpPf)Cl2”是指[1，1’-二(二苯膦)-二茂铁)二氯化钯(II)，“EDCI”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“DBU”是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7，“TBSCl”是指叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基氯化物，
“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺，“TsOH”是指对甲苯磺酸，“DCE”是指二氯乙烷，“DAST”是指(二乙氨基)硫三氟化物，“EA/H”是指乙酸乙酯/己烷混合物，“Pd2(dba)3”是指二(二亚苄基丙酮)钯，“BINAP”是指2，2’-二(二苯膦-1，1’-二萘，“NMP”是指N-甲基吡咯烷，“TMSCN”是指三甲基甲硅烷基氰化物，“TBAF”是指四丁基氟化铵，“Tf2O”是指三氟甲磺酸酐，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-硅烷氧基，“OTf”是指三氟甲磺酸盐，MeTi(Oi-Pr)3是指三异丙氧基甲基钛(methyltitanium triisopropoxide)，“BBr3”是指三溴化硼，“PBr3”是指三溴化磷，“Pd(PPh3)4”是指四(三苯膦)钯(0)，“OAc”是指醋酸盐，“DME”是指二甲基乙烷，“Et2O＂是指乙醚，＂(Ph3P)4Pd＂是指四(三苯膦)钯(0)，＂DMFDMA”是指N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，＂Et3N＂是指三乙胺，＂tBu＂是指叔丁基，＂DIPEA＂是指二异丙基乙胺，“EDC＂是指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，＂HOAc＂是指醋酸，“boc＂是指叔定氧基羰基。在结构中，“Ph”是指苯基，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Bn”是指苄基，“MeOH”是指甲醇，“OTf”是指三氟甲磺酸盐，“TIPSO”是指三异丙基硅烷基氧基，“TBSO”是指叔丁基-二甲基硅烷基氧基。
本文提供的实施例解释说明了本文所要求的本发明，并且不打算以任何方式限制本发明所要求的范围。制品例和实例使用来自MDLInformation Systems，Inc.的AutoNom2.2in ChemDraw Ultra或AutoNom2000in MDL ISIS/Draw version2.5SP1命名，或者由Chemical AbstractsServices提供。
使用Varian INOVA400MHz分光计，获得在标明的溶剂中的1HNMR谱。使用装配有质谱仪(Agilent MSD SL)的Agilent HP1100仪器，获得LCMS。Waters Xterra C18(2.1X50mm，3.5微米)用作固定相，并且标准方法是含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50:50)的梯度历经3.5分钟，然后在柱温50℃和流速1.0mL/min下，在100％B时保持0.5分钟。另一种标准方法是含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50:50)的梯度历经7.0分钟，然后在柱温50℃和流速1.0mL/min下，在100％B时保持1.0分钟。另外的经Agilent MSD(loop machine)的MS分析是标准的流动注射分析(FIA)，不存在柱子，且流速为0.5ml/min，80％MeOH和6.5mM醋酸铵运行30秒。
图解A
Figure G2007800148399D00271
在图解A中，将任选取代的苯胺转化成化合物2，然后转化成具有离去基团(Lg)的化合物3。优选地，将化合物2用N-溴代琥珀酰亚胺处理以形成溴甲基化合物。
图解B
Figure G2007800148399D00281
在图解B中，使任选保护的酚(4)受保护(例如用TBSCl)以形成化合物5，然后将化合物5转化成醛(6)。使化合物与含有保护基团(Pg)的化合物反应，得到醚化合物7。Pg可以是-CH3或-CH2-苯基并且Lg可以是甲磺酸酯或卤素。优选地，所述Lg-Pg化合物是ICH3或者Br-CH2-苯基。将该醛还原以形成醇(8)，然后转化成化合物9。优选地，将化合物8用PBr3卤化，得到2-溴-甲基化合物。
将所述化合物保护以及脱保护以形成式Ia化合物及其它的化合物是本领域技术人员公知的，并且已描述于文献中。(例如，参见：Greeneand Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，JohnWiley and Sons Inc.，1999)。
图解C
Figure G2007800148399D00291
在图解C中，将环己烷羧酸酯(10)与碱例如LDA反应，并在非质子溶剂(优选THF)中用溴乙腈烷基化，以形成化合物(11)。将腈(11)还原并环化，得到(12)，其如文献所述(参见Reddy，P.A.；Hsiang，B.C.H.；Latifi，T.N.；Hill，MW.；Woodward K.E.；Rothman，S.M.；Ferrendelli，J.A.；Covey，D.F.J.Med.Chem.1996，39，1898-1906)。将化合物(12)用碱(优选NaH)处理并用(3)烷基化，以形成(13)。使用苯基硼酸试剂和催化剂例如四三苯膦钯对(13)执行偶联反应，制得酯(14)。水解(14)得到酸(15)，将其使用标准酰胺偶联条件例如1，1’-羰二咪唑将酸(14)与胺偶联，得到(16)。
图解D
Figure G2007800148399D00301
在图解D中，将(12)用碱(优选NaH)处理并用(9)烷基化，以形成(17)。通过适当的方法例如使用氢和催化剂使化合物(17)脱保护，再将所得酚与三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酐)和碱例如吡啶反应，制得(18)。三氟甲磺酸酯18与胺例如吗啉在NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)中反应，得到(19)，其如文献所述(参见Xu G.；Wang，Y.G.Org.Lett.2004，6，985-987)。
图解E
Figure G2007800148399D00302
在图解E中，将4-羟基环己烷羧酸酯(20)的顺式/反式混合物用适当的保护基团例如TBDPS(叔丁基联苯基甲硅烷基)保护，制得(21)(参见：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley and Sons Inc.，1999)。将酯(21)与碱例如LDA反应，然后在非质子溶剂(优选THF)中用溴乙腈烷基化，以形成化合物(22)。将腈(22)还原并环化，得到(23)，其如文献所述(参见Reddy，P.A.；Hsiang，B.C.H.；Latifi，T.N.；Hill，M.W.；Woodward K.E.；Rothman，S.M.；Ferrendelli，J.A.；Covey，D.F.J.Med.Chem.1996，39，1898-1906)。将化合物(23)用碱(优选NaH)处理，再用(9)烷基化，以形成(24)，其为顺式/反式异构体的混合物，将其通过标准纯化技术分离。
