CN101405051A - 用于药物电转运的可水化聚合酯基质 - Google Patents

Abstract

本发明涉及针对个体的透皮电转运给药系统。本系统具有液体吸收聚合物，该聚合物含有可用于与阳离子药物非共价结合的羧基。在该装置被用于对患者进行电转运给药之前，所述液体吸收聚合物可用于吸收液体。

Description

用于药物电转运的可水化聚合酯基质

技术领域

本发明涉及透皮给药的医疗装置，以及通过使用该装置给患者施药而治疗患者的方法。本发明尤其涉及用可水化的药物储库给药的透皮电转运系统。

背景技术

在动物身上，身体表面(例如皮肤)的天然的屏障作用为将治疗剂递送到体内循环提出了挑战。已有多种递送生物活性剂或药物的透皮装置用来维持健康和药物治疗各种各样的疾病。例如，已经通过这些装置递送镇痛药、甾族化合物等。通常认为透皮给药属于以下两种：“被动”转运机制或“主动”转运机制。在前者的实施方式(比如皮肤贴剂给药)中，药物被混合到固体基质、储库和/或粘合系统中。

大部分被动透皮递送系统不能以特定的分布形式(profile)递送药物，如“开-关”模式、脉动模式等。因此，提出了许多替代系统，其中各种形式的能量用于驱动药物流。一些例子包括离子导入、超声、电穿孔术、热及显微针。这些系统被认为是“主动”递送系统。例如，离子导入为一种“主动”递送技术，通过电流转运溶解的药物穿过皮肤。这种机制的可行性受药物的溶解性、扩散作用和稳定性以及装置的电化学性质所限。

主动透皮技术的明显优点是，给药的时间安排和分布形式可控，以至于可以按照预定时间表自动控制给药或病人根据需要自己用药。例如，美国专利5057072、5084008、5147297、6039977、6049733、6181963、6216033、6317629及美国专利公开20030191946都涉及电转运透皮给药。

在离子导入系统中，被称为活性电极或供体电极的一个电极是活性剂由此递送到身体内的电极。被称为对应电极或返回电极的另一个电极用于经过身体闭合电路。通过与病人的身体组织(如皮肤)结合，电极连接到电源从而完成电路，并且通常连接到能够控制通过装置的电流的电路。如果被驱动进入身体的离子物质是带正电的，则正电极(阳极)将是活性(供体)电极，而负电极(阴极)作为对应电极发挥作用。如果被递送的离子物质是带负电的，则阴极电极将是活性(供体)电极，阳极电极作为对应电极。电转运装置需要将被递送或引入身体的活性剂的储库或供给源。这种储库连接到电转运装置的阳极或阴极，以提供一种或多种预期的活性剂的固定的或可更新的供给源。

尽管电转运可用于递送离子药物，但并非所有的离子药物都适合这种递送。药物在使用以及存储过程中的稳定性对于药品的生产都是重要的。发现一种可为活性药物成分在贮藏期(比如在药物使用期届满之前的推荐时间，也就是保存期)内提供可接受的稳定性的制剂是重要的。如果分子在制剂中不稳定，则药物不能加入产品中。因而，许多药物尽管治疗上是有用的且透皮递送是可行的，但由于无法在足以完成商业渠道的分配与使用的时间内保持稳定性，这些药物仍不能提供给病人使用。

对于实现实际的电转运给药的另一个挑战涉及保持给药系统中的水分敏感的电子元件与极为接近的水基制剂的物理相容性。例如，如果接触到潮湿或水基制剂的大量水，敏感电路的金属元件就会遭受腐蚀破坏。保持制剂的干燥状态直至使用前将会提高剂型在存储过程中的稳定性。

用于离子导入疗法的药物储库典型地为使用亲水聚合物的水基系统。这使得在电场作用下具有最大离子迁移率与电导率。到目前为止，文献中有许多种药物储库，如聚乙烯醇(PVOH)及纤维素基聚合物。大部分储库含有溶于溶液的药物盐。这种形式提供了药物加载的最简单的方式。在用于形成储库的现有技术的方法中，没有充分地解决水性稳定性问题。

解决储库中的药物缺乏水性稳定性的问题的尝试包括使用可水化的系统。水化是指吸收任何溶剂或试剂以溶解药物分子并保持它们处于离子形式从而用于电转运。已开发的其中含有药物的储库在使用前水化的系统的实例有聚氨酯基系统。现有的关于储库的水化的公开的实例包括，例如，美国专利5 236 412、5 288 289、5 533972、5 582 587、5 645 527、6 275 728及6 317 629号，其公开内容完整引入作为参考。但是，缓慢的水化动力学过程和冗长的溶剂化时间是与水化系统相关的一些问题。因此，为了获得更好的可水化的离子导入给药系统，需要进行进一步的改进。

尽管治疗物质的透皮递送已经是30多年来深入研究开发的主题，但由于以上原因，迄今只发现了少数药物分子适于透皮电转运施用。本发明提供了其中在为电转运递送提供更高的稳定性的同时将药物加入储库中的方法与组合物。

发明内容

本发明提供了改进阳离子药物在电渗药物递送系统中的加载的方法和组合物。一方面，提供的液体吸收聚合物带有自由的可以非共价地与一种或多种阳离子药物结合的羧基。另一方面，在本发明的新型聚合物中，阳离子药物能保持处于干燥形式(比如脱水形式)来维持稳定性直至使用时，此时药物储库能够通过吸收溶液进行水化。保持药物处于干燥形式有助于提高药物在电泳装置中的稳定性。本发明的负载药物的聚合物已经表明保持了易水解变化的阳离子药物的稳定性。在使用前用合适的物质加载的聚合物的液体吸收(如水化)使得治疗药物能够在电转运条件下进行递送。

在一个方面中，本发明提供了制备电转运药物递送装置的方法，包括在装置中形成可水化的储库基质，和于使用前在基质中吸收液体，其中可水化的储库基质已含有阳离子药物。可水化的储库基质中的药物非共价地结合液体吸收聚合物。这里所用的术语“基质”是指药物储库中的结构性或载体材料。

本发明引入了一种新型的用于电转运药物递送的聚合物系统，其中，含有药物的储库稳定了在水性溶剂或有机溶剂中具有低的溶液稳定性的化合物。在离子导入使用前向储库灌注可以使储库溶胀的液体(提供液体以使吸收)，在这种情况下，快速地产生最佳的递送条件。但是，如果使基质具有通道，则在水化过程中就可能看不见明显的溶胀量。而且，为提高稳定性加载药物离子到聚合物上的方法及通过缩合反应合成含有用于与阳离子药物相结合的自由羧基的聚合酯基储库对于电转运应用来说都是新的。

