CN101417910B - 一种拉唑类中间体的绿色硝化方法 - Google Patents
一种拉唑类中间体的绿色硝化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101417910B CN101417910B CN2008101218624A CN200810121862A CN101417910B CN 101417910 B CN101417910 B CN 101417910B CN 2008101218624 A CN2008101218624 A CN 2008101218624A CN 200810121862 A CN200810121862 A CN 200810121862A CN 101417910 B CN101417910 B CN 101417910B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solid acid
- reaction
- acid
- nitration method
- nitric ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 title claims description 39
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- -1 acetyl nitric ether Chemical compound 0.000 claims description 45
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 abstract description 25
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 2
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 10
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 5
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 3
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001887 anti-feedant effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N ethyl nitrate Chemical compound CCO[N+]([O-])=O IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940032668 prevacid Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种拉唑类中间体的绿色硝化方法，以乙酰硝酸酯为硝化剂，有固体酸为催化剂，直接搅拌加入拉唑类中间体，其中固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1～0.8：1，乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1～8：1，在0℃～100℃下反应0.5～12小时，反应滤液加入到冰水中，加碱溶液调节pH值，用有机溶剂萃取，干燥，抽干溶剂得到硝化产物，有机固体酸通过过滤回收，可重复循环使用。本发明操作简单，反应时间短，温度低，产物易于分离，适合工业化生产，是一种高效、节能、无污染的适用于绿色化学工业应用的新方法。
Description
(一)技术领域：本发明属于有机化合物制造技术领域，具体为一种拉唑类中间体的绿色硝化方法。
(二)背景技术：奥美拉唑(omeprazole)化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-亚甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑，是瑞典Astra公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂，用于治疗消化性胃溃疡和反食性胃炎等疾病。自1988年首次上市以来，奥美拉唑销售额迅速增长，仅2000年就突破46亿美元，在所有药品中名列前矛。而兰索拉唑(Lansoprazole)是奥美拉唑升级换代产品，1991年由日本武田公司研制开发成功。1995年5月获FDA批准后在美国上市，商品名为“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap制药公司、惠氏、雅培四家在世界七大医药市场的销售额已达到了45.26亿美元，2006年更被美国《富布斯》杂志评为世界十大畅销药物之一。拉唑类化合物的合成由多步组成，其中硝化反应对环境的污染最大。硝化反应最常用的是混酸法，由硫酸提供质子使HNO3产生硝基正离子(NO2 +)，进而NO2 +与底物发生芳香烃亲电取代反应生成相应的硝基化合物。反应后的废酸处理复杂，需用氢氧化钠等碱类中和，因此，造成大量的废水并污染环境。随着绿色化学的兴起，新型硝化方法研究得到了广泛的重视与研究。目前对硝化方法的研究主要集中在以下两个方面。
第一：硝化剂的选择。目前生产中常用的硝化剂有硝酸、氮氧化物、有机硝酸酯、硝酸与磺酸离子交换树脂等。
最常用的硝化剂是硝酸，其最大的特点就是价格便宜，适于工业化大生产。但是硝酸作为硝化剂最大的问题就是要使用大量的浓硫酸，对环境污染大，反应后有大量未反应的废酸要处理，需用大量的碱中和，同时造成大量的废水并污染环境。随着国家环保力度的加强，其使用越来越受到限制。
氮氧化物作为硝化剂是指氮氧化物在沸石类催化剂上气相硝化，由于原料廉价与选择性好等优点，近年来国外对这一硝化方法的理论及工艺研究十分活跃。但是由于采用的是气相硝化，使得反应操作困难，剩余气体难以处理，对大气污染大，还有一定的危险性，不适宜大规模生产。
有机硝酸酯作为硝化剂进行硝化，用H-Beta沸石作为催化剂，其特点是只需加入等摩尔量的硝酸酯，便可获得高选择性的接近定量收率的硝化产物。催化剂可以循环使用，不需使用溶剂，因此不存在废水处理的问题。缺点是使用的H-Beta沸石价格昂贵，活性受活化温度的影响较大。且催化剂为粉末状固体，回收再利用有一定的难度。
而硝酸与磺酸离子交换树脂的方法可以得到纯度较高的产品，但是其成本过高，不利于规模化生产。
第二：催化剂的选择，目前常用的催化剂有浓硫酸、乙酸、沸石、固体超强酸等。
工业上最常用的催化剂是浓硫酸，它既作为反应的介质，又作反应的催化剂。其催化效果好，但对环境的污染大，硝化反应后产生大量的废酸要处理。用固体超强酸(如Fe2O3/SO4 2、ZrO2/SO4 2-、HZSM-5等)，虽然制备方便，价格便宜，但是其催化效果与浓硫酸相比，还是有一定差距。但是固体酸的最大的优点是绿色无污染，可以循环使用，对于越来越重视环境问题的化学工业来说，一定会有更加广泛的使用。
(三)发明内容：本发明的任务是提出一种工艺简单，易于形成规模化的拉唑类中间体的绿色硝化生产方法。
本发明是采取如下技术方案实现的：
