CN101421266A

CN101421266A - 制备cgrp拮抗剂的方法

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Publication number: CN101421266A
Application number: CNA2007800129364A
Authority: CN
Inventors: K·贝利克; N·赖弗拉
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2007-04-06
Publication date: 2009-04-29
Also published as: US20090281306A1; ATE440843T1; DE602007002182D1; WO2007120591A1; CA2649159A1; US7829699B2; ES2330166T3; EP2007764A1; JP2009533439A; AU2007238895A1; EP2007764B1

Abstract

一种制备N－[(3R，6S)－6－(2，3－二氟苯基)－2－氧代－1－(2，2，2－三氟乙基)氮杂环庚烷－3－基]－4－(2－氧代－2，3－二氢－1H－咪唑并[4，5－b]吡啶－1－基)哌啶－1－羧酰胺的有效合成方法，通过偶联(3R，6S)－3－氨基－6－(2，3－二氟苯基)－1－(2，2，2－三氟乙基)氮杂环庚烷－2－酮和2－氧代－1－(4－哌啶基)－2，3－二氢－1H－咪唑并[4，5－b]吡啶二盐酸盐进行，使用1，1’－羰二咪唑(“CDI”)作为羰基源；和一种N－[(3R，6S)－6－(2，3－二氟苯基)－2－氧代－1－(2，2，2－三氟乙基)氮杂环庚烷－3－基]－4－(2－氧代－2，3－二氢－1H－咪唑并[4，5－b]吡啶－1－基)哌啶－1－羧酰胺的钾盐的有效制备方法。

Description

制备CGRP拮抗剂的方法

发明背景

提交于2004年4月9日的国际专利申请PCT/US2004/010851(在2004年10月28日公开为WO2004/092166)和2004年4月9日提交的PCT/US2004/011280(在2004年10月29日公开为WO2004/092168)以及U.S申请序列号10/838,835(在2005年10月11日公布为U.S.专利号6,953,790)公开了可以用于治疗人类或者其他物种疾病或者状况的化合物，所述疾病或者状况可以用降钙素基因-相关肽(CGRP)受体功能的抑制剂、调节剂或者促进剂处理。所述疾病或者状况包括在参考文献中提及的那些，并且具体包括偏头痛和群集性头痛。

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺，1：

是一种有效的CGRP调节剂。化合物1的实验室制备描述在国际性专利申请PCT/US2004/010851和PCT/US2004/011280以及U.S专利申请序列号10/838,835中。

在化合物1的合成中使用的某些中间体的实验室制备同样描述在上述申请中。所述中间体包括中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2：

和中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，3：

及其盐，包括2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐：

合成化合物1的先前工艺，包括中间体2和3的合成，效率相对较低并且在生产的角度上成本昂贵，和/或会导致产生用于其他合成和/或研究的次最佳盐和/或溶剂化物形式。

关于中间体2，已经发现现有合成工艺需要过多步骤，包括大量分离步骤，这使得整个合成过程缓慢以及昂贵。由此，仍然需要其中化合物2的合成路线有效和经济的改良的化合物1的合成路线。

制备中间体3的现有工艺同样是昂贵和低效的。所述已知的路线从2，3-二氨基吡啶(“DAP”)的还原烷基化开始，随后进行CDI-介导的环状脲形成和，最后进行酸性Boc-基团脱保护/盐形成。该“DAP”路线的特征在于高成本原料和试剂以及第一步的低产率，这导致总体成本过高。由此，仍然需要其中中间体3的合成路线有效和经济的改良的化合物1的合成路线。

最后，使用4-硝基苯基氯甲酸酯作为羰基源制备化合物1的现有工艺导致产率低于最优产率。所述现有工艺进一步需要化合物的中性形式在转化成优选的盐形式之前被分离出来。此外，化合物1的先前实验室制备形式，包括游离碱形式和盐形式，在稳定性和生物利用度方面低于其理想性能。由此，仍然需要改良的化合物1及其药学上可接受的盐的合成路线，使得化合物能够得到大规模生产配制、存储和销售。

发明概述

本发明提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的有效合成方法，偶联中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2(特别是其盐酸盐形式)和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3(特别是二盐酸盐形式)，使用1，1’-羰二咪唑作为羰基源。本发明进一步提供了N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的钾盐形式的有效制备方法，包括钾乙醇化物形式。

另外，本发明提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2，包括其盐并且特别是盐酸盐形式；和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3(包括其盐并且特别是其二盐酸盐形式)的有效合成方法。

本发明的另一方面在于N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的钾盐，包括钾盐乙醇化物和钾盐水合物的优良性能。

发明详述

本发明提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1及其钾盐乙醇化物的方法：

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1及其钾盐乙醇化物合成示于方案1中：

方案1

方案1A

方案1B

方案1C

方案1A表明了使用1，1’-羰二咪唑作为羰基源由中间体2和3合成化合物1的中性形式的有效方法；方案1B表明了由化合物1的中性形式开始合成化合物1的钾盐的有效方法；和方案1C表明了使用1，1’-羰二咪唑作为羰基源直接由中间体2和3合成化合物1的钾盐形式的有效方法，不需要分离化合物1的中性形式。

由此，在本发明的一种实施方案中提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的方法，包括在1，1’-羰二咪唑存在下使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应。

本发明的另一实施方案提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1钾盐乙醇化物的方法，包括以下步骤：

