CN101422462B - 磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，提供磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用。所述磷酸川芎嗪具有以下功能：长期给药可降低遗传性扩心病的死亡率，改善扩张型心肌病的心功能，减轻左心室的扩张；减轻扩心病心肌细胞的肥大及间质胶原的增生；减轻扩心病心肌纤维粗细不均，排列紊乱，线粒体肿胀、嵴断裂，肌浆网扩张，闰盘连接破坏；提高心肌细胞间连接蛋白Cx40的表达，提高肌球蛋白轻链My14、My17的表达，降低肌收缩蛋白Myot的表达，降低胶原纤维Col1a1、Co13a1的表达。
Description
技术领域
本发明涉及磷酸川芎嗪，特别是涉及磷酸川芎嗪的一种新用途。
背景技术
扩张型心肌病，是以心室扩张和心肌收缩功能受损为主要特征的心肌疾病，临床表现以进行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞，甚至猝死为基本特征，预后极差，5年生存率不及50％。典型病理特征是心室腔扩张，心壁变薄，心肌细胞凋亡，主要病因是病毒性心肌炎和基因突变，占扩张型心肌病发病率的70％。
临床研究中发现了多种与扩心病相关的突变基因，但多数基因突变会同时导致HCM和DCM，而cTnT蛋白的R141W突变(肌钙蛋白的精氨酸Arg→色氨酸Trp)仅导致DCM，因此该突变的基因模型对于研究扩心病的发病具有特异性。中国医学科学院实验动物研究所遗传中心建立的转基因扩张型心肌病模型cTnTR141W为目前国内仅有的扩心病基因工程动物模型，该模型小鼠表现为心室扩张、室壁变薄、心功能下降，与人类扩心病的病理表型相似。
川芎嗪(C8H12N2)是一种存在于许多植物如川芎中的已知化学单体，磷酸川芎嗪(C8H12N2·H3PO4·H2O，Tetramethylpyrazine Phosphate，TMPP)为其衍生物，其结构及有关生物活性已报道于有关教科书及已发表的文献中，但磷酸川芎嗪作为制备治扩张型心肌病药的用途至今未见报道。
发明内容
本发明的主要目的在于提供磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心 肌病的药物中的应用。
本发明提供的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用：
所述磷酸川芎嗪包括磷酸川芎嗪单体及赋形剂或载体；
所述的扩张型心肌病是指cTnTR141W(肌钙蛋白T的精氨酸Arg→色氨酸Trp)导致的死亡。
所述的扩张型心肌病是指cTnTR141W导致的左心室进行性扩张，心功能进行性减退。
所述的扩张型心肌病是指cTnTR141W导致的左心室心肌细胞的不规则肥大，间质的胶原纤维增生。
所述的扩张型心肌病是指cTnTR141W导致的心肌纤维粗细不均，排列紊乱，线粒体肿胀、嵴断裂，肌浆网扩张，闰盘连接破坏。
所述的扩张型心肌病是指cTnTR141W导致的心肌细胞间连接蛋白Cx40表达的降低，肌球蛋白轻链My14、My17表达的降低，肌收缩蛋白Myot表达的升高，胶原纤维Col1a1、Col3a1表达的升高。
本发明的磷酸川芎嗪一般以药物组合物的形式使用，也可以单体的形式使用。可通过口服、注射给药，可以这种组合物含有治疗有效计量的作为活性成分的磷酸川芎嗪和可药用辅料。含有磷酸川芎嗪的药物组合物可通过口服、注射给药，可以制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂，或口服液等剂型供临床应用。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提供的磷酸川芎嗪具有以下功能：可减轻肌钙蛋白突变导致的左心室的进行性扩张及心功能的减退；减轻心肌细胞的不规则肥大，减少间质胶原纤维的生成；改善心肌纤维排列及闰盘结构，减轻线粒体肿胀，肌浆网扩张；增加心肌细胞间连接蛋白、肌球蛋白轻链的表达，降低肌收缩蛋白的表达。从而为磷酸川芎嗪应用于扩张型心肌病的防治提供了直接有力的实验依据和理论基础，既有很强的科学性和创新性，又有很高的开发应用价值。