在冰水浴条件下，搅拌加入乙酸酐与发烟硝酸，乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1：0.5～4，反应0.5小时，生成硝化剂乙酰硝酸酯；然后加入催化剂固体酸，在搅拌条件下直接加入拉唑类中间体，固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1～0.8：1(g/g)，硝化剂乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1～8：1，在0℃～100℃下反应0.5～12小时，反应时间过长对反应无帮助，还有副产物生成，优选反应时间是0.5～4小时；反应结束，过滤回收催化剂固体酸，可重复使用；滤液加入到冰水中，加碱溶液调节pH值，用有机溶剂乙酸乙酯萃取，干燥，抽干溶剂得到产物。
本发明的乙酸酐与发烟硝酸的优选摩尔比为1：1～2；固体酸与拉唑类中间体的优选质量比0.3～0.5：1(g/g)；乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的优选摩尔比为4～2：1。
本发明所述的拉唑类中间体为奥美拉唑，或者是兰索拉唑。
本发明用高效液相色谱法(HPLC)对硝化反应进行跟踪、以及对反应转化率及硝化产物进行分析，其流动相为CH3CN，CH3OH，H2O按一定的比例配制，再加入一定量的三氟乙酸。
本发明在硝化剂乙酰硝酸酯制备时，会迅速放热，要用水浴予以冷却，在硝化反应结束后要迅速倒入冰水中吹灭反应，用碱液如氢氧化钠溶液调节pH，使pH值大于7。
本发明为了避免使用大量的浓硫酸，采用固体酸作催化剂，对环境保护有积极意义。固体酸为有机固体酸Nafion H，是全氟磺酸树脂。固体酸在反应后通过过滤回收即可再利用，避免了繁琐的后处理。固体酸可以回收后再利用，在使用一定次数如10次后效果才会有所下降，不需要频繁更换催化剂，大大节约了生产成本。
本发明实现了固体酸的催化硝化，避免使用了大量的浓硫酸，固体催化剂可以回收循环使用，而且回收简单，可以大量节约成本，提高劳动生产率。又使用乙酰硝酸酯替代了硝酸使用，避免了未反应的硝酸对环境的二次污染。使用合理的实验方法与投料比例，该反应转化率高，转化率达85％，可以在生产中广泛应用。在反应中不使用任何的溶剂，节约了溶剂的消耗，既降低了成本，又避免了溶剂对环境的污染。因此，可以说本发明的反应是一种高效、节能、无污染的适用于绿色化学工业应用的新方法。
(四)具体实施方案：
通过实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在反应瓶中，加入乙酸酐，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸，乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1：0.5～4，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯；
2)制备硝化产物：在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入有机固体酸Nafion H，在室温搅拌下加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物，固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1～0.8：1(g/g)，乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1～8：1；反应剧烈，有大量放热，在0～100℃下反应时间控制0.5～12小时；取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率85％以上时；反应结束，过滤回收催化剂固体酸Nafion H，可重复循环使用；将滤液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8；用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率达85％。
实施例2
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.36g，0.24ml，0.005mmol)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.005mmol；
2)制备硝化产物：在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入0.1g有机固体酸Nafion H，在室温搅拌下加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g，0.0023mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在2小时；取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为82％；反应结束，过滤回收催化剂固体酸Nafion H，可重复循环使用；将滤液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8；用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为81％。
实施例3
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(3g，1.36ml，0.042mmol)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.0105mmol；
2)制备硝化产物：在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入0.024g回收的有机固体酸Nafion H，升温至室温，在室温搅拌下加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(1.4g，0.0105mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在12小时，取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为78％(表明反应时间过长，对反应无帮助，逆反应产生，生成副产物，以致降低转化率)；反应结束，过滤回收催化剂固体酸Nafion H，可重复循环使用；将滤液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8。用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为76％。
实施例4
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g，0.34ml，0.007mmol)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.007mmol；