(1)在1，1’-羰二咪唑存在下，使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应；

(2)分离N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺，1；和

(3)使所述N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1与叔丁醇钾和乙醇反应。

本发明的另一实施方案提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1钾盐乙醇化物的方法，其不需分离化合物1的中性形式，包括以下步骤：

(1)在1，1’-羰二咪唑存在下，使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应；和

(2)使N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺，1，与叔丁醇钾和乙醇反应。

由此，本发明的另外实施方案提供了制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺1的方法，其中(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐与1，1’-羰二咪唑反应，从而形成己内酰胺酰基咪唑中间体，随后该中间体与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应。

如本文所包含的反应方案和实施例中所述，N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的钾盐乙醇化物在无水条件下获得。当所述反应在水存在下进行时，取决于水的含量，反应产生或者纯的乙醇化物、纯的水合物或者混合的乙醇化物/水合物。由于空气湿度的存在，分离的钾盐乙醇化物或者混合的乙醇化物/水合物随着时间的流逝会转化成水合物。

本发明的另一方面提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2及其盐的方法：

特别是它的盐酸盐：

(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2和它的盐酸盐的合成表明在方案2中：

方案2

方案2表明，由廉价和可轻易获得的二氟代苯直接形成氯乙酰苯；使用钯催化选择性形成Z-烯丙基醇；使用结晶驱动不对称转化，从而设定胺立构中心；随后顺式选择性氢化和差向异构化，从而设定苄基立构中心和反式几何结构。

由此，本发明的实施方案提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2的方法，包括以下步骤：

(1)在顺式选择性催化剂存在下，将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂

-3-铵盐氢化成(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；

(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R₃N(其中R各自独立地为C_1-4烷基)和羟基硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2。

本发明的另一实施方案提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，包括以下步骤：

-3-铵盐氢化为(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐；

(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵盐与R₃N(其中R各自独立地为C_1-4烷基)和羟基硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和

(3)使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮与HCl反应。

本发明的另一实施方案提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2，的方法，包括以下步骤：

(1)在多相钯催化剂存在下，将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂

-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐氢化为(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐；

(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐与Et₃N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2。

(2)使(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵二甲苯甲酰基酒石酸盐与Et₃N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应，从而形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮；和

本发明的另一实施方案提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，包括以下步骤：在顺式选择性催化剂存在下将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂

-3-铵盐氢化成(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基之前，使3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-氮杂

-2-酮与2-羟基-5-硝基苯甲醛和手性酸反应，从而形成(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂

-3-铵盐。

本领域熟练技术人员应当认可，可以使用L-二甲苯甲酰基酒石酸之外的手性酸。类似地，应当认识到，羟基硝基苯甲醛的目的是作为差向异构试剂，和由此可以使用其他能够差向异构化氮杂

酮环上的适当取代基的化合物。本领域熟练技术人员还应当认可，可以形成不是氯化物盐的盐。由此，在最终一步描述了使用HCl形成氯化物盐的上述几种实施方案中，还可以使用其他酸(比如HBr、H₂SO₄和HNO₃等等)形成有用的盐。

在另一方面中，本发明提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐，3，的方法：

及其盐，包括二盐酸盐。2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐的合成示于方案3中：

方案3

在方案3中，在第一步骤中，对3-氨基-2-氯吡啶(“ACP”)进行还原烷基化。在IPAC存在下，使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯、三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠(“STAB”)反应，从而形成胺乙基4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸酯。在第二步骤中，在胺与氯磺酰(sulfonyl)基异氰酸酯(CSI)的反应中，一般在H₂O和THF存在下进行，脲得到形成。在第三步骤中，脲在钯催化剂存在下进行环化。一般地，脲在NaHCO₃、i-PrOH、Pd(OAc)₂和二(二苯膦基)丁烷(dppb)存在下反应，从而获得环状脲。在进一步的氨基甲酸乙酯脱保护步骤中，环状脲在NaOH和EtOH存在下反应，从而获得吡啶杂环二盐酸盐3。在实践中，可以将其他碱或者碱的组合(包括LiOH和KOH)用于该最终步骤中，和其他可接受的盐形式可以通过用包括HBr、HI、H₂SO₄、HNO₃等等的酸替换HCl进行制备。另外地，酸盐可以在两个亚步骤中获得，其中首先引入碱以使吡啶部分脱保护，随后引入酸形成酸盐形式。

如以上和随后的实施例中所述，该ACP路线包括四步合成步骤和特征为还原烷基化，使用氯磺酰基异氰酸酯形成伯脲，对伯脲进行Pd-催化环化和水解氨基甲酸乙酯。ACP路线的原料/试剂的成本显著低于DAP路线所需的那些，并且所有步骤都具有高产率。

由此，在本发明的一方面中提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐3的方法，包括以下步骤：

(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸C_1-4烷基酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C_1-4烷基酯；

(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C_1-4烷基酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C_1-4烷基酯；

(3)在NaHCO₃、Pd(OAc)₂和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸C_1-4烷基酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C_1-4烷基酯；

(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸C_1-4烷基酯与HCl反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐。

本发明的另一实施方案提供了制备中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐3的方法，包括以下步骤：

(1)在三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下使3-氨基-2-氯吡啶与4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯反应，从而形成4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；

(2)使4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯与氯磺酰基异氰酸酯反应，从而形成4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；

