CN101401957B - 壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料及其制备方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形颗粒及其制备方法和装置。制备过程中先配制壳聚糖醋酸溶液，再在壳聚糖醋酸溶液中加入β-纳米磷酸三钙粉末制备悬浮液，β-磷酸三钙与壳聚糖的质量比为(6～1)：(1～5)。制备好的悬浮液从加料口加入储料罐，通过控制储料罐中的压力使其从导液管均匀流出，滴入保温容器内的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒。冷凝后的球形颗粒先进行冷冻干燥，再用2.5％的戊二醛溶液交联处理，最后用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料。这种球形颗粒材料具有均一的粒径分布，内部含有大量的互通微孔，具有较高的比表面积，可在组织修复和药物缓释中得到应用。

Description

壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料及其制备方法和装置

一、技术领域

本发明属于一种应用于生物医学领域的球状颗粒材料，具体涉及一种壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形颗粒及其制备方法和装置。

二、背景技术

现有技术：甲壳素广泛存在于虾、蟹和昆虫等节肢动物的外壳和菌、藻类等低等植物的细胞壁中，是自然界中最为丰富的生物高分子之一，是一种极为丰富的天然再生资源。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物，壳聚糖无毒、生物相容性好、可生物降解，近年来，作为天然医用高分子材料在可吸收手术缝合线、止血材料、伤口包扎材料以及人造皮肤等方面的研究十分引人注目。同时，壳聚糖也是一种优良的硬组织修复材料，在骨折可吸收固定材料和骨缺损填充材料方面也得到应用。但由于壳聚糖的力学性能较低，其在硬组织修复中的应用受到一定的限制。

β-磷酸三钙(β-TCP)是生物降解或生物吸收型生物活性陶瓷材料之一，当它被植入人体后，降解产生的Ca、P能进入活体循环系统，有助于新骨形成，它可作为人体硬组织如牙和骨的理想替代材料，具有良好的可生物降解性、生物相容性和生物无毒性。因此，β-磷酸三钙是一种较为理想的硬组织修复材料。人工合成的β-磷酸三钙通常以粉末状存在，若将壳聚糖与β-磷酸三钙复合制备复合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物可降解性，又有良好的力学性能，材料的性能将得到很大的改善。壳聚糖-β-磷酸三钙复合材料除用来制备块体多孔支架外，也可用于制备颗粒形态的填充材料。

微球材料具有很多不规则颗粒所没有的优异性能，如高的流动性、高的堆积密度、不易团聚、填充后不易引起应力集中等。目前，在牙根管和拔牙窝的充填、牙周病所致牙槽骨吸收的修复、牙槽嵴增高、颌骨骨囊腔填塞、萎缩性鼻炎充填、乳突腔充填、整形(如鞍鼻美容)及以人体骨骼其它部位的骨缺损充填中，微球颗粒填充材料得到广泛应用。聚合物基微球颗粒有多种制备方法，常用的有乳化-化学交联法、乳化-溶剂蒸发法及喷雾干燥法。应用这些方法制备的微球直径分布范围较大，填充密度大，应用于组织填充时，颗粒间的孔隙过少，不利于新生组织的长入。

三、发明内容

本发明针对现有技术存在的微球粒径分布范围大的缺陷，提供了一种壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形颗粒及其制备方法和装置，制备的颗粒具有均一分布直径。

本发明的技术方案为：一种壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料，粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，颗粒材料的孔隙率为75～92％，其中质量比β-磷酸三钙：壳聚糖＝(6～1)：(1～5)。

所述的壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料的制备方法，步骤为：第一步，称取占溶液总质量5～25％的壳聚糖溶解于质量浓度为1～5％的醋酸溶液中得到壳聚糖醋酸溶液；然后按β-磷酸三钙与壳聚糖的质量比为(6～1)：(1～5)，称取纳米β-磷酸三钙，将纳米β-磷酸三钙加入壳聚糖醋酸溶液中制得壳聚糖-β-磷酸三钙悬浮液；