图解F
Figure G2007800148399D00321
在图解F中，将化合物(24)通过适当的方法例如使用氢和催化剂脱保护，得到酚(25)，其与三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酐)和碱例如吡啶反应，以制得(26)。使用苯基硼酸试剂和催化剂例如四三苯膦钯对(26)执行偶联反应，制得酯(27)。(27)的水解得到受保护的酸(28)，将其使用标准酰胺偶联条件例如1，1’-羰二咪唑将酸(28)与胺偶联，脱保护之后得到醇(29)。该纯净的反式(或顺式)醇(29)可以在标准条件下被氧化和还原，以产生顺式/反式醇(30)的混合物，将其使用标准纯化技术分离。
图解G
Figure G2007800148399D00331
在图解G中，将化合物(31)使用标准条件例如TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基)和NaOCl氧化以制得酮(32)。通过使酮(32)逐步与叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷反应，然后再与水合肼反应制得外消旋吡唑(33)。将该纯净的对映体通过手性HPLC纯化分离。
制品1
3，5-二氯-4-甲基苯胺
将1，3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(0.50g，2.43mmol)溶解于DMF，再一次性用氯化锡(II)二水合物(2.74g，12.1mmol)处理。搅拌反应1小时，再用乙酸乙酯稀释，再通过硅藻土过滤。将滤液用水洗涤4次，再用盐水洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，浓缩成暗色油。将该残余物通过硅胶色谱法纯化，使用5％至10％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到342mg(80％)的标题化合物为白色薄片。
制品2
5-溴-1，3-二氯-2-甲基苯
将3，5-二氯-4-甲基苯胺混悬于48％HBr(5mL)和水(5mL)中，再用加热喷枪加热直到该混合物接近沸点。将该浆料冷却至室温，然后用冰/盐浴冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(109mg，1.58mmol)在水(2mL)中的溶液。添加完毕之后，在冷却浴中将该反应搅拌另外的15分钟。添加CuBr(1.08g，7.53mmol)在48％HBr(2mL)中的溶液，再将该快速搅拌的溶液加热至50℃达1小时。将反应冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再丢弃水层。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤，再浓缩成橙色残余物。将该残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷洗脱，得到164mg(45％)的产物为黄色固体。
制品3
5-溴-2-(溴甲基)-1，3-二氯苯
将5-溴-1，3-二氯-2-甲基苯(97mg，0.40mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(76mg，0.425mmol)和过氧化苯甲酰(16mg，0.06mmol)在CCl4(5mL)中的溶液在N2下加热至回流达3小时。将该溶液冷却至室温，再浓缩成橙色残余物。将该残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷洗脱，得到112mg(87％)的产物为白色结晶。
制品4
叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷
将3，5二氯苯酚(1kg，6.13mol)溶解于3L二甲基甲酰胺，再冷却至0℃。添加咪唑(918.74g，6.75mol)，接着添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1017.13g，6.75mol)。将该混合物温热至室温，再搅拌15min。倾入到水(6L)中，再用醚(4L)萃取。将有机层用水(2次)、10％氯化锂水溶液、再用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在真空下过滤并浓缩成135g的油。
制品5
2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛
将叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(425g，1.5mol)溶解于4L干燥四氢呋喃中，再冷却至-68℃。在-68℃下缓缓添加1.1当量的仲丁基锂(103.1g，1.61mol)(～1.75hr)。添加完毕之后，在-70℃下搅拌该溶液达30min。添加二甲基甲酰胺(168.5g，2.3mol)，再在-70℃下搅拌该溶液达1hr。添加1M盐酸/水(3.5L)，并使反应温热至室温。将该反应混合物倾入到醚(5L)中，用水、盐水洗涤。用硫酸钠干燥，再在真空下浓缩成橙色固体。用冷二氯甲烷研磨，过滤，回收250g(80％)浅黄色固体。
制品6
2，6-二氯-4-苄氧基-苯甲醛
将2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(250g，1.3mol)和碳酸钾(361.8g，2.62mol)在2L二甲基甲酰胺中的混合物用苄基溴(268.64g，1.57mol)处理。将该反应在室温下搅拌1小时。滤出固体，再倾入到12L水中。过滤固体，用水洗涤数次，风干，再溶解在乙酸乙酯中。用硫酸镁干燥，过滤，再在真空下浓缩至～1.5L。放置过夜，然后过滤。用最小量的己烷洗涤固体，再真空干燥。在真空下浓缩滤液，再用己烷研磨，得到第二批量的产物，其与第一批量合并时等于245g白色结晶。重复，获得第三批量80g为淡褐色粉末(88％总产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.43(m，5H)，7.28(s，2H)，5.25(s，2H)。
制品7
(2，6-二氯-4-苄氧基-苯基)-甲醇
将2，6-二氯-4-苄氧基-苯甲醛(245g，0.871mol)在乙醇(3L)中的0℃的混合物用硼氢化钠(32.97g，0.897mol)处理。将该反应温热至室温，再搅拌2小时。将该反应混合物添加至饱和氯化铵(8L)中。用CH2Cl2处理该混合物，再将有机层用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到247g(100％)的标题产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(m，4H)，7.33(m，1H)，7.12(s，2H)，5.14(s，2H)，5.05(t，1H)，4.59(d，2H)。
制品8
2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯
将(2，6-二氯-4-苄氧基-苯基)-甲醇(247g，0.872mol)在THF(2.5L)中的0℃的溶液用三溴化磷(94.45g，0.35mol)处理，再0℃在和N2下搅拌30分钟。将该溶液倾入到饱和NaHCO3中，再用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到269g(89％)的标题产物。ES MS(m/z)：346(M+1)。
制品9
1-氰基甲基-环己烷羧酸甲酯
将环己烷羧酸甲酯(15.0g，0.105mol)在THF(150mL)中的-78℃的溶液用2M的二异丙基酰胺锂在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(63.3mL，0.126mol)处理，再在-78℃和N2下搅拌20分钟。将该反应用溴乙腈(25.31g，0.211mol)处理，再在-78℃下搅拌15分钟。将该反应温热至室温，再搅拌4小时。将反应用1N HCl酸化，然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至30％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到7.78g(41％)的标题产物。Rf＝0.32(3/1己烷/乙酸乙酯)。
制品10
2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将1-氰基甲基-环己烷羧酸甲酯(4.28g，23.6mmol)和氯化钴(II)六水合物(2.81g，11.8mmol)在THF(80mL)和水(40mL)中的0℃的混合物分批用硼氢化钠(4.47g，0.118mol)处理，并温热至室温，再在N2下搅拌48小时。将反应用28％氢氧化铵(3.1mL)处理，再通过hyflo过滤。在真空下从滤液中除去溶剂，再将残余物用最小量的水和盐水稀释，再用3:1氯仿:异丙醇萃取3次。将有机层干燥(Na2SO4)，再在真空下除去溶剂，得到粗产物，将其用0至10％甲醇/CH2Cl2梯度在硅胶上纯化，得到1.95g(54％)的标题产物。Rf＝0.46(9/1CH2Cl2/甲醇)。MS(m/z)：154(M+)。
制品11
1-(2-氟-乙基)-哌嗪双三氟乙酸盐
将1-boc-哌嗪(4.08g，21.9mmol)、1-溴-2-氟乙烷(16.68g，0.131mol)和N，N-二异丙基乙胺(17.0g，0.131mol)在乙腈(40mL)中的混合物加热至50℃达16小时，然后加热至回流达另外7小时。将反应冷却至室温，再在真空下除去溶剂。将该残余物用1N NaOH(25mL)处理，再用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用Na2SO4干燥，再将粗产物在硅胶上用0至10％甲醇/CH2Cl2梯度纯化，得到5.01g(99％)的4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Rf＝0.36(9/1CH2Cl2/甲醇，I2染色)。
将4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g，8.62mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液用TFA(10mL)处理，再在室温下搅拌2小时。在真空下除去溶剂，得到油，然后添加二乙醚。使固体沉淀，得到浆料，将其在N2锥下过滤。在滤器上干燥，得到2.73g(88％)标题产物的盐。MS(m/z)：133(M+)。
制品12
2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.50g，3.26mmol)在DMF(8mL)中的溶液用60％氢化钠(0.20g，5.0mmol)处理，再在室温和N2下搅拌20分钟。将反应冷却至0℃，用2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯(1.24g，3.58mmol)处理，在0℃下搅拌15分钟，温热至室温，再在N2下搅拌2小时。将反应用1N HCl酸化，用二乙醚稀释反应，然后用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到1.23g(90％)的标题产物。Rf＝0.23(3/1乙酸乙酯/己烷)。MS(m/z)：418(M+)。
制品13
2-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(1.18g，2.82mmol)和20％氢氧化钯(II)/披碳(0.50g)在乙酸乙酯(100mL)中的混合物用N2和H2吹扫，再在室温下在H2气球下搅拌4小时。将硫酸钠添加至该混合物，再通过hyflo过滤。在真空下除去溶剂，再在硅胶上用等度9:1氯仿：甲基叔丁基醚纯化，得到0.72g(78％)的标题产物。Rf＝0.18(9:1氯仿：甲基叔丁基醚)。
制品14
三氟甲磺酸3，5-二氯-4-(1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-苯基酯
将2-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.229g，0.38mmol)、吡啶(0.35g，4.42mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.027g，0.22mmol)在CH2Cl2(20mL)中的0℃的溶液用三氟甲磺酸酐(0.87g，3.08mmol)处理，再在0℃和N2下搅拌1小时。将反应用CH2Cl2稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到0.83g(82％)的标题产物。Rf＝0.54(1/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：460(M+)。
制品15
4-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-环己烷羧酸乙酯
将顺式/反式4-羟基环己烷羧酸乙酯(21.3g，0.124mol)和咪唑(10.10g，0.148mol)在DMF(150mL)中的溶液用叔丁基-联苯基甲硅烷基氯化物(37.39g，0.136mol)处理，再在室温下搅拌72小时。将反应用二乙醚稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至20％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到40.4g(80％)的标题产物。Rf＝0.49和0.29(5/1己烷/乙酸乙酯)。
制品16
4-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-1-氰基甲基-环己烷羧酸乙酯
将4-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-环己烷羧酸乙酯(21.22g，51.7mmol)在THF(200mL)中的-78℃的溶液用2M的二异丙基酰胺锂在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(31mL，62.0mmol)处理，再在-78℃和N2下搅拌15分钟。将反应温热至-20℃，然后重新冷却至-78℃。将该反应用溴乙腈(9.30g，77.5mmol)处理，再在-78℃下搅拌1小时。将该反应温热至室温，再搅拌1小时。将反应用1N HCl酸化，用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物，将其用0至20％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到10.96g(47％)的标题产物。Rf＝0.25和0.21(5/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：450(M+)。