(3)在NaHCO₃、Pd(OAc)₂和二-(二苯膦基)丁烷存在下，使4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯反应，从而形成4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯；

(4)使4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯与HCl反应，从而形成2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐。

本发明并不限于在该申请中描述的具体实施方案，和事实上包括未在以上明确说明的其他特征，包括但不限于具体溶剂和反应条件的应用，具体试剂形式(包括中间体2和3的中性形式，和非HCl盐形式的盐形式)的应用，和具体分离或者提取工艺的应用或者不应用，和其他特征。

在本文中存在数个缩略语、简称和其它简写。虽然这些术语是本领域熟练技术人员所已知的，但是在以下显示了概述了这些术语的表格：

IPAcIPAnHexLiTHFBOCCDIMTBEtoldppedppbDMAcTFAACPSTAB

乙酸异丙酯异丙醇正己基锂四氢呋喃叔丁氧羰基1，1’-羰二咪唑甲基叔丁基醚苯甲酰基或者甲苯二-(二苯膦基)乙烷二-(二苯膦基)丁烷二甲基乙酰胺三氟乙酸3-氨基-2-氯吡啶三乙酸基硼氢化钠

实施例1

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺

向装配有悬挂式搅拌器、热电偶和氮气入口的12L 4颈烧瓶中加入己内酰胺盐酸盐2-MTBE溶剂化物(校正为HCl盐为412g；MTBE溶剂化物一般含78-79wt％的盐酸盐)。然后，在室温下将THF加入其中(4.1L；10mL/g)，随后将三乙胺(194ml；1.2当量)加入其中。在室温下使浆液老化。向分离的装配有悬挂式搅拌器、热电偶和氮气入口的22L 4颈烧瓶中加入CDI(233g；1.25当量)和THF(2.3L；相对于CDI 10ml/g)。在室温下将溶液放置。在室温下，在1～1.5小时的时间内将己内酰胺浆液溶液加入到CDI溶液中，然后在室温下将其放置1小时，然后对反应进行测定，测定己内酰胺酰基咪唑中间体的转化(>98.5 LCAP转化)。然后将哌啶杂环3(418g；1.25当量)加入其中，随后加入Et₃N(419mL；2.6当量)。将浆液加热到60℃，并且在该温度下保持过夜。HPLC测定表明97.4％的LCAP转化。然后将水(190mL；相对于THF～3vol％)加入其中，并且在60℃下将反应混合物另外放置2.5小时，在此之后LC测定表明99.8的LCAP转化。然后将反应混合物冷却至15℃，随后用MTBE(3.1L；7.5ml/g)猝灭和用10％(w/w)柠檬酸水溶液(4 x 2L；5ml/g)洗涤。然后，对有机层进行测定，测定咪唑和哌啶酰基咪唑杂质(<0.2LCAP)。然后，有机层用5％(w/w)碳酸氢钠水溶液(2L；5ml/g)洗涤，随后用水(2L；5ml/g)洗涤，然后使其通过串联过滤器，从而给出620g期望产品。(95.3％测定产率，98LCAP纯度)。

实施例2

将己内酰胺2(8.23kg(基于68wt％测定，5.60kg己内酰胺盐酸盐))充入具有THF(66.4L)和三乙胺(1.90kg)的惰性容器A中。向容器B中充入CDI(3.163kg)和THF(30L)。在1.5小时时间内，将容器A内的物质转入到容器B中，并且将容器B内的混合物放置1小时。此时，HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成将要完成。将哌啶杂环3(5.0kg)充入到容器B中，随后将三乙胺(4.12kg)充入其中。当HPLC分析表明偶联已经完成(剩余<0.2 LCAP己内酰胺-CDI加合物)时，将该批次加热至60℃并且将其放置过夜。将MTBE(49 l)和10％柠檬酸水溶液(29 l)加入其中并且将各相分离。有机相再次用10％柠檬酸水溶液(29L)洗涤，然后用5％ NaHCO₃溶液(2 x 28L)洗涤。此时，最后水相的pH值为9。有机相用DI水(27L)洗涤和对MTBE溶液中的化合物进行测定，中性化合物1的测定产量等于8.49kg，96.0％。HPLC测定还表明仍然剩余N-酰基咪唑的1.0 LCAP加合物。因此，MTBE溶液再次用10％柠檬酸水溶液(2 x 29L)、5％ NaHCO₃水溶液(2 x 28L)和水(27L)洗涤。再次对MTBE溶液进行HPLC测定。测定产率：中性化合物454＝8.27kg，93.5％，98.9LCAP，<0.1LCAP N-酰基咪唑加合物。

实施例3

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物

通过0.1μm筒式过滤器将化合物1(8.27kg)的MTBE溶液充入到惰性容器中，并且使用局部真空和在保持T<40℃下将其浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和在真空下，在<40℃下将溶液再次浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和分析溶液的残余THF/MTBE含量(未检测到)。将为固体的叔丁醇钾(1.720kg)充入到容器中，并且将混合物升温至45℃以溶解所有固体。然后，在<40℃下将该批次浓缩至58L的最终体积(基于中性454，7ml/g)。在过滤之前，使所得浆液冷却至室温过夜。所得滤饼用冷乙醇(25L)洗涤和所得固体在40℃下，在真空中进行干燥。使用共研磨机破裂固体结块。产量＝7.97kg，84％。