2)制备硝化产物：在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入0.096g回收的有机固体酸Nafion H(3次使用回收)，升温至室温，在室温搅拌下加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.12g，0.00087mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在0.5小时，取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为80％；反应结束，过滤回收催化剂固体酸NafionH，可重复循环使用；将滤液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为79％。
实施例5
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g，0.34ml，0.007mmol)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.007mmol；
2)制备硝化产物：在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入再向反应瓶中加入0.1g回收的有机固体酸Nafion H(3次使用回收)，升温至室温，在室温搅拌下加入2，3-二甲基吡啶-N-氧化物(0.28g，0.0023mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在3小时，取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为85％；反应结束，过滤回收催化剂固体酸Nafion H，可重复循环使用；将滤液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为84％。
实施例6
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g，0.34ml，0.007mmol)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.007mmol；
2)制备硝化产物：在上述制备有硝化剂乙酰硝酸酯的反应瓶中加入加入0.5g Fe2O3/SO4 2-固体酸，升温至室温，在室温搅拌下加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g，0.0023mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在3小时，取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为65％；将反应液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为63％。
本实例未使用本发明所提及的Nafion H，用以体现本发明的优越性。
实施例7
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，先加入发烟硝酸(0.5g，0.34ml，0.007mmol)，向反应瓶中投入0.1g干燥的H-BETA沸石分子筛，在0℃下搅拌5分钟后，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，搅拌0.5小时后，在H-BETA沸石分子筛上生成乙酰硝酸酯，约0.007mmol；
2)制备硝化产物：将上述反应瓶内生成的乙酰硝酸酯升温至室温，然后向反应瓶中加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g，0.0023mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在2小时，取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为70％；将反应液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为69％。
本实例未使用本发明所提及的Nafion H，用以体现本发明的优越性。
实施例8
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g，0.34ml，0.007mmol)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.007mmol；
2)制备硝化产物：将上述反应瓶内生成的乙酰硝酸酯升温至室温，在室温搅拌下加入2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.32g，0.0023mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在2小时，取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为48％；将反应液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为47％。
本实例未使用本发明所提及的Nafion H，用以体现本发明的优越性。
实施例9
1)制备硝化剂乙酰硝酸酯：在10毫升的反应瓶中，加入乙酸酐(1ml，0.0105mmol)，在冰水浴条件下搅拌加入发烟硝酸(0.5g，0.34ml，0.007mmol)，搅拌0.5小时，生成乙酰硝酸酯，约0.007mmol；
2)制备硝化产物：将上述反应瓶内生成的乙酰硝酸酯升温至室温，在室温搅拌下加入2，3-二甲基吡啶-N-氧化物(0.28g，0.0023mmol)，反应剧烈，有大量放热，反应时间控制在2小时，取小样用高效液相色谱法测定其转化率，转化率为52％；将反应液直接倒入到冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶剂得到硝化产物，转化率为50％。
本实例未使用本发明所涉及的Nafion H，用以体现本发明的优越性。
Claims (7)
1.一种拉唑类中间体的绿色硝化方法，其特征在于该方法步骤如下：在冰水浴条件下，搅拌加入乙酸酐与发烟硝酸，乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比控制在1∶0.5～4，反应0.5小时，生成乙酰硝酸酯；然后加入催化剂固体酸，直接搅拌加入拉唑类中间体，固体酸与拉唑类中间体的质量比0.1～0.8∶1，在0～100℃下反应0.5～12小时；反应结束，过滤回收催化剂固体酸，可重复使用；滤液加入到冰水中，加碱溶液调节pH值，用有机溶剂萃取，干燥，抽干溶剂得到产物；所述的拉唑类中间体为2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物，或2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的绿色硝化方法，其特征在于所使用的固体酸为有机固体酸Nation H。
3.根据权利要求1所述的绿色硝化方法，其特征在于所使用的乙酸酐与发烟硝酸的摩尔比为1∶1～2。
4.根据权利要求1所述的绿色硝化方法，其特征在于所使用的乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为1～8∶1。
5.根据权利要求1所述的绿色硝化方法，其特征在于所使用的乙酰硝酸酯与拉唑类中间体的摩尔比为4～2∶1。