药物被加载到聚合物上，且优选存储于基本上没有水性或有机溶剂的环境中。该方法缩小了或消除了最常见的造成许多药物分子的弱稳定性的主要降解途径。

所述新型聚合材料作为优良的储库材料在电转运应用中发挥作用。而且，本发明的储库在电转运活化前快速地水化。

为了以这种方式加载和存储治疗活性药物，本发明提供了一种新的液体吸收聚合酯，它同时含有自由的羧酸基团和酯化的羧基。阳离子药物能够通过以药物浓溶液中的阳离子药物取代羧基的质子而选择性地加载到聚合物的羧酸位点上。有效的加载溶液使药物解离为离子，且阳离子药物可以取代聚合物的羧基的质子。也可以控制加载到聚合物(可以制成薄膜)上的药物离子相对于有效羧基位点总量的相对量。

先前的含有药物的干燥的储库的电导率通常是低的。本发明的这些聚合薄膜的一个特征是快速吸收水及适用的极性有机液体。一旦聚合物水化，它的电导率大幅增加。快速水化使得在更短时间内产生可用的导电的药物储库。

附图简要说明

本发明通过具体实施方式中的实施例说明，且不限于附图，附图中，类似的标记表示类似的元件。除非用文字另外指出，图形并不是按比例绘制的。

图1示出了一种可以使用本发明的储库的典型电转运装置的示意分解图。

图2示出了在100μA/cm²的电流密度下，使用含有抗氧化剂的水溶液处理的本发明的羟乙基纤维素(HEC)-聚丙烯酸(CARBOPOL)薄膜的阿扑吗啡(游离碱当量)流量图。

图3示出了表明在25℃时，阿扑吗啡在本发明的HEC-CARBOPOL干燥薄膜中与在水溶液中的稳定性比较图。

图4示出了表明在40℃时，阿扑吗啡在本发明的HEC-CARBOPOL干燥薄膜中与在水溶液中的稳定性比较图。

图5显示了NATROSOL 250羟乙基纤维素的结构。

图6显示了乙基羟乙基纤维素的结构。

图7显示了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的结构。

图8显示了本发明的酯聚合物的红外扫描及形成该酯的两种组成聚合物的扫描图。

发明详述

本发明涉及用于透皮递送、尤其通过电转运的这种递送(如在身体表面的离子导入递送)的具有自由的和酯化的羧酸基团的可水化(液体吸收)的酯聚合物。阳离子药物能够通过用阳离子药物取代羧基的质子而选择性地加载到聚合物的羧酸位点上。

在描述本发明时，使用以下术语，且它们定义如下。在本说明书及所附权利要求中所用的单数形式“一(a或an)”、“该(the)”包括复数指代，除非文中清楚地指出并非如此。

这里所用的术语“透皮”指皮肤、粘膜和/或其它身体表面用作通过局部给药的药物施用的入口，药物由此进入系统循环。

“生物活性剂”以其最广泛的意义来解释，意味着预期产生一些生物的、有益的、治疗的或其它期望的效应，如促进渗透或缓解疼痛的任何物质。这里所用的术语“药物”指预期产生一些生物的、有益的、治疗的或其它期望的效应如缓解疼痛的任何物质，但不是其主要效应是帮助另一生物活性剂(如治疗剂)透皮递送的试剂(如渗透促进剂)。

“电转运”或“离子导入”指药用活性剂(带电荷的、不带电荷的或其混合物)通过身体表面(如皮肤、粘膜、眼睛或指甲)的递送，其中该递送至少部分地通过施加电势进行诱导或辅助。该剂可以通过电迁移、电穿孔、电渗或其任意组合进行递送。电迁移包括利用电势差移动离子而使带电离子穿过身体表面的电诱导转运。

这里所用的术语“基质”指固体或半固体物质，例如，聚合材料或凝胶，其具有供有益物质填充的空间，且可以保持电转运的液体。基质用作包含有益物质的贮藏库并可能是多孔的。

这里所用的术语“治疗有效的”指产生预期的治疗结果所需的药物的量或施用药物的速率。

本发明的酯聚合物能够用于电转运系统，例如许多以前公开的电转运系统。例如美国专利6 181 963、6 317 629中的电转运系统，和其它的电转运系统能够加入含有本发明的酯聚合物药物基质的储库。类似于美国专利6 181 963的系统的离子导入系统如图1所示。图1显示了电转运装置10的透视分解图，其具有按钮开关12形式的启动开关，和发光二极管(LED)14形式的显示装置。装置10包括上壳体16、电路板组件18、下壳体20、阳极电极22、阴极电极24、阳极储库26、阴极储库28和皮肤相容性粘合部件30。上壳体16具有帮助将装置10保持在患者皮肤上的侧翼15。上壳体16优选地由注模成形的弹性体(例如乙烯基乙酸乙烯酯)组成。

印刷电路板组件18包括与分立的电子元件40和电池32相连的集成电路19。印刷电路板组件18通过穿过开口13a和13b的柱状物(未示出)连结到壳体16上，柱状物的端部被加热/熔化以将电路板组件18热焊到壳体16上。下壳体20利用粘合部件30粘附到上壳体16上。粘合部件30的上表面34粘着到下壳体20和包括翼15的底面的上壳体16上。

在印刷电路板组件18的底面上(部分地)示出了电池32，优选为钮扣电池，最优选锂电池。也可以使用其他类型的电池为装置10供电。

利用导电粘合带42、42′，电路板组件18的电路输出(在图1中未示出)通过在下壳体上形成的凹陷部25、25′中的开口23、23′与电极24和22电接触。电极22和24又与储库26和28的顶侧44′、44形成直接的机械和电接触。储库26、28的底侧46′、46通过粘合部件30上的开口29′、29接触患者的皮肤。这样的装置能够在系统中包括本发明的酯聚合物基质。

储库，例如，阳离子药物供体储库，包含本发明的聚合酯。聚合酯为含有作为酸聚合物的单体成分和作为羟基聚合物的单体成分的聚合物。该酯通过酸聚合物的自由羧基与第二聚合物(羟基聚合物)的羟基的缩合反应形成共价酯交联来制备。优选羟基聚合物具有多个羟基和酸聚合物具有多个羧基用于交联。可用作羟基聚合物的一类物质是羟烷基聚合物。这种羟烷基聚合物具有通过聚合物中的烷基链连接到另一基团上的羟基-OH，即具有通过单键烃链(如-CH₂-)连接到聚合物中的其它基团上的-OH。优选，-OH通过单键烃链连接到醚键中的氧上。优选，单键烃链为1-3碳原子长。更优选，单键烃链为1-2碳原子长，例如，在羟乙基基团中的-CH₂-CH₂-。另外，优选在聚合物中具有醚键连接的重复结构，正如在例如聚乙二醇聚合物、环氧烷(如环氧乙烷、环氧丙烷)聚合物及碳水化合物类似结构中。

有用的羟烷基聚合物类型包括如多糖及其衍生物的碳水化合物。这些碳水化合物及其衍生物含有聚合的蔗糖环状结构。只要具有可与酸聚合物形成酯的羟基，特别是伯羟基或仲醇羟基，碳水化合物衍生物就可以使用。优选羟基聚合物是作为纤维素衍生物的纤维素羟基聚合物。优选的纤维素羟基聚合物包括羟烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素等等。图5表明了