实施例4

在250mL 3-颈圆底烧瓶上装配机械搅拌器和具有氮气入口的claisen接合器以及热电偶。将化合物1(12.49g)和精密乙醇(165mL)充入到容器中。在60℃油浴中对悬浮液进行加热，并且对悬浮液进行搅拌。当内部温度达到38℃时，所有的固体得到溶解和获得均相溶液。将油浴温度降低至50℃和使内部温度达到44℃。然后，将叔丁醇钾(2.72g 95％纯度的物质)加入其中(观察到轻微放热，达到46℃)。然后，用确认的化合物1钾盐乙醇化物(20mg)对所得溶液进行种晶。将油浴温度降低至40℃和将该批次放置约1小时。将在油浴上进行的加热停止和在约1小时时间内将悬浮液冷却至25℃。然后，在冰浴中将该批次冷却至<5℃和放置约2小时。将该批次滤过中等空隙度的熔结漏斗和在真空和氮气保护下对滤饼进行干燥，直至获得恒重为止或者通过NMR(DMSO-d6)检测的残余EtOH的量相对于化合物1为约80mol％为止。化合物1的钾盐(11.15)以78％的产率(99.4 LCAP，99.6％ ee)被获得为紧密结合的乙醇溶剂化物。

实施例5

将己内酰胺HCl盐2(30g(基于68wt％测定，20.4g己内酰胺HCl盐))充入到具有THF(240ml)和三乙胺(6.91g)的惰性烧瓶A中。向烧瓶B中充入CDI(11.53g)和THF(110ml)。在50分钟时间内，将容器A内的物质转入到容器B中，并且将容器B内的混合物放置1小时。此时，HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成将要完成。将哌啶杂环3(18.2g)充入到容器B中，随后将三乙胺(15.0g)充入其中。当HPLC分析表明偶联已经完成(剩余<0.2 LCAP己内酰胺-CDI加合物)时，将该批次加热至60℃并且将其放置过夜。将MTBE(180ml)和10％柠檬酸水溶液(105ml)加入其中并且将各相分离。有机相再次用10％柠檬酸水溶液(105ml)洗涤，然后用5％ NaHCO₃溶液(2 x 100ml)洗涤。此时，最后水相的pH值为9。有机相用DI水(100ml)洗涤(加入5ml饱和含水盐水，从而给出良好的相分离)。MTBE溶液的HPLC测定给出中性化合物1的测定产量为31.95g，99.1％，98.8LCAP。利用局部真空和保持T<40℃下，将中性化合物1的MTBE溶液(31.95g)浓缩至少量。将乙醇(240ml)加入其中，和在局部真空下，在<40℃下再次将溶液浓缩至少量。将乙醇(116L)加入其中，从而使得溶液的体积达到420ml，和对溶液中的中性化合物1进行测定：结果：30.3g，53.5mmol。将叔丁醇钾(6.3g)加入其中和将混合物升温至45℃以溶解所有固体。然后，在<40℃下将该批次浓缩至210ml的最终体积(基于中性454，7ml/g)。将所得浆液冷却至室温保持2小时，并且通过过滤收集所得固体。所得滤饼用冷乙醇(100ml)洗涤和所得固体在40℃下，在真空中进行干燥。产量＝30.2g，87％。

实施例6

将己内酰胺HCl盐2(8.23kg(基于68wt％测定，5.60kg己内酰胺HCl盐))充入到具有THF(66.4L)和三乙胺(1.90kg)的惰性容器A中。向容器B中充入CDI(3.163kg)和THF(30L)。在1.5h时间内，将容器A内的物质转入到容器B中，并且将容器B内的混合物放置1小时。此时，HPLC分析表明己内酰胺酰基咪唑的形成将要完成。将哌啶杂环3(5.0kg)充入到容器B中，随后将三乙胺(4.12kg)充入其中。当HPLC分析表明偶联已经完成(剩余<0.2 LCAP己内酰胺-CDI加合物)时，将该批次加热至60℃并且将其放置过夜。将MTBE(49 l)和10％柠檬酸水溶液(29 l)加入其中并且将各相分离。有机相再次用10％柠檬酸水溶液(29L)洗涤，然后用5％ NaHCO₃溶液(2x 28L)洗涤。此时，最后水相的pH值为9。有机相用DI水(27L)洗涤。HPLC剖面图表明仍然剩余己内酰胺N-酰基咪唑1.0 LCAP加合物杂质。MTBE溶液再次用10％柠檬酸水溶液(2 x 29L)、5％ NaHCO₃水溶液(2 x 28L)和水(27L)洗涤。MTBE溶液的HPLC测定给出中性化合物1的测定产量为8.27kg，93.5％，98.9LCAP，<0.1LCAP己内酰胺N-酰基咪唑加合物。通过0.1μm筒式过滤器将中性化合物1(8.27kg)的MTBE溶液充入到容器中，并且使用局部真空和在保持T<40℃下将其浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和在局部真空下，在<40℃下将溶液再次浓缩至30L。将乙醇(116L)加入其中，和分析溶液的残余THF/MTBE含量(未检测到)。将为固体的叔丁醇钾(1.720kg)充入到容器中，并且将混合物升温至45℃以溶解所有固体。然后，在<40℃下将该批次浓缩至58L的最终体积(基于中性454，7ml/g)。在过滤之前，使所得浆液冷却至室温放置过夜。所得滤饼用冷乙醇(25L)洗涤和所得固体在40℃下，在真空中进行干燥。产量＝7.97kg，84％。