6.根据权利要求1或2所述的绿色硝化方法，其特征在于所使用的固体酸与拉唑类中间体的质量比0.3～0.5∶1。
7.根据权利要求1所述的绿色硝化方法，其特征在于所述的萃取用有机溶剂为乙酸乙酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008101218624A CN101417910B (zh) | 2008-10-21 | 2008-10-21 | 一种拉唑类中间体的绿色硝化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008101218624A CN101417910B (zh) | 2008-10-21 | 2008-10-21 | 一种拉唑类中间体的绿色硝化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101417910A CN101417910A (zh) | 2009-04-29 |
| CN101417910B true CN101417910B (zh) | 2011-07-20 |
Family
ID=40628935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008101218624A Active CN101417910B (zh) | 2008-10-21 | 2008-10-21 | 一种拉唑类中间体的绿色硝化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101417910B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104592107B (zh) * | 2015-01-16 | 2017-01-11 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-n-氧化物的合成方法 |
| CN108586327B (zh) * | 2018-04-25 | 2020-07-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种氟尼辛的合成方法 |
-
2008
- 2008-10-21 CN CN2008101218624A patent/CN101417910B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 孟晓燕等.3－氟甲苯选择性硝化工艺的研究.《上饶师范学院学报》.2006,第26卷(第3期),49－52. * |
| 梅光泉等.芳香族化合物的固体酸催化硝化研究进展.《化工进展》.2007,第26卷(第4期),481-484. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101417910A (zh) | 2009-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103664794B (zh) | 一种5-乙酰乙酰氨基苯并咪唑酮的制备方法 | |
| CN103936559B (zh) | 连续化生产间苯二酚的方法 | |
| CN101397293B (zh) | 一种基于离子液体催化的绿色硝化方法 | |
| CN101417910B (zh) | 一种拉唑类中间体的绿色硝化方法 | |
| CN109746042B (zh) | 用于合成3-甲氧基丙烯酸甲酯的催化剂及固载、使用方法 | |
| CN102757346A (zh) | 一种富马酸二甲酯的制备方法 | |
| CN101664699B (zh) | 一种用于制备酰胺化合物的催化剂及其应用 | |
| CN112076776B (zh) | 用于选择性光催化氧化醇生成酯的质子化氮化碳及其应用 | |
| CN105503513A (zh) | 二氧化硅负载的磷钨酸催化合成4,4’-二氯甲基联苯的方法 | |
| CN102603540A (zh) | 一种二乙基二氨基甲苯的制备方法 | |
| CN104276928B (zh) | 一种4,6-双[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-1,3-苯二酚的制备方法 | |
| CN107337576A (zh) | 常温催化合成2‑溴‑5‑氟三氟甲苯 | |
| CN108752186B (zh) | 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法 | |
| CN102786403A (zh) | 4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷的制备方法 | |
| CN107188804B (zh) | 一种复合型磷钨酸盐催化合成油酸甲酯的方法 | |
| CN113979888A (zh) | 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法 | |
| CN109824491B (zh) | 一种2,3,4,4’-四羟基二苯甲酮的生产方法 | |
| CN113999098A (zh) | 一种合成2,3,5-三甲基苯醌的方法 | |
| CN113548995A (zh) | 一种α-吡咯烷酮的制备方法 | |
| CN108947801B (zh) | 离子液体中4-氯苯甲酸偶联制备联苯二甲酸 | |
| CN108689821B (zh) | 一种过氧化氢氧化再生四氯苯醌的方法 | |
| CN101693673A (zh) | 一种环己酮液相氨肟化制备环己酮肟的方法 | |
| CN100374418C (zh) | 一种合成己内酰胺及其低聚物的方法 | |
| CN106008220A (zh) | 一种利用聚苯乙烯泡沫制备对硝基苯甲酸的方法 | |
| CN100415712C (zh) | 低压溶剂化均相反应生产氨基甲酸甲酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 322002 Zhejiang city in Yiwu Province, the temple town of Shuangfeng Road No. 15 Co-patentee after: Esteve Huayi Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Hangzhou Huadong Pharmaceutical Group Zhejiang Huayi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 322002 Yiwu Yi Nan Industrial District Zhejiang Huayi Pharmaceutical Co., Ltd., Yiwu, Zhejiang Co-patentee before: Esteve Huayi Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee before: Zhejiang Huayi Medicine Co., Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |