CN101400656A - 作为法呢基蛋白转移酶抑制剂的哌嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式化合物，其中R13代表咪唑环；R14代表氨基甲酸酯、脲、酰胺或磺酰胺基团，且其余取代基如文中定义。还公开了一种治疗癌症的方法和使用公开的化合物来抑制法呢基蛋白转移酶的方法。
Description
发明背景
2002年4月16日授权的U.S.6,372,747B1公开了下式化合物：
例如下式化合物：
WO 95/10516(1995年4月20日公布)、WO 96/31478(1996年10月10日公布)和同时待审的申请第09/094687号(1998年6月15日提交)公开了用于抑制法呢基蛋白转移酶的三环化合物。
鉴于现今的研究重点为法呢基蛋白转移酶抑制剂，因此可用于抑制法呢基蛋白转移酶的化合物将为本领域中作出可喜的贡献。本发明提供这种贡献。
发明概述
本发明提供了用于抑制法呢基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中各取代基如下定义。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)其他药物活性成分和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐。在该方法中可任选使用放射治疗。
本发明还涉及一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐和至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还涉及一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐。在该方法中可任选使用放射治疗。
本发明还涉及一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐)和至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还涉及一种用于在需要此等治疗的患者中抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于在需要此等治疗的患者中抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及在需要此等治疗的患者中抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述方法包括给予所述患者药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)信号转导抑制剂。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患以下癌症的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，如glioma blastomamultiforme)、源自间充质的癌(例如纤维肉瘤和横纹肌瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或退行发育性甲状腺癌，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患以下癌症的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)、源自间充质的癌(例如纤维肉瘤和横纹肌瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或退行发育性甲状腺癌，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患以下癌症的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)、源自间充质的癌(例如纤维肉瘤和横纹肌瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或退行发育性甲状腺癌，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患以下癌症的方法：肺癌、胰腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、髓性白血病(例如AML、CML和CMML)、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、卵巢癌、脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)、源自间充质的癌(例如纤维肉瘤和横纹肌瘤)、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或退行发育性甲状腺癌，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患黑素瘤的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患黑素瘤的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患甲状腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患甲状腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患甲状腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患甲状腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患结肠直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患结肠直肠癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患结肠直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患结肠直肠癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患肺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患肺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患卵巢癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患卵巢癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患卵巢癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患卵巢癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和激素治疗(即抗激素药)。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和激素治疗(即抗激素药)。
本发明还提供了用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和激素治疗(即抗激素药)，并联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了用于治疗需要此等治疗的患者所患乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌、例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和激素治疗(即抗激素药)，并联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
文中所述治疗乳腺癌的方法包括治疗激素依赖型转移和早期乳腺癌、激素依赖型原发和早期乳腺癌的辅助治疗、原位导管癌的治疗以及原位炎性乳腺癌的治疗。
治疗激素依赖型乳腺癌的方法还可用于预防存在发展为乳腺癌高风险的患者中的乳腺癌。
因此，本发明提供了在需要此等预防的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和激素治疗(即抗激素药)。
本发明还提供了在需要此等预防的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和激素治疗(即抗激素药)。
本发明还提供了在需要此等预防的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物和激素治疗(即抗激素药)，并联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了在需要此等预防的患者中预防乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌、例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述治疗包括联合给予有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和激素治疗(即抗激素药)，并联合给予有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤glioma blastoma multiforme)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的化疗药物，其中所述化疗药物为替莫唑胺。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患脑癌(例如神经胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的化疗药物，其中所述化疗药物为替莫唑胺。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患胰腺癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓增生异常综合征的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓性白血病(髓性白血病)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓性白血病的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患骨髓性白血病的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患急性髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患急性髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患急性髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患急性髓性白血病(AML)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓性白血病(慢性髓性白血病，CML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓性白血病(慢性髓性白血病，CML)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓性白血病(慢性髓性白血病，CML)的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患慢性骨髓性白血病(慢性髓性白血病，CML)的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患髓性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患髓性白血病的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患髓性白血病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患髓性白血病的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患膀胱癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患膀胱癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患膀胱癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患膀胱癌的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物(所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物)和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，1或2种，或1种)化疗药物。
在本发明的方法中，可同时或序贯(即按顺序)给予本发明化合物与化疗药物或信号转导抑制剂。
文中所述治疗癌症的方法可任选包括给予有效量的辐射(即文中所述治疗癌症的方法可任选包括给予放射治疗)。
本发明化合物：(i)体外有效抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制忙牛儿基忙牛儿基蛋白转移酶I；(ii)阻滞由作为法呢基受体的转化Ras形式诱发的表型改变，但不阻滞由作为忙牛儿基忙牛儿基受体的基因工程制备的(engineered)转化Ras形式诱发的表型改变；(iii)阻滞细胞内作为法呢基受体的Ras的加工，但不阻滞作为忙牛儿基忙牛儿基受体的基因工程制备的Ras的加工；和(iv)在培养基中阻滞由转化Ras诱发的异常细胞生长。
本发明化合物抑制法呢基蛋白转移酶和致癌基因蛋白Ras的法呢基化。因此，本发明还通过给予哺乳动物尤其人有效量的式1.0化合物提供抑制法呢基蛋白转移酶(例如ras法呢基蛋白转移酶)的方法。给予患者抑制法呢基蛋白转移酶的式1.0化合物，可用于治疗下述癌症。
本发明通过给予有效量的式1.0化合物提供抑制或治疗包括变异细胞的细胞异常生长的方法。细胞的异常生长意指独立于正常调节机制(例如丧失接触抑制)的细胞生长。细胞生长包括以下异常生长：(1)表达激活的ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中由于另一个基因的致癌基因突变而使Ras蛋白激活的肿瘤细胞；和(3)其它增殖性疾病中发生畸变Ras激活的良性和恶性细胞。
本发明还通过给予需要这种治疗的哺乳动物(例如人)有效量的式1.0化合物提供抑制或治疗肿瘤生长(即癌症)的方法。特别是，本发明通过给予有效量的式1.0化合物提供抑制或治疗表达激活ras致癌基因的肿瘤生长(癌症)的方法。
可被抑制或治疗的肿瘤(癌症)的实例包括但不限于：肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、髓性白血病(例如急性髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性骨髓性白血病(慢性髓性白血病(CML))、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、脑癌(例如神经胶质瘤和blastogliomamultiforme)、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。
据信，本发明还提供了一种用于抑制或治疗良性和恶性增殖性疾病的方法，其中因在其它基因中发生致癌基因突变导致Ras蛋白被异常激活—即Ras基因本身未被突变激活为致癌基因形式—所述抑制或治疗通过给予需要这种治疗的哺乳动物(例如人)有效量的本文中所述三环化合物而实现。例如，可通过本文中所述三环化合物抑制或治疗良性增殖性病症神经纤维瘤病，或其中因突变或酪氨酸激酶致癌基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)过度表达导致Ras激活的肿瘤。
可用于本发明方法的式1.0化合物抑制或治疗细胞异常生长。不希望受理论的限制，据信，这些化合物可通过抑制G-蛋白功能例如ras p21，通过阻滞G-蛋白异戊二烯化起作用，因而使得它们可用于治疗增殖性疾病例如肿瘤生长和癌症。不希望受理论的限制，据信，这些化合物抑制ras法呢基蛋白转移酶，因而显示出对ras变异细胞的抗增殖活性。
发明详述
除非另有说明，否则本文中使用的以下术语按如下定义使用：
MH+-代表质谱中分子离子加该分子的氢；
BOC-代表叔丁基氧基羰基；
CBZ-代表-C(O)OCH2C6H5(即苄氧基羰基)；
CH2Cl2-代表二氯甲烷；
CIMS-代表化学离子化质谱；
DEAD-代表偶氮二甲酸二乙酯；
DEC-代表EDCI，其代表1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐；
DMF-代表N，N-二甲基甲酰胺；
Et-代表乙基；
EtOAc-代表乙酸乙酯；
EtOH-代表乙醇；
HOBT-代表1-羟基苯并三唑水合物；
IPA-代表异丙醇；
iPrOH-代表异丙醇；
Me-代表甲基；
MeOH-代表甲醇；
MS-代表质谱；
NMM-代表N-甲基吗啉；
Ph-代表苯基；
Pr-代表丙基；
TBDMS-代表叔丁基二甲基甲硅烷基；
TEA-代表三乙胺；
TFA-代表三氟醋酸；
THF-代表四氢呋喃；
Tr-代表三苯甲基；
同样地，除非另有说明，否则本文所述的在特定的时间间隔内使用药物或化合物适用于整个治疗周期。例如一日一次意指治疗周期的各天每天一次。一日两次意指治疗周期的各天每天两次。每周一次意指在治疗周期期间每周一次。每三周一次意指在治疗周期期间每三周一次。
除非另有说明，否则本文中使用的以下术语具有以下含义：
“抗癌药”意指用于治疗癌症的药物(药物或药物活性成分)；
“抗肿瘤药”意指用于治疗癌症的药物(药物或药物活性成分)(即化疗药物)；
就本发明化合物的数目而言，所用“至少一个”意指例如1-6个，通常1-4个，更通常1、2或3个，经常为1或2个，且更经常为1个；
就所用化疗药物的数目而言，所用“至少一种”意指例如1-6种，通常1-4种，更通常1、2或3种，经常为1或2种，且更经常为1个；
“化疗药物”用于治疗癌症的药物(药物或药物活性成分)(即抗肿瘤药)；
就抗肿瘤药而言，“化合物”包括为抗体的药物；
“同时”意指(1)在时间上同时(例如在相同时间)；或(2)在通常治疗方案期间的不同时间；
“序贯”意指一个接着另一个；
在短语“不同抗肿瘤药物”中使用的“不同”意指不是相同的化合物或结构的药物；优选，在短语“不同抗肿瘤药物”中使用的“不同”意指不是同一类抗肿瘤药物；例如，一种抗肿瘤药物为紫杉烷，而另一种抗肿瘤药物为铂配位(coordinator)化合物；
有效量表示治疗有效量；例如，产生以下结果的化合物(或药物)或放射的量：(a)癌症引起的一种或多种症状的减轻、缓解或消失，(b)肿瘤体积减小，(c)消除肿瘤，和/或(d)肿瘤疾病长期稳定(抑制生长)；例如在治疗肺癌(例如非小细胞肺癌)中，治疗有效量为减轻或消除咳嗽、气促和/或疼痛；还有，例如FPT抑制剂的治疗有效量为导致法呢基化减少的量；可通过药代动力学标记物例如PrelaminA和HDJ-2(DNAJ-2)分析，用本领域中熟知的技术确定法呢基化的减少；
“一种或多种”具有与“至少一种”相同的含义；
“患者”意指动物，如哺乳动物(例如人，且优选人)；
“前药”意指在体内例如通过血中水解快速转化为母体化合物的化合物，即转化为式1.0化合物或其盐和/或溶剂合物；在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(用作新的递药系统的前药)，A.C.S.Symposium Series的第14卷和在Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design(在药物设计中的生物可逆载体)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有详尽的论述，两者通过引用结合到本文中；本发明范围包括本发明新化合物的前药；
序贯代表(1)给予一种组分((a)本发明化合物，或(b)化疗药物、信号转导抑制剂和/或放疗)，然后给予另一种组分或多种组分的方法；给予一种组分后，可在给予第一种组分后基本上立即给予后一种组分，或可在给予第一种组分后有效时间间隔后给予后一种组分；有效时间间隔是由给予第一种组分实现最大益处所需要的时间量；和
“溶剂合物”意指本发明化合物和一种或多种溶剂分子的物理缔合物；该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键包括氢键；在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时，可分离溶剂合物；“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物；适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等；“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
除非另有说明，否则文中所用以下术语具有以下含义，且除非另有说明，否则当该术语单独使用或作为其他术语的一部分使用时(例如芳基的定义与用于芳基和芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基等的芳基部分的定义相同)适用于各术语的定义(即部分或取代基)：
“酰基”意指H-C(O)-、烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各种基团的定义如下(且按照以下定义，烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分可被取代)；键通过羰基与母体部分连接；优选的酰基含低级烷基；适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基；
“链烯基”意指含至少一个碳-碳双键的脂烃基(链)，其中该链可以为直链或支链，其中所述基团含有约2-约15个碳原子；优选的链烯基在链中含有约2-约12个碳原子；更优选在链中含约2-约6个碳原子；支链意指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)或链烯基与直链链烯基连接；“低级链烯基”意指在链中含约2-约6个链碳原子的链烯基，该链可以是直链或支链；术语“取代的链烯基”意指该链烯基被一个或多个独立选择的取代基取代，各个取代基独立选自：卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)；适宜的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基；
“烷氧基”意指烷基-O-基团(即通过醚氧与母体部分连接)，其中烷基未被取代或按下述取代；适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基；
“烷氧基羰基”意指烷基-O-CO-基团(即通过羰基与母体部分连接)，其中烷基未被取代或按前述定义取代；适宜的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基；
“烷基”(包括其它部分(例如三氟烷基和烷氧基)的烷基部分)意指可为直链或支链的脂烃基(链)，其中所述基团在链中含有约1-约20碳原子；优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子；更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子；支链意指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链烷基连接；“低级烷基”意指在链中含有约1-约6个碳原子的基团，所述链可以是直链或支链；术语“取代的烷基”意指被一个或多个独立选择的取代基取代的烷基，其中各个取代基独立选自：卤基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基；
“烷基芳基”(或烷芳基)意指烷基-芳基-基团(即通过芳基与母体部分连接)，其中烷基未被取代或按以上定义取代，芳基未被取代或按以下定义取代；优选的烷基芳基含有低级烷基；适宜的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基；
“烷基杂芳基”意指烷基-杂芳基-基团(即通过杂芳基与母体部分连接)，其中烷基未被取代或按以上定义取代，杂芳基未被取代或按以下定义取代；
“烷基亚硫酰基”意指烷基-S(O)-基团(即通过亚硫酰基与母体部分连接)，其中烷基未被取代或按前文定义取代；优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些；
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O2)-基团(即通过磺酰基与母核连接)，其中烷基未被取代或按前文定义取代；优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些；
“烷硫基”意指烷基-S-基团(即通过硫与母核连接)，其中烷基未被取代或按前文定义取代；适宜的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基；
“炔基”意指含至少一个碳-碳三键的脂烃基(链)，其中该链可为直链或支链，其中所述基团在链中含有约2-约15个碳原子；优选的炔基在链中含有约2-约12个碳原子；更优选在链中含约2-约4个碳原子；支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与直链炔基连接；“低级炔基”意指在链中含约2-约6个碳原子的炔基，该链可为直链或支链；适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基；术语“取代的炔基”意指被一个或多个独立选择的取代基取代的炔基，各个取代基独立选自烷基、芳基和环烷基；
“氨基”意指-NH2基团；
“芳链烯基”(或芳基链烯基)意指芳基-链烯基-基团(即通过链烯基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按以下定义取代，链烯基未被取代或按以上定义取代；优选的芳链烯基含有低级链烯基；适宜的芳链烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基；
“芳烷基”或“芳基烷基”代表芳基-烷基-基团(即通过烷基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按以下定义取代，烷基未被取代或按以上定义取代；优选的芳烷基含有低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基；
“芳烷氧基”(或芳基烷氧基)意指芳烷基-O-基团(即通过醚氧与母体部分连接)，其中芳烷基未被取代或按前述取代；适宜的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基；
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团(即通过羰基与母体部分连接)，其中芳烷基未被取代或按前文定义取代；适宜的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基；
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基(即通过硫与母体部分连接)，其中芳烷基未被取代或按前述取代；适宜的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基；
“芳酰基”意指芳基-C(O)-基团(即通过羰基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按以下定义取代；适宜的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基；
“芳基”(有时缩写为“ar”)代表含约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环系统；芳基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(如下定义)任选取代。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基；
“芳基炔基”意指芳基-炔基-基团(即通过炔基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按以上定义取代；炔基未被取代或按以上定义取代；
“芳基氨基杂芳基”意指芳基-氨基-杂芳基基团(即通过杂芳基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按以上定义取代，氨基按以上定义(该处即-NH-)，杂芳基未被取代或按以下定义取代；
“芳基杂芳基”意指芳基-杂芳基基团-(即通过杂芳基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按以上定义取代，杂芳基未被取代或按以下定义取代；
“芳氧基”意指芳基-O-基团(即通过醚氧与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按以上定义取代；适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基；
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团(即通过羰基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按前文定义取代；适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基；
“芳基亚硫酰基”意指芳基-S(O)-基团(即通过亚硫酰基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按前文定义取代；
“芳基磺酰基”意指芳基-S(O2)-基团(即通过磺酰基与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按前文定义取代；
“芳硫基”意指芳基-S-基团(即通过硫与母体部分连接)，其中芳基未被取代或按前文定义取代；适宜的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基；
“环烯基”意指含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳族单或多环系统，该系统含至少一个碳-碳双键；优选的环烯基环含约5-约7个环原子；环烯基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(如下定义)任选取代；适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等；适宜的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基；
“环烷基”意指含约3-约7个碳原子，优选约3-约6个碳原子的非芳族单或多环环系统；环烷基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(如下定义)任选取代；适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等；适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等；
“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团(即通过烷基与母体部分连接)，其中环烷基部分未被取代或按以上定义取代，烷基部分未被取代或按以上定义取代；
“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代基团；优选的卤代为氟代、氯代或溴代；且更优选氟代和氯代。
“卤基”意指氟、氯、溴或碘；优选的卤基是氟、氯和溴；
“卤代烷基”意指如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被如上定义的卤基置换；
“杂芳链烯基”意指杂芳基-链烯基-基团(即通过链烯基与母体部分连接)，其中杂芳基未被取代或按以下定义取代，链烯基未被取代或按以上定义取代；
“杂芳烷基”(或杂芳基烷基)意指杂芳基-烷基-基团(即通过烷基与母体部分连接)，其中杂芳基未被取代或按以下定义取代，烷基未被取代或按以上定义取代；优选的杂芳烷基含烷基，该烷基为低级烷基；适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基；
“杂芳烷硫基”意指杂芳烷基-S-基团，其中杂芳烷基未被取代或按以上定义取代；
“杂芳基”意指含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫；优选的杂芳基含约5-约6个环原子；“杂芳基”可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(如下定义)任选取代；杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子；杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物；适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等；