实施例7

(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮

步骤1：2-氯-1-(2，3-二氟苯基)乙酮

向5L4颈圆底烧瓶中加入1，2-二氟代苯(130.0g)和无水THF(1.3L)。在氮气下搅拌的同时，将该溶液冷却至<-60℃。向其中滴加加入正己基锂(455mL，2.5M/己烷)，使得T<-60℃(～15分钟加入时间)。溶液迅速转化为可搅拌的浆液，将其放置1小时使其冷却。向其中加入氯化锌(2.3L，0.5M/THF)，从而使得T<-60℃和浆液迅速转化为均相溶液。将溶液升温至0℃，随后将氯化铜(I)(11.3g)和氯乙酰氯(142g)加入其中，使得T<5℃。在20分钟后对反应进行测定和通过HPLC判断反应完成。反应用1N HCl(2L)猝灭，然后将双相系统转入到分液漏斗中和用IPAc(2L)稀释。将水相分离，和有机相再次用1N HCl(2L)，随后用1N NH₄OH(2 x 2L)和最后用水(2L)洗涤。将有机相浓缩成油。测定产量＝78％。然后，该油用庚烷稀释(800mL，未全部进入溶液)和对其进行搅拌，同时将其冷却至-30℃。在冷却期间，油变成结晶固体。在-30℃下将该浆液放置1小时，进行过滤和用冷庚烷洗涤。期望的产品以71％的产率(154g)得到分离。

步骤2：2-(2，3-二氟苯基)-2-乙烯基环氧乙烷

在氮气下，在搅拌的同时，将氯代苯乙酮(40g)的无水甲苯(400mL)溶液冷却至T<-60℃。向其中滴加加入乙烯基溴化镁(420mL，0.8M THF溶液)，使得T<-25℃。加入完成之后，将反应升温至0℃和测定反应完成。用1N HCl(250mL)将反应猝灭和将其转入到分液漏斗中，并且将水层分离。所得有机层再次用1N HCl(250mL)洗涤，随后用饱和碳酸氢钠(250mL)和水(250mL)洗涤。将有机物浓缩成油和直接用于下一步骤中。

向叔醇(210mmol)的甲苯(400mL)溶液中加入1N NaOH(400mL)，并且在室温下将双相系统搅拌4小时。通过HPLC对有机层进行测定，测定反应的完成情况。在反应结束时，将水层分离和有机层用水(400mL)洗涤。在真空中对有机物进行浓缩/共沸干燥，将其用于下一步骤中。两个步骤的一般测定产率为89％。

步骤3：N-[(3Z)-4-(2，3-二氟苯基)-5-羟基-1，1-二丙酰基戊-3-烯-1-基]乙酰胺

向装配有真空/N₂入口、温度传感器、加入漏斗和隔片的1升3颈圆底烧瓶中充入Pd(OAc)₂(392mg，1.75mmol，2mol％)、DPPE(835mg，2.09mmol，2.4mol％)、N-乙酰基二乙基丙二酸酯(43.8g，201mol，1.15当量)、NaOEt(1.20g，17.5mmol，10mol％)，并且用N₂充溢。向加入漏斗中加入基质乙烯基环氧化物(33.6g，174.8mmol)的100mL甲苯(KF<300ppm)溶液。向反应烧瓶中加入500mL甲苯(<300ppm)，所得混合物用N₂充溢和在室温下(20-25℃)搅拌10分钟。在5分钟时间内将乙烯基环氧化物溶液加入其中，并且在室温下(20-25℃)将所得混合物搅拌过夜(6-10小时)。将甲苯(140mL)和1N HCl(140mL)加入到烧瓶中，并且将双相混合物转入到分液漏斗中。将有机层分离，和用140mL 1N NaOH、140mL盐水和140mL水洗涤。最终的有机层用Darco-G60(2-5克)处理，搅拌10分钟并且进行过滤。将所得溶液浓缩至约300mL的体积(T＝20-25℃)。将溶液加热至40-45℃，并且在20分钟时间内将600mL正庚烷加入其中。在40-45℃下将浆液搅拌30分钟，并且使其冷却至室温下过夜。对溶液进行过滤和固体用2 x 120mL 8:1正庚烷:甲苯洗涤。在真空和N₂冲扫下对固体进行干燥(70％产率)。

步骤4：N-{(3Z)-4-(2，3-二氟苯基)-1，1-二丙酰基-5-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]戊-3-烯-1-基}乙酰胺

步骤3化合物(50.0g，125.2mmol)的400mL甲苯溶液用Et₃N(16.5g，162.7mmol)处理，随后加入25mL甲苯，随后加入MsCl(16.5g，162.7mmol)的120mL甲苯溶液，之后用25ml，确保温度不超过3℃。放置30分钟之后，浆液用250mL H₂O处理，然后升温至室温。将水层排出(观察到黑色碎片层)和有机层用1 x 200mL 1N NaOH和1 x 150mL 15％ NaCl溶液洗涤。将溶液浓缩至～150mL并且用300mL甲苯冲洗。加入375mL DMAC(KF～400)，从而提供用于下一步骤的溶液。