250羟乙基纤维素(目前，可从Hercules Inc.，Wilmington，DE 19894 U.S.A.以2006 A.D.获得)的结构。图6表明了乙基羟乙基纤维素的结构。多糖和尤其是纤维素羟基聚合物提供的优点之一在于它们的液体吸收能力，尤其是在吸收水溶液方面。另一优点在于它们能够形成具有良好的机械性质(如弹性与强度)的薄膜。其它优选的羟基聚合物包括淀粉及淀粉衍生物、麦芽糖糊精、壳聚糖及如刺槐豆胶、瓜尔胶、角叉胶、琼脂及角豆树胶的天然树胶，及它们的衍生物。

另一类羟基聚合物是无环状结构的线性聚合物，优选在聚合物的两端含有羟基。例如，含有环氧乙烷单元嵌段的羟基聚合物是可用的。这种含有环氧乙烷的羟基聚合物的例子包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及环氧乙烷-环氧丙烷-环氧乙烷三嵌段共聚物。

聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物也是一种优选的形成酯的羟基聚合物。该聚合物的聚乙二醇链在末端具有伯醇-OH，因此提供了所需的反应性，另外，该接枝共聚物本身具有良好的成膜性能和拉伸性能。图7表明了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的结构。

在羟基聚合物中，优选那些在伯羟基位置(即，与-OH基团结合的碳原子仅以单键与氢原子及仅一个碳原子结合)具有反应性的-OH基团的聚合物。仲醇羟基为那些其中氢原子和两个碳原子单键结合到与-OH共价结合的碳原子上的羟基基团。叔醇羟基为那些其中三个碳原子单键结合与-OH共价结合的碳原子的羟基基团。伯醇位置使得-OH在化学反应中在分子尺度上更易接近，因而比仲醇与叔醇位置的-OH具有更高的反应性。

形成酯的酸聚合物为具有含酸性羧基的重复单元的聚合物，所以当这些羧基与羟基聚合物形成共价键和交联时，它们产生交联的酯，并因此获得吸收液体但不溶解的结构。在液体加入的适当条件下，基质可具有物理性质整体均一的凝胶样的稠度。这种酸聚合物的实例包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙基丙烯酸、如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物的甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及乙酸纤维素偏苯三酸酯、藻酸及果胶酸、明胶、酪蛋白、花生球蛋白、大豆球蛋白及玉米蛋白，其中的一些为多肽和蛋白质。这种酸聚合物可具有取代的侧基且可以为同聚物或共聚物，只要它们具有与羟基聚合物中的-OH基团反应以形成酯的多羧基。

对于与羟基聚合物反应，尤其优选的是聚丙烯酸。聚丙烯酸可以为交联的或非交联的。但是，如果聚丙烯酸为交联的，交联的量要足够低以使得聚丙烯酸能够吸收大量的水。可用的商购聚丙烯酸包括聚丙烯酸(目前，其可从Noveon，Inc.，9911Brecksville Road，Cleveland，OH以2006A.D.获得)，比如CARBOPOL 907(其为非交联的)、CARBOPOL 980(其为交联的)、CARBOPOL 940及CARBOPOL 2984等等。更优选的聚丙烯酸在大约中性pH下可溶于水或能够吸收大量的水(例如，按重量计，100倍，优选超过500倍，更优选超过1000倍)以形成均质的材料。当以0.5重量百分比的浓度溶于pH 7.5的缓冲液中时，优选的聚丙烯酸的粘度用Brookfield粘度计以20转/分钟进行测量在大约1000-80000厘泊，优选40000-60000厘泊的范围内。

下面的反应采用羟乙基纤维素(HEC)与聚丙烯酸(PAA)的实施方式作为实施例举例说明了本发明的酯化反应。

聚丙烯酸            HEC                    PAA:HEC  酯          水

在上面的反应中，聚丙烯酸由以下方式形成：聚合丙烯酸单体形成同聚物，或共聚合丙烯酸和共聚单体(比如丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸)形成共聚物。聚丙烯酸可以为交联的或非交联的。交联可以如本领域内已知的使用如二乙烯基乙二醇、烯丙基季戊四醇等等进行。因而，R为包含带有-COOH侧基的烃(优选全部为单键)碳链骨架的基团。除-COOH与H之外，烃碳链骨架上的侧基优选为烷基与丙烯酸酯基。在交联的聚丙烯酸的情况中，可以有仅与自身交联的单一的这种碳链或许多条在R上交联的链。对于交联的聚丙烯酸，优选的分子量为：如果交联的丙烯酸没有交联剂(即，由同样的成分制得而不使用交联剂)，以线性聚丙烯酸作为标准通过凝胶渗透色谱法测得的重均分子量为大约200000-1000000，优选400000-600000。因此，在聚丙烯酸中，有许多能够与羟基聚合物反应的-COOH基团。值得注意的是，以上公开的其它酸聚合物，例如聚甲基丙烯酸、聚乙基丙烯酸等，可用于以类似形式与羟基聚合物形成酯。

在羟乙基纤维素中，R1包含羟基聚合物的多糖基团。当使用其它羟基聚合物时，R1可以采取多种形式，只要与它连接的-OH与聚丙烯酸具有反应性。发生反应的聚合物的羧基与羟基的缩合反应通过失去水分子使羧基与羟基共价结合，由此产生酯键交联。能量源用于推进该反应。当前优选的能量源是与真空组合的热能。其它的能量源包括如微波或使用放射源辐射的电磁辐射。

当酸聚合物中的羧基并非全部参与酯化反应时，酯聚合物中的未酯化的-COOH基团在极性溶剂中在适当的pH条件下允许氢离子的解离并产生-COO^-，它能够非共价地(而是离子化地)与阳离子药物结合。这样的-COO^-离子化功能团在酯聚合物基质中是固定的。而且，因为-COO^-离子化功能团是酯聚合物的整个分子结构的一部分，所以这种-COO^-离子化功能团不同于以微球、微粒或其它非均相分离混合物的形式引入到凝胶中的离子交换材料，例如那些具有分散在凝胶中的离子交换剂的储库中的离子交换材料。这种离子交换剂不能共价连接到基质的其它部分，且缺乏水化能力。在本系统中，优选凝胶为均质的或基本均质的。

加载到聚合物药物储库上的药物量取决于酯聚合物中未反应的羧酸位点的数量。本发明利用了在产生的交联聚合物中未参与反应的未酯化的羧基。例如，在上面的反应中，R上的一些-COOH基团可能在反应后保持不与羟基聚合物中的羟基反应。使用其它的酸聚合物及羟基聚合物也能够实现使得未反应的羧基保留下来的类似的结果。可以通过在生产过程中加入的酸聚合物和羟基聚合物，比如HEC和聚丙烯酸(例如，CARBOPOL，可从Noveon，Inc.，9911 Brecksville Road，Cleveland，OH获得)的化学计量来控制用于加载药物的羧酸位点的量。