第二步，将第一步制备好的壳聚糖-β-磷酸三钙悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。

第三步，将第二步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25～2.5％的交联剂溶液交联处理3～24h，然后用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料。所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。

采用本发明所述的液滴-冷凝法制备微球颗粒，壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料的制备装置主要由加料口、压力表、压力控制阀、储料罐、流量控制阀、导液管、冷凝液和保温容器组成。

制备好的浆料从加料口加入储料罐，通过压力表和压力控制阀控制储料罐中的压力，以保证浆料从导液管均匀流出。从导液管流出的浆料在管口处长大到一定体积后滴落，在下落过程中，由于表面张力的作用形成球状，而后进入保温容器内的冷凝液冷凝，形成球形颗粒。根据表面张力公式：

mg＝2πrσ

式中：m为液滴质量；r为毛细管外半径；σ为表面张力；g为重力加速度。当壳聚糖溶液的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、粒径均一的球形颗粒。

有益效果：本发明制备的得到壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料：

(1)在颗粒本体内部含有大量的互通微孔，形成三维网状立体结构，这种颗粒具有较高的比表面积，有利于细胞的粘附的组织液的流动；

(2)壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料具有均一的粒径分布，使用时不需要进行后续的筛分处理；本发明是将配置好的浆料通过滴入到预先冷冻的液体中，应用液体的表面张力冷凝成球形颗粒的一种工艺方法。根据表面张力公式：

mg＝2πrσ

式中：m为液滴质量；r为毛细管外半径；σ为表面张力；g为重力加速度。当浆料的密度和粘度一定时，在无外界干扰的条件下，该法可以制备出球形度好、粒径均一的微球颗粒。

(3)由于本发明制备的球形颗粒的粒径分布窄，而相同粒径的球形颗粒材料，充填后能得到最大的颗粒间孔隙率，所以在应用于组织填充时，有利于新生组织的长入。

(4)颗粒材料由壳聚糖和纳米β-磷酸三钙组成，既具备了良好的降解能力，当用于骨修复时，又能为新骨形成提供Ca、P离子。

四、附图说明：

图1球形颗粒成形装置示意图。

装置主要由加料口1、压力表2、压力控制阀3、储料罐4、流量控制阀5、导液管6、冷凝液7和保温容器8组成。

图2为壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒的照片。

图3为壳聚糖—β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒的内部孔隙照片。

五、具体实施方式：

实施例1：

(1)称取占溶液总质量5％的壳聚糖溶解于质量浓度为1％的醋酸溶液中，制得壳聚糖醋酸溶液；然后按β-磷酸三钙与壳聚糖的质量比为2：1的比例称取纳米β-磷酸三钙；

(2)把纳米β-磷酸三钙加入壳聚糖醋酸溶液，充分搅拌得到壳聚糖-β-磷酸三钙醋酸悬浮液；

(3)如图1所示，制备好的悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过压力表2和压力控制阀3控制储料罐4中的压力为0.08MPa，以保证壳聚糖-β-磷酸三钙悬浮液从管径为φ0.5mm的导液管6中以10滴/min的速度均匀流出，流速可以通过流量控制阀5来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-10℃，冷凝液为植物油，形成球形颗粒；

(4)将冷凝后的微球分离，并在-5℃的温度冷冻干燥处理8h，冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为0.25％的戊二醛溶液交联处理3h，再用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料，如图2所示，颗粒的球形度好，粒径均一，粒径为φ0.8mm，如图3所示，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为75％，形成三维网状立体结构。