向橙色溶液中加入CF₃CH₂NH₂(37.2g，376mmol，此时温度升高几度)，随后向其中加入LiBr(2.17g，26mmol)，并且在28-30℃下将溶液放置13小时。反应用250mL IPAC和150mL H₂O稀释。将水层除去。所得有机层用150mL 1N NaOH和150mL 15％ NaCl水溶液洗涤。对IPAC层进行测定，表明产率为92％，将溶液浓缩至150mL体积并且将375mL DMAC加入其中。

步骤5：N-[6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂

-3-基]乙酰胺

向6的DMAC溶液(55g，114.49mmol，475mL体积)中加入LiCl(14.5g，343.5mmol)，随后向其中加入H₂O(6.1g，343.5mmol)。在113-115℃下将溶液放置12-14小时(在112℃下1小时之后，白色沉淀形成)。冷却至室温之后，将5g Darco加入其中并且将溶液滤过Solka-Floc。所得滤饼用285mL IPAC洗涤。将有机层分成两份，并且将其冷却至5-10℃。每一份分别用118.5mL H₂O处理，保持温度为～15-20℃。水层用165mL IPAC进行反提取和有机层用220mL 1NNaOH、2 x 220mL 15％ NaCl盐水溶液和220mL水洗涤。将溶剂转入到甲苯(450mL体积，测定为45g)中。

甲苯溶液(45g，110mmol脱羧基产品)用三氟乙酸(143mmol，1.3等量)处理，并且将黄色油与甲苯溶液分离。在氮气下，将反应在85-90℃下放置12-15小时过夜。将溶液冷却至室温，然后将其浓缩至3L/kg(基于原料)和用IPAC(338mL)进行稀释。所得有机层用1NNaOH(225mL)洗涤。这导致形成乳状液，因此将该批次负载在10wt％硅藻土上，进行过滤和所得滤饼用180mL IPAC洗涤。此时将水相分离。所得有机层用1N HCl(225mL)、225mL 1％ NaCl水溶液洗涤，并且将5g Darco加入其中。将溶液滤过Solka-Floc，并且将所得溶液浓缩至4L/kg(基于产品的测定)和用IPAC进行充溢，直至KF<100。将总共4倍体积的庚烷加入其中并且将浆液冷却至0℃。过滤和用0℃的7:1庚烷:IPAC(150mL)洗涤，提供为灰白色固体的产品。

步骤6：(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-铵3-羧基-2，3-二[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丙酸盐(二甲苯甲酰基酒石酸盐)

向步骤5化合物(36g，99.4mmol)的288mL二氧己环溶液中加入6当量的3N HCl。在85℃下将该溶液加热12小时。冷却之后，溶液通过加入230mL MTBE进行稀释，并且用10N NaOH以及随后用1N NaOH将pH值调节至8-10。将相分离之后，水相用230mL MTBE提取和合并的有机层用390mL 15％ NaCl洗涤，并且对产品进行测定(25.4g，79.3mmol，80％测定产率)。将溶液浓缩至～10L/kg胺，然后将溶剂转化为IPA(～762mL总体积)。将溶液的KF调节为4000ppm，然后将2-羟基-5-硝基苯甲醛(7.9mmol)加入其中，随后将(-)-O，O’-二-甲苯甲酰基-L-酒石酸(158.6mmol)加入其中，并且在65℃下将所得浆液放置130小时。然后，对浆液进行过滤和所得固体用IPA洗涤。

步骤7：(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-铵氯化物

在i-PrOH(93mL)中将步骤6化合物(10g，14.15mmol)的二甲苯甲酰基酒石酸盐制成浆液。向该混合物中加入1N HCl(15.57mL，1.10当量)，使混合物成为均相混合物。用氮气鼓泡之后，将5％Pd/BaSO₄(1.20g，4mol％)加入其中，在80psi氢气下将其氢化20小时，或者直至通过HPLC测定所有都得到消耗为止。用MeOH(50mL)将溶液滤过Solka Floc以除去催化剂。将滤液浓缩至2mL/g，然后用MTBE(100mL)稀释和随后用1N NaOH(80mL)稀释。将相分离之后，所得水相用70mL MTBE进行反提取。有机溶液用盐水(70mL)测定(顺式形式的产率用HPLC测定)和将溶剂转化为MeOH，直至<5％ MTBE和KF～1500ppm与总体积为45mL，然后，用Et₃N(3.95mL，2当量，相对于顺式)和2-羟基-5-硝基苯甲醛(237mg，相对于顺式形式10mol％)处理。在室温下将溶液搅拌20小时，导致标题化合物的反式:顺式比例为～20:1。溶液用MTBE(100mL)稀释，然后将1N NaOH(80mL)加入其中。将相分离之后，所得水相用70mLMTBE进行反提取。然后，合并的有机物用70mL盐水洗涤，浓缩至25％体积并且进行过滤。进一步对有机溶液进行浓缩，然后加入MTBE直至体积为30mL。然后，向上述混合物中加入15mL甲醇(KF～1500ppm)。将溶液加热至50℃之后，将1％标题化合物的种子加入其中，2小时之后，加入5N HCl的IPA溶液(5.6mL，相对于顺式形式的测定2.2当量)。然后，在50℃下将其放置1小时，随后在3小时时间内将其冷却至室温。在室温下放置过夜之后，对浆液进行过滤和用3:1 MTBE:MeOH(2 x 15mL)洗涤。然后，在室温下在真空中将滤饼干燥20小时，从而以85％的产率给出为HCl盐.MTBE溶剂化物的标题化合物(5.37g，99％ ee)。