本发明利用实验室建立的cTnTR141W转基因扩张型心肌病模型， 对20种低毒、结构明确、对心血管系统有治疗潜力的中药单体成分进行筛选，结果显示磷酸川芎嗪对扩张型心肌病具有较好的防治作用。磷酸川芎嗪长期给药可降低扩心病的死亡率，改善扩张型心肌病的心功能，减轻左心室的扩张；减轻扩心病心肌细胞的肥大及间质胶原的增生；减轻扩心病心肌纤维粗细不均，排列紊乱，线粒体肿胀、嵴断裂，肌浆网扩张，闰盘连接破坏；提高心肌细胞间连接蛋白Cx40的表达，提高肌球蛋白轻链My14、My17的表达，降低肌收缩蛋白Myot的表达，降低胶原纤维Col1a1、Col3a1的表达。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案进行一步说明，但不作对本发明的限定：
实施例1
磷酸川芎嗪长期给药对扩心病模型小鼠生存率的影响：
1.动物分组及给药：PCR法鉴定cTnTR141W转基因阳性鼠。将阴性鼠作为对照，阳性鼠在出生1.5个月后根据心脏超声结果将动物按体重、心功能均匀分为模型组及磷酸川芎嗪给药组，每组12只。磷酸川芎嗪(45mg/kg，国药准字H11021964，北京市燕京药业有限公司)口服给药，连续给药6个月。
2.生存分析：该cTnTR141W转基因扩张型心肌病模型在饲养过程中有个体的死亡，我们将从给药开始到观察终点各组的动物死亡数记录下来，阴性对照组动物死亡数为0只，模型组动物死亡数为7只，磷酸川芎嗪组动物死亡数为2只，结果显示磷酸川芎嗪可降低扩心病模型的死亡率。
实施例2
磷酸川芎嗪长期给药对扩心病模型小鼠心功能及构型的影响(超声)：
每个月进行一次心脏超声检测，三溴乙醇麻醉，采用小动物超 声仪(Vevo770小动物超声探测系统，加拿大)，30MHz的探头扫描，对左心室长轴M超结果进行心脏超声影像分析，比较各组动物的心脏形态及心功能，包括BW(body weight，体重)、LVPW；d(舒张期左室后壁的厚度)、LVPW；s(收缩期左室后壁的厚度)、LVAW；d(舒张期左室前壁的厚度)、LVAW；s(收缩期左室前壁的厚度)LV Mass(AW)(左室重量)、Diameter；s(收缩期左室内径)、Diameter；d(舒张期左室内径)、Volume；s(收缩期左室容积)、Volume；d(舒张期左室容积)、SV(Stroke Volume，每搏输出量)、EF(Ejection Fraction，射血分数)、FS(Fractional Shortening，短轴缩短率)、CO(Cardiac Output，心输出量)。结果显示磷酸川芎嗪可显著减轻扩心病模型心腔的扩张，改善心功能，其作用包括显著降低左心室内径及容积，增加射血分数及短轴缩短率，降低左心室重量。具体结果见表1。
表1 给药6个月心脏超声结果
实施例3
磷酸川芎嗪长期给药对扩心病模型小鼠心脏显微结构的影响 (HE及Masson染色)：
1.方法：固定心脏，石蜡切片，常规HE染色。Masson复合染色液5min，0.2％醋酸水溶液稍洗，5％磷钨酸5-10min，0.2％醋酸水溶液浸洗2次，亮绿染色液5min。0.2％醋酸水溶液浸洗2次，无水乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。光镜下观察：胶原纤维呈绿色，肌纤维呈红色，红细胞呈桔红色。
2.结果：光镜下观察，模型组心肌纤维不均匀肥大，排列紊乱，部分细胞空泡样变性；心肌细胞核大，深染，伴异形；心肌局部有纤维组织增生。磷酸川芎嗪组心肌细胞的肥大及排列紊乱均有显著改善，间质的胶原纤维也显著减少。
实施例4
磷酸川芎嗪长期给药对扩心病模型小鼠左心室超微结构的影响(电镜)：
1.方法：新鲜心肌组织固定于2.5％戊二醛溶液，再用1％锇酸后固定，丙酮梯度脱水后用Epon812包埋，每例包埋5块，超薄切片用醋酸铀及枸橼酸铅双染色，JEM1230型投射电镜观察。仪器：JEM1230型透射电镜(日本电子公司)，LEICA UCT型超薄切片机(德国莱卡公司)。
2.结果：模型组心肌纤维粗细不均，线粒体高度肿胀及空泡形成，肌质网中度扩张，闰盘连接破坏。磷酸川芎嗪组心肌纤维结构清晰，大部分线粒体结构正常，肌质网轻度扩张，闰盘结构较清晰。
实施例5
磷酸川芎嗪长期给药对扩心病模型小鼠心脏重要基因表达的影响(RT-PCR法)：