“杂芳基炔基”(或杂芳炔基)意指杂芳基-炔基-基团(即通过炔基与母体部分连接)，其中杂芳基未被取代或按以上定义取代，炔基未被取代或按以上定义取代；
“杂芳基芳基”(或芳芳基(araryl))意指杂芳基-芳基-基团(即通过芳基与母体部分连接)，其中杂芳基未被取代或按以上定义取代，芳基未被取代或按以上定义取代；
“杂芳基杂芳基芳基(heteroarylheteroarylaryl)”意指杂芳基-杂芳基-基团(即通过后一杂芳基与母体部分连接)，其中各杂芳基独立地未被取代或按以上定义取代；
“杂芳基亚硫酰基”意指杂芳基-SO-基团，其中杂芳基未被取代或按以上定义取代；
“杂芳基磺酰基”意指杂芳基-SO2-基团，其中杂芳基未被取代或按以上定义取代；
“杂芳硫基”意指杂芳基-S-基团，其中杂芳基未被取代或按以上定义取代；
“杂环烯基”(或杂环烯基)意指含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素(例如一个或多个独立选自氮、氧和硫原子的杂原子)，且该系统含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键；环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子；优选的杂环烯基环含约5-约6个环原子；杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别代表存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子；杂环烯基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(如下定义)任选取代；杂环烯基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物；适宜的单环氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等；适宜的氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等；适宜的多环氧杂环烯基的非限制性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基；适宜的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等；
“杂环烷基烷基”(或杂环基烷基)意指杂环烷基-烷基-基团(即通过烷基与母体部分连接)，其中杂环烷基(即杂环基)未被取代或按以下定义取代，烷基未被取代或按以上定义取代；
“杂环基”(或杂环烷基)意指含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫；环系统中没有相邻的氧和/或硫原子；优选的杂环基含约5-约6个环原子；杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂代表分别存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子；杂环基可被一个或多个独立选择的“环系统取代基”(如下定义)任选取代；杂环基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S二氧化物；适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等；
“羟基烷基”意指HO-烷基-基团，其中烷基未被取代或按以上定义取代；优选的羟基烷基含有低级烷基；适宜的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基；和
“环系统取代基”意指与芳族或非芳族环系统连接的取代基例如置换环系统上的可利用的氢；环系统取代基各自独立选自：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳链烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳链烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、R60R65N-、R60R65N-烷基-、R60R65NC(O)-和R60R65NSO2-，其中R60和R65各自独立地选自：氢、烷基、芳基和芳烷基；“环系取代基”还意指含3-7个环原子的环，其中1-2个环原子可为杂原子，通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上两个环氢原子与芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环连接；非限定实例包括：
画入环中的直线意指标明可与任何可取代环碳原子连接的键。
在文中正文、流程、实施例、结构式和任何表格中具有不满足化学价的任何碳或杂原子应视为具有足够数量的氢原子或原子使化学价满足。
一种或多种本发明化合物还可存在或任选转化为溶剂合物。制备溶剂合物的方法通常已知。因此，例如M.Caira等在J.PharmaceuticalSci.，93(3)，601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中以及由水抗真菌药物氟康唑的溶剂合物的方法。E.C.van Tonder等在AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12节(2004)；和A.L.Bingham等在Chem.Commun.，603-604(2001)中描述了类似的制备溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的方法。典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下，将本发明化合物溶于需要量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，按足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术例如I.R.光谱表明溶剂合物(或水合物)结晶中存在溶剂(或水)。
术语“药物组合物”还应包括多于一种(例如两个)活性药物，例如本发明化合物和其它选自本文中所述附加药物目录的药物，和任何药用惰性赋形剂组成的散装(bulk)组合物和各单一剂量单位。散装组合物和各单一剂量单位可含有固定量的前述“多于一种的活性药物”。散装组合物是尚未形成单一剂量单位的物质。一种说明性的剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、胶囊、丸剂等。同样，本文中所述通过给予本发明药物组合物治疗患者的方法还意欲包括给予前述散装组合物和单一剂量单位。
本文中还应包括本发明化合物的前药。本文中使用的术语“前药”代表给予患者后通过代谢或化学过程，经过化学转化，产生式1.0化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体化合物。在T.Higuchi和V.Stella，用作新的递药系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)(1987)A.C.S.专题系列14和在药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供有关前药的论述，两者通过引用结合到本文中。
例如如果式1.0化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，则前药可包括通过用以下基团置换酸性基团的氢原子形成的酯：例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁酸内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式1.0化合物包含醇官能团，则前药可通过用以下基团置换醇基的氢原子形成：例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基(alkanyl)、芳酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除碳水化合物的半缩醛形式的羟基得到的基团)等。
如果式1.0化合物结合有胺官能团，则前药可通过用以下基团置换胺基团的氢原子形成：例如R70-羰基、R70O-羰基、NR70R75-羰基(其中R70和R75各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R70-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基)，-C(OH)C(O)OY80(其中Y80为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY82)Y84(其中Y82为(C1-C4)烷基，Y84为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y86)Y88(其中Y86为H或甲基，Y88为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本发明还包括分离和纯化形式的本发明化合物。
式1.0化合物的多晶型形式和式1.0化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物意欲包括在本发明中。
某些本发明化合物可存在不同异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)。本发明应包括所有此类纯形式的异构体及其混合物形式，包括外消旋混合物。还包括烯醇形式。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)(包括化合物的盐、溶剂合物和前药和前药的盐和溶剂合物)，例如因各种取代基上的不对称碳而可存在的那些，它们包括对映异构体(甚至没有不对称碳它也能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体均应视为在本发明范围内。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可混合为例如外消旋体，或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用应同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
基于其物理化学上的差异，非对映异构体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过层析和/或分步结晶)分离成其各自的非对映异构体。通过以下方法可分离对映异构体：通过与适当的旋光化合物(例如手性辅助物如手性醇或Mosher’s酸酐)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构混合物，分离各非对映异构体并将各非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯的对映异构体。并且，一些式(I)化合物可为阻转异构体(例如取代的二芳基化合物)并被认为是本发明的一部分。对映异构体还可使用手性HPLC柱分离。
式1.0化合物形成也在本发明范围内的盐。就本文中所述式1.0化合物而言应理解，除非另有说明，否则包括其盐。本文中使用的术语“盐”代表由无机和/或有机酸形成的酸加成盐，和由无机和/或有机碱形成的碱加成盐。另外，当式1.0化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)且包括在本文中使用的术语“盐”内。优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的盐)。可通过使式1.0化合物与一定量例如等当量的酸或碱在例如形成的盐在其中沉淀的介质或在水介质中反应，然后冻干，形成式1.0化合物的盐。例如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，药物化学实践(ThePractice of Medicinal Chemistry)(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330-331页对通常认为适宜由碱性(或酸性)药用化合物形成药学上有效的盐的酸(和碱)进行了论述。这些公开文献通过引用结合到本文中。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文中所述那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯基磺酸盐)、十一烷酸盐等。
示例性的碱性盐包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如钙和镁盐、铝盐、锌盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，这些碱是例如苯乍生、二乙胺、二环己胺、海巴明(由N，N-二(二氢纵酸基(abietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺(glucamide)、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇；与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可用试剂将碱性含氮基团季胺化，此类试剂是例如低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)；长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基的溴化物)和其它。
所有此类酸性和碱性盐均应为本发明范围内的药学上可接受的盐，且所有酸性和碱性盐均应视为等同于相应的游离形式的本发明化合物。
式1.0化合物及其盐、溶剂合物和前药可以其互变异构形式(例如酰胺或亚胺醚)存在。本文中所有此类互变异构形式均应视为本发明的一部分。
在本发明含杂原子的环系中，与N、O或S邻近的碳原子上无羟基，且与另一杂原子邻近的碳上无N或S基团。因此，例如在以下环中：
不存在与标号2和5的碳直接连接的-OH。
式1.0化合物可以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式包括在本发明范围内。并且，例如化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内。
在本发明某些实施方案中互变异构形式例如以下两部分被认为是等价的。
术语“取代的”意指在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团置换，前提条件是该指定原子的正常价在存在环境下未溢价，并且取代得到稳定化合物。如果此类组合导致形成稳定化合物，才允许取代基和/或可变量的组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指具有足够稳定性从反应混合物分离至有效纯度并配制成有效治疗药物的化合物。
术语“任选取代的”是指用具体基团、游离基或部分进行的任选取代。
对于化合物术语＂纯的＂、＂纯化形式＂或“分离和纯化形式的”意指通过从合成过程或天然来源或其组合分离后，所述化合物的物理状态。因此，对于化合物术语“纯的”、“纯化形式”或“分离的和纯化形式”意指由纯化过程或本文中所述或本领域技师熟知的过程后得到的，具有可通过本文中所述标准分析技术或本领域技师熟知的技术表征的具有足够纯度的所述化合物的物理状态。
当称化合物的官能团“被保护”时，此时代表该基团为修饰形式，当化合物进行反应时，用于在保护部位排除不需要的副反应。本领域普通技术人员或通过参考标准教材例如T.W.Greene等，有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)(1991)，Wiley，NewYork会认识到适宜的保护基团。
当任何可变基团(例如芳基、杂环、R3等)在任何部分或在任何式1.0中出现一次以上时，它每次出现时的定义独立于它在另外每一次出现时的定义。
本文中使用的术语“组合物”应包括含特定量的特定成分的产物，和由特定量的特定成分组合直接或间接形成的任何产物。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，这些化合物除一个和多个原子被具有不同于自然界中常见的原子量或质量数的原子量或质量数的原子置换外，其余与本文所述化合物相同。可结合至本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式1.0化合物(例如3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布测定。因为易于制备并易于检测，所以特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)标记的同位素。此外，因较好的代谢稳定性(例如增加体内半衰期或减少所需剂量)，用较重同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优势，因此可在一些情况中优选。同位素标记的式1.0化合物通常可通过以下与在下文流程和/或实施例中公开类似的方法制备，在方法中用适当的同位素标记的试剂置换非同位素标记的试剂。
在三环系中的位置为：
本发明化合物为由下式代表的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a、b、c和d中的一个代表N或N+O-，其余a、b、c和d基团代表CR1，其中独立选择各R1；或
a、b、c和d各自为CR1，其中独立选择各R1；
碳原子5和6间的虚线代表任选的键；
当C5和C6之间存在任选的键(即C5和C6之间存在双键)时，各A和B各自独立地选自：-R15、卤基、-OR16、-OCO2R16和-OC(O)R15；
当C5和C6之间不存在任选的键(即C5和C6之间存在单键)时，各A和B各自独立地选自：(a)H2；(b)-(OR16)2，其中独立选择各R16；(c)H和卤基；(d)二卤基，其中独立选择各卤基；(e)烷基和H；(f)(烷基)2，其中独立选择各烷基；(g)-H和-OC(O)R15；(h)H和-OR15；(i)＝O；(j)芳基和H；(k)＝NOR15；和(1)-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；
各R1独立选自：(a)H；(b)卤基；(c)-CF3；(d)-OR15(例如-OCH3)；(e)-COR15；(f)-SR15(例如-SCH3和-SCH2C6H5)；(g)-S(O)tR16(其中t为0、1或2，例如-SOCH3和-SO2CH3)；(h)-N(R15)2；(i)-NO2；(j)-OC(O)R15；(k)-CO2R15；(1)-OCO2R16；(m)-CN；(n)-NR15COOR16；(o)-SR16C(O)OR16(例如-SCH2CO2CH3)；(p)-SR16N(R17)2(前提条件是-SR16N(R17)2中R16不为-CH2-)，其中各R17独立选自H和-C(O)OR16(例如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)；(p)苯并三唑-1-基氧基；(q)四唑-5-基硫基；(r)取代的四唑-5-基硫基(例如烷基取代的四唑-5-基硫基如1-甲基-四唑-5-基硫基)；(s)炔基；(t)链烯基；和(u)烷基，所述烷基或链烯基被卤基、-OR15或-CO2R15任选取代；
各R3独立选自：(a)卤基；(b)-CF3；(c)-OR15(例如-OCH3)；(d)-COR15；(e)-SR15(例如-SCH3和-SCH2C6H5)；(f)-S(O)tR16(其中t为0、1或2，例如-SOCH3和-SO2CH3)；(g)-N(R15)2；(h)-NO2；(i)-OC(O)R15；(j)-CO2R15；(k)-OCO2R16；(1)-CN；(m)-NR15COOR16；(n)-SR16C(O)OR16(例如-SCH2CO2CH3)、-SR16N(R17)2(前提条件是-SR16N(R17)2中R16不为-CH2-)，其中各R17独立选自H和-C(O)OR16(例如-S(CH2)2NHC(O)O-叔丁基和-S(CH2)2NH2)；(o)苯并三唑-1-基氧基；(p)四唑-5-基硫基；(q)取代的四唑-5-基硫基(例如烷基取代的四唑-5-基硫基如1-甲基-四唑-5-基硫基)；(r)炔基；(s)链烯基；和(t)烷基，所述烷基或链烯基被卤基、-OR15或-CO2R15任选取代；或
两R3基团与其连接的碳原子一起形成饱和或不饱和C5-C7环；
z为0、1、2或3(优选1或2，或1)；
R5、R6和R7各自独立地选自：H、-CF3、-COR15、烷基和芳基，其中所述烷基或芳基被以下基团任选取代：-OR15、-SR15、-S(O)tR16、-NR15COOR16、-N(R15)2、-NO2、-COR15、-OCOR15、-OCO2R16、-CO2R15和OPO3R15，或R5和R6一起代表＝O或＝S；
R8选自：H、C3-C7烷基(例如支链烷基，例如C4-C7支链烷基)、芳基、芳基烷基-(例如苄基)、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基-、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基-、取代的环烷基、取代的环烷基烷基-；
对于R8的取代基，所述取代基独立选自：烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、-N(R18)2、-OR18、环烷基烷基-、卤基、CN、-C(O)N(R18)2、-SO2N(R18)2和-CO2R18；前提条件是-OR18和-N(R18)2取代基不与同-C(O)NR8-部分的N连接的碳连接；
R9和R10独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基或-CON(R18)2(其中R18如上定义)；且可取代的R9和R10基团被一个或多个(例如1-3个)独立选自以下的取代基任选取代：烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)、环烷基、芳基烷基-或杂芳基烷基-(即R9和/或R10基团可为未取代，或R9和/或R10基团(除当为氢时外)可被1-3个上述取代基取代)；或
R9和R10与其连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
R11和R12独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、-CON(R18)2-OR18或-N(R18)2；其中R18如上定义；前提条件是-OR18和-N(R18)2基团不与邻近氮原子的碳连接；且其中所述可取代的R11和R12基团被一个或多个(例如1-3个)独立选自以下的取代基任选取代：烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)、环烷基、芳基烷基-或杂芳基烷基-；或
R11和R12与其连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或
R11和R12与其连接的碳原子一起形成
，即
部分 变为
例如当R13为-OR40时，R11和R12可与其连接的碳原子一起形成-C(O)-基团，即例如
R13选自：-OR40(其中R40为烷基，如C1-C6烷基，例如乙基)、-C(O)OR60和咪唑基，其中所述咪唑基选自：
和
其中所述咪唑基环2.0或2.1被一个或两个取代基任选取代，所述咪唑环4.0被1-3个取代基任选取代，所述咪唑环4.1被一个取代基任选取代，其中用于所述咪唑基环2.0、2.1、4.0和4.1的所述任选的取代基与所述咪唑基环的碳原子连接，且所述任选的取代基独立选自：-NHC(O)R18、-C(R34)2OR35(例如-CH2OH、-CH2OC(O)OR20和-CH2OC(O)NHR20)、-OR18、-SR18、F、Cl、Br、烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基和-N(R18)2(其中独立选择各R18)；
Q代表芳基环(例如苯基)、环烷基环(例如环戊基或环己基)或杂芳基环(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基或噻唑基)，所述Q被1-4个独立选自以下的取代基任选取代：卤基(例如F或Cl)、烷基、芳基、-OR18、-N(R18)2(其中独立选择各R18)、-OC(O)R18和-C(O)N(R18)2(其中独立选择各R18)；
R14选自：
R15选自：H、烷基、芳基和芳基烷基-；
R16选自：烷基和芳基；
各R18独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基和环烷基；
R19选自：(1)H；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳基烷基-；(5)取代的芳基烷基-；(6)-C(芳基)3(例如-C(苯基)3，即三苯甲基)和(7)环烷基；其中所述取代的芳基烷基-上的取代基选自：卤基(例如F和Cl)和CN；
R20选自：H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基-和杂环烷基，前提条件是当R14为基团5.0或8.0时R20不为H；
当R20不为H时，则所述R20基团被一个或多个(例如1-3个)选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OC(O)R18(例如-OC(O)CH3)、-OR18和-N(R18)2，其中各R18基团相同或不同，前提条件是所述任选的取代基不与邻近氧或氮原子的碳原子连接；
R21选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基-或杂环烷基；
当R21不为H时，则所述R21基团被一个或多个(例如1-3个)选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OR18或-N(R18)2，其中各R18基团相同或不同，前提条件是所述任选的取代基不与邻近氧或氮原子的碳原子连接；
n为0-5；
对于各n(即对于各-C(R32)(R33)-基团)，各R32和各R33独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、-CON(R18)2、-OR18和-N(R18)2；其中所述可取代的R32和R33基团被一个或多个(例如1-3个)选自以下的取代基任选取代：烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)、环烷基、芳基烷基-和杂芳基烷基-；或
R32和R33与其连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
各R34独立选自：H和烷基(例如-CH3)，且R34优选为H；
R35选自：H、-C(O)OR20和-C(O)NHR20(优选R20为烷基或环烷基，最优选环戊基或环己基)；
R36选自：支链烷基、直链烷基、环烷基、杂环烷基和芳基(例如苯基)；和
R60选自：H和烷基(例如C1-C6烷基，如乙基)。
本发明还涉及式1.0化合物，其中：
(1)如果R14选自：基团6.0、7.0、7.1或8.0，则R8选自：C3-C10烷基、取代的C3-C10烷基、芳基烷基-、取代的芳基烷基-、杂芳基烷基-、取代的杂芳基烷基-、环烷基烷基-或取代的环烷基烷基-；和
(2)如果R14选自：基团6.0、7.0、7.1或8.0，且R8为H，则R13和酰胺部分(即-C(O)NR8基团)间的烷基链被取代，即：(a)R9、R10、R11、R12、R32或R33中至少一个不为H，和/或(b)R9和R10，和/或R11和R12一起形成环烷基环。
本发明还涉及式1.0化合物，其中：当R14为基团5.0，R8为H，则R13(当R13为咪唑基环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR8基团)间烷基链被取代，即：(a)R9、R10、R11、R12、R32或R33中至少一个不为H，和/或(b)R9和R10，和/或R11和R12一起形成环烷基环。
式1.0化合物包括3S(式1.0A)和3R(式1.0B)异构体：
(优选式1.0B)。
R8取代基的实例包括：H和苄基。
R8的其他实例包括：-CH2C(CH3)2、-CH2-环己基、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、
R9和R10基团的实例包括但不限于：H和苄基。在另一实例中，R9和R10为H。
R11和R12基团的实例包括：H、-CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、苄基、乙基、对氯苯基和-OH。在另一实例中，R11和R12为H。
环丙基为R11和R12基团与其连接的碳原子一起形成环烷基环的实例。
对于R13咪唑基部分，任选的取代基的实例包括：-CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、乙基、异丙基、NH2和-NHC(O)CF3。在另一实例中，任选的取代基为-CH3。
R19的实例包括：-C(O)NH-环己基、-C(苯基)3、H、甲基或乙基。在一个实例中，R19为H。在另一实例中，R19为-CH3。
对于基团5.0，R20的实例包括：叔丁基、乙基、苄基、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、正丁基、正己基、正辛基、对氯苯基、环己基、环戊基、
在另一实例中，对于5.0，R20为叔丁基。
对于6.0，R20和R21的实例包括：环己基、叔丁基、H、-CH(CH3)2、乙基、-(CH2)2CH3、苯基、苄基、-(CH2)2苯基和-CH3。
对于7.0，R20的实例包括：4-吡啶基NO、-OCH3、-CH(CH3)2、-叔丁基、H、丙基、环己基和
对于7.1，R36的实例包括：烷基(例如叔丁基)、环烷基(例如环己基、环戊基、环丁基和环丙基)和杂环烷基(例如
对于8.0，R20的实例包括：甲基、异丙基和环己基甲基。
R32和R33的实例包括：H、苯基、-OH和苄基。在一个实例中，R32和R33为H。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中R14选自：6.0、7.0、7.1和8.0，且R8选自：芳基烷基-、取代的芳基烷基-、杂芳基烷基-、取代的杂芳基烷基-、环烷基烷基-和取代的环烷基烷基-。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中R14为5.0，且R8选自：芳基烷基-、取代的芳基烷基-、杂芳基烷基-、取代的杂芳基烷基-、环烷基烷基-和取代的环烷基烷基-。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中R14为5.0，且R20为烷基(例如叔丁基)。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中R14为7.1，且R36为烷基(例如叔丁基)。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R8为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R8为苄基。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为-C(O)OR60，R60为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为-C(O)OR60，R60为烷基(例如乙基)。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，且所述4.0被取代。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，且所述4.0被烷基取代。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，且所述4.0被一个烷基(例如-CH3)取代。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，且所述4.0被两个独立选择的烷基取代。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，且所述4.0被两个烷基取代(例如各烷基为-CH3)。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，且所述4.0被三个独立选择的烷基取代。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，且所述4.0被三个烷基取代(例如各烷基为-CH3)。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中：(a)R14为5.0，R20为烷基(例如叔丁基)，或R14为7.1，其中R36为烷基(例如叔丁基)；(b)R8为H或苄基；和(c)R13为-C(O)OR60(例如R60为H或烷基(例如乙基))，或R13为4.0。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中R14为5.0，R20为烷基(例如叔丁基)，R9为H，R10为H，R32为H和R33为H。