但是，因为并非羟基聚合物中所有的-OH基团都具有相同的反应性，因此有可能提供与酸聚合物中的-COOH基团相比具有更多的可用-OH基团的羟基聚合物。伯醇-OH具有更高的反应性，因此仲醇-OH或叔醇-OH参与酯化反应的可能性更小。而且，甚至伯醇-OH也可能不会全部与-COOH形成交联。另一方面，即使具有过量的-OH基团，在正常大气压下或相对于大气压的600-760mmHg的负压真空下，也并非所有的-COOH都发生反应。所以，即使反应混合物中的羟基聚合物具有过量的-OH基团，也会存在-COOH基团。通过控制酯聚合物的特性，可用于进行加载的羧基的量也能够得到控制。这些方法包括改变聚合物的总量，以及改变用于合成聚合酯的酸聚合物和羟基聚合物反应物的浓度和比例。

在酯化反应前的酸聚合物和羟基聚合物中，-OH/-COOH的比例范围一般为大约1-10，优选大约2-5。确切的比例可能随着选择的用于反应的特定的酸聚合物和羟基聚合物而变化。例如，对于HEC/PAA薄膜(例如，

250/CARBOPOL 980)，-OH/-COOH的比例可能为大约2-4.5，优选范围大约2.5-4。

可以通过实验测定羟基聚合物与羧基聚合物的比例，以确定实际可行的范围。一般而言，使用较少量的酸聚合物(例如，使用较低浓度的聚丙烯酸)会产生在水化时为具有低的机械完整性的胶冻样的酯聚合物薄膜。一般地，为了形成离子导入给药的储库，薄膜形式的酯聚合物是合适的结构。这样的薄膜可切割成小尺寸以放入离子导入装置中。反应中较大量的酸聚合物(例如，使用较高浓度的PAA)会产生在干燥状态下太脆而难以操作的酯聚合物薄膜。例如，使用同样重量％的PAA与HEC溶液，在混合物中PAA溶液的浓度范围大约10-30体积％是合适的，优选大约15-25体积％，以避免机械性质上出现极端的情况。参考本发明的公开，本领域的技术人员会了解到各个反应物溶液的重量％及所使用的两个溶液的混合物体积％的其它变化。尽管可以使用酸聚合物的混合物和羟基聚合物的混合物，但优选仅使用单一类型的酸聚合物和单一类型的羟基聚合物进行酯化反应。

尽管可以使用酸聚合物的混合物与羟基聚合物的混合物，但优选仅使用单一类型的酸聚合物和单一类型的羟基聚合物进行酯化反应。

聚合酯的合成可以通过在羧基聚合物的自由羧基与羟基聚合物的自由羟基之间的以加热及真空强化的缩合反应来完成以形成共价酯交联。交联使得产生的聚合酯不溶于水(从而当递送系统从身体表面如皮肤移除时，使得更少的聚合物残余遗留在身体表面上)。

以下是制造酯聚合物的实施方式的描述。为了制备酯，一般地，制备羟基聚合物(例如，羟乙基纤维素)稀释水溶液和酸聚合物(例如，CARBOPOL聚丙烯酸)水溶液，并混合在一起。(一些聚丙烯酸尽管具有轻微交联，但在没有颗粒存在的情况下仍能在水性液体中溶胀且具有液体的外观。)为了易于混合与反应，溶液的浓度范围优选1-10重量％，更优选2-5重量％。羟基聚合物与酸性羧基聚合物的这两种溶液以95∶5-60∶40，优选85∶15-75∶25的比例混合。酯化反应通过加热到低于混合溶液的沸点的温度而进行。

优选在缩合反应前加热混合溶液一定时间(例如，12-48小时)来对共聚物溶液进行预干燥，优选温度范围30-60℃，更优选温度范围40-50℃。混合物可以干燥到大致粘稠液体的粘度。该预干燥加热处理在释放反应生成的水的缩合反应前去除了大部分溶剂水。在羟基聚合物与酸聚合物(例如，HEC与CARBOPOL聚丙烯酸)之间形成酯键的交联优选在真空烘箱(一般地，在相对于大气压的大约超过700mmHg的负压真空)中，在例如范围为大约40-80℃，优选50-55℃的温度下，通过去除液体的一定时间进行真空熟化来完成，以得到用于下一步骤和加载药物的干燥的酯聚合物。真空干燥时间典型地为12-48小时。这种方法适用于HEC/CARBOPOL，也适用于其它酸聚合物与羧基聚合物的酯化反应。酯化后，产生的酯聚合物在交联结构中具有酯化的羧基和未酯化的羧基。

干燥的酯聚合物在50％的相对湿度下典型地具有大约3重量％-大约10重量％的平衡含湿量。在这一点时水的精切含量是多大并不关键，只要能被切成具有合适的大小和形状的单元(例如，方形或圆盘状的片)，以用于下一步加载希望的药物并用于在离子导入给药装置中施用。如果需要的话，酯聚合物可暂时置于75％-95％的潮湿环境中以获得柔性与抗断裂性从而允许下一步的诸如模切与冲压的加工。优选地，将酯聚合物干燥为0.5-3mm的片层，以利于以后吸收液体。干燥的酯聚合物能被切割成下一步的加工希望的尺寸和形状，例如，0.1-30cm²。当然，酯聚合物单元的大小与形状可以由本领域的技术人员根据酯聚合物单元将使用的特定电转运装置的不同进行变化。最终的聚合物几何形状可以为大多数的形状、大小与厚度。

阳离子药物(或多种阳离子药物)可通过吸收溶液形式的药物被加载到酸聚合物/羟基聚合物的共聚物单元上。特定的药物可能有更适合作为该药物的溶剂的特定的液体。例如，共聚物的单元可以置于药物溶液中，并在振荡器中振摇一段时间以使药物在共聚物基质结构中达到平衡。药物的加载受诸如pH、用于加载溶液的溶剂的种类及温度这些因素控制。例如，对于阳离子药物来说，在相对较高的pH下的药物的浓缩水溶液与在较低的pH下的相同药物浓度的相同溶液相比可实现较高的相对药物加载量。药物加载溶液(即在水化前的药物加载过程中用于将药物加载到基质上的药物溶液)的pH是决定用于结合药物的去质子化的酸位点的数量的因素。在非常高的pH下，羧酸基团会去质子化，因而所有的基团因此可用于结合/加载药物。在非常低的pH下，因为所有的酸基团是质子化的，因此不可能加载或结合药物。去质子化的酸基团可用于药物加载或结合阳离子药物。由于酸聚合物具有pKa(酸离解常数)，所以药物加载溶液的pH将决定质子化与去质子化的酸的分数。