实施例8

2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶

步骤1：4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯

向装配有机械搅拌器和温度传感器的1L三颈RB-烧瓶中加入3-氨基-2-氯吡啶(37.9g，0.294mol，100mol％)和4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(55.5g，0.324mol，110mol％)，随后向其中加入IPAC(500mL)。5分钟搅拌(16℃)之后，混合物成为均相混合物。在30分钟时间内将三氟乙酸(44mL，0.590mol，200mol％)加入到混合物中，导致温度升高至25℃(未应用冷却)。在5分钟时间内，将为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(75.0g，0.354mol，120mol％)加入其中，观察到温度进一步升高至56℃。搅拌10分钟之后，混合物变得透明和成为均相混合物。LC分析表明3-氨基-2-氯吡啶被消耗(<0.5A％)和烷基化产品被形成。在50℃下，在10分钟时间内将10wt％ NaOH水溶液加入到混合物中。当混合物的pH值为8-9时，将各相分离。有机相用盐水(200mL)洗涤。分离的水相为580mL-将100μL样品稀释在100mL MeOH中，和LC分析表明存在0.23g，0.3％的产品。按照如上所述对盐水进行测定，含有可忽略的产品。在恒定体积条件下，在大气压力下用IPAC进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<500ppm为止。将溶液浓缩至170mL的体积，然后将THF(35ppm H₂O，230mL)加入其中。该溶液直接用于随后的步骤。LC分析得到84g，101％ AY的期望还原烷基化产品，和KF滴定测定含水量<500ppm。

步骤1(另一种方法)：4-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯

向装备有机械搅拌器和温度传感器的2L三颈Morton型烧瓶中加入3-氨基-2-氯吡啶和4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯，随后向其中加入IPAC。5分钟搅拌(16℃)之后，混合物成为均相混合物。在30秒时间内将三氟乙酸加入到混合物中，导致温度升高至26℃(未应用冷却)。放置15分钟之后，将NaBH₄锭(0.95g，0.025mol)加入其中。在30分钟时间内，观察到温度升高至28℃，和该锭在此时间内被完全溶解。重复NaBH₄的该加入方法，在下一次加入之前使各个锭溶解，直至在7小时时间内已经总共加入八个锭为止。此时，LC分析表明3-氨基-2-氯吡啶的转化>95％。在30-40℃(无冷却)下，在10分钟时间内将10wt％ NaOH水溶液加入到混合物中。当混合物的pH值为12-14时，将各相分离。分离的水相为450mL，和LC测定表明其中含有0.5g，<1.0％的产品。所得有机相用盐水洗涤，然后对分离的有机相进行测定。分离的盐水洗涤液为275mL，和LC测定表明其中含有可忽略的产品。有机相为690mL，和LC测定表明其中含有87.5g，97％ AY的还原烷基化产品和2.1g，5％的的原料胺。将黄色有机相浓缩至(45℃浴温)大约三分之一原始体积。将新鲜的IPAC加入其中和重复该工艺，直至通过KF滴定测定含水量为110μg/mL为止。将溶液浓缩至170mL的体积，然后将THF(230mL)加入其中。该溶液直接用于随后的步骤。

步骤2：4-[(氨基羰基)(2-氯吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯

向装备有机械搅拌器和温度传感器的1L三颈RB-烧瓶中加入THF(250mL，KF 35ppm H₂O)，然后在室温下将氯磺酰基异氰酸酯(CSI)(30.7mL，0.353mol，120mol％)加入其中(微不足道的放热)。使用冰/MeOH将混合物冷却至-10℃。在20分钟时间内，经滴液漏斗将以上步骤1中制备的胺(83.42g，0.294mol，100mol％)的THF:IPAC(～1:1)溶液(400mL，该溶液的KF为500ppm)加入其中。在该加入期间观察到放热温升(最高2℃)。在胺溶液加入完成之后，LC分析表明胺被消耗(<1.0A％)-样品通过将上述溶液稀释在0.1％H₃PO₄/MeCN(70:30)中得到制备和迅速注射在LC仪器上显示一种主要组分。10分钟之后，在10分钟时间内将水(30mL)滴加加入其中。在水加入期间观察到第二次放热温升(最高温度17℃)。使上述混合物升温至室温并且将其放置14小时。EOR的pH值大约为1。当通过LC分析进行监控时，在水加入的30分钟时间内水解完成(<0.5A％中间体)。混合物用10％ NaOH水溶液处理，直至pH 8-9，和分离的有机相用盐水(300mL)洗涤。在50℃下进行后处理以保持产品的溶解性。分离的水相为500mL-将100μL样品稀释在100mL以上样品稀释剂中，和LC分析表明存在1.38g，1.4％的产品。按照如上所述对盐水进行测定，含有可忽略的产品。在恒定体积条件下，在大气压力下用IPAC进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<250ppm为止。该脲结晶，和将浆液浓缩至～5体积，然后使其达到室温，之后通过过滤对产品脲进行收集。滤饼用2床体积的IPAC冲洗。在真空中，在50-60℃下进行干燥12小时之后，产品脲被获得为白色固体(81.41g，85％分离产率，96wt％)。