本发明的化合物包括式1.0化合物，其中R14为7.1，R36为烷基(例如叔丁基)，R9为H，R10为H，R32为H和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R8为H，R9为H，R10为H，R32为H和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R8为苄基，R9为H，R10为H，R32为H，R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为-C(O)OR60，R60为H，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为-C(O)OR60，R60为烷基(例如乙基)，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，所述4.0被取代，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，所述4.0为被烷基取代的，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，所述4.0被一个烷基(例如-CH3)取代，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，所述4.0被两个独立选择的烷基取代，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，所述4.0被两个烷基(例如各烷基为-CH3)取代，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，所述4.0被三个独立选择的烷基取代，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中R13为4.0，所述4.0被三个烷基(例如各烷基为-CH3)取代，R9为H，R10为H，R32为H，和R33为H。
本发明的化合物还包括这样的化合物，其中：(a)R14为5.0且R20为烷基(例如叔丁基)，或R14为7.1其中R36为烷基(例如叔丁基)；(b)R8为H或苄基；(c)R13为-C(O)OR60(例如R60为H或烷基(例如乙基))，或R13为4.0；(d)R9为H；(e)R10为H；(f)R32为H；和(g)R33为H。
式1.0化合物包括下述实施方案中所述化合物。将各实施方案进行编号以便于引用。以下使用的术语“如第m-n号实施方案中任一项所述”是指使用该术语的具体实施方案意欲涵盖引用的任一实施方案，如同分别描述所引用的实施方案中的任一个。
第1号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0。
第2号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0，R20为烷基。
第3号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0，R20为叔丁基。
第4号实施方案涉及式1.0化合物，其中R8选自：H和芳基烷基-(例如苄基)。
第5号实施方案涉及式1.0化合物，其中R13选自：-C(O)OR60，咪唑基环4.0。
第6号实施方案涉及式1.0化合物，其中R13为-C(O)OR60。
第7号实施方案涉及式1.0化合物，其中R13为-C(O)OR60，R60为H或乙基。
第8号实施方案涉及式1.0化合物，其中R13为-C(O)OH。
第9号实施方案涉及式1.0化合物，其中R13为-C(O)OC2H5。
第10号实施方案涉及式1.0化合物，其中R9和R10为H。
第11号实施方案涉及式1.0化合物，其中R32和R33为H，n为1或2。
第12号实施方案涉及式1.0化合物，其中a为N，b、c和d为-CR1。
第13号实施方案涉及式1.0化合物，其中a为N，b、c和d为-CR1，R1为H。
第14号实施方案涉及式1.0化合物，其中a为N，c为-CR1(其中R1为卤基(例如Br))，b和d为-CR1(其中R1为H)。
第15号实施方案涉及式1.0化合物，其中C5和C6间的任选的键不存在(即C5和C6间存在单键)，A为H2，B为H2。
第16号实施方案涉及式1.0化合物，其中R11和R12为H。
第17号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0，R8选自：H和芳基烷基-(例如苄基)。
第18号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0，R8选自：H和芳基烷基-(例如苄基)，R13选自：-C(O)OR60和咪唑基环4.0。
第19号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0，R8选自：H和芳基烷基-(例如苄基)，R13选自：-C(O)OR60和咪唑基环4.0，R9和R10为H，R32和R33为H，n为0或1。
第20号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0，R8选自：H和芳基烷基-(例如苄基)，R13选自：-C(O)OR60和咪唑基环4.0，R9和R10为H，R32和R33为H，n为0或1，R11和R12为H。
第21号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为5.0，R8选自：H和芳基烷基-(例如苄基)，R13选自：-C(O)OR60和咪唑基环4.0，R9和R10为H，R32和R33为H，n为0或1，R60选自：H和乙基，R11和R12为H。
第22号实施方案涉及第17-21号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中a为N，b、c和d为-CR1。
第23号实施方案涉及第17-21号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中C5和C6间的任选的键不存在(即C5和C6间存在单键)，A为H2，B为H2。
第24号实施方案涉及第17-21号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中a为N，b、c和d为-CR1，R1为H，C5和C6间的任选的键不存在(即C5和C6间存在单键)，A为H2，B为H2。
第25号实施方案涉及第17-24号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R13为咪唑基环4.0。
第26号实施方案涉及第17-24号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R13为-C(O)OH。
第27号实施方案涉及第17-24号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R13为-C(O)OC2H5。
第28号实施方案涉及第17-27号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R8为H。
第29号实施方案涉及第17-27号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R8为芳基烷基-。
第30号实施方案涉及第17-27号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R8为苄基。
第31号实施方案涉及第17-30号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R3为卤基，z为1或2。
第32号实施方案涉及第17-30号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R3为卤基，z为1。
第33号实施方案涉及第17-30号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中z为1，R3为Cl。
第34号实施方案涉及第17-30号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中z为1，R3为在C-8位的Cl。
第35号实施方案涉及第1-34号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为6.0。
第36号实施方案涉及第1-34号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为7.0。
第37号实施方案涉及第1-34号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为7.1。
第38号实施方案涉及第1-34号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为8.0。
第39号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14为氨基甲酸酯(carbamate)基团5.0，R8为环烷基烷基或取代的环烷基烷基(例如环烷基烷基)。
第40号实施方案涉及式1.0化合物，其中如果R14为基团5.0，R8为H，则R13(即咪唑环2.0、4.0或4.1)和酰胺部分(即-C(O)NR8基团)间的烷基链被取代，即：(a)R9、R10、R11、R12、R32或R33中至少一个不为H；和/或(b)R9和R10，和/或R11和R12一起形成环烷基环，其他取代基按照式1.0定义。
第41号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14选自：6.0、7.0、7.1或8.0，R8为芳基烷基或取代的芳基烷基(例如芳基烷基)，其他取代基按照式1.0定义。
第42号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14选自：6.0、7.0、7.1或8.0，R8为杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基(优选杂芳基烷基)，其他取代基按照式1.0定义。
第43号实施方案涉及式1.0化合物，其中R14选自：6.0、7.0、7.1或8.0，R8为环烷基烷基或取代的环烷基烷基(例如环烷基烷基)，其他取代基按照式1.0定义。
第44号实施方案涉及第1-43号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中式1.0化合物为式1.0A化合物。
第45号实施方案涉及第1-43号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中式1.0化合物为式1.0B化合物。
第46号实施方案涉及第1-45号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为6.0。
第47号实施方案涉及第1-45号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为7.0。
第48号实施方案涉及第1-45号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为7.1。
第49号实施方案涉及第1-45号实施方案中任一项中所述的式1.0化合物，其中R14为8.0。
第50号实施方案涉及式1.0化合物，所述化合物选自实施例编号1、2、3和4的最终化合物。
第51号实施方案涉及如第1-50号实施方案中任一项中所述式1.0化合物的药学上可接受的盐。
第52号实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)如第1-51号实施方案中任一项中所述的化合物和药学上可接受的载体。
第53号实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)如第1-51号实施方案中任一项中所述的化合物。
第54号实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如第52号实施方案中所述的药物组合物。
第55号实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)如第1-51号实施方案中任一项中所述的化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种)化疗药物。
第56号实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括联合给予所述患者有效量的如第52号实施方案中所述的药物组合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种)化疗药物。
第57号实施方案涉及一种在需要此等治疗的患者中抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)如第1-51号实施方案中任一项中所述的化合物。
第58号实施方案涉及一种在需要此等治疗的患者中抑制法呢基蛋白转移酶的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如第52号实施方案中所述的药物组合物。
对于本发明化合物，R1、R2、R3和R4优选选自H或卤基，更优选选自H、Br、F或Cl，且最优选选自H、Br或Cl。代表性的式1.0化合物包括三卤代、二卤代和单卤代化合物，例如：(1)3，8，10-三卤代；(2)3，7，8-三卤代；(3)3，8-二卤代；(4)8-卤代；和(5)10-卤代化合物；其中独立选择各卤基。式1.0化合物包括：(1)3-Br、8-Cl、10-Br-取代的化合物；(2)3-Br、7-Br、8-Cl-取代的化合物；(3)3-Br、8-Cl-取代的化合物；(4)8-Cl-取代的化合物；和(5)10-Cl-取代的化合物。因此，例如式1.0化合物包括3，8-二卤代化合物。优选8-卤代的式1.0化合物。因此，例如最优选8-Cl取代的化合物。
式1.0化合物包括其中取代基a为N或N+O-并优选N的化合物。
对于式1.0化合物，A和B优选为H2，即任选的键不存在且C5-C6桥为未被取代。
对于式1.0化合物，R5、R6和R7优选为H。
式1.0化合物包括其中R8选自以下基团的化合物：H、芳基烷基-、取代的芳基烷基-、杂芳基烷基-、取代的杂芳基烷基-、环烷基烷基-和取代的环烷基烷基-。式1.0化合物还包括其中R8选自以下基团的化合物：芳基-(C1-C4)烷基-、取代的芳基-(C1-C4)烷基-、杂芳基-(C1-C4)烷基-、取代的杂芳基-(C1-C4)烷基-、环烷基-(C1-C4)烷基-和取代的环烷基-(C1-C4)烷基-。式1.0化合物还包括其中R8选自以下基团的化合物：芳基-CH2-、取代的芳基-CH2-、杂芳基-CH2-、取代的杂芳基-CH2、环烷基-CH2-和取代的环烷基-CH2-。式1.0化合物还包括其中R8选自以下基团的化合物：苄基、3-吡啶基甲基、4-氟-苄基和环丙基甲基。式1.0化合物还包括其中R8为苄基的化合物。
式1.0化合物还包括其中R13为环2.0或4.0的化合物。当在咪唑环的可取代碳原子上被取代时，所述取代基通常选自：-N(R18)2、-NHC(O)R18、-C(R34)2OR35或烷基，例如-CH3、-CH2OH、-CH2OC(O)O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、乙基、异丙基、NH2和-NHC(O)CF3。
式1.0化合物还包括其中R19选自以下基团的化合物：H和烷基，(例如R19为H、甲基或乙基，或R19为甲基)。
对于式1.0化合物，优选R14为上述取代基5.0代表的氨基甲酸酯基团。式1.0化合物包括化合物，其中取代基5.0的R20选自：烷基、取代的烷基、芳基、环烷基或被-OH取代的环烷基，前提条件是所述-OH取代基不与邻近氧原子的碳原子连接。式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基5.0的R20选自：C1-C4烷基和C5-C7环烷基。式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基5.0的R20选自：叔丁基、异丙基和环己基，优选叔丁基。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基6.0的R20选自：烷基和环烷基(例如叔丁基、异丙基或环己基)。式1.0化合物还包括这样的化合物，其中R21选自：H和烷基(例如H、甲基或异丙基)。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基7.0的R20选自：环烷基和烷基(例如环己基、环戊基或异丙基)。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基7.1的R36选自：苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基7.1的R36选自：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基8.0的R20选自：烷基和环烷基烷基(例如甲基、异丙基或环己基甲基)。式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基8.0的R20选自：甲基和异丙基。式1.0化合物还包括这样的化合物，其中取代基8.0的R20为甲基。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中R9、R10、R11和R12选自：H、C1-C4烷基(例如甲基或异丙基)和-CON(R18)2(例如-CONH2)，或当R9和R10，和/或R11和R12一起形成环烷基环，所述环为环丙基、环戊基或环己基。优选R9、R10、R11和R12为H。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中当R14为氨基甲酸酯取代基5.0且R8不为H时，R9、R10、R11和R12为H。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中如果R14选自取代基6.0、7.0、7.1和8.0且R9、R10、R11和R12中至少一个不为H，则R9、R10、R11和R12中至少一个为：
(I)选自以下的基团：(1)C1-C4烷基；(2)-CON(R18)2；和(3)当R9和R10，和/或R11和R12与其连接的碳原子一起时形成的环烷基环；
(II)选自以下的基团：(1)甲基；(2)异丙基；(3)-CONH2；和(4)环丙基；和
(III)选自以下的基团：(1)R9和R10为H，R11和R12中一个选自烷基(例如甲基或异丙基)，另一个选自H或烷基(例如甲基)；(2)R9和R10为H，R11和R12一起形成环烷基环(例如环丙基)；和(3)R11和R12为H，R9和R10中一个为-CONH2，另一个为H。
当R9、R10、R11和R12中至少一个不为H时，式1.0化合物还包括这样的化合物，其中R9和R10为H，R11和R12为相同或不同的烷基(例如相同的烷基，例如所述烷基为甲基)。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中n为0-4或0-2，优选0或1。
式1.0化合物还包括这样的化合物，其中各R32和R33独立选自：H、-OR18、芳基和芳基烷基(例如苄基)。式1.0化合物还包括这样的化合物，其中R32和R33独立选自：H、-OH和苯基，优选为H。
就C-11键而言，式1.0化合物包括R-和S-异构体：
式1.0化合物包括：
和
本发明化合物还包括化合物13.0-20.0的3S对应物，即其-C(O)NR8取代基为：
而非：
的化合物。
本发明化合物还包括具有与化合物13.0-24.0相同结构的化合物，不同之处在于环I为苯基环而非吡啶基环。
本发明化合物还包括具有与化合物13.0-24.0相同结构的化合物，不同之处在于环I为苯基环而非吡啶基环且-C(O)NR8取代基为3S：
而非
优选的式1.0化合物包括下式化合物：
(即其中R14为氨基甲酸酯基团5.0)，其中所有取代基如上定义。
优选的式25.0化合物为：
最优选式27.0：
(其中所有取代基如上定义)。
式25.0化合物包括：
和
其中所有取代基如上定义(且独立选择各R3)。
优选的式28.0和29.0化合物为其中选择R1和R3取代基以得到如上所述的三卤代、二卤代和单卤代化合物的那些化合物。
优选式29.0化合物。式29.0化合物的实例包括化合物，其中R8选自：H、苄基、4-氟苄基、3-吡啶基甲基和环丙基甲基；R20选自：环己基、异丙基和叔丁基(在另一实例中，为叔丁基)；R1为Br或H；C-8上的R3为Cl，和C-10上的R3为H。化合物29.0的实例还包括这样的化合物，其中R8为H，R20为环己基、异丙基或叔丁基(例如R20为叔丁基)，R1为H，C-8上的R3为Cl，和C-10上的R3为H。
优选的式29.0化合物包括化合物，其中R8为H；R20为叔丁基，R1为H，C-8上的R3为Cl，和C-10上的R3为H。
本发明代表性的化合物包括：
(异构体A) (异构体B)
(异构体A) (异构体B)
(异构体A) (异构体B)
(异构体A) (异构体B)
在以上化合物中，对于相同的所述结构，异构体A代表一种非对映异构体，而异构体B代表另一种非对映异构体。
本发明化合物抑制法呢基蛋白转移酶活性。因此，本发明提供了一种抑制哺乳动物特别是人中FPT的方法，所述方法通过给予有效量(例如治疗有效量)的一种或多种(例如一种)本发明化合物。给予患者本发明化合物来抑制FPT在癌症治疗中是有效的。
在治疗文中所述癌症的任一方法中，除非另有说明，否则所述方法可任选包括给予有效量的一种或多种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种)化疗药物。化疗药物可与本发明化合物同时或序贯给予。
治疗文中所述癌症的方法包括其中联合使用药物(即化合物，或药物活性成分，或药物组合物)的方法(即本发明治疗癌症的方法包括联合治疗)。本领域的技术人员应理解的是，药物通常以药物组合物的形式单独给予。含多于一种药物的药物组合物的使用在本发明范围内。
在文中所述癌症的任一方法中，除非另有说明，否则所述方法可任选包括给予有效量的放射治疗。对于放射治疗，优选□-放射。
可通过本发明的方法治疗的癌症的实例包括但不限于：(A)肺癌(例如肺腺癌和非小细胞肺癌)；(B)胰腺癌(例如胰腺癌，例如外分泌胰腺癌)；(C)结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)；(D)髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、CML和CMML)；(E)甲状腺癌；(F)骨髓增生异常综合征(MDS)；(G)膀胱癌；(H)上皮癌；(I)黑素瘤；(J)乳腺癌；(K)前列腺癌；(L)头颈癌(例如头颈的鳞状上皮细胞癌)；(M)卵巢癌；(N)脑癌(例如神经胶质瘤，如glioma blastomamultiforme)；(O)源自间充质的癌(例如纤维肉瘤和横纹肌肉瘤)；(P)肉瘤；(Q)畸胎瘤；(R)神经母细胞瘤；(S)肾癌；(T)肝癌；(U)非霍奇金淋巴瘤；(V)多发性骨髓瘤；和(W)退行发育性甲状腺癌。
化疗药物(抗肿瘤药)包括但不限于：微管作用药物、烷化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)和合成产物。
烷化剂的实例(包括氮芥、乙撑亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)包括：乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺
异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三乙烯基thiophosphoramine、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)实例包括：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁(Pentostatine)和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)的实例包括：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇为微管作用药物，商品名为
)、紫杉醇衍生物(例如
)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-门冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和类固醇的实例(包括合成类似物)包括：17α-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲基泼尼松龙、甲基-睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟基黄体酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬和诺雷得。
合成产物(包括无机络合物如铂配位络合物)的实例：顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
其它化疗药物的实例包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗杀芬和屈洛昔芬。
本文中使用的微管作用药物(例如紫杉醇、紫杉醇衍生物或紫杉醇样化合物)是干扰细胞有丝分裂的化合物，即通过影响微管形成和/或作用而具有抗有丝分裂作用。此类药物可例如为微管稳定药物或破坏微管形成的药物。
可用于本发明方法的微管作用药物在本领域中众所周知，包括但不限于allocolchicine(NSC 406042)、软海绵素(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋代水仙碱衍生物(例如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(
NSC 125973)、紫杉醇衍生物(例如
NSC608832)、硫秋水仙碱(thiocolchicine)(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC67574)、埃坡霉素A、埃坡霉素和淅皮海绵内酯(参见Service，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。此类药物的实例还在例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)CancerRes.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812中有述。
具有紫杉醇样活性的化疗药物包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物(例如泰
和泰索
)市售可得。另外，本领域技术人员已熟知制备紫杉醇和紫杉醇衍生物和类似物的方法(参见例如U.S.专利号：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972和5,296,506)。
更特别地，本文中使用的术语“紫杉醇”是指市售药物
(NSC号：125973)。通过促进微管蛋白部分聚合成不能重构成用于有丝分裂的合适结构的稳定微管束中，从而抑制真核细胞复制。在多种可使用的化疗药物中，紫杉醇具有价值，因为它在临床试验中对抗耐药肿瘤包括卵巢和乳腺瘤有效(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
可用本领域中已知的多种此类测定中的一种，例如测量紫杉醇类似物聚合微管蛋白的活性的半自动测定和测量这些化合物阻滞细胞有丝分裂的效力的细胞测定联合，评价其它微管作用药物(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
通常，通过使细胞与该化合物接触，测定细胞周期是否被破坏，尤其通过抑制有丝分裂事件确定试验化合物的活性。可通过破坏有丝分裂器例如破坏正常纺锤体形成，介导这种抑制。可通过形态变化(例如微管封闭、染色体数目增加等)表征其中有丝分裂被干扰的细胞。
可在体外筛选可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。例如，用培养的WR21细胞(由小鼠69-2wap-ras系衍生)筛选抑制增殖和/或改变细胞形态，特别是封闭微管的化合物。然后在体内筛选中，可用具有WR21肿瘤细胞的裸鼠筛选阳性试验化合物。Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150描述了该筛选方法的详细方案。
本领域技术人员熟知筛选具有所需活性的化合物的其它方法。典型的此类测定方法涉及抑制微管装配和/或解装配的测定方法。例如Gaskin等在(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758中描述了微管装配的测定。U.S.专利号5,569,720也提供了体外和体内测定化合物的紫杉醇样活性的方法。
因此，在本发明方法中，其中使用至少一种化疗药物，所述化疗药物的实例包括选自以下的药物：微管作用药物、烷化剂、抗代谢剂、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)和合成药品。
在本发明方法中，其中使用至少一种化疗药物，所述化疗药物的实例还包括：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)为抗体的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，(6)小分子VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为抗体的αVβ3整联蛋白抑制剂，(13)叶酸拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽环类抗生素，(16)生物制剂，(17)血管发生抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如沙利度胺(或相关的酰亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)小分子MEK1和/或MEK2抑制剂，(20)小分子IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)小分子RAF和BRAF激酶抑制剂，(22)小分子细胞周期依赖性激酶(如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(也称为FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
在本发明方法中，其中使用至少一种化疗药物，所述化疗药物的实例包括：
(1)紫杉烷例如紫杉醇(TAXOL
)和/或多西他赛(Taxotere
(2)铂配位化合物，例如卡铂、顺铂和奥沙利铂(例如乐沙定(乐沙定))；
(3)为抗体的EGF抑制剂，例如：HER2抗体(例如曲妥单抗(赫赛汀
)，Genentech，Inc.)、西妥昔单抗(Erbitux(爱必妥)，IMC-C225，ImClone Systems)、EMD 72000(Merck KGaA)、抗EFGR单克隆抗体ABX(Abgenix)、TheraCIM-h-R3(Center of MolecularImmunology)、单克隆抗体425(Merck KGaA)、单克隆抗体ICR-62(ICR，Sutton，英国)；Herzyme(Elan Pharmaceutical Technologiesand Ribozyme Pharmaceuticals)、PKI 166(Novartis)、EKB569(Wyeth-Ayerst)、GW 572016(GlaxoSmithKline)、CI 1033(PfizerGlobal Research and Development)、曲妥单抗-美坦生共轭物(Genentech，Inc.)、米妥莫单抗(Imclone Systems and Merck KGaA)和MelvaxII(Imclone Systems and Merck KgaA)；
(4)小分子EGF抑制剂，例如它赛瓦(TM)(OSI-774，OSIPharmaceuticals，Inc.)和易瑞沙(ZD1839，Astra Zeneca)；
(5)为抗体的VEGF抑制剂，例如：贝伐珠单抗(Genentech，Inc.)、IMC-1C11(ImClone Systems)和DC101(ImClone Systems的KDRVEGF受体2)；
(6)小分子VEGF激酶抑制剂，例如SU 5416(得自Sugen，Inc)和SU6688(得自Sugen，Inc)、Bay43-9006(VEGF和bRAF双重抑制剂，得自Bayer Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals)；
(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬、反式-2，3-二氢雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、MDL 103，323和阿考比芬(Schering Corp.)；
(8)抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或卡培他滨、阿糖胞苷(Ara-C)、氟达拉滨(F-Ara-A)、地西他滨和氯脱氧腺苷(Cda，2-Cda)；