含有吸收的药物溶液的交联聚合物的单元(片)然后可以用溶剂冲洗以在干燥前从单元表面去除药物溶液。较高的真空将提高干燥速度。因此，一般优选使用相对于大气压超过700mm Hg的负压真空。干燥温度典型地为30℃-60℃，优选40℃-50℃。通常较低的干燥温度将较少地引起药物的降解。干燥时间随着所用的药物与溶剂而变化，但对于水性药物溶液一般在12-72小时的范围内。干燥后，干燥的共聚物单元中的药物含量可通过各种分析方法确定，比如测量重量增加量。干燥酯聚合物单元在50％相对湿度下的含水量典型地为大约3重量％-10重量％，优选大约4重量％-6重量％，以便于保持药物稳定性的贮存。从本发明的公开的角度来看，这种酯化反应、药物吸收和干燥以及增重测定技术都在本领域技术人员的现有知识范围内。

在电转运前，干燥的含有药物的聚合物必须用离子释放溶剂处理，由此离子药物可以通过施加电势而移动。一般用含有极性溶剂的液体溶剂或溶液完成这种处理，在这里称为“水化”。水化步骤使得结合的药物分子从羧基上解离，而且可以使用任何允许药物离子在电场作用下流动的水性或极性有机溶剂。在开始向病人施用药物之前，干燥的酯聚合物单元可以通过吸收液体(或溶剂)进行水化。典型地，酯聚合物单元会随着液体被吸收而溶胀。用溶剂或溶剂混合物水化酯聚合物需要使用能够使药物离子溶剂化并使其保持离子状态用于电转运递送的极性液体。用于此目的的溶剂包括本领域的技术人员已知的与药物有关的有机溶剂、无机溶剂、各种溶剂的溶液、缓冲液等等。这类溶剂包括，但不限于水、乙醇、乙醇∶水混合物(尤其是70∶30-30∶70的比例范围的混合物)、甲醇、甲醇∶水混合物、甘油、甘油∶水混合物、丙二醇、丙二醇∶水混合物、二甲亚砜、二甲亚砜∶水混合物、油酸甘油酯溶液、低分子量聚乙二醇(PEG，例如PEG 400)、PEG∶水混合物、PEG 660 12-羟基硬脂酸酯(注意：室温下为糊状，但在皮肤温度下为液体)，及其组合。

尽管可以使用的液体注入量的范围较宽，但水化前的酯聚合物基质(作为药物加载前的基质或作为药物加载后的干燥基质)典型地可允许吸收液体的量为大约10体积％-75体积％，优选大约15体积％-50体积％，更优选大约15体积％-30体积％。在吸收液体后，酯聚合物基质的体积可以增加大约10体积％-75体积％，优选大约15体积％-50体积％，更优选大约15体积％-30体积％。可水化的聚合物基质可允许吸收液体以产生类似于上面的体积％范围的重量％变化。水化后，酯聚合物基质可以变为凝胶或凝胶样物质。但是，由于酯交联的存在，该凝胶或凝胶样物质不会完全溶解于溶剂中。水化后的药物浓度为大约0.5重量％-20重量％，优选大约1重量％-10重量％，且适于电转运递送。

可以使用例如移液管或注射器类型的装置或其它提供定量体积的水化液体的装置完成水化。典型地，水化步骤后操作过程的长度要足够短以保持药物稳定性。但是，当需要防止任何短期的不稳定性时，可以使用水化剂的添加剂(如抗氧化剂)来保持药物稳定性。而且，水化介质可以配制成提供理想的电转运条件，例如工作pH，从而使得它们有效地从聚合物基质释放阳离子药物。

可以将各种生物活性剂或药物加入本发明的酯聚合物基质中用于治疗需要这类药物治疗的个体。生物活性剂或药物可以通过吸收液体并干燥加入。然后在药物递送之前，含有药物的基质可以水化。这类生物活性剂或药物包括本领域的技术人员已知的阳离子药物。可以单独或组合地加入酯聚合物基质的物质或药物包括：例如，干扰素、阿芬太尼(alfentanyl)、两性霉素B、血管肽素、巴氯芬、倍氯米松、倍它米松、二膦酸盐、溴隐亭、布舍瑞林、丁螺环酮、降钙素、环吡酮、环匹酮胺、铜、去氨加压素、地尔硫卓、多巴酚丁胺、多巴胺激动剂、多巴胺激动剂、多沙唑嗪、氟哌利多、依那普利(eualapril)、依那普利拉、芬太尼及其类似物(例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼)、恩卡尼、G-CSF、GM-CSF、M-CSF、GHRF、GHRH、戈那瑞林、戈舍瑞林、格拉司琼、氟哌啶醇、氢化可的松、吲哚美辛、胰岛素、促胰岛素(insulinotropin)、白细胞介素、硝酸异山梨酯、醋酸亮丙瑞林、LHRH、利多卡因、赖诺普利、低分子量肝素、褪黑激素、甲氨蝶呤、甲氧氯普胺、咪康唑、咪达唑仑、那法瑞林、尼卡地平、NMDA拮抗剂、奥曲肽(octrebtide)、昂丹司琼、奥昔布宁、PGE 1、吡罗昔康、普拉克索、哌唑嗪、泼尼松龙、东莨菪碱、司格列肽、舒芬太尼、特布他林、睾酮、丁卡因、托烷司琼、伐普肽、加压素、维拉帕米、华法林、扎考必利、锌及扎托司琼(zotasetron)。

酯聚合物可用于加入如肽、多肽及其它通常具有至少300道尔顿分子量的大分子的物质或药物，典型地分子量范围300-40000道尔顿内的分子。在此大小范围的肽及蛋白质的具体实例包括，但不限于：LHRH、如布舍瑞林、戈那瑞林、那法瑞林及醋酸亮丙瑞林的LHRH类似物、GHRH、胰岛素、肝素、降钙素、内啡肽、TRH、NT-36(化学名称：N＝[[(s)-4-氧代-2-吖丁啶基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)、赖氨加压素(liprecin)、垂体激素(如HGH、HMG、HCG、醋酸去氨加压素等)、滤泡黄体激素类、αANF、生长激素释放因子(GHRF)、βMSH、TGF-β、促生长素抑制素、心房利钠肽、缓激肽、生长激素、血小板源生长因子、天门冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、表皮生长因子、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制因子)、促卵泡激素、胰高血糖素、水蛭肽(hirulogs)、透明质酸酶、干扰素、胰岛素样生长因子、白细胞介素、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)及LH)、催产素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、加压素、ACTH类似物、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、抗利尿激素拮抗剂、缓激肽拮抗剂、CD4、西利酶(ceredase)、CSF类、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经肽Y、神经营养因子、阿片肽、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白C、S蛋白、雷莫拉宁、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、疫苗、加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶剂(重组体)。