步骤3：4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯

向装备有机械搅拌器、回流冷凝器和温度传感器的500mL三颈Morton型烧瓶中加入NaHCO₃(25.21g，0.300mol，300mol％)、以上步骤2的脲(32.69g，0.100mol，100mol％)和i-PrOH(KF 1415ppm，320mL)。对所得多相混合物进行搅拌和使用M-烧结的气体分散管用N₂进行排空。1小时之后，将为固体的Pd(OAc)₂(0.224g，0.001mol，1mol％)和二-(二苯膦基)丁烷(dppb)(0.854g，0.002mol，2mol％)加入其中和进一步持续N₂排空30分钟。然后，将淡红色混合物加热至83℃(回流)，保持24小时。该时间之后，对黄色混合物进行LC分析表明>99.5:0.5A％比例的产品与原料比例。对i-PrOH进行大气压力蒸馏，持续直至收集200mL i-PrOH镏出物为止。将IPAC(200mL)和水(100mL)加入其中，并且将温度保持在60℃。30分钟搅拌之后，将各相分离。有机相为透明黄色和水相为无色。分离的水相为75mL-将100μL样品稀释在100mL MeOH中，和LC分析表明存在0.03g，0.1％的产品。有机相用盐水(3×75mL)洗涤。在恒定体积条件下，在大气压力下用IPAC进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<150ppm为止。在90℃下对产品进行结晶，从而形成浆液。将浆液浓缩至～5体积并且使其冷却至室温，然后对其进行过滤和所得滤饼用2床体积的IPAC洗涤。在氮气充溢下，在50-60℃的真空烘箱中将固体干燥16小时。环状脲被获得为白色固体(27.4g，94％分离产率，96wt％)。

步骤4：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮二盐酸盐

向装备有机械搅拌器、回流冷凝器和温度传感器的100mL三颈RB-烧瓶中充入以上步骤3中制备的环状脲(4.80g，16.48mmol，100mol％)，随后向其中加入EtOH(10mL)。向所得浆液中加入含水NaOH(13mL用12mL水稀释的50wt％溶液，246.0mmol，1500mol％)，和将混合物加热至82℃(回流)，保持14小时。LC分析表明环状脲被消耗(<0.5A％)和胺产品3得到形成-样品通过在0.1％ H₃PO₄/MeCN(70:30)中稀释得到制备。将水(25mL)和i-BuOH(25mL)加入其中并且将混合物搅拌10分钟，然后将各相分离。分离的水相体积为41mL-将100μL样品稀释在100mL以上稀释剂中，和LC分析表明存在0.26g，5％的产品。分离的水相体积为54mL-将100μL样品稀释在100mL以上稀释剂中，和LC分析表明存在4.13g，86％的产品。在恒定体积条件下，在大气压力下用i-PrOH进行共沸干燥，直至通过KF滴定测定含水量<150ppm为止。将体积调节至100mL和使温度达到50℃。将在i-PrOH中的HCl(5-6N，20mL，0.100mol，600mol％)加入其中，导致立即形成白色沉淀。冷却至室温之后，对浆液进行过滤和所得滤饼用2床体积的i-PrOH冲洗。在氮气充溢下，在50-60℃的真空烘箱中将固体干燥24小时。标题杂环二HCl盐被获得为白色固体(5.54g，在89％分离产率下78wt％，残余的wt％由NaCl组成)。

虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。例如，由于本发明上述化合物治疗任何症状时接受治疗的哺乳动物响应发生了变化，因此可以应用不同于如上所述具体剂量的有效剂量。同样，所观察到的具体药理学响应可以根据和取决于所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药模式变化而变化，由此产生的预期变体或者差异被认为是与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明意图通过随后的权利要求的范围进行限定，应当将这些权利要求解释为合理宽的范围。

Claims

1.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的方法，所述方法包括在1，1’-羰二咪唑存在下，使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应。

2.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(2)分离N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺；和

(3)在乙醇存在下，使所述N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

3.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(2)在乙醇存在下，使N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

4.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(3)在乙醇和水存在下，使所述N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

5.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(2)在乙醇和水存在下，使N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

6.权利要求2的方法，进一步包括将所述乙醇化物暴露于水，从而形成N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。

7.权利要求3的方法，进一步包括将所述乙醇化物暴露于水，从而形成N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。

8.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的方法，所述方法包括使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐与1，1’-羰二咪唑反应从而形成己内酰胺酰基咪唑中间体，和然后使所述中间体与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应。

9.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)使(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐和1，1＇-羰二咪唑反应，从而形成己内酰胺酰基咪唑中间体，

(2)使所述中间体与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应；

(3)分离N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺；和

(4)在乙醇存在下，使所述N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

10.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐乙醇化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(2)使所述中间体与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐反应；和

(3)在乙醇存在下，使N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

11.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(4)在乙醇和水存在下，使所述N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

12.一种制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺钾盐溶剂化物的方法，所述方法包括以下步骤：

(3)在乙醇和水存在下，使N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺与选自叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾和乙醇钾的化合物反应。

13.权利要求9的方法，进一步包括将所述乙醇化物暴露于水，从而形成N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。

14.权利要求10的方法，进一步包括将所述乙醇化物暴露于水，从而形成N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酰胺的混合乙醇化物/水合物形式。