(9)埃坡霉素例如BMS-247550(Bristol-Myers Squibb)和EPO906(N ovartis Pharmaceuticals)；
(10)拓扑异构酶抑制剂，例如托泊替康(Glaxo SmithKline)和盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(Pharmacia)；
(11)长春花生物碱，例如诺维本(Anvar and Fabre，France)、长春新碱和长春碱；
(12)αVβ3整联蛋白抑制剂抗体，如LM-609(见Clinical CancerResearch，第6卷，第3056-3061页，2000年8月，其公开内容通过引用结合于此)；
(13)叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤(MTX)和Premetrexed(力比泰)；
(14)核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲(HU)；
(15)蒽醌类抗生素，如柔红霉素、多柔比星(阿霉素)和伊达比星；
(16)生物药，如干扰素(例如甘乐能和罗扰素(罗扰素))、聚乙二醇化干扰素(例如聚乙二醇化干扰素和派罗欣)和利昔妥单抗(美罗华，用于治疗非霍奇金淋巴瘤的抗体)；
(17)沙利度胺(或相关的酰亚胺)；
(18)Bcr/abl激酶抑制剂，如格列卫(STI-571)、AMN-17、ONO12380、SU11248(舒尼替尼)和BMS-354825；
(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，如PD0325901和Arry-142886(AZD6244)；
(20)小分子IGF-1和IGF-2抑制剂，例如NVP-AEW541；
(21)小分子RAF和BRAF激酶抑制剂，例如BAY 43-9006(索拉非尼)；
(22)小分子细胞周期依赖性激酶(如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)抑制剂，例如CYC202、BMS387032和黄酮吡多；
(23)烷化剂，例如商品名为
的替莫唑胺；
(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如
(a)商品名为
的氯那法尼(lonifarnib)(即4-[2-[4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶(byridin)-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，参见例如1999年2月23日授权的U.S.5,874,442和2003年10月14日授权的U.S.6,632,455，各公开内容通过引用结合在本文中)，
(b)下式化合物：
该化合物公开在2005年2月17日公布的WO 2005/014577中，其公开内容通过引用结合于此，其中式I中的R1、R2、R3、R4、R5和R5A如WO 2005/014577中定义
(c)商品名为的替匹法尼(即(R)-6-氨基[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(quinolinone)，参见例如1997年5月9日公布的WO 97/16443和1999年10月19日授权的U.S.5,968,952，其公开内容通过引用结合于此)，和
(d)Bristol-Myers Squibb 214662：
(参见1997年8月28日公布的WO 97/30992、2000年1月4日授权的U.S.6,011,029和U.S.6,455,523，其公开内容通过引用结合于此)。
下式化合物(参见以上(24)(b))：
公开在2005年2月17日公布的WO 2005/014577中，R1、R2、R3、R4、R5和R5A基团具有以下定义：(A)R1选自：
(B)n为1-6；
(C)X选自：O、S和N；
(D)R2、R3、R4和R5独立选自：H、Br、Cl和F；
(E)R5A选自：H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
(F)对于各n，R6和R7独立选自：(1)H；(2)C1-C4烷基；和(3)R6和R7与其连接的碳原子一起形成的C3-C7环烷基环；
(G)R8选自：
(H)R9选自：C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基；
(I)或R9选自：C1-C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基；其中(1)所述R9芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基被1-3个独立选自以下的取代基取代：-OH、卤基(例如Br、F或Cl)、烷基(例如C1-C6烷基)、环烷基(例如C3-C6环烷基，例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如-NHCH3)、其中独立选择各烷基的-N(C1-C6烷基)2(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如甲氧基)和-CO2R14，其中R14选自：H和烷基(例如C1-C6烷基，例如甲基和乙基)，前提条件是所述R9基团与X取代基连接的碳原子不被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2基团取代；和(2)所述R9C1-C6烷基被1-3个独立选自以下的取代基取代：-OH、卤基(例如Br、F或Cl)、环烷基(例如C3-C6环烷基，例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如-NHCH3)、其中独立选择各烷基的-N(C1-C6烷基)2(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如甲氧基)和-CO2R14，其中R14选自：H和烷基(例如C1-C6烷基，例如甲基和乙基)；前提条件是所述R9基团与X取代基连接的碳原子不被-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
(J)R9a选自：烷基和芳基烷基；
(K)R10选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基；
(L)或R10选自：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、链烯基、炔基、芳基杂烷基、环烯基、杂链烯基、杂烷基和杂炔基；其中所述R10基团被1-3个独立选自以下的取代基取代：-OH、卤基(例如Br、F或Cl)、烷基(例如C1-C6烷基)、环烷基(例如C3-C6环烷基，例如环丙基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)(例如-NHCH3)、其中独立选择各烷基的-N(C1-C6烷基)2(例如-N(CH3)2)、烷氧基(例如甲氧基)和-CO2R14，其中R14选自：H和烷基(例如C1-C6烷基，例如甲基和乙基)；
(M)R11选自：(1)烷基，(2)取代的烷基，(3)未被取代的芳基，(4)取代的芳基，(5)未被取代的环烷基，(6)取代的环烷基，(7)未被取代的杂芳基，(8)取代的杂芳基，(9)杂-环烷基，和(10)取代的杂环烷基；其中所述取代的烷基、取代的环烷基和取代的杂环烷基R11基团被一个或多个(例如1、2或3个)独立选自以下的取代基取代：(1)-OH，前提条件是如果存在多于一个的-OH基团，则各-OH基团与不同的碳原子连接(即仅一个-OH基团可与碳原子连接)，(2)氟，和(3)烷基；且其中所述取代的芳基和取代的杂芳基R11基团被一个或多个(例如1、2或3个)独立选自以下的取代基取代：(1)-OH，前提条件是如果存在多于一个的-OH基团，则各-OH基团与不同的碳原子连接(即仅一个-OH基团可与碳原子连接)，(2)卤基(例如Br、Cl或F)，和(3)烷基；
(N)R11a选自：(1)H，(2)OH，(3)烷基，(4)取代的烷基，(5)芳基，(6)取代的芳基，(7)未被取代的环烷基，(8)取代的环烷基，(9)未被取代的杂芳基，(10)取代的杂芳基，(11)杂环烷基，(12)取代的杂环烷基，和(13)-OR9a；其中所述取代的烷基、取代的环烷基和取代的杂环烷基R11a基团被一个或多个(例如1、2或3个)独立选自以下的取代基取代：(1)-OH，前提条件是如果存在多于一个的-OH基团，则各-OH基团与不同的碳原子连接(即仅一个-OH基团可与碳原子连接)，(2)-CN，(3)-CF3，(4)氟，(5)烷基，(6)环烷基，(7)杂环烷基，(8)芳基烷基，(9)杂芳基烷基，(10)链烯基和(11)杂链烯基；且其中所述取代的芳基和取代的杂芳基R11a基团被一个或多个(例如1、2或3个)独立选自以下的取代基取代：(1)-OH，前提条件是如果存在多于一个的-OH基团，则各-OH基团与不同的碳原子连接(即仅一个-OH基团可与碳原子连接)，(2)-CN，(3)-CF3，(4)卤基(例如Br、Cl或F)，(5)烷基，(6)环烷基，(7)杂环烷基，(8)芳基烷基，(9)杂芳基烷基，(10)链烯基和(11)杂链烯基；
(O)R12选自：H、烷基、哌啶环V、环烷基和-烷基-(哌啶环V)，其中哌啶环V为
其中R44定义如下；
(P)R21、R22和R46独立选自：(1)-H，(2)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)，(3)未被取代的芳基(例如苯基)，(4)取代的芳基，所述芳基被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤基、CF3和OH，(5)未被取代的环烷基(例如环己基)，(6)取代的环烷基，所述基团被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤基、CF3和OH，(7)下式的杂芳基
和
(8)下式的杂环烷基：
(即哌啶环V)，其中R44选自：(a)-H，(b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)，(c)烷基羰基(例如CH3C(O)-)，(d)烷氧基羰基(例如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3)，(e)；卤代烷基(例如三氟甲基)，和(f)-C(O)NH(R51)，
(9)-NH2，前提条件是R21、R22和R46基团中仅一个可为-NH2和前提条件是如果R21、R22和R46中一个为-NH2，则其余基团不为-OH，(10)-OH前提条件是R21、R22和R46基团中仅一个可为-OH且前提条件是如果R21、R22和R46中一个为-OH则其余基团不为-NH2，(11)烷基，所述烷基被一个或多个(例如1-3个，或1-2个，且优选1个)选自以下的取代基取代：-OH和-NH2且前提条件是在取代的碳上仅存在一个-OH或一个-NH2基团，或(Q)R21和R22与其连接的碳原子一起形成环，所述环选自：(1)未被取代的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)；(2)环烷基，所述环烷基被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤基、CF3和OH；(3)未被取代的环烯基
(4)环烯基，所述基团被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤基、CF3和OH；(5)杂环烷基，例如下式的哌啶基环：
其中R44选自：(a)-H，(b)烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基)，(c)烷基羰基(例如CH3C(O)-)，(d)烷氧基羰基(例如-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2H5和-C(O)OCH3)，(e)卤代烷基(例如三氟甲基)，和(f)-C(O)NH(R51)；
(6)未被取代的芳基(例如苯基)；(7)芳基，所述基团被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基(例如甲基)、卤基(例如Cl、Br和F)、-CN、-CF3、OH和烷氧基(例如甲氧基)；和(8)杂芳基，所述基团选自：
(R)R51选自：H和烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基)。对于式I化合物，优选独立选择R2、R3、R4和R5形成未取代(即R2至R5为H)，或单卤代、二卤代或三卤代环系，其中卤基选自：Br、Cl和F。这些卤素取代基的实例为：8-卤代(例如8-Cl)、3，8-二卤代(例如3-Br-8-Cl)、3，7，8-三卤代(例如3-Br-7-Br-8-Cl)和3，8，10-三卤代(例如3-Br-8-Cl-10-Br)。优选单卤代环系，更优选8-卤代，且最优选8-Cl。优选式I化合物为式II化合物：
且最优选式III化合物：
式I化合物更优选为式IIA化合物
且还更优选式IIIA化合物
式I化合物包括式IV化合物：
且优选为式V化合物：
式I化合物包括式IVA化合物
且优选式VA化合物：
式I化合物还包括式VI化合物：
且优选式VII化合物：
式I化合物还包括式VIA化合物：
且优选式VIIA化合物：
对于式I化合物，R5A的实例包括但不限于：H、甲基、乙基、异丙基和环丙基。对于式I化合物，R5A优选为C1-C6烷基，最优选为甲基。对于式I化合物，X优选为O。对于式I化合物，n优选为1。对于式I化合物，优选R6和R7独立选自H、甲基和R6和R7与其连接的碳原子一起形成的环丙基环。更优选R6和R7独立选自H和甲基。最优选R6和R7为H。对于式I化合物，R9优选为C1-C6烷基，且更优选为甲基。对于式I化合物，R10优选选自环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基，更优选选自环烷基和被甲基取代的环烷基，最优选选自：环丙基和被甲基取代的环丙基，且还更优选R10为：
对于式I化合物，如果R1为
则R8优选为
其中R11取代基与R10取代基相同。例如，如果R1为：
则R8优选为
对于式I化合物，R8优选为
对于式I化合物，R8更优选为
其中R11选自：烷基、未被取代的环烷基和取代的环烷基。最优选R11选自：烷基和取代的环烷基。还更优选，R11选自：异丙基和被甲基取代的环丙基，即基团
对于式I化合物，其中R1为
X为O，n为1，R6和R7独立选自H、甲基和R6和R7与其连接的碳原子一起形成的环丙基环(其中优选R6和R7独立选自H和甲基，且更优选R6和R7为H)，R9为C1-C6烷基(优选甲基)，R8优选为
其中R11优选为烷基(更优选为异丙基)。对于式I化合物，其中R1为
R10选自：环烷基和被C1-C6烷基取代的环烷基(优选R10选自环烷基和被甲基取代的环烷基，且更优选选自：环丙基和被甲基取代的环丙基，且更优选R10为：
R8优选为
其中R11选自：未被取代的环烷基和取代的环烷基(优选R11为取代的环烷基，且更优选R11为被甲基取代的环丙基，即
式I化合物的实例包括，例如式100-174化合物为：
式I化合物100-174的代表性化合物包括但不限于：
在一个实施例中，式I化合物为式101.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式102.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式102.2化合物。在另一实例中，式I化合物为式105.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式108.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式114.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式118.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式124.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式136.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式139.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式158.1化合物。在另一实例中，式I化合物为式168.1.1化合物。
上述Bcr/abl激酶抑制剂、EGF受体抑制剂和HER-2抗体(为抗体的EGF受体抑制剂)还已知为信号转导抑制剂。因此，文中所用化疗药物包括信号转导抑制剂。
为化疗药物的典型的信号转导抑制剂包括但不限于：(i)Bcr/abl激酶抑制剂例如STI571(格列卫)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂例如激酶抑制剂(易瑞沙，OSI-774)和抗体(Imclone：C225[Goldstein等.(1995)，Clin Cancer Res.1：1311-1318]和Abgenix：ABX-EGF)和(iii)HER-2/neu受体抑制剂例如赫赛汀(赫赛汀)(曲妥单抗)。
本领域技术人员已知大多数的这些化疗药物的安全和有效的给药方法。另外，它们的给药方法在标准文献中有描述。例如，多种化疗药物的给药方法在“Physicians’Desk Reference”(PDR)，例如1996版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；thePhysician’s Desk Reference，第56版，2002(由Medical Economicscompany出版，Inc.Montvale，NJ 07645-1742)和the Physician’s DeskReference，第57版，2003(由Thompson PDR出版，Montvale，NJ07645-1742)中有描述；其公开内容通过引用结合到本文中。
例如，可口服给予(例如作为胶囊)式1.0化合物(例如包含式1.0化合物的药物组合物)，可通常用静脉内注射溶液静脉内给予化疗药物。包含多于一种药物的药物组合物的用途在本发明范围内。
按治疗有效剂量给予式1.0化合物和化疗药物，得到临床上可接受的效果，例如减少或消除肿瘤的症状或肿瘤。因此，可在治疗方案中同时或序贯给予式1.0化合物和化疗药物。可按照本领域中已知的治疗方案给予化疗药物。
总体而言，当本发明方法使用多于一个化疗药物时，按其标准剂量形式，在同一天同时或序贯给予化疗药物。例如，通常静脉内，优选用本领域注熟知的静脉内注射溶液(例如等渗盐水(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)通过静脉内滴注)给予化疗药物。
当使用两种或更多种化疗药物时，通常在同一天给予这些化疗药物；但是，本领域技术人员会意识到，可在不同的星期和不同日给予这些化疗药物。有经验的临床医师可根据厂商推荐的该药物的给予方案给予化疗药物，例如根据患者对治疗的反应调节治疗方案。例如，当吉西他滨与铂配位化合物例如顺铂联合使用治疗肺癌时，在治疗周期的第一天，在当天给予吉西他滨和顺铂，然后在第8天，单独给予吉西他滨，并在第15天再次单独给药。
按通常持续1-7周，且通常重复6-12次的治疗方案给予本发明化合物和化疗药物。通常，治疗方案可持续1-4周。也可使用1-3周的治疗方案。也可使用1-2周的治疗方案。在该治疗方案或周期期间，每日给予本发明化合物，同时可每周给予化疗药物一次或多次。通常，可每日给予本发明化合物(即每日一次)，且在一实施方案中每日两次，并每周给予化疗药物一次或每3周给药一次。例如，每周给予紫杉烷(例如紫杉醇(例如
)或多西他赛(例如
))一次或每三周给药一次。
但是，本领域技术人员会意识到，可根据患者需要调整治疗方案。因此，可按上述方案修改形式给予用于本发明方法的化合物(药物)组合。例如，在治疗周期期间，可按间歇式而非连续式给予本发明化合物。因此，例如在治疗周期期间，可每日给予本发明化合物一周，然后停药一周，在治疗周期期间，重复该给药方式。或可每日给予本发明化合物两周，停药一周，在治疗周期期间，重复该给药方式。因此，可在周期期间，每日给予本发明化合物一周或多周，在治疗周期期间停药一周或多周，在治疗周期期间，重复该给药方式。该非持续治疗也可基于天数而非整周。例如，每日给药持续1-6天，停药1-6天，在治疗方案期间，重复该方式。其中不给予本发明化合物的天(或周)数没必要等于其中给予本发明化合物的天(或周)数。通常，如果使用非持续给药方案，给予本发明化合物的天或周数至少等于或大于不给予本发明化合物的天或周数。
可通过大剂量推注或连续输注给予化疗药物。在治疗周期期间，可每日-每周一次，或每两周一次，或每三周一次，或每四周一次给予化疗药物。如果在治疗周期期间每日给药，则可在治疗周期的周数内，停止该每日给药。例如，给药一周(或多天)，停药一周(或多天)，在治疗期间重复该方式。
可优选以固体剂型(在一实施方案中以胶囊)，通过口服给予本发明化合物，可按1-4次或1-2次分剂量/日给予总治疗有效日剂量，通常，治疗有效剂量每日给予一次或两次，在一实施方案中每日两次。本发明化合物可以约50-约400mg的剂量给予，每日一次；可本发明化合物可以约50-约300mg的剂量给予，每日一次。通常给予本发明化合物的量为约50-约350mg，每日两次；经常为约50mg-约200mg，每日两次，和在一实施方案中约75mg-约125mg，每日给药两次，在另一实施方案中为约100mg，每日给药两次。
如果治疗周期结束后，患者产生反应或稳定，可根据有经验的临床医师的判断，重复治疗周期。治疗周期结束后，可按照治疗方案，继续给予患者相同剂量的本发明化合物，或如果剂量小于200mg，每日两次，可将剂量增至200mg，每日两次。可保持该维持剂量直止患者改善或不再能耐受该剂量(在该情况下，可降低该剂量，且可继续给予患者降低的剂量)。
在治疗期间，可按其正常的处方剂量给予与本发明化合物联合使用的化疗药物(即按照这些药物的给药惯例标准给予化疗药物)。例如：(a)对于紫杉烷类，约30-约300mg/m2；(b)对于顺铂，约30-约100mg/m2；(c)对于卡铂，AUC为约2-约8；(d)对于为抗体的EGF抑制剂，约2-约4mg/m2；(e)对于小分子EGF抑制剂，约50-约500mg/m2；(f)对于为抗体的VEGF激酶抑制剂，约1-约10mg/m2；(g)对于小分子VEGF抑制剂，约50-约2400mg/m2；(h)对于SERM，约1-约20mg；(i)对于抗肿瘤核苷5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨，约500-约1250mg/m2；(j)对于抗肿瘤核苷阿糖胞苷(Ara-C)，100-200mg/m2/日，7日-10日/3-4周，对于顽固性白血病和淋巴瘤采用大剂量，即1-3g/m2/小时，4-8次剂量/12小时/3-4周；(k)对于抗肿瘤核苷氟达拉滨(F-ara-A)，10-25mg/m2/日/3-4周；(1)对于抗肿瘤核苷地西他滨，30-75mg/m2，3天/6周，最长8个周期；(m)对于抗肿瘤核苷氯脱氧腺苷(CdA，2-CdA)，0.05-0.1mg/kg/日，连续输注至多7日/3-4周；(n)对于埃坡霉素，约1-约100mg/m2；(o)对于拓扑异构酶抑制剂，约1-约350mg/m2；(p)对于长春花生物碱，约1-约50mg/m2；(q)对于叶酸拮抗剂密都锭(MTX)20-60mg/m2，口服，IV或IM/3-4周，中等剂量给药方案为每3-4周60分钟内通过IV给予80-250mg/m2，大剂量给药方案为每3-4周通过IV联合给予250-1000mg/m2的亚叶酸，；(r)对于叶酸拮抗剂Premetrexed(力比泰)，300-600mg/m2(第一天静脉内输注10分钟)/3周；(s)对于核苷酸还原酶抑制剂羟基脲(HU)，20-50mg/kg/日(酌情让血细胞计数下降)；(t)铂配位化合物奥沙利铂(乐沙定)，50-100mg/m2/3-4周(优选用于实体瘤例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌)；(u)对于蒽环霉素柔红霉素，10-50mg/m2/日每3-4周静脉内给予3-5日；(v)对于蒽环霉素多柔比星(阿霉素)，50-100mg/m2IV连续输注1-4天/3-4周，或每周10-40mg/m2IV；(w)对于蒽环霉素伊达比星，10-30mg/m2/日，1-3日/3-4周，缓慢静脉内输注10-20分钟；(x)生物制剂干扰素(干扰素-A，罗扰素)，5-20百万IU，每周三次；(y)对于生物制剂PEG化干扰素(聚乙二醇化干扰素，派罗欣)，3-4微克/kg/日，长期皮下给药(直止复发或丧失活性)；(z)对于生物制剂利妥昔单抗(美罗华)(用于非霍奇金淋巴瘤的抗体)200-400mg/m2IV/周，4-8周/6月；(aa)对于烷化剂，替莫唑胺75mg/m2-250mg/m2，例如150mg/m2，或例如200mg/m2，如200mg/m2给予5天；和(bb)对于MEK1和/或MEK2抑制剂，PD0325901，15mg-30mg，例如每日15mg给予21天/4周。
可以以约200-约800mg/日的量，口服使用格列卫。
可以以约200-约800mg/日的量，口服使用利沙度胺(和有关酰亚胺)，且可连续给药或使用直止复发或出现毒性。参见例如Mitsiades等，“Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomideanaloqs in human multiple myeloma cells；therapeutic implications”(在人多发性骨髓瘤细胞中通过免疫调节性利沙度胺诱发的凋亡信号；治疗影响)，Blood，99(12)：4525-30，2002年6月15日，其公开内容通过引用结合到本文中。
可以约50至约200mg的量一天两次口服给予(例如胶囊)FPT抑制剂氯那法尼，或一天两次给予约75至约125mg的量，或一天两次给予约100mg的量。
例如，可以以约50-约100mg/m2，在另一实施例中约60-约80mg/m2的量给予紫杉醇(例如
)，每周一次。在另一个实例中，可以以约150-约250mg/m2，在另一实施例中约175-约225mg/m2的量给予紫杉醇(例如
)，每三周一次。
在另一个实例中，可以以约10-约45mg/m2的量给予多西他赛(例如
)，每周一次。在另一个实例中，可以以约50-约100mg/m2的量给予多西他赛(例如
)，每三周一次。
在另一个实例中，可以以约20-约40mg/m2的量给予顺铂，每周一次。在另一个实例中，可以以约60-约100mg/m2的量给予顺铂，每三周一次。
在另一个实例中，可以以提供约2-约3AUC的量给予卡铂，每周一次。在另一个实例中，可以以提供约5-约8AUC的量给予卡铂，每三周一次。
因此，在一个实施方案中涉及使用至少一种式1.0化合物和至少一种化疗药物治疗癌症的方法，所述化疗药物选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、曲妥单抗、西妥昔单抗、它赛瓦、易瑞沙、贝伐珠单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416或SU6688。
在另一实施方案中涉及使用至少一种式1.0化合物和至少一种化疗药物治疗癌症的方法，所述化疗药物选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
在另一实施方案中涉及使用至少一种式1.0化合物和至少一种化疗药物治疗癌症的方法，所述化疗药物选自：环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、长春新碱、顺铂、卡铂和吉西他滨。
在另一实施方案中涉及使用至少一种式1.0化合物和至少一种化疗药物治疗癌症的方法，所述化疗药物选自：吉西他滨、顺铂和卡铂。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述治疗方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，且通常为1种)式1.0化合物和治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或2种，或1种)选自以下的化疗药物：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)为抗体的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，(6)小分子VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)αVβ3整联蛋白抑制剂抗体，(13)叶酸拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽醌类抗生素，(16)生物制剂，(17)血管发生抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如沙利度胺(或相关酰亚胺)，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)小分子MEK1和/或MEK2抑制剂，(20)小分子IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)小分子RAF和BRAF激酶抑制剂，(22)小分子细胞周期依赖性激酶(如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(还称作FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述治疗方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物和治疗有效量的至少两种(例如2或3种，或2种，且通常为2种)不同的抗肿瘤药，该抗肿瘤药选自：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)为抗体的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，(6)小分子VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)αVβ3整联蛋白抑制剂抗体，(13)叶酸拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽醌类抗生素，(16)生物制剂，(17)血管发生抑制剂和/或肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如沙利度胺(或相关酰亚胺)，(18)小分子Bcr/abl激酶抑制剂，(19)MEK1和/或MEK2抑制剂，(20)小分子IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)小分子RAF和BRAF激酶抑制剂，(22)小分子细胞周期依赖性激酶(如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂(还称作FPT抑制剂或FTI(即法呢基转移抑制剂))。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物和选自以下的抗肿瘤药：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)小分子EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，和(4)小分子VEGF抑制剂。放射治疗也可与以上联合治疗结合使用，即以上本发明化合物和抗肿瘤药的联用方法还可包括给予治疗有效量的放射。