制品17
8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将4-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-1-氰基甲基-环己烷羧酸乙酯(7.19g，15.9mmol)、氯化钴(II)六水合物(1.90g，7.98mmol)在THF(130mL)和水(65mL)中的0℃的混合物分批用硼氢化钠(3.02g，7.98mmol)处理。温热至室温，再在N2下搅拌16小时。将溶液加热至50℃达8小时，冷却至室温，再在N2下搅拌16小时。将该反应用28％氢氧化铵(2mL)处理，再通过hyflo过滤。在真空下从该滤液中除去溶剂，再将该残余物用最小量的水和盐水稀释，再用3:1氯仿:异丙醇萃取3次。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至10％甲醇/CH2Cl2梯度在硅胶上纯化，得到1.20g(18％)的标题产物。Rf＝0.48和0.61(9/1CH2Cl2/甲醇)。MS(m/z)：408(M+)。
制品18
顺式/反式2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(2.37g，5.81mmol)在DMF(25mL)中的溶液用60％氢化钠(0.35g，8.72mmol)处理，再在室温和N2下搅拌15分钟。将反应冷却至0℃，用5-苄氧基-2-溴甲基-1，3-二氯-苯(2.21g，6.39mmol)处理，在0℃下搅拌15分钟，温热至室温，再在N2下搅拌4小时。将反应用1N HCl酸化。将反应用二乙醚稀释，再用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至20％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到2.96g的异构体1(顺式)Rf＝0.46(3/1乙酸乙酯/己烷)和0.236g的异构体2(反式)Rf＝0.37(3/1乙酸乙酯/己烷)。MS(m/z)：672(M+)。
制品19
反式8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将异构体2(反式)2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.236g，0.35mmol)和20％氢氧化钯(II)/碳(50mg)在THF(25mL)和乙酸乙酯(5mL)中的混合物用N2和H2吹扫，再在室温下在H2气球下搅拌16小时。将硫酸钠添加至该混合物中，再通过hyflo过滤。在真空下从滤液中除去溶剂，得到0.229g(100％)的标题产物。Rf＝0.22(1/1乙酸乙酯/己烷)。
制品20
三氟甲磺酸反式4-[8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基]-3，5-二氯-苯基酯
将8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.229g，0.38mmol)、吡啶(0.061g，0.77mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.005g，0.041mmol)在CH2Cl2(25mL)中的0℃的溶液用三氟甲磺酸酐(0.167g，0.59mmol)处理，再在0℃和N2下搅拌1小时。将反应用CH2Cl2稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到0.230g(82％)的标题产物。Rf＝0.29(3/1己烷/乙酸乙酯)。
制品21
反式4′-[8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基]-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸甲酯
将三氟甲磺酸4-[8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基]-3，5-二氯-苯基酯(0.23g，0.31mmol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.068g，0.38mmol)在THF(5mL)和2M碳酸钠(0.5mL)中的混合物用N2吹扫。将该反应用Pd(PPh3)4(0.018g，0.015mmol)处理，并在N2下加热至80℃达90分钟。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.22g(100％)的标题产物。Rf＝0.20(3/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：700(M+)。
制品22
反式4′-[8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基]-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸
将制品21(0.22g，0.31mmol)在THF(5mL)和甲醇(0.5mL)中的混合物用2M氢氧化锂(0.8mL)处理，再在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到0.185g(86％)的标题产物。Rf＝0.11(1/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：700(M+)。
制品23
反式8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将制品22(0.183g，0.27mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液用1，1’-羰二咪唑(0.069g，0.43mmol)处理，再在室温和N2下搅拌1小时。然后，将该反应用4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(0.101g，0.53mmol)和二异丙基乙胺(0.14g，1.09mmol)处理，再在室温和N2下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.19g(87％)的标题产物。Rf＝0.26(1/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：821(M+)。
制品24
2-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1，8-二酮