可引入酯聚合物基质的其它药物包括，如赛克利嗪、氯环嗪、溴苯海拉明、二苯拉林、苯海拉明、氯环嗪、甲氧拉敏(medrilamine)、苯托沙敏、氯马斯汀的具有抗组胺活性的二苯基甲烷衍生物，如氯苯那敏、溴苯那敏、非尼拉敏、美吡拉敏、曲吡拉敏、氯吡拉敏、西尼二胺(thenyidiamine)、美沙吡林的具有抗组胺活性的吡啶衍生物，如阿地芬宁、哌立度酯、苯扎托品、奥芬那君、氯苯沙明、饭匙倩碱(lachesine)、泊尔定、哌苯偶酯(pipenzolate)、可利啶、苯咯溴铵(benzilonium)、安布溴铵(ambutonium)的具有抗胆碱能活性的二苯基甲烷衍生物，如奥昔布宁、奥芬溴铵(oxyphenonium)、三环氨醇、双环胺、格隆溴铵(glycopyrronium)、戊噻酚铵酯的抗胆碱能药物，如氟西汀、伊普吲哚、丙咪嗪、氯米帕明、地昔帕明、曲米帕明、阿米替林(amitriptylline)、去甲替林(nortriptylline)、诺昔替林、布替林(butriptiline)、多塞平、度硫平、伊普吲哚、普罗替林(protryptiline)、美利曲辛(melitracene)、二甲他林、奥匹哌醇、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰的抗抑郁药，如丙嗪、氯丙嗪、氯丙沙嗪、甲氧丙嗪、异丁嗪(methpromazine)、异丙嗪、二甲替嗪、甲硫美嗪、阿利马嗪、甲硫异丁嗪(methiotrimeprazine)、二乙嗪、硫利达嗪、培拉嗪、三氟拉嗪、氨砜拉嗪、硫乙拉嗪、奋乃静、氟奋乃静(fluphenarine)、醋酸奋乃静、替沃噻吨、氯普噻吨的镇静剂，如匹莫齐特、醋酸奋乃静、三氟噻吨、氯哌噻吨、三氟拉嗪、奥氮平的抗精神病药，如芬氟拉明和对氯苯丁胺的减食欲药，如美沙酮和右丙氧芬的镇痛药，如丁卡因、丁托西卡因(stadacaine)、辛可卡因、利多卡因的局麻药，如普萘洛尔、氧烯洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、美托洛尔的抗高血压药，例如胺碘酮、地尔硫卓和维拉帕米的抗心律失常药和抗心绞痛药，如他莫昔芬的抗雌激素药，以及如雷洛昔芬的抗骨质疏松药。在美国专利6181963中提及的阳离子药物也能使用，这里通过引用引入。

某些物质或药物，尤其是生物制品、蛋白质、多肽、多核苷酸等等，可能在溶液中快速降解。其中一些可能在室温下在一周或更短时间内回收率低于90％。在3周、2周或甚至1周时间内，一些可能不稳定到从溶液的回收率为80％或更少的程度。这类药物将得益于采用本发明的酯以在水化前进行干燥存储。

本发明的酯聚合物尤其适于与不太稳定的阳离子药物结合，因而有助于稳定药物。典型地，离子导入装置从生产的时间到使用可能是处于数周到数月的存储中(例如，在仓库中，在药房、医院、医生办公室或其它运输或储存的地方)。这类储存典型地在室温下(例如，大约27℃)和在室内环境中。因此，需要离子导入装置的稳定性长于这类保存期。本发明的酯聚合物基质有利地用于下面这种药物：它在用于病人前，在其它情况下一般地在液体形式中具有较短的保存期，例如少于12个月，大约0.01-6月，及大约0.1-1月。通过使用本发明的酯聚合物基质，可以预期许多药物在干燥基质中可以保持数月的稳定。这里使用的“保存期”的时间是指，药物存储在室温的大气环境中时，在至少指定的时间内药物可以始终以原来存在量的至少90重量％回收。

在另外的实施方式中，本发明的离子导入转运装置中的药物储库可以任选地含有另外的成分，例如，添加剂、渗透促进剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、色素、载体、惰性填料、抗氧化剂、赋形剂、凝胶剂、抗刺激剂、血管收缩药、缓冲剂以及一般透皮技术领域内已知的其它材料，假设这类材料在储库中以低于饱和浓度存在。这类材料可以由本领域的技术人员加入。

本发明的含有酯基质的药物储库可以在水化之前或之后置于电转运装置中，例如图1所示的装置。当放置于装置中时，药物储库将与电流分布部件如银或氯化银电极接触，并且能在水化后接触身体表面。

实施例

下面是实现本发明的具体实施方式的实施例。提供这些实施例只是为了举例说明的目的，并不是意图以任何方式限制本发明的范围。除非另外指出，下面的实施例中的所有的百分率都是按重量计。

实施例1

HEC-CARBOPOL聚合酯的制备

制备羟乙基纤维素(羟基类)NATROSOL 250和CARBOPOL聚丙烯酸(羧基类)CARBOPOL 980的溶液，并混合在一起。溶液的浓度范围是1-10重量％，优选2-5重量％。这两种羟基类与羧基类聚合物的溶液以95∶5-60∶40(HEC∶CARBOPOL)，优选85∶15-75∶25的比例混合。然后将混合溶液放于强制通风烘箱中，以30-60℃，优选40-50℃的温度预干燥聚合物溶液12-48小时。在真空烘箱以600-760mm Hg的真空、范围为40-80℃、优选50-55℃的温度进行12-48小时的真空熟化来完成HEC与CARBOPOL之间形成酯键的交联。

实施例2

使用盐酸阿扑吗啡半水合物的研究

使用盐酸阿扑吗啡半水合物作为模型化合物进行药物加载、电转运及稳定性研究。由于儿茶酚结构的氧化，阿扑吗啡是在水中非常不稳定的化合物。阿扑吗啡的水溶液或一些有机溶液变为蓝绿色，表明发生氧化。

盐酸阿扑吗啡半水合物

在单独的玻璃广口瓶中使用Milli-Q过滤的水制备浓度各为1重量％的HEC和CARBOPOL溶液。这两种溶液以80∶20(1％HEC∶1％CARBOPOL)重量比例混合在一起，并倒入厚度测定为大约300密耳(7.5mm)的塑料容器中。将装有溶液的容器放于50℃烘箱中直至去除所有溶剂并产生粘性薄膜。将聚合物混合物转移至设置为80℃的真空烘箱(724mm Hg真空度)中24小时以进行酯化反应。最终，将产生的共聚物薄膜冲压为直径为0.38英寸(9.5mm)的圆片。

通过药物溶于甲醇的50mg/mL的溶液将阿扑吗啡加载于HEC-CARBOPOL共聚物上。将HEC-CARBOPOL圆片放于2mL阿扑吗啡溶液中，并在振荡器上混合1小时。然后用甲醇冲洗圆片，并于30℃、在724mm(28.5英寸)Hg真空的真空烘箱中干燥圆片16小时。通过重量测定薄膜中的阿扑吗啡含量。表1显示了加入阿扑吗啡后薄膜重量的增加百分率。