本发明提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患白血病(例如急性髓性白血病(AML)和慢性髓性白血病(CML))的方法，所述治疗包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和：(1)格列卫和干扰素治疗CML；(2)格列卫和聚乙二醇化的干扰素治疗CML；(3)格列卫治疗CML；(4)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)治疗AML；或(5)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)与蒽环类抗生素联用治疗AML。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物(如第1-107号实施方案中任一项中所述)和：(1)生物制剂(例如美罗华)；(2)生物制剂(例如美罗华)和抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨)；或(3)奥利美生钠注射液(反义BCL-2)。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物和：(1)蛋白体抑制剂(例如PS-341，得自Millenium)；或(2)沙利度胺(或相关酰亚胺)。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或2种，或1种)选自以下的抗肿瘤药：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)小分子VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，和(12)αVβ3整联蛋白抑制剂抗体。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或2种，或1种)选自以下的抗肿瘤药：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的EGF抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)为抗体的VEGF抑制剂，(6)小分子VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，和(12)αVβ3整联蛋白抑制剂抗体。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤药，所述抗肿瘤药选自：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)抗肿瘤核苷衍生物，(4)拓扑异构酶抑制剂，和(5)长春花生物碱。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)卡铂和(c)紫杉醇。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)顺铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)卡铂，和(c)吉西他滨。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)卡铂，和(c)多西他赛。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)选自以下的抗肿瘤药：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)小分子EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，(4)小分子VEGF激酶抑制剂。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患头颈鳞状细胞癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或2种，或1种)选自以下的抗肿瘤药：(1)紫杉烷类，和(2)铂配位化合物。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患头颈鳞状细胞癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤药，所述抗肿瘤药选自：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，和(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如5-氟尿嘧啶)。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患CML的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)格列卫，和(c)干扰素(例如甘乐能)。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患CML的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)格列卫，和(c)聚乙二醇化的干扰素(例如聚乙二醇化干扰素，和派罗欣)。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患CML的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物和(b)格列卫。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患CMML的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患AML的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即Ara-C))。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患AML的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)抗肿瘤核苷衍生物(例如阿糖胞苷(即Ara-C))，和(c)蒽环类抗生素。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)利昔妥单抗(美罗华)。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，(b)利昔妥单抗(美罗华)，和(c)抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨(即F-ara-A)。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患非霍奇金淋巴瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)奥利美生钠注射液(反义BCL-2)。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)蛋白体抑制剂(例如PS-341(Millenium))。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)沙利度胺或相关的酰亚胺。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括给予治疗有效量的：(a)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物，和(b)沙利度胺。
本发明还涉及治疗文中所述癌症的方法，特别是以上所述的那些癌症，其中除给予式1.0化合物和抗肿瘤药外，还在治疗周期前、中或后给予放射治疗。
本发明还提供了一种治疗需要此等治疗的患者所患癌症(例如肺癌、前列腺癌和髓性白血病)的方法，所述方法包括联合给予所述患者(1)有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物和(2)至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或2种，或1种)抗肿瘤药、微管作用药物和/或辐射治疗。
本发明还提供了一种用于治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)式1.0化合物和有效量的至少一种(例如1、2或3种，或1或2种，或1种，且通常为1种)信号转导抑制剂。
因此，在一个实施例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为50至约100mg/m2的紫杉醇(例如)，每周一次，在另一实施例中给予约60至约80mg/m2的紫杉醇，每周一次，和(3)给予卡铂，每周一次，所述卡铂的量可使AUC为约2至约3。
在另一实例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约50至约100mg/m2的紫杉醇(例如
)，每周一次，在另一实施例中给予约60至约80mg/m2的紫杉醇，每周一次，和(3)给予量为约20至约40mg/m2的顺铂，每周一次。
在另一实例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约10至约45mg/m2的多西他赛(例如
)，每周一次，和(3)给予卡铂，每周一次，所述卡铂的量可使AUC为约2至约3。
在另一实例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约10至约45mg/m2的多西他赛(例如
)，每周一次，和(3)给予量为约20至约40mg/m2的顺铂，每周一次。
在另一实例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约150至约250mg/m2的紫杉醇(例如
)，每三周一次，在另一实施例中给予量为约175至约225mg/m2的紫杉醇，每三周一次，在又一实施例中给予175mg/m2的紫杉醇，每三周一次，和(3)给予卡铂，所述卡铂的量可使AUC为约5至约8，每三周一次，在另一实施例中，所给卡铂的量可使AUC为6。
在另一治疗非小细胞肺癌的实施例中：(1)给予量为100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为175mg/m2的紫杉醇(例如
每三周一次，和(3)给予卡铂，每三周一次，所述卡铂的量可使AUC为6。
在另一实例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约150至约250mg/m2的紫杉醇(例如
)，每三周一次，在另一实施例中约175至约225mg/m2的紫杉醇，和(3)给予量为约60至约100mg/m2的顺铂，每三周一次。
在另一实例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约50至约100mg/m2的多西他赛(例如
)，每三周一次，和(3)给予卡铂，每三周一次，所述卡铂的量可使AUC为约5至约8。
在另一实例(例如治疗非小细胞肺癌)中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约50至约100mg/m2的多西他赛(例如
)，每三周一次，和(3)给予量为约60至约100mg/m2的顺铂，每三周一次。
在另一使用式1.0化合物、多西他赛和卡铂治疗非小细胞肺癌的实例中：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，(2)给予量为约75mg/m2的多西他赛(例如)，每三周一次，和(3)给予卡铂，每三周一次，所述卡铂的量可使AUC为约6。
在另一治疗上述非小细胞肺癌的实例中，在同一天给予多西他赛(例如
)和顺铂、多西他赛(例如)和卡铂、紫杉醇(例如
)和卡铂，或紫杉醇(例如)和顺铂。
在另一实例中(例如CML)：(1)给予量为约100mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，(2)口服给予量为约400至约800mg/天的格列卫，和(3)给予量为约5至约20百万IU的干扰素(甘乐能)，每周三次。
在另一实例中(例如CML)：(1)给予量为约100mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，(2)口服给予量为约400至约800mg/天的格列卫，和(3)给予量为约3至约6微克/kg/天的聚乙二醇化的干扰素(聚乙二醇化干扰素或派罗欣)。
在另一实例中(例如非霍奇金淋巴瘤)：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，和(2)连续静脉内输注给予剂量为约2至约5mg/kg/天(例如3mg/kg/天)的奥利美生钠注射液(反义BCL-2)，5-7天/3-4周。
在另一实施例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，和(2)给予量为约1.5mg/m2的蛋白体抑制剂(例如PS-341-Millenium)，每周两次，持续两周停药一周。
在另一实例中(例如多发性骨髓瘤)：(1)给予量为约50mg至约200mg的式1.0化合物，一天两次，在另一实施例中给予约75mg至约125mg的式1.0化合物，一天两次，在又一实施例中给予约100mg的式1.0化合物，一天两次，和(2)口服给予量为约200至约800mg/天的沙利度胺(或相关的酰亚胺)，持续给药直至复发或产生毒性。
在本发明的癌症治疗方法的一个实施方案中，化疗药物选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、赫赛汀、西妥昔单抗、它赛瓦、易瑞沙、贝伐珠单抗、诺维本、IMC-1C11、SU5416和SU6688。
在本发明癌症的治疗方法的另一实施方案中，化疗药物选自：紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂、诺维本、吉西他滨和赫赛汀。
因此，本发明的一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述紫杉烷类，且在每一周期中每周一次给予所述铂配位化合物。在另一实施方案中，该治疗为1-4周/周期。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每三周一次给予所述紫杉烷类，且在每一周期中每三周一次给予所述铂配位化合物。在另一实施方案中，该治疗为1-3周/周期。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉醇和卡铂。在另一实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述紫杉醇，且在每一周期中每周一次给予所述卡铂。在另一实施方案中，该治疗为1-4周/周期。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉醇和卡铂。在另一实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每三周一次给予所述紫杉醇，且在每一周期中每三周一次给予所述卡铂。在另一实施方案中，该治疗为1-3周/周期。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括每天给予治疗有效量的式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予治疗有效量的卡铂，和在每一周期中每周一次给予治疗有效量的紫杉醇，其中该治疗为1-4周/周期。在另一实施方案中，每天两次给予所述式1.0化合物。在另一实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一实施方案中序贯给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一实施方案中在给予所述紫杉醇后给予所述卡铂。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括每天给予治疗有效量的式1.0化合物，在每一周期中每三周一次给予治疗有效量的卡铂，和在每一周期中每三周一次给予治疗有效量的紫杉醇，其中所述治疗持续1-3周。在另一实施方案中每天两次给予式1.0化合物。在另一实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一实施方案中序贯给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一实施方案中在给予所述紫杉醇后给予所述卡铂。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予约50至约200mg式1.0化合物，一天两次，在每一周期中给予可使AUC为约2至约8(在另一实施方案中约2至约3)的量的卡铂，每周一次，和在每一周期中给予约60至约300mg/m2(和在另一实施方案中约50-100mg/m2，在又一实施方案中约60至约80mg/m2)紫杉醇，每周一次，其中所述治疗为1-4周/周期。在另一实施方案中给予量为约75至约125mg的所述式1.0化合物，一天两次，在另一实施方案中给予约100mg的所述式1.0化合物，一天两次。在另一实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一实施方案中序贯给予所述卡铂和所述紫杉醇，在又一实施方案中在给予所述紫杉醇后给予所述卡铂。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予约50至约200mg式1.0化合物，一天两次，在每一周期中给予可使AUC为约2至约8(在另一实施方案中为约5至约8，在另一实施方案中为6)的量的卡铂，每三周一次，和在每一周期中给予约150至约250mg/m2(和在另一实施方案中为约175至约225mg/m2，在又一实施方案中为175mg/m2)的紫杉醇，每三周一次，其中所述治疗持续1-3周。在另一实施方案中给予量为约75至约125mg的所述式1.0化合物，一天两次，和在又一实施方案中给予约100mg的所述式1.0化合物，一天两次。在另一实施方案中在同一天给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一实施方案中序贯给予所述卡铂和所述紫杉醇，在另一实施方案中在给予所述紫杉醇后给予所述卡铂。
本发明的其他实施方案涉及如以上实施方案中所述治疗癌症的方法(即涉及用紫杉烷和铂配位化合物治疗癌症和非小细胞肺癌的实施方案)，不同之处在于在该方法中将紫杉烷和铂配位化合物与以下化合物一起使用来替代紫杉醇和卡铂：(1)多西他赛(泰索
)和顺铂；(2)紫杉醇和顺铂；和(3)多西他赛和卡铂。在本发明方法的另一实施方案中顺铂使用量为约30至约100mg/m2。在本发明方法的另一实施方案中多西他赛使用量为约30至约100mg/m2。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和为抗体的EGF抑制剂。在另一实施方案中使用的紫杉烷为紫杉醇，EGF抑制剂为HER2抗体(在一实施方案中为赫赛汀)或西妥昔单抗，在另一实施方案中使用赫赛汀。所述式1.0化合物和紫杉烷的治疗时间、量和给予方式按照以上实施方案中所述。在每一周期中给予为抗体的EGF抑制剂，每周一次，在另一实施方案中与紫杉烷在同一天给予，在又一实施方案中与紫杉烷序贯给予。例如以3至约5mg/m2的负荷剂量(在另一实施方案中约4mg/m2)给予赫赛汀，随后在治疗周期的其余时间内在每一周期中每周一次给予约2mg/m2的维持剂量(通常一个周期为1-4周)。在一实施方案中，所治癌症为乳腺癌。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的：(1)式1.0化合物，(2)紫杉烷类，和(3)选自以下的抗肿瘤药：(a)小分子EGF抑制剂，(b)为抗体的VEGF抑制剂，和(c)小分子VEGF激酶抑制剂。在另一实施方案中，使用紫杉烷紫杉醇或多西他赛。在另一实施方案中，抗肿瘤药选自：它赛瓦、易瑞沙、贝伐珠单抗、SU5416、SU6688和BAY43-9006。所述式1.0化合物和紫杉烷的治疗时间、量和给予方式如以上实施方案中所述。为抗体的VEGF激酶抑制剂通常在每一周期中每周给予一次。小分子EGF和VEGF抑制剂通常在每一周期中每天给予。在另一实施方案中，为抗体的VEGF抑制剂与紫杉烷在同一天给予，在另一实施方案中与紫杉烷序贯给予。在另一实施方案中，当小分子EGF抑制剂或小分子VEGF抑制剂与紫杉烷在同一天给予时，序贯给予紫杉烷。通常给予EGF或VEGF激酶抑制剂的量为约10-约500mg/m2。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述抗肿瘤核苷衍生物，在每一周期中每周一次给予所述铂配位化合物。虽然治疗可持续1-4周/周期，但在一实施方案中治疗可持续1至7周/周期。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、抗肿瘤核苷衍生物和铂配位化合物，其中每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述抗肿瘤核苷衍生物，在每一周期中每三周一次给予所述铂配位化合物。虽然治疗可持续1-4周/周期，但在一实施方案中治疗可持续1至7周/周期。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨和顺铂。在另一实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述吉西他滨，在每一周期中每周一次给予所述顺铂。在一实施方案中治疗持续1至7周/周期。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨和顺铂。在另一实施方案中，每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述吉西他滨，在每一周期中每三周一次给予所述顺铂。在一实施方案中治疗持续每周期1至7周。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨和卡铂。在另一实施方案中每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述吉西他滨，在每一周期中每周一次给予所述卡铂。在另一实施方案中治疗持续每周期1至7周。
本发明另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、吉西他滨和卡铂。在另一实施方案中每天给予所述式1.0化合物，在每一周期中每周一次给予所述吉西他滨，在每一周期中每三周一次给予所述卡铂。在另一实施方案中治疗持续1至7周/周期。
在以上使用吉西他滨的实施方案中，式1.0化合物和铂配位化合物按照上述使用紫杉烷的实施方案给予。吉西他滨给予量为约500至约1250mg/m2。在一实施方案中吉西他滨与铂配位化合物在同一天给予，在另一实施方案中与铂配位化合物序贯给予，在另一实施方案中在给予铂配位化合物后给予吉西他滨。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要此等治疗的患者所患癌症的方法，所述方法包括给予所述患者式1.0化合物和选自以下的抗肿瘤药：(1)为抗体的EGF抑制剂，(2)小分子EGF抑制剂，(3)为抗体的VEGF抑制剂，和(4)小分子VEGF激酶抑制剂。治疗持续1至7周/周期，且通常持续1-4周/周期。式1.0化合物以与上述本发明其他实施方案相同的方法给予。通常每天给予小分子抗肿瘤药，通常在每一周期中每周一次给予抗体抗肿瘤药。在一实施方案中抗肿瘤药选自：赫赛汀、西妥昔单抗、它赛瓦、易瑞沙、贝伐珠单抗、IMC-1C11、SU5416、SU6688和BAY43-9006。
在铂配位化合物与至少一种其他抗肿瘤药一起使用的本发明实施方案中，这些药物序贯给予，通常在给予其他抗肿瘤药后给予铂配位化合物。
除在上述实施方案中给予式1.0化合物和抗肿瘤药外，本发明其他实施方案还包括给予患者治疗有效量的放射。根据本领域技术人员熟知的技术和方案给予放射。
本发明另一实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少两种不同的化疗药物和适用于静脉内给予的药学上可接受的载体。优选药学上可接受的载体为等渗盐溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。
本发明另一实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式1.0化合物、至少两种不同的抗肿瘤药和适用于静脉内给予的药学上可接受的载体。优选药学上可接受的载体为等渗盐溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。
本发明另一实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式1.0化合物和至少一种抗肿瘤药和适用于静脉内给予的药学上可接受的载体。优选药学上可接受的载体为等渗盐溶液(0.9％NaCl)或葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)。
本发明的其他实施方案涉及至少一种(例如一种)式1.0化合物和用于治疗乳腺癌的药物的联合使用，即本发明涉及治疗乳腺癌的联合疗法。本领域技术人员应理解的是式1.0化合物和药物通常以单独的药物组合物形式给予。包含多于一种药物的药物组合物的使用包括在本发明范围内。
因此，本发明另一实施方案涉及一种治疗(或预防)需要此等治疗患者所患乳腺癌(即绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖型乳腺癌)的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和治疗有效量的至少一种选自以下的抗激素药：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药，和(c)LHRH类似物；且所述治疗任选包括给予至少一种化疗药物。
优选口服给予式1.0化合物，在一实施方案中以胶囊形式给予。
芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑(例如瑞宁得)、来曲唑(例如氟隆)、依西美坦(阿诺新)、法倔唑和福美坦(例如兰他隆)。
抗雌激素药的实例包括但不限于：他莫昔芬(例如诺瓦德士)、氟维司群(例如Faslodex)、雷洛昔芬(例如易维持)和阿考比芬。
LHRH类似物的实例包括但不限于：戈舍瑞林(例如诺雷得)和亮丙瑞林(例如醋酸亮丙瑞林，如亮丙瑞林或Lupron Depot)。
化疗药物的实例包括但不限于：曲妥单抗(例如赫赛汀)、吉非替尼(例如易瑞沙)、厄洛替尼(例如盐酸厄洛替尼如它赛瓦)、贝伐珠单抗(例如阿瓦斯汀)、西妥昔单抗(例如爱必妥)和硼替佐米(例如万珂)。
优选，当使用多于一种抗激素药时，各药物选自不同类型的药物。例如一种药物为芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)和一种药物为抗雌激素药(例如他莫昔芬或氟维司群)。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种选自以下的抗激素药：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药，和(c)LHRH类似物；并给予有效量的至少一种化疗药物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种选自以下的抗激素药：(a)芳香酶抑制剂，(b)抗雌激素药，和(c)LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种选自以下的抗激素药：(a)芳香酶抑制剂，和(b)抗雌激素药。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、至少一种选自以下的抗激素药：(a)芳香酶抑制剂和(b)抗雌激素药；和至少一种化疗药物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和至少一种芳香酶抑制剂。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、至少一种芳香酶抑制剂和至少一种化疗药物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种选自以下的抗激素药：(a)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和(c)选自以下的LHRH类似物：戈舍瑞林和亮丙瑞林；并给予有效量的至少一种选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种选自以下的抗激素药：(a)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和(c)选自以下的LHRH类似物：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种选自以下的抗激素药：(a)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，和(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种选自以下的抗激素药：(a)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦、(b)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬；并给予有效量的至少一种选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；和(2)至少一种选自以下芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；和(3)给予有效量的至少一种选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种芳香酶抑制剂；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种抗雌激素药；和(3)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；和(3)至少一种选自以下的LHRH类似物：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的：(1)至少一种(例如一种)式1.0化合物；(2)至少一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬；和(3)至少一种选自以下的LHRH类似物：戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和法倔唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和雷洛昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和戈舍瑞林。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和亮丙瑞林。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑和一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑和一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美坦和一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美坦和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美坦和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美坦和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、他莫昔芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、氟维司群和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、雷洛昔芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿考比芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑、一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑、一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦、一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑、一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美坦、一种选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑、他莫昔芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑、他莫昔芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦、他莫昔芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑、他莫昔芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美坦、他莫昔芬和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑、氟维司群和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑、氟维司群和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦、氟维司群和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、法倔唑、氟维司群和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、福美坦、氟维司群和选自以下的化疗药物：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和阿考比芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和法倔唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、戈舍瑞林和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和法倔唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，其中所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、亮丙瑞林和福美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和阿那曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和来曲唑。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和依西美坦。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和氟维司群。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗或预防需要此等治疗的患者所患乳腺癌的方法，所述治疗方法包括给予治疗有效量的至少一种(例如一种)式1.0化合物、依西美坦和他莫昔芬。