将顺式-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.582g，1.06mmol)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)(0.013g，0.083mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液与溴化钾(0.010g，0.083mmol)在水(5mL)中的溶液合并，再冷却至0℃。将5.25％NaOCl(3mL)和NaHCO3(0.133g，1.58mmol)的溶液添加至该0℃反应混合物中，再搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到0.5479g(94％)的标题产物。Rf＝0.43(100％乙酸乙酯)。MS(m/z)：549(M+)。
制品25
顺式8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将三氟甲磺酸4-[8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基]-3，5-二氯-苯基酯(1.19g，1.63mmol)和4-氟苯基硼酸(0.27g，1.93mmol)在THF(24mL)和2M碳酸钠(2.4mL)中的混合物用N2吹扫。将该反应用Pd(PPh3)4(0.094g，0.081mmol)处理，并在N2下加热至80℃达90分钟。冷却反应，再用乙酸乙酯稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.81g(76％)的标题产物。Rf＝0.47(3/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：700(M+)。
制品26
2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1，8-二酮
将顺式2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.232g，0.39mmol)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)(0.005g，0.032mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液与溴化钾(0.004g，0.033mmol)在水(2mL)中的溶液合并，冷却至0℃。制备5.25％NaOCl(1.13mL)和NaHCO3(0.050g，0.59mmol)的溶液，再添加至该0℃反应混合物中，再将所得混合物搅拌30分钟。将反应用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，再在真空下除去溶剂，得到粗产物，其与二氧化硅使用50至100％梯度的乙酸乙酯/己烷在硅胶上纯化，得到0.191g(83％)的标题产物。Rf＝0.32(100％乙酸乙酯)。MS(m/z)：549(M+)。
实施例1
2-(4-溴-2，6-二氯-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.138g，0.901mmol)在DMF(5mL)中的溶液用60％氢化钠(0.054g，1.35mmol)处理，再在室温和N2下搅拌15分钟。将反应冷却至0℃，用5-溴-2-(溴甲基)-1，3-二氯苯(0.316g，0.991mmol)处理，再在0℃下搅拌15分钟。温热至室温，再在N2下搅拌2小时。将反应用1N HCl酸化。用二乙基醚稀释，再用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.258g(73％)的标题产物。Rf＝0.24(3/1乙酸乙酯/己烷)。MS(m/z)：392(M+)。
实施例2
2-(3，5-二氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00421
将2-(4-溴-2，6-二氯-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.091g，0.23mmol)和4-氟苯基硼酸(0.097g，0.69mmol)在甲苯(6mL)和2M碳酸钠(0.8mL)中的混合物用N2吹扫。将该反应用Pd(PPh3)4(0.013g，0.011mmol)处理，并在N2下加热至90℃达2小时。冷却反应，再用乙酸乙酯稀释，然后用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.096g(100％)的标题产物。Rf＝0.25(3/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：406(M+)。
实施例3
3′，5′-二氯-4′-(1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-联苯基-4-羧酸甲酯
Figure G2007800148399D00422
将2-(4-溴-2，6-二氯-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.14g，0.36mmol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.19g，1.05mmol)在甲苯(6mL)和2M碳酸钠(1.25mL)中的混合物用N2吹扫。将该反应用Pd(PPh3)4(0.041g，0.035mmol)处理，并在N2下加热至90℃达2小时。冷却反应，再用乙酸乙酯稀释，然后用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用0至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.102g(64％)的标题产物。Rf＝0.51(1/1己烷/乙酸乙酯)。MS(m/z)：446(M+)。
实施例4
3′，5′-二氯-4′-(1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-联苯基-4-羧酸
将实施例3(0.087g，0.19mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用5N NaOH(0.60mL)处理，再在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂，得到残余物，其用1N HCl酸化。将该混合物用乙酸乙酯酸化，再用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到0.086g(100％)的标题产物。MS(m/z)：432(M+)。
实施例5
2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00432
将实施例4(0.079g，0.18mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液用1，1’-羰二咪唑(0.047g，0.29mmol)处理，再在室温和N2下搅拌1小时。然后，将该反应用4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(0.087g，0.46mmol)和二异丙基乙胺(0.12g，0.92mmol)处理，再在室温和N2下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用1N HCl和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。在硅胶上用0至10％甲醇/CH2Cl2梯度在硅胶上纯化，然后等度地用50/50乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.067g(64％)的标题产物。Rf＝0.68(9/1CH2Cl2/甲醇)。MS(m/z)：567(M+)。