表1：由阿扑吗啡产生的HEC-CARBOPOL薄膜重量的增加

实施例3

体外电转运研究

使用与图1所示的装置类似的具有银箔阳极与氯化银阴极的离子导入给药系统进行电转运试验。阳极室包括位于银箔旁边的含有80％灭菌水和氯离子(其用作氯源)的PVOH凝胶和加载有阿扑吗啡的HEC-CARBOPOL聚合物。药物储库通过Sybron阴离子交换膜与氯源分隔。如上所述制备含有药物的HEC-CARBOPOL聚合物和薄膜。为了获得1/32英寸(0.8mm)的总膜厚度，层叠多层聚合物圆片。

用水溶液处理聚合物膜层以溶解药物并提供离子流动性。水化溶液包含0.6mg/mL的柠檬酸、0.3mg/mL的EDTA及用于保持阿扑吗啡在使用过程中的稳定性的作为抗氧化剂的0.06mg/mL的焦亚硫酸钠。在处理时观察到薄膜溶胀，随后在实验开始前重新冲压以获得所需要的适于药物储库基质的0.38英寸(9.5mm)直径。阴极室使人体热分隔接触HEC-CARBOPOL薄膜的皮肤，含有10mM柠檬酸与15mM NaCl的接收溶液(pH＝5)。电极连接到提供恒定的0.100mA/cm²(0.0712mA)的电流的DC电源。使用HPLC分析接收溶液的药物含量，以提供24-小时药物递送曲线图。图2显示了用含有抗氧化剂的水溶液处理的HEC-CARBOPOL薄膜的阿扑吗啡流量图。时间以小时表示，流量以μg/cm²hr表示。在图2中，图中的数据点为平均点，通过数据点的垂直线表示标准差。该图表明本发明的酯聚合物基质可用于离子导入药物递送。可以预期，其它阳离子药物也可以通过带有酯聚合物基质的储库的系统来递送。

实施例4

稳定性研究

如上所述将阿扑吗啡加载到HEC-CARBOPOL聚合物上。将聚合物放置于塑料壳中，存储于铝质储藏袋中，并在25℃和40℃孵育。用Milli-Q过滤水制备100μg/mL的阿扑吗啡水溶液作为对照。图3与图4以相对于数周的时间原来存在的药物的回收百分率的形式显示了稳定性试验的结果。使用含有0.1％柠檬酸和0.1％焦亚硫酸钠的溶液提取聚合物中的阿扑吗啡，并用HPLC进行分析。图3表明了在25℃，阿扑吗啡在HEC-CARBOPOL薄膜中与在水中相比的回收率。图4表明了在40℃，阿扑吗啡在HEC-CARBOPOL薄膜中与在水中相比的回收率。加载到HEC-CARBOPOL薄膜上的阿扑吗啡在4周时间的整个研究过程中在两个温度下显示了极好的稳定性。对照组表明阿扑吗啡在两个温度下在水中是非常不稳定的。

实施例5

本发明的酯聚合物通过酸聚合物聚丙烯酸与含有环氧乙烷∶环氧丙烷∶环氧乙烷三嵌段共聚物的羟基聚合物形成。首先，聚丙烯酸以0.40克CARBOPOL/克水的浓度溶于水。聚丙烯酸(PAA)为商购的Noveon，Incorporated，Cleveland，Ohio生产的CARBOPOL980。这种等级以0.5重量百分比浓度溶于pH 7.5的缓冲液的粘度以Brookfield粘度计在20转/分钟测量确定为大约40000-60000厘泊。然后，将0.5084克三嵌段共聚物加入水/CARBOPOL混合物中。该三嵌段共聚物为商购的BASF Corporation，Mount Olive，NewJersey生产的F68(″F68″)。这种a∶b∶a三嵌段共聚物具有大约为7680-9510克/摩尔的分子量，其中，“a”代表大约80个环氧乙烷重复单元，“b”代表大约27个环氧丙烷重复单元。这种线性聚合物具有两个末端羟基，各位于聚合物链的各个末端。将此混合物转移到真空烘箱中，在真空下、50℃温度下处理11天，以产生本发明的酯聚合物。

进行两项试验检测酯交联的存在。首先，将产生的酯聚合物的小样品切为小片，并浸入丙酮以将其溶胀并软化。然后，用橡胶压块将样品压在Nicolet Magna IR 760红外光谱仪的衰减全反射晶体部件的表面上。在通风橱中挥干丙酮。以4cm^-1的分辨率以1900-900cm^-1的频率(即，1/波长)范围对获得的样品扫描200次。然后，将上面提到的聚丙烯酸的小样品分散于丙酮中并进行类似的扫描。最后，将LUTROL F68羟基聚合物的小样本溶于丙酮中并进行类似的扫描。

该系列的扫描产生的红外信息特征的结果如图8所示，图中显示相对于波数的吸收。位于图的最上部的实线曲线(——————)代表酯复合物(即，PAA-F68酯)的信息特征，位于图中部的具有短划的虚线曲线(—-—-—-—)代表聚丙烯酸(PAA)的信息特征，具有长划的虚线的下部曲线(——————)代表三嵌段聚合物(F68)的信息特征。聚丙烯酸中的羧基的吸收峰位于1710cm^-1。如预想的，在三嵌段聚合物中没有检测到羧基。在以真空及热进行处理后的聚合物混合物中的羧基的吸收峰在1703cm^-1检测到。这种波数的下移与酯交联的形成相一致，因为用酯基的碳取代羧基的氢降低了羰基氧的振动频率。

小的PAA:F68酯聚合物样品转移到去离子水中。所获得的样品在水中溶胀并形成弹性的水凝胶，但不溶解。将PAA样品放于水中，它发生溶解。类似地，将LUTROL F68样品放于水中，它发生溶解。观察到的这三个情况为酯交联的形成提供了进一步的证据。反应的聚合物溶胀但不溶解是因为交联阻止了聚合物在溶液中解离。

实施例6

本发明的酯聚合物通过酸聚合物聚丙烯酸与含有环氧乙烷∶环氧丙烷∶环氧乙烷三嵌段共聚物的羟基聚合物形成。首先，1.2270克聚丙烯酸溶于3.7447克水形成0.33g/L的浓度。聚丙烯酸(PAA)为商购的Noveon，Incorporated，Cleveland，Ohio生产的CARBOPOL980。然后，将4.3731克PAA溶液与0.6284克LUTROL F127搅拌混合。该三嵌段共聚物为商购的BASF Corporation，Mount Olive，New Jersey生产的

F127。将此混合物转移到真空烘箱中，在真空下、50℃温度下熟化11天，产生本发明的酯聚合物。

将产生的酯聚合物的样品放到水中。该样品溶胀成弹性的水凝胶，但不溶解。未反应的聚丙烯酸和LUTROL F127各自溶于水。观察到的这些情况与PAA和LUTROL F127之间的酯交联的形成一致。进行反应的单独的聚合物在反应前是水溶性的，而反应后的酯交联阻止聚合物溶解。

实施例7

本发明的酯聚合物在固体聚合物和液体聚合物之间形成而不进行水溶液步骤和预干燥步骤。首先，1.4089克聚丙烯酸与4.3897克液体聚乙二醇(PEG)混合。聚乙二醇为商购自Dow ChemicalCompany，Danbury，Connecticut的