本发明的其他实施方案涉及上述任何用于治疗乳腺癌的实施方案，其中化疗药物为曲妥单抗。
本发明的其他实施方案涉及上述任何用于治疗或预防乳腺癌的实施方案，其中所述方法涉及乳腺癌的治疗。
可同时或序贯给予式1.0化合物、抗激素药和化疗药物。
按照本领域技术人员熟知的方案、剂量和剂型(例如Physician’sDesk Reference或公开的文献)给予抗激素药和任选化疗药物，例如他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和戈舍瑞林(参见the Physician’s Desk Reference，第57版，2003，由Thomas PDR at Montvale出版，N.J.07645-1742)，其公开内容通过引用结合于此。
一般而言，在涉及治疗乳腺癌方法的实施方案中：(1)可每日给予式1.0化合物(例如每日一次，和在一实施方案中每日两次)，(2)可按照已知的芳香酶抑制剂使用方案(例如每日一次)，给予芳香酶抑制剂，(3)可按照已知的抗雌激素药使用方案(例如每日一次至每月一次)，给予抗雌激素药，(4)可按照已知的LHRH类似物使用方案(例如每月一次至每三个月一次)，给予LHRH类似物，(5)可按照已知的化疗药物使用方案(例如每日一次至每周一次)，给予化疗药物。
如果在以上乳腺癌的治疗中给予放射治疗，通常在给予式1.0化合物、抗激素药和任选的化疗药物前根据已知方案给予。
按照治疗乳腺癌的方法，不间断治疗(即遵循连续给药计划)。连续治疗直止获得完全反应，或直止有经验的临床医师确信患者未从治疗中获得利益(例如当疾病恶化时)。
如果按照有经验的临床医师的判断，通过给予一种或多种药物，患者可从非连续治疗方案中获益，则可将乳腺癌的连续治疗方案改变为非连续治疗方案。例如，可用非连续治疗方案给予式1.0化合物，同时按本文中所述给予用于治疗中使用的其余药物。式1.0化合物的非连续治疗方案的实例是用式1.0化合物重复三周，然后一周不用式1.0化合物。
用乳腺癌治疗方法获得完全反应后，可用本发明方法中所述给药方案，用式1.0化合物继续维持治疗。维持治疗也可包括用本发明方法中所述给药方案给予抗激素药物。维持治疗可仅用抗激素药物完成。例如，获得完全反应后，可继续给予芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或伊西美坦)长达5年。或获得完全反应后，例如可使用抗雌激素药例如他莫昔芬长达5年。或获得完全反应后，例如可使用抗雌激素药(例如他莫昔芬)长达5年，然后使用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或伊西美坦)长达5年。
在涉及上述治疗乳腺癌的实施方案中，连续给予总日剂量约100mg-约600mg的式1.0化合物。通常，该量按分剂量给予，在一个实施方案中，该量每日两次给予。在一个实施方案中，以约50mg-约300mg/剂量的量，每日两次给予式1.0化合物(例如如第1至107号实施方案中任一项中所述)。在另一个实施方案中，以约100mg-约200mg/剂量的量，每日两次给予式1.0化合物。实例包括以100mg/剂量的量，每日两次给予式1.0化合物。实例还包括按200mg/剂量的量，每日两次给予式1.0化合物。
按约0.5-约10mg/剂量的量，通过口服给予阿那曲唑，每日给药一次，在一个实施方案中，按约1.0mg/剂量的量给药。
按约1.0-约10mg/剂量的量，通过口服给予来曲唑，每日给药一次，在一个实施方案中，按约2.5mg/剂量的量给药。
按约10-约50mg/剂量的量，通过口服给予伊西美坦，每日给药一次，在一个实施方案中，按约25mg/剂量的量给药。
按约0.5-约10mg/剂量的量，通过口服给予法倔唑，每日给药两次，在一个实施方案中，按约2.0mg/剂量的量给药。
按约100-约500mg/剂量的量，通过口服给予福美坦，每两周给药一次，在一个实施方案中，按约250mg/剂量的量给药。
按约10-约100mg/剂量的量，通过口服给予他莫昔芬，每日给药一次，在一个实施方案中，按约20mg/剂量的量给药。
按约100-约1000mg/剂量的量，通过肌内给予氟维司群，每月给药一次，在一个实施方案中，按约250mg/剂量的量给药。
按约10-约120mg/剂量的量，通过口服给予雷洛昔芬，每日给药一次，在一个实施方案中，按约60mg/剂量的量给药。
按约5-约20mg/剂量的量，通过口服给予阿考比芬，每日给药一次，在一个实施方案中，按约20mg/剂量的量给药。
按约2-约20mg/剂量的量，通过s.c.给予戈舍瑞林，每月给药一次，或三月一次，在一个实施方案中，按约3.6mg/剂量的量给药时，每月给药一次，在另一个实施方案中，按约10.8mg/剂量给药时，每三月一次。
按约2-约20mg/剂量的量，通过s.c.给予亮丙瑞林，每月给药一次，或三月一次，在一个实施方案中，按约3.75mg/剂量的量给药时，每月给药一次，在另一个实施方案中，按约11.25mg/剂量给药时，每三月一次。
按约2-约20mpk/剂量的量，通过静脉内给予曲妥单抗，每周给药一次，在一个实施方案中，按约2mpk/剂量的量给药。通常以负荷剂量开始给予曲妥单抗，负荷剂量通常为周剂量的两倍。因此，例如给予4mpk负荷剂量，然后给予2mpk/剂量/周。
按约100-约1000mg/剂量的量，通过口服给予吉非替尼，每日给药一次，在一个实施方案中，按约250mg/剂量的量给药。
按约100-约500mg/剂量的量，通过口服给予厄洛替尼，每日给药一次，在一个实施方案中，按约150mg/剂量的量给药。
按约2.5-约15mg/公斤体重/剂量的量，通过静脉内给予贝伐珠单抗，每两周给药一次，在一个实施方案中，按约10mg/公斤/剂量的量给药。
按约200-约500mg/m2/剂量的量，通过静脉内给予西妥昔单抗，每周给药一次，在一个实施方案中，按约250mg/m2/剂量的量给药。
按约1.0-约2.5mg/m2/剂量的量，通过静脉内给予Bortezomib，每周两次，给药两周，然后10天停药期(21天治疗周期)，最多8个治疗周期，在一个实施方案中，按约1.3mg/m2/剂量的量给药。
因此，在本发明的一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50mg-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约0.5-约10mg/剂量的量的阿那曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约1.0mg/剂量的量的阿那曲唑，其中每个剂量每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50mg-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约1.0-约10mg/剂量的量的来曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量每日给予两次，和(2)约2.5mg/剂量的量的来曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50mg-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约1.0-约50mg/剂量的量的依西美坦，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量每日给予两次，和(2)约25mg/剂量的量的依西美坦，其中每个剂量每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50mg-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约100-约1000mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量通过i.m.每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约250mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量通过i.m.每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50mg-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约10-约100mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，和(2)约20mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的其它实施方案中，治疗需要此等治疗的患者的乳腺癌，其中所述治疗包括给予式1.0化合物、一种芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦，且在一个实施方案中为阿那曲唑)和一种抗雌激素药(例如氟维司群或他莫昔芬)，其中按上述剂量给予式1.0化合物、芳香酶抑制剂和抗雌激素药。
因此，例如在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约0.5-约10mg/剂量的量的阿那曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约100-约1000mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量通过i.m.每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要这种治疗的患者的乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约1.0mg/剂量的量的阿那曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约250mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量通过i.m.每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要这种治疗的患者的乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约1.0-约10mg/剂量的量的来曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约100-约1000mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约2.5mg/剂量的量的来曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约250mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量通过i.m.每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(a)约50-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(b)约10-约50mg/剂量的量的依西美坦，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(c)约100-约1000mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量通过i.m.每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的至少一种式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约25mg/剂量的量的依西美坦，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约250mg/剂量的量的氟维司群，其中每个剂量通过i.m.每月给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约0.5-约10mg/剂量的量的阿那曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约10-约100mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约1.0mg/剂量的量的阿那曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约20mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约1.0-约10mg/剂量的量的来曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约10-约100mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约2.5mg/剂量的量的来曲唑，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约20mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约50-约300mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约10-约50mg/剂量的量的依西美坦，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约10-约100mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
在本发明的另一个实施方案中，治疗(或预防)需要此等治疗的患者所患乳腺癌，其中所述治疗包括给予所述患者：(1)约100-200mg/剂量的量的式1.0化合物，其中每个剂量通过口服每日给予两次，(2)约25mg/剂量的量的伊西美坦，其中每个剂量通过口服每日给予一次，和(3)约20mg/剂量的量的他莫昔芬，其中每个剂量通过口服每日给予一次。
本领域技术人员会意识到，当使用其它抗激素药物组合时，按以上说明的单个抗激素药物的量使用该单个抗激素药物。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中按约100mg/剂量，每日给药两次给予式1.0化合物。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中按约200mg/剂量，每日给药两次给予式1.0化合物。
治疗乳腺癌的其它实施方案涉及上述治疗乳腺癌的方法，其中除给予式1.0化合物和抗激素药物(或多种抗激素药物)外，还给予化疗药物。在这些实施方案中，式1.0化合物和抗激素药的剂量范围与联合疗法中上述那些，或上述单个式I化合物和抗激素药的那些相同，化疗药物的剂量是上述单个化疗药物的那些。化疗药物的剂量在本领域中是众所周知的。
本发明其它实施方案涉及含式1.0化合物和至少一种抗激素药物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明其它实施方案涉及含式1.0化合物、至少一种抗激素药物、至少一种化疗药物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明其它实施方案涉及含式1.0化合物、至少一种化疗药物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本领域技术人员会意识到有经验的临床医师可从获自厂商的药物组合物(药剂)中得到在本发明方法中使用的化合物(药物)，并用于那些组合物中。所以，上述方法中引述的化合物或一类化合物可被含具体化合物或一类化合物的药物组合物替代。例如，涉及治疗癌症方法的实施方案(该方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的式1.0化合物、紫杉烷和铂配位化合物)包括在治疗癌症的方法范围内，该方法包括给予需要此等治疗的患者治疗有效量的含式1.0化合物的药物组合物、含紫杉烷的药物组合物和含铂配位化合物的药物组合物。
本领域技术人员会意识到，可根据有经验的临床医师的判断，改变本发明方法中使用的实际给药剂量和方案。所用实际剂量可根据患者的需要和所治疾病的严重程度变化。根据具体情况确定合适的剂量在本领域技术人员范围内。在有经验临床医师考虑此类因素(例如患者的年龄、状况和体格以及所治疗癌症的严重程度和患者对治疗的反应)后可做出改变给剂量和方案的决定。
根据主治临床医师(医师)对此类因素(例如患者的年龄、状况和体格以及所治疗癌症的严重程度)的考虑来调节给予式1.0化合物和化疗药物的量和频率。
可按照本领域熟知的治疗方案，给予化疗药物。对本领域技术人员而言显而易见地是可按照所治疗的癌症和抗肿瘤药物对该疾病的已知作用改变化疗药物的给药方法。也可根据有经验的临床医师的知识，按照观察到的给予的治疗药物对患者的作用和按照观察到的癌对给予的治疗药物的反应，改变治疗方案(例如给药的剂量和次数)。
可按照本领域中已知的公认方案，有经验的临床医师制定初始给药方案，然后根据观察到的效果，修改给药的剂量、模式和给药的次数。
化疗药物的具体选择应取决于主治医师的诊断和他们对患者的病症和适当的治疗方案的判断。
在对所治疗的癌症和患者病症进行评价后，在实施治疗方案期间，对于给予化疗药物的顺序、重复给药的次数的确定完全在有经验的医师的知识范围内。
因此，按照经验和知识，从业医师可根据患者个体需要，随治疗进展修改每个给予化疗药物的方案。所有此类修改均在本发明范围内。
对抗激素药、任选的化疗药物和任选的放疗的具体选择应取决于主治医师的诊断和他们对患者的病症和适宜的治疗方案的判断。
在评价所治乳腺癌和患者症状后，在实施治疗方案期间，对于给予抗激素药、任选的化疗药物和任选的放疗的顺序、重复给药的次数的确定完全在有经验的医师的知识范围内。
因此，按照经验和知识，从业医师可根据患者个体需要，随治疗进展调整每个给予的抗激素药、任选的化疗药物和任选的放疗的方案。所有此类修改均在本发明范围内。
判断在该给药剂量下治疗是否有效时主治医师应考虑患者的一般状况和更明确的体征例如癌症相关症状(例如疼痛、咳嗽(对于肺癌)和气促(对于肺癌))的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移抑制。可通过标准方法例如放射学研究例如CAT或MRI扫描测量肿瘤体积，且可用连续测量判断肿瘤生长是否抑制或甚至逆转。也可用疾病相关症状例如疼痛的缓解和整体状况的改善，帮助判断治疗的有效性。
可按照下述方法和在以下文献中描述的方法制备本发明化合物：WO 95/10516(1995年4月20日公开)、WO 96/31478(1996年10月10日公开)、WO 97/23478(1997年7月3日公开)；U.S.5,719,148(1998年2月17日授权)；和1998年6月15日提交的同时待审的申请序列号09/094687(还参见1998年12月23日公开的WO 98/57960)，其公开内容各自通过引用结合到本文中。
可按照下述反应流程制备本发明化合物。
反应流程1(n为1)
在流程1中，当H与酰胺的氮连接(即当式1.0中的R8为H时)时，优选R11和R12为甲基，和当酰胺的氮被取代(即式1.0中的R8不为H)时，优选R11和R12为H。本领域技术人员应理解的是可使用其他酰化剂代替异氰酸环己酯得到具有不同的与羰基连接的基团的化合物，所述羰基与哌嗪的氮连接。本领域技术人员还应理解的是可使用其他酯代替化合物31.0得到在咪唑环和-C(O)NH-基团间具有不同碳链的化合物。
在流程1和以下流程中，Y代表C、N或N+O-，以致于可仅有0-2个Y取代基，所述Y取代基独立选自N或N+O-。RA代表在咪唑环中以上用于咪唑环4.0的定义的任选的取代基。RB代表以上用于定义R8的芳基或杂芳基的任选的取代基。
反应流程2(n为0)
中间体胺51.0的合成从在90℃下用45.0烷化咪唑的钠盐(或取代的咪唑)44.0开始。酯46.0的标准LAH还原得到醇47.0。47.0的甲苯磺酰化和在90℃下、DMF中用邻苯二甲酰亚胺钾49.0置换甲苯磺酸酯得到邻苯二甲酰亚氨基衍生物50.0，在回流的EtOH中用肼可将其容易地转化为胺51.0。
反应流程3(n为1-5)
试剂V和VI为：
反应流程4-n为0
在流程6中，采用流程3中所述方法，不同之处在于使用：
代替
得到其中n为0的化合物。类似地，在流程3中使用
(按照流程3中方法由XI得到)，代替
制备其中n为0的化合物。
本领域技术人员应理解的是在流程1、2、3和4中，可使用其他醛代替
得到在式1.0中R8的其他取代基。
本领域技术人员还应理解的是在流程3中使用
代替
，和在流程4中使用
代替
将得到相应的化合物，其中咪唑通过环碳原子与烷基链相连。
反应流程5(R9和R10不为H)
在流程5中，在标准条件下可将醇33.0氧化得到醛。加入R9的相应Grignard试剂得到醇，该醇可如流程1制成胺或再氧化成相应的酮，随后与R10的Grignard试剂加成。在R9＝R10的情况中，酯32.0(流程1)可与加入的2当量的合适的Grignard试剂被用作亲核试剂。
反应流程6(R9和R10不为H，C-连接的咪唑)
在流程6中，腈可用DIBAL-H还原成醛。与流程5中方法类似地，随后醛可用合适的Grignard试剂处理得到醇。另外可通过氧化和Grignard加成得到R9、R10二取代的衍生物，R9＝R10或R9≠R10。通过流程1或2中所示方法可将得到的醇转化为胺。
用以下实施例举例说明用于本发明化合物，这些实施例不应视为对本公开范围的限制。
制备实施例1-141为预备的(prophetic)实施例。
制备实施例1
步骤A
在90℃下，将2，2-二甲基丙烯酸乙酯(50.0g，2.0当量)与咪唑(13.28g，200mmol)一起搅拌48小时。将得到的溶液冷却，用水(150mL)和CH2Cl2(150mL)稀释并分离。水层用CH2Cl2(2x75mL)洗涤，合并的有机相经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。粗制混合物经快速层析纯化(使用10％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱液)，得到纯的产物。
步骤B
获自步骤A的标题化合物的溶液(10.0g，50.96mmol)用LiAlH4(51mL，1M的乙醚溶液，1.0当量)处理。在室温下将反应混合物搅拌1小时后，通过滴加饱和Na2SO4(～3.0mL)猝灭。得到的浆状物用Na2SO4(固体)干燥，用EtOAc(100mL)稀释，随后经Celite硅藻土塞过滤。将滤液浓缩，其无需进一步纯化即可使用。
步骤C
在0℃下经10分钟往步骤B的标题化合物(6.85g，44.42mmol)、邻苯二甲酰亚胺(7.19g，1.1当量)和Ph3P(12.82g，1.1当量)在THF(200mL)中的溶液中加入DEAD(7.69mL，1.1当量)。将得到的溶液升至室温并搅拌48小时。将反应混合物减压浓缩，产物用CH2Cl2/Et2O结晶分离，得到产物。
步骤D
在回流下将获自步骤C的标题化合物(9.50g，33.53mmol)和N2H4(1.25mL，1.2当量)在EtOH(100mL)中的溶液加热4小时。将得到的浆状物冷却，过滤，随后将滤液减压浓缩。粗品经快速层析纯化，使用15％(10％NH4OH/MeOH)在CH2Cl2中的溶液作为洗脱液，随后得到产物。
制备实施例2-4
通过与制备实施例1中所述的基本上相同的方法，表1中第3栏的胺由第2栏的酯合成。“编号”代表“制备实施例号”。
表1
制备实施例5
步骤A
往在CH2Cl2(10mL)和TEA(0.75mL，1.0当量)中的由制备实施例1步骤D制备的标题化合物(0.82g，5.35mmol)中分批加入无水哌嗪(1.65g，1.2当量，按照制备实施例33中所述制备)并在室温下搅拌得到的溶液。当反应完成时(TLC)，将溶液真空浓缩，粗品经快速层析纯化，使用洗脱液：10％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2随后用20％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2。
步骤B
将获自步骤A的标题化合物溶解在CH2Cl2(30mL)中并加入TEA(7.62mL，10当量)。在将反应混合物搅拌5分钟后，加入以下氯化物
(0.908g，0.5当量)。在室温下将得到的溶液搅拌96小时。反应混合物用水(50mL)稀释，分离，随后水层用CH2Cl2(2 x 200mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经快速层析纯化(使用5％、7.5％、随后10％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2溶液作为洗脱液)(0.926g，产率为30％)。
步骤C
如果分离获自步骤B的标题化合物(使用制备HPLC，ChiralPakAD柱，含0.2％二乙胺的20％IPA/己烷溶液作为洗脱液)，则可得到以上非对映异构体。
制备实施例6
通过与制备实施例5中所述基本上相同的方法制备标题化合物，除使用获自制备实施例2的标题化合物(表1)外。
如果经制备HPLC分离标题化合物(使用CHIRALPAK AD柱，使用含0.2％二乙胺的30％IPA/己烷溶液作为洗脱液)，则得到非对映异构体。
制备实施例7
如果按照制备实施例8中所述的方法，除在步骤A中用胺
代替
和在步骤B中用10-Cl三环氯化物
代替3-Br-8-Cl-三环氯化物，则可由化合物
得到化合物
如下得到10-Cl三环氯化物(10，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶)：
酮(起始原料)5，6-二氢-10-氯-11H-苯并[5，6]-环庚三烯并[1，2-c]吡啶-11-酮，可按照Villani等，J.Het.Chem.8，73-81(1971)中所述方法制备。产物如下制备：用10-氯代替三环上的10H，随后按照制备实施例169中所述方法制备。
制备实施例8
步骤A
将在巴豆腈(10mL)中的咪唑(2.73g，40.1mmol)加热回流过夜。将得到的溶液真空浓缩，残余物用Et2O(50mL)稀释并用水(2 x 100mL)和盐水(1 x 25mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经快速层析纯化(使用15％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱液)(2.13g，产率为39％)。
步骤B
获自步骤A的标题化合物(0.50g，0.0037mmol)在THF(10mL)中的溶液用LAH(5.5mL，1.0M在Et2O中，1.1当量)处理。在室温下将反应混合物搅拌3小时，随后通过滴加饱和Na2SO4猝灭。得到的浆状物通过加入固体Na2SO4干燥，随后经Celite硅藻土塞过滤。将滤液减压浓缩，粗制残余物经快速层析纯化(使用20％(10％NH4OH/MeOH)溶液作为洗脱液)(0.03g，产率为6％)。
制备实施例9
步骤A
在0℃下，往在THF(8.0mL)中的iPr2NH(0.87mL，2.1当量)中加入nBuLi(2.5mL，2.5M在己烷中，2.1当量)。在将得到的溶液搅拌45分钟后，随后加入在THF(7.0mL)中的腈(1.0g，2.97mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟后，加入MeI(0.37mL，2.0当量)。将得到的溶液升至室温并搅拌1小时。该反应通过加入1N HCl猝灭直至呈酸性，用水(40mL)稀释并用EtOAc(2 x 200mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经快速层析纯化，使用40％EtOAc/己烷溶液作为洗脱液。
步骤B
往在THF(5.0mL)中的获自步骤A的标题化合物(0.68g，1.80mmol)中加入LiAlH4(2.7mL；在THF中的1.0M溶液；1.5当量)。在室温下将得到的溶液搅拌1.5小时，通过滴加饱和Na2SO4(10mL)猝灭。该溶液用Et2O(2 x 200mL)萃取，合并的有机相经MgSO4干燥并减压浓缩(0.6g，产率为88％)。
步骤C
采用与制备实施例24步骤C中所述相同的方法，制备标题化合物。
制备实施例10-14
按照J.Chem.Soc.Perkin I(1979)，1341-1344中所述方法，制备以下N-取代的组胺：
制备实施例10 制备实施例11 制备实施例12
制备实施例13 制备实施例14
制备实施例15-23
通过与制备实施例57中所述基本上相同的方法并使用表2中列出的醛和胺，可得到表2所示的中间体产物。
表2
表2中的胺产物可与反应物V反应(见流程3)。
制备实施例24
步骤A
在氮气下，将腈(1.5g，4.29mmol)溶解在10mL THF中并冷却至-78℃。加入20mL 1.5M LDA溶液(在环己烷中)。随后经2小时滴加790mg(4.293mmol)2-甲基丙基碘在10mL THF中的溶液。让其升至室温并搅拌过夜。加入10mL水，随后加入1N HCl，直至pH为10-11。用100mL二氯甲烷稀释，随后用20mL饱和Na2SO4水溶液稀释。加入MgSO4直至溶液澄清。将有机层分离并经MgSO4干燥。真空浓缩，经硅胶快速层析纯化(使用乙酸乙酯-己烷(1-3)作为洗脱液)，得到产物。
步骤B
将步骤A的产物(0.5g，1.23mmol)溶解在10mL用氨饱和的乙醇中。加入8.8mg(0.017mmol)H2PtCl6·6H2O、1g拉尼镍/水并在54psi下、Parr振摇器上氢化过夜。经Celite硅藻土过滤并真空浓缩。
步骤C
将步骤B的产物(0.165g，0.403mmol)溶解在4mL 2M HCl和2mL甲醇中。回流100分钟，随后真空浓缩。残余物与乙醚研磨，得到盐酸盐形式的产物。
制备实施例25-28
采用制备实施例27中所述的方法制备所示取代的组胺，不同之处在于用所示的烷基或苄基卤化物代替2-甲基丙基碘。
卤代物 取代的组胺
制备实施例26
卤代物 取代的组胺
制备实施例27
卤代物 取代的组胺
卤代物 取代的组胺
制备实施例29
将酸酐(0.5088g，1.99mmol，按照制备实施例33中所述制备)和1-(3-氨基丙基)-咪唑(0.260mL，2.18mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中并在25℃、氩气下将该混合物搅拌5分钟。该混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将二氯甲烷层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。得到的产物经硅胶柱层析纯化，使用10％(浓NH4OH/甲醇)/二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物。
制备实施例30
步骤A
在0℃、氩气气氛下，经30分钟往3-溴-8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-酮(2g，6.2mmol)在无水二氯甲烷(14ml)中的溶液中滴加3-氯过苯甲酸(1.76g，10.4mmol)在无水二氯甲烷(35ml)中的溶液。将该混合物升至室温，在18小时后再加入在无水二氯甲烷(25ml)中的3-氯-过苯甲酸(0.88g，5.2mmol)，随后将该混合物搅拌共42小时。该混合物用二氯甲烷稀释并用1N NaOH(200ml)洗涤。水层用另加的二氯甲烷(2 x 200ml)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后蒸发至干。产物经硅胶层析纯化，使用0.25％-0.5％-1％(10％浓NH4OH/甲醇)/二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物。
步骤B
将步骤A的标题化合物(1.3422g，3.96mmol)溶解在甲醇(18ml)和二氯甲烷(20ml)中并加入硼氢化钠(0.219g，5.79mmol)。在0℃、氩气下将该混合物搅拌1小时，随后经1小时让其升至25℃。该混合物用二氯甲烷(800ml)稀释并用1N NaOH(150ml)洗涤。水层用二氯甲烷(2 x 100ml)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，随后蒸发至干。产物经硅胶层析纯化，使用1％(10％浓NH4OH/甲醇)/二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物。
步骤C
将获自步骤B的标题化合物(0.552g，1.62mmol)和三乙胺(1.19mL，8.52mmol)溶解在无水二氯甲烷(8.5mL)中并将该溶液冷却至0℃。经30分钟加入甲磺酰氯(0.4mL，5.16mmol)，将该混合物于0℃下搅拌共1.25小时。将该溶液蒸发至干，得到11-甲磺酰基衍生物，其无需进一步纯化使用。将后者溶解在无水二氯甲烷(40mL)中并在0℃下搅拌该溶液。
化合物：
将制备实施例29的化合物(0.5g，2.11mmol)溶解在无水二氯甲烷(20mL)并在0℃下加入无水DMF(20mL)，搅拌该溶液并经2小时让其升至25℃。在25℃下将该反应进行18小时，随后用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，随后蒸发至干。产物经硅胶柱层析纯化，使用4％(10％浓NH4OH/甲烷)/二氯甲烷作为洗脱液，得到标题的外消旋化合物。
步骤D