实施例2：

(1)称取占溶液总质量15％的壳聚糖溶解于质量浓度为3％的醋酸溶液中制成壳聚糖醋酸溶液，按β-磷酸三钙与壳聚糖的质量比为6：1称取纳米β-磷酸三钙；

(2)把纳米β-磷酸三钙加入壳聚糖醋酸溶液，充分搅拌得到壳聚糖-β-磷酸三钙醋酸悬浮液；

(3)将制备好的壳聚糖-β-磷酸三钙醋酸悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过压力表2和压力控制阀3控制储料罐4中的压力为0.5MPa，以保证壳聚糖-β-磷酸三钙悬浮液从管径为φ3mm的导液管6中以60滴/min的速度均匀流出，流速可以通过流量控制阀5来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-20℃，冷凝液为二甲基硅油，形成球形颗粒；

(4)将冷凝后的微球分离，并在-10℃的温度冷冻干燥处理24h，冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为2.5％的乙二醛溶液交联处理24h，再用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形颗粒，粒径为φ4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为92％。

实施例3：

(1)称取占溶液总质量25％的壳聚糖溶解于质量浓度为5％的醋酸溶液制成壳聚糖醋酸溶液，按β-磷酸三钙与壳聚糖的质量比为2：5称取纳米β-磷酸三钙；

(2)把纳米β-磷酸三钙加入壳聚糖醋酸溶液，充分搅拌得到壳聚糖-β-磷酸三钙醋酸悬浮液；

(3)将制备好的壳聚糖-β-磷酸三钙醋酸悬浮液从加料口1加入储料罐4，通过压力表2和压力控制阀3控制储料罐4中的压力为0.25MPa，以保证壳聚糖-β-磷酸三钙悬浮液从管径为φ2.3mm的导液管6中以30滴/min的速度均匀流出，流速可以通过流量控制阀5来控制，溶液滴入保温容器8内的冷凝液7中冷凝，冷凝液的温度为-15℃，冷凝液为植物油，形成球形颗粒；

(4)冷凝后的微球分离，并在-8℃的温度冷冻干燥处理14h，冷冻干燥后的球形颗粒先放入质量浓度为1.5％的甲醛溶液交联处理14h，再用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形颗粒，粒径为φ2.8mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，孔隙率为82％。

Claims (5)

1.一种壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料，其特征在于所述的壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料的粒径为φ0.8～4mm，颗粒本体内部为孔径小于150μm的微孔，微孔之间互通，壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形颗粒的孔隙率为75～92％，其中质量比β-磷酸三钙∶壳聚糖＝(6～1)∶(1～5)。

2.一种如权利要求1所述壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于制备步骤为：

第一步，称取占溶液总质量5～25％的壳聚糖溶解于质量浓度为1～5％的醋酸溶液中得到壳聚糖醋酸溶液；然后按β-磷酸三钙与壳聚糖的质量比为(6～1)∶(1～5)称取纳米β-磷酸三钙，将纳米β-磷酸三钙加入壳聚糖醋酸溶液中制得壳聚糖-β-磷酸三钙悬浮液；

第二步，将第一步制备好的壳聚糖-β-磷酸三钙悬浮液从管径为φ0.5～3mm的管子，以10～60滴/min的速度均匀流出，滴入温度为-(10～20)℃的冷凝液中冷凝，形成球形颗粒；

第三步，将第二步冷凝后的球形颗粒分离、冷冻干燥；将冷冻干燥后的球形颗粒放入质量浓度为0.25％～2.5％的交联剂溶液交联处理3～24h，然后用无水乙醇清洗，得到壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形颗粒。

3.如权利要求2所述的壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于，所述的冷凝液为二甲基硅油或植物油。

4.如权利要求2所述的壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料的制备方法，其特征在于，所述的交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛中的任意一种。

5.制备如权利要求1所述的壳聚糖-β-磷酸三钙复合球形多孔颗粒材料的装置，其特征在于，所述的装置由储料罐(4)和保温容器(8)组成，在储料罐(4)顶部设有加料口(1)，在储料罐(4)上还设有压力表(2)，压力表(2)与压力控制阀(3)连接，在储料罐(4)的底部设有导液管(6)，在导液管(6)上设有流量控制阀(5)，在导液管下方设有保温容器(8)。

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