实施例6
2-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基}-联苯-4-基甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00441
基本上通过实施例5所述方法使用实施例4和1-(2-氟-乙基)-哌嗪二三氟乙酸盐制备实施例6。在硅胶上纯化得到0.153g的标题产物。Rf＝0.42(9:1CH2Cl2:甲醇)。MS(m/z)：546(M+)。
实施例7
2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00442
在微波反应器中将三氟甲磺酸3，5-二氯-4-(1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-苯基酯(0.15g，0.32mmol)和吗啉(0.099g，1.13mmol)在1-甲基-2-吡咯烷(2.5mL)中的溶液加热至201℃达1.5小时。将反应冷却至室温，用2M LiOH(1mL)处理，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。在二氧化硅上等度使用5％甲基叔丁基醚/氯仿纯化，得到0.064g(50％)的标题产物。Rf＝0.22(9:1氯仿：甲基叔丁基醚)。MS(m/z)：397(M+)。
实施例8
反式2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00443
将8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.19g，0.23mmol)在THF(6mL)和水(3mL)中的混合物用三氟乙酸(2mL)处理，并加热至回流，再在N2下搅拌2小时。冷却反应，再用乙酸乙酯稀释，再用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到粗产物。用50至100％乙酸乙酯/己烷梯度在硅胶上纯化，得到0.89g(57％)的标题产物。Rf＝0.09(100％乙酸乙酯)。MS(m/z)：583(M+)。
实施例9
顺式2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
基本上通过实施例8所述方法使用异构体1(顺式)2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备实施例9，其得到0.185g的标题产物。Rf＝0.15(100％乙酸乙酯)。MS(m/z)：583(M+)。
实施例10
顺式-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00452
基本上通过实施例8所述方法使用异构体1(顺式)2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和4，4-二氟哌啶盐酸盐制备实施例10。在硅胶上纯化得到0.64g的标题产物。Rf＝0.14(100％乙酸乙酯)。MS(m/z)：551(M+)。
实施例11
反式-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00461
将2-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1，8-二酮(0.386g，0.70mmol)在甲醇(10mL)中的0℃的溶液用硼氢化钠(0.040g，1.06mmol)处理，并在0℃下搅拌30分钟。将反应用1NHCl酸化，用乙酸乙酯稀释，再用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，得到顺式:反式异构体的混合物。使用50至100％梯度的乙酸乙酯/己烷在硅胶上纯化，得到0.073g(19％)的标题产物。Rf＝0.13(100％乙酸乙酯)。MS(m/z)：551(M+)。
实施例12
顺式2-(3，5-二氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure G2007800148399D00462
基本上通过实施例8所述方法使用8-(叔丁基-联苯基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备实施例12，得到0.44g的标题产物。Rf＝0.22(100％乙酸乙酯)。MS(m/z)：422(M+)。
实施例13
Figure G2007800148399D00463
将2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1，8-二酮(0.160g，0.27mmol)在甲苯(4mL)中的溶液用叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(0.062g，0.36mmol)处理，并加热至90℃，再在N2下搅拌2.5小时。，冷却反应，在真空下除去溶剂，得到油，将该油溶解于甲醇(3mL)。添加水合肼(0.015g，0.31mmol)，再将该反应在室温和N2下搅拌16小时。在真空下除去溶剂，得到油，然后溶解于乙酸乙酯。用水萃取有机层，用Na2SO4干燥，再除去溶剂，得到粗产物。用硅胶使用甲醇/CH2Cl2的0至10％梯度纯化，得到0.109g(66％)的标题产物。Rf＝0.40(9/1CH2Cl2/甲醇)。MS(m/z)：605(M+)。
实施例14
Figure G2007800148399D00471
基本上通过实施例13所述方法使用顺式-2-(3，5-二氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮制备实施例14，其得到0.319g的标题产物。Rf＝0.39(9/1CH2Cl2/甲醇)。MS(m/z)：444(M+)。
实施例15和16
Figure G2007800148399D00472
将实施例14通过手性HPLC(Chiralcel OD8x35cm柱，等度50:503A乙醇:庚烷，含有0.2％二甲基乙胺，400mL/min，UV260nm)分离成对映体，得到120mg的对映异构体1(97.0％ee)和96mg的对映异构体2(95.6％ee)。分析型HPLC:Chiralcel OD-H4.6x150mm柱，等度50:503A乙醇:庚烷，含有0.2％二甲基乙胺，0.6mL/min，UV250nm，异构体1洗脱5.5分钟，异构体2洗脱6.6分钟。ES MS(m/z)：444(M+)。
实施例15＝异构体1。
实施例16＝异构体2。
实施例17和18
Figure G2007800148399D00473
将实施例13通过手性HPLC(Chiralpak AD5x33cm柱，等度60:403A乙醇:庚烷，含有0.2％二甲基乙胺，150mL/min，UV270nm)分离成对映体，得到32mg的对映异构体1(>99％ee)和28mg的对映异构体2(98.2％ee)。分析型HPLC:Chiralpak AD-H4.6x150mm柱，等度60:403A乙醇:庚烷，含有0.2％二甲基乙胺，0.6mL/min，UV270nm，，异构体1洗脱11.6分钟，异构体2洗脱14.7分钟。ES MS(m/z)：605(M+)。