获自以上步骤C的标题外消旋化合物(0.395g)经制备HPLC纯化(Chiralpak 
柱(50 x 5cm)，使用65％己烷-35％异丙醇-0.2％二乙胺作为洗脱液)，依次得到为标题化合物的11-R(+)-非对映异构体，随后得到为标题化合物的11-S(-)-非对映异构体的洗脱物。
制备实施例31
在60℃、搅拌下，往在1250ml蒸馏水中的2.5kg(R)-(-)-樟脑磺酸中加入2-羧基-哌嗪的钾盐溶液(565gm，3.35mol)。在95℃下搅拌该混合物直至完全溶解。将该溶液在环境温度放置48小时。将得到的沉淀过滤，得到1444gm潮湿的固体。随后将该固体溶解在1200ml蒸馏水中并在蒸汽浴上加热直至所有固体溶解。随后将热的溶液放置使其缓慢冷却72小时。过滤出晶状固体，得到362gm纯的2-R-对映异构体产物。
制备实施例32
2-R-羧基-哌嗪-二-(R)-(-)-樟脑磺酸(制备实施例31，362gm，0.608mol)溶解在1.4L蒸馏水和1.4L甲醇中。往搅拌的反应混合物中滴入75ml50％NaOH得到pH为约9.5的溶液。往该溶液中加入固体状的二碳酸二叔丁酯(336gm，1.54mol)。pH下降至～7.0。用50％NaOH(总共175ml)使反应混合物的pH保持在9.5，随后将反应混合物搅拌2.5小时，得到沉淀。反应混合物用9L冰/水稀释，随后用2L乙醚洗涤。弃去乙醚，通过分批加入固体柠檬酸将水层的pH调节为pH3.0。随后酸化的水层用2L二氯甲烷萃取3次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物。
制备实施例33
在5L圆底烧瓶中、氮气气氛下，经5分钟往冰冷却的溶液N，N-二甲基甲酰胺(49.6ml)中滴加亚硫酰氯(46.7ml)。将反应混合物搅拌5分钟并移除冰浴，在环境温度下将反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物再在冰浴中冷却，将N，N-二-叔丁氧基羰基-2-R-羧基-哌嗪(制备实施例32，201.6gm，0.61mmol)在51.7ml吡啶和1.9L乙腈中的溶液用导管导入反应混合物中。让反应混合物升至环境温度，得到溶液。在环境温度下搅拌18小时后，将反应混合物过滤，将滤液倾入冰水(7L)中，随后用4 x 2L乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤，随后蒸发至干，得到标题产物。
制备实施例34
往Boc-酸酐(制备实施例33，0.38gm，1.5mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入1N-对氰基苄基组胺(0.34，1.5mmol，按照制备实施例163中所述制备)并在氮气下搅拌。在1小时后，加入多于0.15gm的Boc-酸酐并通过正相TLC监测反应，使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液。将反应混合物倾入盐水中并用二氯甲烷(3x)萃取。合并二氯甲烷层，经MgSO4干燥，过滤，随后蒸发至干。残余物经硅胶快速柱层析纯化(使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)，得到标题化合物。
制备实施例35
将N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(2.3gm，11.3mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中并加入咪唑(1.53mg，1.5当量)，在90℃下将反应混合物搅拌5小时。加入盐水，产物用乙酸乙酯萃取，得到标题产物。
制备实施例36
将1-邻苯二甲酰亚氨基-2-羟基-3-1-H-咪唑-丙烷(获自制备实施例46，0.6gm)溶解在乙醇中并加入5ml肼水合物。将反应混合物回流3小时。将反应混合物冷却至环境温度，滤出得到的沉淀。将滤液蒸发至干，得到标题产物，其无需进一步纯化使用。
制备实施例37
在氮气下往Boc-酸酐(制备实施例33，0.57gm，2.2mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入1-氨基-2-羟基-3-1-H-咪唑-丙烷(获自制备实施例36，2.2mmol)并搅拌。在1小时后，加入多于0.15gm Boc-酸酐并通过正相TLC监测反应完成，使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液。将反应混合物倾入盐水中并用二氯甲烷(3x)萃取。合并二氯甲烷层，经MgSO4干燥，过滤，随后蒸发至干。残余物经硅胶快速柱层析纯化(使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)，得到标题化合物。
制备实施例38
将2-氨基咪唑(8g，60mmol)溶解在200ml DMF中并在冰浴中冷却。滴加60％氢化钠(2.4g，60mmol)的油分散体并将反应混合物搅拌1小时。加入N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(16g，74mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌0.5小时，环境温度下搅拌1小时，随后在85℃下搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至环境温度，加入盐水，随后用乙酸乙酯萃取，得到粗品，其经柱层析纯化(使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)，得到标题化合物。
制备实施例39
将0.5gm1-邻苯二甲酰亚氨基丙基-2-氨基咪唑(获自制备实施例38)在20ml 6N HCl中回流6小时。该混合物用乙酸乙酯洗涤，将水层蒸发至干，得到标题产物。
制备实施例40
1-叔丁氧基羰基氨基丙基-咪唑(0.991gm，4.4mmol)溶解在25mol无水THF中并冷却至-78℃。滴加2.5M正丁基锂(3.88ml，9.68mmol)在环己烷中的溶液并将该反应搅拌0.5小时。加入乙醛(0.49ml，8.8mmol)并将该反应搅拌1/2小时。将反应混合物升至环境温度。该反应用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将乙酸乙酯层蒸发，得到胶状物，其经硅胶层析纯化，得到标题产物。
制备实施例40
将1-叔丁氧基羰基氨基丙基-2-羟基乙基-咪唑(制备实施例40，0.51gm)溶解在三氟醋酸中并搅拌3-4小时。将该混合物蒸发至干，得到纯的TFA盐形式的标题化合物。
制备实施例42
1-N-三苯甲基-4-碘咪唑(1.91mg)溶解在20ml二氯甲烷并在搅拌的同时加入1.46ml乙基溴化镁。在15分钟后，加入N-Boc-苯基苯胺醛(phenylalanine aldehyde)(0.5mg)并将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用饱和氯化铵洗涤，经硫酸镁干燥，随后经硅胶层析纯化，得到中间体构建产物。随后其用4M HCl/二噁烷处理18小时。将该混合物蒸发至干并溶解在蒸馏水中，用乙酸乙酯洗涤。将水层蒸发，得到纯的标题产物(MH+＝218)。
制备实施例43
步骤A
在25-70℃、氮气下，将N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(12.3g，46mmol)、4-甲基咪唑(3.78g，46mmol)、氢化钠(60％在矿物油中，1.84g，46mmol)和无水DMF(50mL)的混合物搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，得到残余物，其用二氯甲烷稀释，过滤，真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的1％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
步骤B
往溶解在无水EtOH(150mL)中的获自步骤A的标题化合物(8.02g，29.8mmol)的溶液中加入肼·一水合物(15mL)并在回流、N2下将该混合物搅拌12小时。该混合物用二氯甲烷稀释，过滤，随后真空浓缩。残余物经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的5％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
制备实施例44-48
采用制备实施例43中所述的方法制备表3中所列胺(产物)，不同之处在于用下表3中取代的咪唑代替步骤A中的4-甲基咪唑。
表3
制备实施例49
如果按照制备实施例43中所述方法，除用咪唑
代替步骤A中的4-甲基咪唑外，可得到胺
制备实施例50
如果按照制备实施例43中所述方法，除用咪唑
代替步骤A中的4-甲基咪唑外，可得到胺。
制备实施例51
在回流、N2下将2-氯乙基胺·盐酸盐(7.66g，66mmol)、2，4-二甲基咪唑(5.88g，61mmol)、叔丁基硫酸铵(0.83g，2.5mmol)、NaOH固体(8.81g，220mmol)和无水乙腈(80mL)的混合物搅拌48小时。将该混合物过滤，真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的2％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
制备实施例52-56
采用制备实施例68中所述的方法制备表4中所列出的胺(产物)，不同之处在于用下表4中的咪唑或三唑代替2，4-二甲基咪唑。
表4
制备实施例57
在室温、N2下将1-(3-氨基丙基)咪唑(37.1g，297mmol)、苯甲醛(30g，283mmol)、3
分子筛(50g)、乙酸钠(24.1g，283mmol)和无水甲醇(700mL)的混合物搅拌过夜。将该混合物冷却至0℃，经1小时分批加入硼氢化钠(10.9g，288mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时。该混合物经celite硅藻土过滤，用甲醇洗涤，随后真空浓缩，得到残余物，其用二氯甲烷稀释并用10％氢氧化钠水溶液洗涤。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩，得到标题化合物。
制备实施例58-77
采用制备实施例57中所述的方法得到表5中的胺(产物)，不同之处在于用表5中的醛和咪唑基烷基胺(咪唑)。
表5
制备实施例78
步骤A
往冷却至0℃的获自制备实施例43步骤A的标题化合物(65.7g)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入三苯基甲基氯(27.2g)。将得到的混合物升至室温并在室温下搅拌1.5小时，随后在不加热下真空浓缩。经快速柱层析纯化(硅胶，1:1的丙酮-EtOAc)，得到纯的4-甲基异构体。
步骤B
采用与制备实施例43步骤B中所述基本上相同的方法得到标题化合物，不同之处在于使用纯的得自制备实施例95.1步骤A的4-甲基咪唑产物(35.02g)。
步骤C
采用与制备实施例57中所述基本上相同的方法得到标题化合物，不同之处在于使用纯的得自以上制备实施例78步骤B的4-甲基咪唑丙基胺产物(16.12g)代替1-(3-氨基丙基)-咪唑。
制备实施例79
在50℃下，将得自制备实施例65的标题化合物(0.50g，2.1mmol)、无水EtOH(50mL)、30％过氧化氢(水溶液，0.45mL，4.4mmol)和1MNaOH(水溶液，4.4mL，4.4mmol)的混合物搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的10％MeOH-CH2Cl2)，得到标题化合物。
制备实施例80
往冷却(0℃)的溶解在无水CH2Cl2(20mL)中的1-(3-氨基丙基)咪唑(Aldrich，1.9mL，16mmol)和三乙胺(5.6mL，40mmol)的溶液中加入苯基乙酰氯(2.12mL，16mmol)。将该混合物升温并在室温下搅拌过夜。该混合物用1N NaOH水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥并过滤。将该溶液真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的2％MeOH-98％CH2Cl2作为洗脱液)，得到标题化合物。
制备实施例81
往回流下的溶解在无水THF(5mL)中的获自制备实施例80的标题化合物(0.51g，2.1mmol)溶液中加入硼烷二甲基硫化物络合物(6.3mL，在THF中2M，13mmol)。在1小时后，将该混合物冷却至室温并搅拌过夜。滴加盐酸(1N)直至反应混合物测定为酸性(pH试纸)。该混合物用1N NaOH水溶液碱化，用CH2Cl2萃取，经无水MgSO4干燥并过滤。将该溶液真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的2％MeOH-98％CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
制备实施例82
往冷却(0℃)的溶解在无水CH2Cl2(10mL)中的获自制备实施例43步骤B的标题化合物(0.7g，5mmol)和三乙胺(1.7mL，12.5mmol)的溶液中加入苯基乙酰氯(0.67mL，5mmol)。将该混合物升温并在室温下搅拌过夜。该混合物用1M HCl(水溶液)洗涤，水相用1N NaOH水溶液碱化。该相用CH2Cl2萃取，经无水MgSO4干燥并过滤。将该溶液真空浓缩，得到标题化合物。
制备实施例83
往回流下的溶解在无水THF(15mL)中的获自制备实施例82的标题化合物(0.66g，2.5mmol)的溶液中加入硼烷-THF络合物(5mL，在THF中1M，5mmol)。将该混合物回流12小时，随后冷却至室温，真空浓缩。残余物用1M HCl稀释，用CH2Cl2洗涤，随后水相用50％NaOH水溶液碱化并用CH2Cl2萃取，经无水MgSO4干燥，随后过滤。将该溶液真空浓缩，经制备硅胶板层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的3％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，其经制备手性色谱纯化(Chiralpack AD，5cm x 50cm柱，流速80mL/分钟，5-8％ IPA-己烷+0.2％二乙胺)。
制备实施例84
如果按照制备实施例82的方法，但是化合物
与获自制备实施例43步骤B的标题化合物反应，则得到产物
制备实施例85
如果按照制备实施例83的方法，但是使用获自制备实施例84的产物，则得到产物
制备实施例86
步骤A
往冷却的(0℃)溶解在无水CH2Cl2(50mL)中的1-(3-氨基丙基)咪唑(10g，80mmol)和三乙胺(17.1mL，120mmol)溶液中加入三氟乙酸酐(12.4mL，88mmol)。将该混合物升温并在室温下搅拌过夜。该混合物用水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤B
往溶解在无水DMF(10mL)中的获自步骤A的标题化合物(0.24g，1.1mmol)的溶液中加入硼氢化钠(85mg，2.1mmol，60％在矿物油中的分散体)。当停止产生气体时，加入甲基碘(0.1mL，1.1mmol)并在70℃下将该混合物搅拌40分钟。将得到的混合物冷却至室温，真空浓缩，用CH2Cl2稀释并用水洗涤。该溶液经无水MgSO4干燥，过滤，随后真空浓缩，得到油状物(0.28g)。经制备硅胶板层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的2％MeOH-98％CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
步骤C
在室温下将获自步骤B的标题化合物(74mg，0.3mmol)和20％KOH的H2O溶液(0.6mL)的混合物搅拌15分钟。将得到的混合物真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的10％MeOH-90％CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
制备实施例87
采用与由实施例86步骤B-C制备标题化合物的类似方法得到乙基胺，不同之处在于用乙基碘代替甲基碘。
制备实施例88
采用与由实施例86步骤B-C制备标题化合物的类似方法得到丙基胺，不同之处在于使用丙基碘代替甲基碘。
制备实施例89(制备实施例57的备选方法)
采用与由实施例86步骤B-C制备标题化合物的类似方法得到苄基胺，不同之处在于使用苄基溴代替甲基碘。
制备实施例90
在室温下将获自制备实施例57的标题化合物(1.34g，6.2mmol)、获自制备实施例33的标题化合物(1.6g，6.2mmol)、三乙胺(1.3mL，9.3mmol)和无水CH2Cl2(10mL)的混合物搅拌48小时。得到的混合物用CH2Cl2萃取。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的1％MeOH-99％CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
制备实施例91
采用制备实施例90中所述方法制备标题化合物，但使用获自制备实施例59的标题化合物。
制备实施例92
采用制备实施例93(以下)中所述方法，但使用获自制备实施例91的标题化合物(146mg，0.55mmol)和8-Cl-三环氯化物(参见WO95/10516中制备实施例7)(159mg，0.46mmol)
来制备标题化合物并经制备硅胶板层析分离(使用氢氧化铵饱和的2％MeOH-CH2Cl2作为洗脱液)。
制备实施例93
在室温下将获自制备实施例90的标题化合物(510mg，1.6mmol)、三环氯化物(534mg，1.6mmol)
、三乙胺(1.1mL，7.8mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的2％MeOH-98％CH2Cl2洗脱)，得到浅黄色固体状的标题化合物(420mg，42％，MH+＝733)。如果使用制备手性层析，则可分离出各非对映异构体。
制备实施例94
在室温下将获自制备实施例90的标题化合物(1.93g，5.9mmol)、8-Cl-三环氯化物
(见WO 95/10516中的制备实施例7，1.56g，5.9mmol)、三乙胺(4.1mL，29.5mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的2％MeOH-98％CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。如果使用制备手性层析，则可分离出各非对映异构体。
制备实施例95
如果按照制备实施例94的方法使用10-Cl-三环氯化物
，则得到
制备实施例96
在室温下将获自制备实施例90的标题化合物(200mg，0.61mmol)、氯代苯并环庚烷(140mg，0.61mmol)、三乙胺(0.43mL，3.1mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，经制备硅胶板层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的2％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
制备实施例97
如果按照制备实施例94的方法，不同之处在于用3，8-二氯三环化合物，
代替8-Cl-三环氯化物，用等量的得自制备实施例83的胺代替制备实施例94中所示的胺，则得到标题化合物。
制备实施例98
步骤A
在0℃下，往搅拌的1-(三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羟基丙烷(WO 9629315，5.04g，13.68mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2g，13.6mmol)和三苯基膦(3.57g，13.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.14mL，13.6mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时，随后在室温下搅拌16小时。过滤，得到标题化合物。
步骤B
在回流下、乙醇(80mL)中，将得自步骤A的标题化合物(2g，4.02mmol)和水合肼(3.89mL，80.39mmol)加热16小时。将固体滤除并将滤液蒸发，得到标题化合物。
步骤C
往搅拌的获自步骤B的标题化合物(1.5g，4.08mmol)和苯甲醛(0.433g，4.08mmol)的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.256g，4.08mmol)。用醋酸将该溶液的pH调节为约4.25。随后将反应混合物搅拌2小时。随后用50％NaOH将pH调节至11.5并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗制残余物，其经硅胶层析纯化(使用4％(10％浓NH4OH/甲醇)-CH2Cl2作为洗脱液)，得到标题化合物。
制备实施例99
步骤A
在CH2Cl2(20mL)中的得自制备实施例132步骤A的标题化合物(2g，4.1mmol)用甲基碘(0.75mL，12.05mmol)处理并搅拌16小时。蒸发干燥得到残余物，随后将其与6N HCl(25mL)回流16小时。蒸发至干，用NaHCO3水溶液中和并再蒸发至干，得到固体。与CH2Cl2(100mL)和MeOH(50mL)搅拌，滤除固体。将滤液蒸发，得到标题化合物。
步骤B
在甲醇中将得自步骤A的标题化合物(1.97g，14.14mmol)、苯甲醛(1.65g，15.55mmol)、醋酸钠(1.1g，13.42mmol)和3分子筛(2g)搅拌18小时。往其中加入硼氢化钠(0.519g，13.72mmol)并搅拌4小时。滤除固体，将滤液蒸发得到残余物，其经层析纯化，得到标题化合物。
制备实施例100
步骤A
在60℃下、DMF(20mL)中，将1-(2-苯基-2，3-环氧丙基)-1H-咪唑(GB 2099818 A，2.15g，10.85mmol)和叠氮化钠(1.41g，21.71mmol)加热16小时。蒸发至干并用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发，得到标题化合物。
步骤B
在50psi下，将在乙醇(15mL)中的得自步骤A的标题化合物(0.8g，3.31mmol)用10％Pd/碳(0.2g)氢化过夜。将催化剂滤除并蒸发，得到标题化合物。
制备实施例101
步骤A
在室温下将获自制备实施例47的标题化合物(1.0g，7.2mmol)、获自制备实施例33的酸酐(2.2g，8.6mmol)、三乙胺(1.5mL，10.8mmol)和无水CH2Cl2(10mL)的混合物搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，用CH2Cl2稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
步骤B
将得自以上步骤A的标题化合物(1.0g，7.2mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并在25℃下将得到的混合物搅拌5小时。将该混合物真空浓缩，用CH2Cl2(50mL)稀释并与三环氯化物
(2.7g，7.9mmol)和三乙胺(5-10mL)合并，在室温下搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，用CH2Cl2稀释，随后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的5％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。
制备实施例102
步骤A
往溶解在水(200mL)和MeOH(200mL)中的3-(1H-咪唑-1-基)丙基胺(20mL，167.6mmol)中加入50％NaOH(水溶液)直至pH为9.5。加入二碳酸二叔丁酯(41g，187.9mmol)的同时在室温下搅拌4小时并用50％NaOH使pH保持在9.5。将该混合物真空浓缩除去过量的MeOH，随后用CH2Cl2萃取。有机相经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤B
在-78℃、搅拌下，往溶解在无水THF(15ml)中的获自以上步骤A的标题化合物的溶液(0.50g，2.22mmol)中加入正丁基锂(2.8mL，1.75M，在己烷中)并将得到的混合物升至-20℃并在-20℃下搅拌1.5小时。将反应混合物重新冷却到-78℃并加入无水DMF(0.35mL，4.52mmol)。在升至25℃并在25℃下搅拌2小时后，加入MeOH(2mL)和NaBH4(171mg，4.5mmol)，在25℃下将得到的混合物搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，随后有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，随后真空浓缩。经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵饱和的5-10％MeOH-CH2Cl2作为洗脱液)，得到标题化合物。
步骤C
往获自以上步骤B的标题化合物(0.31g，1.2mmol)中加入在二噁烷(5mL)中的4M HCl并在25℃下将该混合物搅拌12小时。真空浓缩，得到残余物，其直接用于步骤D。
步骤D
在室温下，将溶解在无水DMF(10ml)中的获自以上步骤C的标题化合物、三乙胺(4mL)和获自制备实施例33的酸酐(0.55g，2.15mmol)的混合物搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，用无水CH2Cl2(5mL)和DMF(5mL)稀释。在室温下，将得到的混合物搅拌12小时，随后真空浓缩并用无水CH2Cl2(5mL)和DMF(5mL)稀释。加入三环氯化物
(0.75g，2.17mmol)和三乙胺(3mL)并在25℃下将该混合物搅拌48小时。将该混合物真空浓缩，用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，随后经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的5-10％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。
制备实施例103
步骤A
在室温下将溶解在无水CH2Cl2(20ml)中的4-羟基甲基咪唑(2g，14.9mmol)、三乙胺(5mL)和TBDMS-Cl(2.5g，16.6mmol)的混合物搅拌过夜。将该混合物过滤，用无水Et2O稀释并重新过滤。将滤液真空浓缩，用CH2Cl2稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤B
在回流下，将溶解在丙烯腈(10ml)中的获自以上步骤A的标题化合物(2.22g，10.5mmol)的溶液搅拌48小时。真空浓缩，得到标题化合物。
步骤C
在室温下、Parr氢化器中，将获自以上步骤B的标题化合物(2.08g，7.85mmol)、拉尼镍(230mg)、MeOH(20mL)和NH4OH(7.5mL)的混合物搅拌48小时。该混合物经硅藻土过滤，真空浓缩，用CH2Cl2稀释，随后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的5％MeOH-CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物。
制备实施例104
采用制备实施例141中所述方法制备标题化合物，不同之处在于在制备实施例141步骤C中用4-氟苄基溴代替4-氯苄基氯。
制备实施例105
采用制备实施例141中所述方法制备标题化合物，不同之处在于在制备实施例141步骤C中用4-氰基苄基溴代替4-氯苄基溴。
制备实施例106
采用制备实施例22中所述方法制备标题化合物，不同之处在于用获自制备实施例10的标题化合物代替N-1-甲基组胺。
制备实施例107
类似地，采用制备实施例102步骤D中所述方法制备非对映异构体混合物形式的标题混合物，不同之处在于用获自制备实施例106的标题化合物代替获自实施例102步骤C的标题化合物。使用层析可将非对映异构体分离成非对映异构体A和非对映异构体B。
制备实施例109
11-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶
采用U.S.3,419,565中所述方法可制备酮(起始原料)5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-c]吡啶-11-酮。
在0℃下，往在甲醇(50ml)中的酮溶液(3g，14.35mmol)中加入硼氢化钠(2g，53.3mmol)，随后在室温下搅拌2小时。该反应通过加入冰(10g)和2N HCl(10ml)猝灭，用2N NaOH(13ml)碱化并用MeCl2(2 x50ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到醇。
在室温下，往醇(2.5g，11.84mmol)在MeCl2(50ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(3ml，41.12mmol)，随后搅拌1小时。将溶剂蒸发，加入水(50ml)和5％NaOH(10ml)。该混合物用MeCl2(100ml)萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤，随后将溶剂蒸发，得到固体，其用乙醚研磨，随后将滤液浓缩，得到固体。
将滤出的固体干燥，得到其他物质。
制备实施例110
往10-氯三环(0.5g，1.90mmol，制备实施例7)和取代的哌嗪(0.78g，1.90mmol)的混合物中加入乙腈(5ml)。加入三乙胺(1ml，7.18mmol)，并在室温下将该混合物搅拌过夜。加入水(50ml)和5％NaOH，该混合物用MeCl2(2 x 100ml)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥并将溶剂蒸发，得到两种非对映异构体混合物形式的所需产物，其经硅胶柱层析分离(使用含2％NH4OH的5％体积/体积MeOH/MeCl2洗脱)。
制备实施例111
步骤A
在100℃下，将2-氯苯乙酮(25g，0.16mol)和4-甲基咪唑(66.1g，0.8mol)的混合物加热2小时。冷却，粗品经硅胶柱层析纯化(使用氢氧化铵水溶液饱和的CH2Cl2/3％CH3OH洗脱)，得到4-和5-甲基1H-咪唑基苯乙酮的混合物。
步骤B
往在CH2Cl2(200mL)中得自步骤A的产物中加入三苯甲基氯(7.28g，0.26mol)并在室温下搅拌过夜。该混合物经硅胶柱层析纯化(使用3:1的乙酸乙酯/丙酮洗脱)，得到4-甲基-1H-咪唑基苯乙酮。
步骤C
往NaH(0.998g，24.97mmol)和碘化三甲基氧化锍(5.49g，24.97mmol)在DMSO(50mL)的混合物中加入得自步骤B的产物(5g)并搅拌1.5小时。产物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤，干燥，将溶剂蒸发，得到1-(2-苯基-2，3-环氧丙基)-1H-4-甲基咪唑。
步骤D
在60℃下，将得自步骤C的产物(3.45g，16.11mmol)和叠氮化钠(2.093g，32.21mmol)加热12小时。蒸发至干并用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发，得到标题化合物。
步骤E
在50psi下，将在乙醇中的得自步骤D的标题化合物(80mL)用10％Pd/碳(1.2g)氢化过夜。滤除催化剂并蒸发，得到标题化合物。
制备实施例112-128
采用制备实施例74中所述的方法得到表6中的胺(产物)，不同之处在于用表6中的醛和咪唑烷基胺(imidazoalkylamine)(咪唑)。
表6
制备实施例129
步骤A
在回流下，搅拌得自制备实施例115的标题化合物(0.9g)、苯甲醇(0.68mL)、固体氢氧化钠(0.66g)、18-冠-6-醚(80mg)和无水甲苯(20mL)。经制备板层析纯化(硅胶，4％MeOH-CH2Cl2，NH4OH饱和)得到苄基乙醚。
步骤B
在氢气气氛(50psi)下，将得自以上步骤A的标题化合物(0.72g)、甲醇(60mL)和10％钯/碳(300mg)搅拌3天。经celite硅藻土过滤，得到的溶液用TEA(3当量)和CH2Cl2处理。过滤并经制备板层析纯化(硅胶，5％MeOH-CH2Cl2，NH4OH饱和)，得到标题化合物。
制备实施例130
如果按照与制备实施例30类似的方法，不同之处在于用等量的
代替
则可得到下式化合物
制备实施例131
按照与Njoroge等(J.Med.Chem.(1997)，40，4290)中所述用于制备3-氨基氯雷他定基本相同的方法制备标题化合物，不同之处仅在于用3-H酮(J.Het.Chem(1971)8，73)代替氯雷他定。
制备实施例132
在0℃下，往在甲苯(10mL)中的NO+BF4 -(0.81g，1.1当量)中滴加得自制备实施例131的标题化合物(1.62g，6.26mmol)。在0℃下将得到的浆状物搅拌2.5小时后，升至室温。在回流下将反应混合物加热2小时，冷却，用1N NaOH中和，随后用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(2 x 25ml)、饱和的NaHCO3(1 x 25mL)和水(1x15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经快速层析纯化(使用70:30的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液)，得到固体。