200。该聚合物的平均分子量为200克/摩尔，在室温下为液态，且为在聚合物的各末端带有末端羟基的线性聚合物。将此混合物转移到真空烘箱中，在真空下、50℃温度下熟化11天。将反应产生的酯聚合物的样品放到水中，该样品溶胀但不溶解。反应前的聚丙烯酸溶于水。同样地，反应前的PEG溶于水。观察到的这些情况与以下结论一致：酯交联的形成使得反应的聚合物溶胀，但阻止它们溶解。

实施例8

本发明的酯聚合物在固体聚合物和液体聚合物之间形成而不进行水溶液步骤和预干燥步骤。首先，1.1840克聚丙烯酸与4.5263克液体聚乙二醇(PEG)混合。聚乙二醇为商购自Dow ChemicalCompany，Danbury，Connecticut的300。该聚合物的平均分子量为300克/摩尔，在室温下为液态，且为在聚合物的各末端带有末端羟基的线性聚合物。将此混合物转移到真空烘箱中，在真空下、50℃温度下熟化11天。将反应产生的酯聚合物的样品放到水中，该样本溶胀但不溶解。反应前的聚丙烯酸溶于水。同样地，反应前的PEG溶于水。观察到的这些情况与以下结论一致：酯交联的形成使得反应的聚合物溶胀，但阻止它们溶解。

在本文件中引用或描述的各项专利、专利申请及出版物的完整公开都引入本文作为参考。除非另外指出，本发明的实施将采用药物产品开发领域的技术人员所用的常规方法。本发明的实施方式已经进行了具体描述。这些实施方式在所有方面用来举例说明本发明，而非限制本发明。可以理解，这里公开的方案的各种成分、部件及组件的各种组合与变换可以由本领域的技术人员在不背离本发明的范围的情况下完成。本公开所引用的所有专利与申请文件在这里完整引入作为参考。

Claims (20)

1.一种离子导入物质递送装置，包含一对电极组件，所述的电极组件中至少一个具有供体电极及含有待离子导入递送的阳离子药物的储库，所述的储库在与身体表面相关的药物传送中用于离子导入递送，该储库具有含有可用于与阳离子药物非共价结合的羧基的液体吸收聚合物。

2.权利要求1的装置，其中，所述液体吸收聚合物在吸收液体前为干燥的并与阳离子药物结合，并且为包含酯化的羧基和未酯化的羧基的酯。

3.权利要求1-2中任一项的装置，其中，水化之前的储库可通过吸收液体而溶胀，且所述液体吸收聚合物为酸聚合物和羟烷基聚合物的酯。

4.权利要求1-3中任一项的装置，其中，所述液体吸收聚合物为酸聚合物与羟基聚合物的酯，所述酸聚合物选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙基丙烯酸、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、藻酸、果胶酸、明胶、酪蛋白、花生球蛋白、大豆球蛋白及玉米蛋白，且所述羟烷基聚合物选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、麦芽糖糊精、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、环氧乙烷、环氧乙烷∶环氧丙烷∶环氧乙烷三嵌段共聚物及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

5.权利要求3-4中任一项的装置，其中，所述酸聚合物为聚丙烯酸，且所述羟烷基聚合物为羟烷基纤维素。

6.权利要求3-4中任一项的装置，其中，所述酸聚合物为聚丙烯酸聚合物和聚甲基丙烯酸聚合物中的一种，且所述羟烷基聚合物为羟乙基纤维素。

7.权利要求3-6中任一项的装置，其中，所述酸聚合物包含聚丙烯酸，且所述羟烷基聚合物含有与通过醚键连在羟烷基聚合物的另一基团上的烃链相连的伯羟基。

8.权利要求1-7中任一项的装置，包含在水溶液中室温下经过一周时间的回收率为90％或更低的阳离子药物。

9.权利要求3-7中任一项的装置，其中，所述羟烷基聚合物为乙二醇、环氧乙烷及环氧丙烷中的至少一种的聚合物。

10.权利要求3-8中任一项的装置，其中，所述羟烷基聚合物为羟烷基多糖衍生物。

11.权利要求3-10中任一项的装置，其中，所述酸聚合物为丙烯酸同聚物或丙烯酸与丙烯酸烷基酯的共聚物，所述羟烷基聚合物为羟烷基多糖衍生物，且由其形成的吸收液体的聚合物干燥时可通过吸收高达75重量％的水溶液而水化。

12.制备离子导入给药装置的方法，包括：通过干燥含有阳离子药物的湿凝胶制备可水化的储库，以使得该可水化的储库包含具有用于与阳离子药物非共价结合的未酯化的羧基的液体吸收聚合物，所述可水化储库可通过向其注入液体进行水化以形成用于电转运的凝胶。

13.权利要求12的方法，包括向可水化的储库提供液体，且其中所述液体吸收聚合物通过进行酯化反应而形成，在聚合物中产生酯化羧基与未酯化羧基。

14.权利要求12-13中的任一项的方法，包括使作为聚丙烯酸聚合物和聚甲基丙烯酸聚合物中的一种的酸聚合物与羟烷基聚合物进行酯化反应。

15.权利要求12-14中的任一项的方法，其中，通过酸聚合物与羟烷基聚合物的酯化反应形成液体吸收聚合物，所述酸聚合物选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙基丙烯酸、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、藻酸、果胶酸、明胶、酪蛋白、花生球蛋白、大豆球蛋白及玉米蛋白，所述羟烷基聚合物选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、麦芽糖糊精、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、环氧乙烷、环氧乙烷∶环氧丙烷∶环氧乙烷三嵌段共聚物及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

16.权利要求12-15中的任一项的方法，其中，通过聚丙烯酸与羟烷基纤维素的酯化反应形成液体吸收聚合物。

17.权利要求12-16中的任一项的方法，其中，通过聚丙烯酸与羟乙基纤维素的酯化反应形成液体吸收聚合物。

18.权利要求12-17中的任一项的方法，其中，通过聚丙烯酸与羟烷基聚合物的酯化反应形成液体吸收聚合物，该羟烷基聚合物含有与通过醚键连在羟烷基聚合物的另一基团上的烃链相连的伯羟基。

19.权利要求12-18中的方法，其中，通过聚丙烯酸与羟烷基聚合物的酯化反应形成液体吸收聚合物，所述酸聚合物为丙烯酸同聚物或丙烯酸与丙烯酸烷基酯的共聚物，所述羟烷基聚合物为羟烷基多糖衍生物，且由其形成的液体吸收聚合物干燥时可通过吸收高达75重量％的水溶液而水化。

20.权利要求12-19中的方法，包括使可水化的液体吸收聚合物与阳离子药物溶液接触以形成湿的凝胶，然后使湿的凝胶脱水以形成可水化的储库，及包括使可水化的储库吸收15-50体积％的液体。

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