1.方法：将组织在液氮中磨成粉末后，再以50-100mg组织加入1ml Trizol液研磨，研磨液室温放置5分钟；加0.2ml氯仿，盖紧离心管，剧烈摇荡离心管15秒；取上层水相于一新的离心管，加入0.5ml 异丙醇，室温放置10分钟，4℃下12000g离心10分钟；弃上清液，加入1ml 75％乙醇，涡旋混匀，4℃下7500g离心5分钟；小心弃去上清液，室温干燥5-10分钟，将RNA溶于水中。取2ug RNA，用SSIIIRT(Invitrogen)试剂盒合成cDNA。PCR反应体系(20μl)及条件：10XPCR Buffer 2μl，25mM MgCL2 1μl，10mM dNTPs 0.4μl，25μM上下游引物各0.2μl，cDNA 1μl，Taq Polymerase 0.2μl，ddH2O 15μl。反应条件为94℃预变性30sec，72℃延伸30sec，退火温度及时间、引物序列、循环数如表2所示：
表2 RT-PCR引物序列及反应条件
Gapdh(3-磷酸甘油醛脱氢酶)为内参照；
Cx40，43为connexin40，43(连接蛋白)；
My14，My17为myosin light chain(肌球蛋白轻链)；
Myot为myotilin(肌收缩蛋白)；
Col1a1为collagen，type1，alpha1(I型胶原纤维)；
Col3a1为collagen，type3，alpha1(III型胶原纤维)；
2.结果：磷酸川芎嗪提高心肌细胞间连接蛋白Cx40的表达，提高肌球蛋白轻链My14、My17的表达，降低肌收缩蛋白Myot的表达，降低胶原纤维Col1a1、Col3a1的表达。
Claims (9)
1.磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述磷酸川芎嗪包括磷酸川芎嗪单体及赋形剂或载体。
3.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述扩张型心肌病是指cTnT蛋白的R141W突变导致的心肌病。
4.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述的扩张型心肌病是指cTnT蛋白的R141W突变导致的左心室进行性扩张，心功能进行性减退。
5.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述的扩张型心肌病是指cTnT蛋白的R141W突变导致的左心室心肌细胞的不规则肥大，间质的胶原纤维增生。
6.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述的扩张型心肌病是指cTnT蛋白的R141W突变导致的心肌纤维粗细不均，排列紊乱，线粒体肿胀、嵴断裂，肌浆网扩张，闰盘连接破坏。
7.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述的扩张型心肌病是指cTnT蛋白的R141W突变导致的心肌细胞间连接蛋白Cx40表达的降低，肌球蛋白轻链My14、My17表达的降低，肌收缩蛋白Myot表达的升高，胶原纤维Col1a1、Col3a1表达的升高。
8.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述磷酸川芎嗪以药物组合物的形式使用。
9.根据权利要求1所述的磷酸川芎嗪作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述磷酸川芎嗪以单体的形式使用。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
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| CN1824776A (zh) * | 2005-02-23 | 2006-08-30 | 中国医学科学院阜外心血管病医院 | 扩张型心肌病诊断和治疗方法及用于该方法的试剂 |
| CN1969940A (zh) * | 2005-11-22 | 2007-05-30 | 李呼伦 | 一种抗病毒药用组合物 |
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