实施例17＝异构体1。
实施例18＝异构体2。
以下部分中，描述了用于评估本发明化合物的酶和功能测定法。
11β-HSD1型酶测定法
人1型11β-HSD活性通过荧光测定法测定NADPH的产生来测定。固体化合物溶解于DMSO中，浓度为10mM。然后，将各溶液20微升转移至96-孔聚丙烯Nunc平板的一栏中，在此处溶液被进一步稀释50-倍，随后双重滴定，使用Tecan Genesis200自动系统用另外的DMSO10倍交叉通过此板。然后将板转移至Tecan Freedom200系统，其连接TecanTemo96-孔前端和Ultra384板读数器。将试剂加入96-孔聚丙烯Nunc平板中，并各自以下列方式加入到黑色96-孔分子装置高效测定板(40μL/孔容量)中：9μL/孔的底物(2.22mM NADP、55.5μM氢化可的松、10mM Tris、0.25％Prionex、0.1％Triton X100)、化合物孔中3μL/孔的水或者对照和标准孔中3μL水、6μL/孔重组11β-HSD1型酶、2μL/孔的化合物稀释液。对于抑制百分比的最终的计算，加入了代表测定最小值和最大值的一系列孔：一组包含667μM甘珀酸底物(背景)，以及另一组包含底物和酶，而没有化合物(最大信号)。对于所有化合物、对照和标准品，DMSO的终浓度均为0.5％。然后，通过Tecan的机器臂将平板置于振荡器中15秒钟后，加盖并堆叠，在室温孵育3小时。孵育一旦完成，Tecan机器臂各自从存储器中移出各平板，并将其置于合适的位置中，添加5μL/孔的250μM甘珀酸溶液以终止酶促反应。将板再次振摇15秒钟，然后，置于Ultra384全自动定量绘图酶标仪(355EX/460EM)中，以检测NADPH荧光。
11-βHSD1测定法中，实施例化合物的数据显示如下：
Figure G2007800148399D00491
以与所述的11-βHSD1相似的测定法，也可检测本发明化合物对11-βHSD2的选择性，只是要使用11-βHSD2酶。使用11-βHSD2酶的测定法可通过本文所述的方法进行，并且可通过本领域已知的方法补充。
人主动脉平滑肌细胞测定法
初级人主动脉平滑肌细胞(AoSMC)在5％FBS生长介质中培养，至传代数为6，然后通过离心沉积成片，并以密度9x104细胞/mL再混悬于含有12ng/mL hTNFα的0.5％FBS测定介质中，以诱发11β-HSD1的表达。将细胞以100μL/孔(9x103细胞/孔)接种于96-孔组织培养测定平板中，并在37℃、5％CO2中孵育48小时。孵育后，细胞在含有待测化合物的测定介质中于37℃、5％CO2孵育4小时，然后用10μL/孔的溶解于测定介质中的10μM可的松处理，并在37℃、5％CO2中孵育16小时。将各孔中的介质转移至板中，随后使用竞争性荧光响应时间分辨免疫测定法分析氢化可的松。溶液中，别藻蓝蛋白(APC)-氢化可的松缀合物和游离氢化可的松分析物竞争结合小鼠抗氢化可的松抗体/铕(Eu)-抗小鼠IgG复合物。较高水平的游离氢化可的松导致从铕-IgG到APC-氢化可的松复合物的能量传递减少，从而导致APC荧光减少。铕和APC的荧光强度使用LJL Analyst AD测定。铕和APC激发分别使用360nm激发和615nm及650nm发射过滤器测定。铕的时间分辨参数为1000μs积分时间和200μs延缓。APC参数设为150μs积分之间和50μs延缓。测定的APC荧光强度通过被Eu荧光除(APC/Eu)而被修正。然后，通过内插法，使用由4-参数对数方程拟合的氢化可的松标准曲线，这个比率用于确定未知的氢化可的松浓度。然后，通过标绘浓度对％抑制作用，拟合4-参数曲线并报告IC50，将这些浓度用于确定化合物活性。
本文公开的所有实施例表现出了人主动脉平滑肌细胞测定中的活性，IC50低于500nM。本文公开的优选实施例表现了人主动脉平滑肌细胞测定中的活性，IC50低于300nM。实施例化合物在人主动脉平滑肌细胞测定法中的数据显示如下：
Figure G2007800148399D00501
急性体内可的松转化测定法
通常，化合物经口给予小鼠，小鼠通过注射化合物后在设定时间点皮下注射可的松被激发，并且一段时间后采集每一只动物的血。然后，将分层的血清分离，并用于经LC-MS/MS分析可的松和氢化可的松的水平，随后计算各剂量组的平均氢化可的松百分抑制作用。具体地，雄性C57BL/6小鼠得自Harlan Sprague Dawley，平均体重25克。到达时记录确切体重，并且小鼠随机分为相似体重的组。在1％w-w HEC、0.25％w-w聚山梨酯80、0.05％w-w Dow Corning消泡剂#1510-US中，根据假设的平均体重25克，以不同的剂量制备化合物。化合物经口给予，每只动物200μl，随后在化合物给予后1-24小时皮下给予，每只动物200μl的30mg/kg可的松。可的松激发10分钟时，在CO2室中1分钟，将每只动物处死，随后通过心脏穿刺采集血液至血清分离试管中。一旦完全凝结，将试管在2500xg、4℃旋转15分钟，血清转移至96-孔板(CorningInc，Costar#4410，cluster tubes，1.2ml，聚丙烯)的孔中，并将板于20℃冷冻直至经LC-MS/MS分析时。为了分析，溶化血清样品，并通过加入含有d4-氢化可的松内标物的乙腈沉淀蛋白质。将样品涡旋混合并离心。移出上清液并在暖氮气流下干燥。提出物在乙腈/水(1:1)中重新配制，并注入LC-MS/MS系统。可的松和氢化可的松的水平通过选择性反应监测模式，随后在三联四极质谱分光光度计上正ACPI电离测定。
在急性体内可的松转化测定法中，实施例化合物的数据显示如下：
Figure G2007800148399D00511
药学可接受的盐及其制备的通常方法在本领域中是众所周知的。见，例如，P.Stahl，et al.，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge，etal.，＂Pharmaceutical Salts，＂Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，January1977。本发明的化合物优选配制成通过各种途径给药的药物组合物，最优选地，这类组合物用于口服给药。这类药物组合物及其制备方法在本领域内是众所周知的。见，例如，REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro，et al.，eds.，19thed.，Mack Publishing Co.，1995)。
根据本发明需要构成有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐的具体剂量将取决于待治疗的病症的具体状况。考虑因素例如剂量、给药途径和给药频率最好由主治医生决定。通常，口服或肠胃外给药的可接受的有效剂量范围是约0.1mg/kg/天～约10mg/kg/天，对于人类患者其转变为约6mg～600mg，且更通常为30mg～200mg。这些剂量将每天分1～3次给予需要此治疗的患者，或者常常需要有效治疗选自本文所述的疾病中的疾病。