制备实施例133
通过与制备实施例109中所述基本相同的方法，由制备实施例132的酮制备标题化合物且无需进一步纯化使用。
制备实施例134
往获自制备实施例131的标题化合物(2.00g，7.74mmol)和5％Pd/C(0.50g)在EtOH(100mL)中的溶液中加入+NH4HCO2 -(2.44g，10当量)并将得到的溶液加热回流2小时。将反应混合物冷却，经Celite硅藻土塞过滤并减压浓缩。残余物用H2O(100mL)稀释并用CH2Cl2(3 x75mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，随后真空浓缩，得到固体，其无需进一步纯化使用。
制备实施例135
在0℃下，往在CH3CN(25mL)中的CuCl2(0.88g，1.2当量)和tBuONO(0.98mL，1.5当量)中分批加入得自制备实施例134的标题化合物(1.22g，5.44mmol)。将得到的溶液升至室温并搅拌72小时。反应混合物通过加入1M HCl(10mL)猝灭，用15％NH4OH中和，随后用EtOAc(3 x 100mL)萃取。合并的有机层用15％NH4OH(1 x 50mL)、1M HCl(1 x 50mL)和饱和的NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品经快速层析纯化(使用50:50的 EtOAc/己烷混合物作为洗脱液)，得到固体。
制备实施例136
通过与制备实施例109中所述基本上相同的方法，由制备实施例135的酮制备标题化合物且无需进一步纯化使用。
制备实施例137
通过与制备实施例135中所述基本上相同的方法制备标题化合物，不同之处仅在于用CuBr2代替CuCl2。
制备实施例138
通过与制备实施例109中所述基本上相同的方法，由制备实施例137的酮制备标题化合物并无需进一步纯化使用。
制备实施例139
通过与制备实施例132中所述基本上相同的方法可制备标题化合物，不同之处仅在于用获自制备实施例134的标题化合物。
制备实施例140
通过与制备实施例109中所述基本上相同的方法可制备标题化合物，不同之处在于起始用制备实施例139的酮。
制备实施例141
步骤A
在室温下，经30分钟往搅拌的组胺·二盐酸盐(46.7g，0.250mol，1.0当量)和碳酸钠(54.3g，0.513mol，2.05当量)在蒸馏水(1250ml)中的溶液中分批加入N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(62.8g，0.275mol，1.1当量)。在室温下将得到的雪白的悬浮液剧烈搅拌90分钟。将固体滤出并用冰冷却的蒸馏水(4 x 50ml)充分洗涤。收集固体，在60℃下经P2O5真空干燥12小时，得到标题化合物。
步骤B
在90℃、氮气气氛下，经1小时往搅拌的以上步骤A的化合物(25.0g，0.104mol，1.0当量)和碳酸钾(17.2g，0.125mol，1.2当量)在无水DMF(500ml)的混合物中滴加新戊酸氯甲酯(18.5ml，0.125mol，1.2当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，100ml)中的溶液。在90℃下将该混合物搅拌12小时。在50℃下，真空除去挥发物。将残余物溶解在盐水(100ml)中并用乙酸乙酯(4 x 25ml)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，在30℃下真空浓缩。残余的固体经硅胶快速层析纯化(己烷：丙酮＝6:4体积/体积)，得到标题化合物。
步骤C
在回流下、氮气气氛下，将获自以上步骤B的标题化合物(5g，14.1mmol)和4-氯苄基氯(2.5g，15.5mmol)在无水乙腈(60ml)中搅拌48小时。将该混合物真空浓缩并用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到固体状的标题化合物，随后将滤液浓缩，得到额外的产物。
步骤D
往搅拌的获自以上步骤C的标题化合物(3.2g，6.6mmol)中缓慢加入7N氨/甲醇溶液(10ml，0.07mol)并在-20℃下用MeOH(10mL)稀释。将得到的混合物升至室温并再搅拌12小时，随后真空浓缩并经硅胶快速柱层析纯化(使用氢氧化铵饱和的3％MeOH-CH2Cl2作为洗脱液)，得到标题化合物。
步骤E
在50℃、氮气气氛下，将获自以上步骤D的标题化合物(1.21g，3.3mmol)和肼一水合物(1.7ml，0.033mol，10当量)在无水乙醇(20ml)中的溶液搅拌20分钟。得到的悬浮液用乙醇和二氯甲烷稀释并过滤。将滤液真空干燥，得到标题化合物。
实施例1
步骤1：
制备3R-(3-乙氧基羰基-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)
在0℃下，往酸酐1(按照US 6,372,747B1的制备实施例44中所述制备，其公开内容通过引用结合于此)和4-氨基丁酸乙酯·盐酸盐(1.63g，9.76mmol)在MeCl2(20ml)中的溶液中加入三乙胺(2ml，14.26mmol)，随后在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，得到化合物3(3.4g，100％)，其无需纯化用于步骤2。
步骤2
4-(8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)-3R-(3-乙氧基羰基-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)
往化合物3(得自步骤1，3.4g，9.91mmol)和8，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶4(3.5g，13.3mmol，按照US5,151,423中所述制备，其公开内容通过引用结合于此)在乙腈(15ml)中的溶液中加入三乙胺(2ml，14.26mmol)，随后在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，残余物用MeCl2(100ml)萃取，用H2O(30ml)洗涤，随后经MgSO4干燥。将溶剂蒸发，得到粗品，其经柱层析纯化(使用80/20体积/体积的乙酸乙酯：己烷)，得到产物，其为两种非对映异构体的混合物(4.5g，79％)。
该产物(150mg，0.26mmol)经硅胶制备TLC(2000uM，20 x 20cm-1)分离成各非对映异构体(用20％在1:1的MeCl2：己烷中的丙酮洗脱)。得到白色固体状的较慢洗脱的非对映异构体A6(60mg，40％)。
MH C30H40N4O5Cl：
质谱(高分辩FABS)计算值：571.2687；
测定值571.2679。
在EtOH中的旋光度[α]D 20c＝+54.20
得到白色固体状的较快洗脱的非对映异构体B7(65mg，43％)。
MH C30H40N4O5Cl
质谱(高分辩FABS)计算值：571.2687；
测定值571.2679。
在EtOH中的旋光度[α]D 20c＝+75.80
实施例2
步骤1
制备3R-(3-羧基-丙基氨基甲酰基)-4-(8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)非对映异构体A
往4-(8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)-3-(3-乙氧基羰基-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯6(获自实施例1的非对映异构体，20mg，0.035mmol)在THF/MeOH(体积/体积为1/12ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1ml；1N，1mmol)，随后在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，残余物用乙醚(5ml)和H2O(10ml)萃取。将水层分离，将其加至10％枸橼酸(10ml)中，随后用MeCl2(3 x 25ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到白色固体状的8(15mg；79％)。
C28H35ClN4O5：
质谱(FABS，MH)计算值：543.068；
测定值：543.1。
步骤2
制备3R-(3-羧基-丙基氨基甲酰基)-4-(8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体B，化合物9)
采用与步骤1中所述类似的方法得到标题化合物9，不同之处在于用等量的化合物7代替化合物6。
质谱(FABS，MH)543.1
实施例3
步骤1：
制备3-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11)
采用与实施例1步骤1中所述类似的方法得到产物11，不同之处在于用等量的1-(3-氨基丙基)-咪唑10代替4-氨基丁酸乙酯·盐酸盐。
步骤2
4-(8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)-3R-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12)
采用与实施例1步骤2中所述类似的方法，不同之处在于用等量的化合物11代替化合物3，粗品经硅胶层析纯化，用5％MeOH/MeCl2/NH4OH洗脱，得到为两种非对映异构体混合物形式的12。
质谱(高分辩；FABS；MH)
MH计算值(565.2694)
MH实测值(565.2720)。
化合物12经制备硅胶(20 x 20cm-1，用5％MeOH/EtOAc/NH4OH洗脱)分离成单一非对映异构体。
非对映异构体A：MH ESMS(565.1)。非对映异构体B：MH，ESMS(565.1)。
实施例4
步骤1
3-[苄基-(3-咪唑-1-基-丙基)-氨基甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14)
起始原料13(苄基-[3-(3H-吡咯-3-基)-丙基]-胺)如US 6,372，747B1的制备实施例74中所述制备，其公开内容通过引用结合于此。
按照与实施例1步骤1类似的方法得到标题化合物14(产率为72％)，不同之处在于用等量的13代替4-氨基丁酸乙酯·盐酸盐2。
质谱(高分辩：FABS，MH)
计算值：428.2662
实测值428.2674。
步骤2
3R-[苄基-(3-咪唑-1-基-丙基)-氨基甲酰基]-4-(8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15)
按照与实施例1步骤2类似的方法，不同之处在于用等量的化合物14代替化合物3，粗品经硅胶层析纯化(用5％MeOH/MeCl2/NH4OH洗脱)，得到为两种非对映异构体的混合物形式的15。
在制备硅胶上(20 x 20cm-1，用5％MeOH/EtOAc/NH4OH洗脱)将化合物15分离成单一非对映异构体。
非对映异构体A：高分辨质谱(FABS MH)
计算值655.3163
实测值655.3175。
非对映异构体B：高分辨质谱(FABS MH)
计算值655.3163
实测值655.3185。
测定
测定FPT IC50(法呢基蛋白转移酶抑制，体外酶测定)，和按照1995年4月20日公布的WO 95/10516中所述测定方法可测定COS细胞IC50(基于细胞的测定)。GGPT IC50(忙牛儿基忙牛儿基蛋白转移酶抑制，体外酶测定)、Cell Mat Assay和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)可通过WO 95/10516中所述测定方法测定。WO 95/10516中的公开内容通过引用结合至此。
可基本上按照上述方法，但用备选的指示肿瘤细胞系代替T24-BAG细胞，进行其它测定。用表达活化K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达活化K-ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞进行测定。用本领域已知的其它肿瘤细胞系，可证明本发明化合物对其它类型癌细胞的活性。
软琼脂测定：
非贴壁依赖性生长是致瘤性细胞系的特性。可将人肿瘤细胞悬浮于含0.3％琼脂糖和指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。可将溶液置于用含用作上层的相同浓度的法呢基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固化的生长培养基之上。上层固化后，在37℃下，在5％CO2下，将板温育10-16天，使集落生长。温育后，用MTT(溴化3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓，噻唑基蓝，1mg/mL的PBS溶液)溶液覆盖琼脂，使集落染色。将集落计数，可测定IC50。
实施例1-3化合物的FPT IC50：(1)对于实施例1的非对映异构体A(即化合物6)，为5.2nM，(2)对于实施例1的非对映异构体B(即化合物7)，为5.5nM，(3)对于实施例2的化合物8，为5.5nM和对于实施例2的化合物9，为6.3nM。实施例3中化合物12的非对映异构体混合物的FPT IC50为1.2nM。
对于由本发明所述化合物制备的药物组合物，惰性药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可含有约5-约95％活性成分。本领域中已知适宜的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适宜口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制备各种组合物的方法可在A.Gennaro(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液。作为一个实例，用于肠胃外注射可提及水或水-丙二醇溶液，或加入口服溶液、混悬液和乳液用甜味剂和遮光剂。液体形式制剂也可包括鼻内给药的溶液。
适宜吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体例(如氮)组合。
还包括临用前转化为液体形式制剂的用于口服或肠胃外给药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可透皮给药。透皮组合物可采取软膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，它们可包含在基质透皮贴剂或本领域中用于该目的的常规储库类型的透皮贴剂中。
优选，药物制剂为单位剂量形式。在这种形式中，制剂细分为含合适量例如达到需要目的的有效量的活性成分的适当大小的单位剂量。
根据具体使用的需要，可改变单位剂量的活性化合物的量，或在约0.01mg-约1000mg，优选约0.01mg-约750mg，更优选约0.01mg-约500mg，最优选约0.01mg-约250mg的范围内调整。
可按照患者的需要和所治疗病症的严重程度改变使用的实际剂量。对具体情况中的合适剂量方案的确定在本领域技术范围内。为了方便，可分割总日剂量，按需要，在一天之内分次给药。
按照主治医师考虑此类因素例如患者的年龄、状况和体格和所治疗症状的严重程度的判断，调节本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和次数。典型的推荐口服给药的日剂量方案可在约0.04mg/日-约4000mg/日范围内，按2次-4次分剂量给药。
虽然结合上述具体的实施方案阐述了本发明，但多种备选方案、其修饰和改进对本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有此类选择、修饰和改进均应在本发明的精神和范围内。
Claims (29)
1.下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a、b、c和d中的一个代表N或N+O-，其余a、b、c和d基团代表CR1，其中独立选择各R1；或
a、b、c和d各自为CR1，其中独立选择各R1；
碳原子5和6间的虚线代表任选的键；
当C5和C6之间存在任选的键时，各A和B各自独立地选自：-R15、卤基、-OR16、-OCO2R16和-OC(O)R15；
当C5和C6之间不存在任选的键时，各A和B各自独立地选自：(a)H2；(b)-(OR16)2，其中独立选择各R16；(c)H和卤基；(d)二卤基，其中独立选择各卤基；(e)烷基和H；(f)(烷基)2，其中独立选择各烷基；(g)-H和-OC(O)R15；(h)H和-OR15；(i)＝O；(j)芳基和H；(k)＝NOR15；和(l)-O-(CH2)p-O-，其中p为2、3或4；
各R1独立选自：(a)H；(b)卤基；(c)-CF3；(d)-OR15；(e)-COR15；(f)-SR15；(g)-S(O)tR16(其中t为0、1或2)；(h)-N(R15)2；(i)-NO2；(j)-OC(O)R15；(k)-CO2R15；(l)-OCO2R16；(m)-CN；(n)-NR15COOR16；(o)-SR16C(O)OR16；(p)-SR16N(R17)2(前提条件是-SR16N(R17)2中R16不为-CH2-)，其中各R17独立选自H和-C(O)OR16；(q)苯并三唑-1-基氧基；(r)四唑-5-基硫基；(s)取代的四唑-5-基硫基；(t)炔基；(u)链烯基；和(v)烷基，所述烷基或链烯基被卤基、-OR15或-CO2R15任选取代；
各R3独立选自：(a)卤基；(b)-CF3；(c)-OR15；(d)-COR15；(e)-SR15；(f)-S(O)tR16(其中t为0、1或2)；(g)-N(R15)2；(h)-NO2；(i)-OC(O)R15；(j)-CO2R15；(k)-OCO2R16；(l)-CN；(m)-NR15COOR16；(n)-SR16C(O)OR16；(o)-SR16N(R17)2(前提条件是-SR16N(R17)2中R16不为-CH2-)，其中各R17独立选自H和-C(O)OR16；(p)苯并三唑-1-基氧基；(q)四唑-5-基硫基；(r)取代的四唑-5-基硫基；(s)炔基；(t)链烯基；和(u)烷基，所述烷基或链烯基被卤基、-OR15或-CO2R15任选取代；或
两R3基团与其连接的碳原子一起形成饱和或不饱和C5-C7环；
z为0、1、2或3；
R5、R6和R7各自独立地选自：H、-CF3、-COR15、烷基和芳基，其中所述烷基或芳基被以下基团任选取代：-OR15、-SR15、-S(O)tR16、-NR15COOR16、-N(R15)2、-NO2、-COR15、-OCOR15、-OCO2R16、-CO2R15和OPO3R15，或R5和R6一起代表＝O或＝S；
R8选自：H、C3-C7烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基-、取代的杂芳基、取代的杂芳基烷基-、取代的环烷基、取代的环烷基烷基-；
对于R8的取代基，所述取代基独立选自：烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、-N(R18)2、-OR18、环烷基烷基-、卤基、CN、-C(O)N(R18)2、-SO2N(R18)2和-CO2R18；前提条件是-OR18和-N(R18)2取代基不与同-C(O)NR8-部分的N连接的碳连接；
R9和R10独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基或-CON(R18)2(其中R18如上定义)；且可取代的R9和R10基团被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代：烷基、环烷基、芳基烷基-或杂芳基烷基-；或
R9和R10与其连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
R11和R12独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、-CON(R18)2-OR18或-N(R18)2；其中R18如上定义；前提条件是-OR18和-N(R18)2基团不与邻近氮原子的碳连接；且其中所述可取代的R11和R12基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：烷基、环烷基、芳基烷基-或杂芳基烷基-；或
R11和R12与其连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；或
R11和R12与其连接的碳原子一起形成
R13选自：-OR40(其中R40为烷基)、-C(O)OR60和咪唑基，其中所述咪唑基选自：
其中所述咪唑基环2.0被一个或两个取代基任选取代，所述咪唑环4.0被1-3个取代基任选取代，所述咪唑环4.1被一个取代基任选取代，其中用于所述咪唑基环2.0、4.0和4.1的所述任选的取代基与所述咪唑基环的碳原子连接，且所述任选的取代基独立选自：-NHC(O)R18、-C(R34)2OR35、-OR18、-SR18、F、Cl、Br、烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基和-N(R18)2(其中独立选择各R18)；
Q代表芳基环、环烷基环或杂芳基环，所述Q被1-4个独立选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OR18、-N(R18)2(其中独立选择各R18)、-OC(O)R18和-C(O)N(R18)2(其中独立选择各R18)；
R14选自：
R15选自：H、烷基、芳基和芳基烷基-；
R16选自：烷基和芳基；
各R18独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基和环烷基；
R19选自：(1)H；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳基烷基-；(5)取代的芳基烷基-；(6)-C(芳基)3和(7)环烷基；其中所述取代的芳基烷基-上的取代基选自：卤基和CN；
R20选自：H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基-和杂环烷基，前提条件是当R14为基团5.0或8.0时R20不为H；
当R20不为H时，则所述R20基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OC(O)R18、-OR18和-N(R18)2，其中各R18基团相同或不同，前提条件是所述任选的取代基不与邻近氧或氮原子的碳原子连接；
R21选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基-或杂环烷基；
当R21不为H时，则所述R21基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：卤基、烷基、芳基、-OR18或-N(R18)2，其中各R18基团相同或不同，前提条件是所述任选的取代基不与邻近氧或氮原子的碳原子连接；
n为0-5；
对于各n，各R32和各R33独立选自：H、烷基、芳基、芳基烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、环烷基、-CON(R18)2、-OR18和-N(R18)2；其中所述可取代的R32和R33基团被一个或多个选自以下的取代基任选取代：烷基、环烷基、芳基烷基-和杂芳基烷基-；或
R32和R33与其连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；
各R34独立选自：H和烷基，且R34优选为H；
R35选自：H、-C(O)OR20和-C(O)NHR20；
R36选自：支链烷基、直链烷基、环烷基、杂环烷基和芳基；和
R60选自：H和烷基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下结构：
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下结构：
4.权利要求1的化合物，其中R1至R4独立选自H、Br或Cl；R5至R7为H；a为N，其余b、c和d取代基为碳；A和B为H2；n为0或1。
5.权利要求1的化合物，其中R1至R4独立选自H、Br或Cl；R5至R7为H；a为N，其余b、c和d取代基为碳；A和B为H2；n为0或1；和R13为-C(O)OR60或基团4.0。
6.权利要求1的化合物，其中R1至R4独立选自H、Br或Cl；R5至R7为H；a、b、c和d为碳；A和B为H2；和n为0或1。
7.权利要求1的化合物，其中R8选自：H、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R8选自H和芳基烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R8为H。
10.权利要求1的化合物，其中：
(a)R9和R10为H；
(b)R11和R12为H；
(c)R32和R33为H；
(e)所述R13上任选的取代基独立选自烷基。
11.权利要求5的化合物，其中：
(a)R9和R10为H；
(b)R11和R12为H；
(c)R32和R33为H；
(e)所述R13上任选的取代基独立选自烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R8为H。
13.权利要求1的化合物，其中R14为基团5.0和R20为烷基。
14.权利要求12的化合物，其中R14为基团5.0和R20为烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R14为7.1和R36为烷基。
16.权利要求12的化合物，其中R14为7.1和R36为烷基。
17.权利要求14的化合物，其中所述化合物为3R异构体。
18.权利要求16的化合物，其中所述化合物为3R异构体。
19.选自实施例1、2、3和4最终化合物的化合物。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1-19中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
22.至少一种权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于以下治疗的药物中的用途：
(a)癌症的治疗；或
(b)癌症的治疗，所述药物与至少一种化疗药物联合使用；或
(c)癌症的治疗，所述药物与至少一种选自以下的化疗药物联合使用：微管作用药物、烷化剂、抗代谢剂、天然产物及其衍生物、激素和类固醇，和合成药品；或
(d)癌症的治疗，所述药物与至少一种选自以下的化疗药物联合使用：(1)紫杉烷类，(2)铂配位化合物，(3)为抗体的表皮生长因子抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)为抗体的血管内皮生长因子抑制剂，(6)小分子VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)埃坡霉素，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)αVβ3整联蛋白抑制剂抗体，(13)叶酸拮抗剂，(14)核苷酸还原酶抑制剂，(15)蒽醌类抗生素，(16)生物制剂，(17)血管发生抑制剂和/或肿瘤坏死因子α抑制剂，(18)Bcr/abl激酶抑制剂，(19)小分子MEK1和/或MEK2抑制剂，(20)小分子IGF-1和IGF-2抑制剂，(21)小分子RAF和BRAF激酶抑制剂，(22)小分子细胞周期依赖型激酶(如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)抑制剂，(23)烷化剂，和(24)法呢基蛋白转移酶抑制剂。
23.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制法呢基蛋白转移酶的药物中的用途。
24.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述药物与至少一种信号转导抑制剂联用。
25.权利要求22的用途，其中所述癌症选自：肺癌、胰腺癌、结肠癌、髓性白血病、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、脑癌、源自间充质的癌、肉瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、肾癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和退行发育性甲状腺癌。
26.权利要求22的用途，其中所述癌症选自：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
27.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于以下治疗的药物中的用途：
(a)治疗乳腺癌，所述药物与激素治疗联用；或
(b)治疗乳腺癌，所述药物与激素治疗和至少一种化疗药物联用；或
(c)预防乳腺癌，所述药物与激素治疗联用；或
(d)预防乳腺癌，所述药物与激素治疗和至少一种化疗药物联用；或
(e)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)芳香酶抑制剂，(2)抗雌激素药，和(3)LHRH类似物；或
(f)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)芳香酶抑制剂，(2)抗雌激素药，和(3)LHRH类似物；并与至少一种化疗药物联用；或
(g)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)芳香酶抑制剂，和(2)抗雌激素药；或
(h)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)芳香酶抑制剂和(2)抗雌激素药；并与至少一种化疗药物联用；
(i)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种芳香酶抑制剂联用；或
(j)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种芳香酶抑制剂和至少一种化疗药物联用；或
(k)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(2)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和(3)选自以下的LHRH类似物：戈舍瑞林和亮丙瑞林，并与至少一种选自以下的化疗药物联用：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米；或
(1)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，(2)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬，和(3)选自以下的LHRH类似物：戈舍瑞林和亮丙瑞林；或
(m)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，和(2)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬；或
(n)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的抗激素药联用：(1)选自以下的芳香酶抑制剂：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦，和(2)选自以下的抗雌激素药：他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和阿考比芬；并与至少一种选自以下的化疗药物联用：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米；或
(o)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下芳香酶抑制剂联用：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；或
(p)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种选自以下的芳香酶抑制剂联用：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦；并与至少一种选自以下的化疗药物联用：曲妥单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和硼替佐米；
(q)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种芳香酶抑制剂以及至少一种LHRH类似物联用；或
(r)治疗乳腺癌，所述药物与至少一种抗雌激素药以及至少一种LHRH类似物联用。
28.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于以下治疗的药物中的用途：
(a)治疗脑癌；或
(b)治疗脑癌，所述药物与至少一种化疗药物联用；或
(c)治疗脑癌，所述药物与替莫唑胺联用。
29.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于以下治疗的药物中的用途：
(a)治疗前列腺癌；或
(b)治疗前列腺癌，所述药物与至少一种化疗药物联用。
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