在制备制剂领域中的技术人员根据所选化合物的特殊性质、待治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段以及其它相关状况容易选择适宜的剂型和给药方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，MackPublishing Co.(1990))。本文所要求的化合物可通过各种途径给予。在患有本文所述的疾病或发展成为本文所述的疾病风险的患者治疗中，式(I)化合物或其药物学上可接受的盐可以使化合物在有效量下是生物有效的任何剂型或模式给予，包括口服和肠胃外途径。例如，有效化合物可经直肠、经口、经吸入或通过皮下、肌内、静脉内、经皮肤、鼻内、直肠、眼、局部、舌下、口腔或其它途径给予。用于治疗本文所述的疾病，口服给药是优选的。当口服给药不可能或不优选时，组合物可以制成适于肠胃外给药的形式，例如静脉内、腹膜内或肌内。

Claims (18)

1.下式结构表示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FSB00000566060600011
其中
Ra是-H或-OH；
Rb是-H；或者
Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成
Figure FSB00000566060600012
其中所述星号表示与所述内酰胺环共用的碳原子；
R1是卤素；
R2是卤素；
R3是-H；
R4是卤素，
Figure FSB00000566060600013
或
Figure FSB00000566060600014
其中所述虚线表示连接到所述R4位置的点；
R5是卤素，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C4)烷基，
Figure FSB00000566060600015
或
Figure FSB00000566060600016
其中所述虚线表示连接到R5所示位置的点；
其中m是1；
其中n是1；
R6是-H；
R7是-H，-卤素，或任选被1至3个卤素取代的-(C1-C4)烷基；
R8在各种情况下独立地是-H或任选被1至3个卤素取代的-(C1-C6)烷基；
R9是-H或-卤素；
R22在各种情况下独立地是-H。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Ra和Rb是氢。
3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Ra是-OH并且Rb是氢。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中Ra和Rb与它们所连接的环己基环组合形成
Figure FSB00000566060600021
其中所述星号表示与所述内酰胺环共用的碳原子。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-氯并且R2是-氯，并且R3是-H。
6.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是
Figure FSB00000566060600022
7.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中R4是
Figure FSB00000566060600023
并且R6是-H。
8.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是
Figure FSB00000566060600024
Figure FSB00000566060600025
或
Figure FSB00000566060600026
其中R8是任选被1至3个卤素取代的-(C1-C3)烷基。
9.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是
10.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是
Figure FSB00000566060600031
11.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是
Figure FSB00000566060600032
其中R8是任选被1至3个卤素取代的-(C1-C3)烷基。
12.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是氯或氟。
13.权利要求1的化合物，其为2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮或其药学可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其为2-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基}-联苯-4-基甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮或其药学可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其选自：
2-(4-溴-2，6-二氯-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(3，5-二氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-联苯基-4-羧酸甲酯；
3′，5′-二氯-4′-(1-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-联苯基-4-羧酸；
2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基}-联苯-4-基甲基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苄基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
反式2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
顺式2-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
顺式-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
反式-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
顺式2-(3，5-二氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-8-羟基-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
Figure FSB00000566060600041
或其药学可接受的盐。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
17.权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗需要的患者的2型糖尿病的药物中的用途。
18.用于制备权利要求13的化合物的中间体，其中所述中间体是
Figure FSB00000566060600042
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