CN101396360B

CN101396360B - 一种用于治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂及其制备方法

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Publication number: CN101396360B
Application number: CN2008101577326A
Authority: CN
Inventors: 于云涛; 卢宁; 孟勇涛; 阎志猛; 李铁军
Original assignee: JINGWEI PHARMACEUTICAL CO Ltd SHANDONG
Current assignee: JINGWEI PHARMACEUTICAL CO Ltd SHANDONG
Priority date: 2008-10-16
Filing date: 2008-10-16
Publication date: 2011-02-02
Anticipated expiration: 2028-10-16
Also published as: CN101396360A

Abstract

本发明涉及一种用于治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂及其制备方法，尤其涉及一种用于治疗由糠秕孢子菌引起的浅部真菌感染的药物洗剂，该组合物主要成分为硝酸硫康唑，以洗剂的形式施药；采用本发明组合物的药物制剂，对糠秕孢子菌的抑菌活力效果较好，同时可以显著降低糠秕孢子菌的耐药性，有效地解决了复发率高的这一问题。

Description

一种用于治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂及其制备方法，尤其涉及一种用于治疗由糠秕孢子菌引起的浅部真菌感染的药物洗剂及其制备方法。

背景技术

通常浅部真菌感染(superficial myeoses)指限于皮肤最外层(表皮)、甲板、毛发和黏膜的真菌感染，其主要病原菌为皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌等。其中糠秕孢子菌又称糠秕马拉色菌(Malassezia furfur，M.fur fur)，形态圆形及卵圆形，具有嗜脂性，即在油质的培养基中才能生长繁殖，这种几乎可以从所有人体皮肤表面及头皮屑中能分离出来的常驻菌群，长期以来被人认为是没有致病性的腐生真菌而从不被重视。现代医学研究发现，糠秕孢子菌是新的非常重要的条件致病菌，带菌者一般情况下不发病，在某些因素促发下致病，如免疫受阻、遗传因素、气候地理环境因素发生改变时可使其繁殖致病，临床主要常见的有头皮屑、脂溢性皮炎、花斑癣、糠秕孢子菌性毛囊炎等，给病人带来了较大的痛苦和生活的不便。

现有的治疗糠秕孢子菌引起的浅部真菌感染的方法主要采用局部治疗和系统用药两种方式，视患者的发病情况而定。其中一般采用的是特比萘芬、酮康唑、硫康唑、联苯苄唑以及其他常用的抗真菌药外用治疗花斑癣都有效，但对多次复发和/或皮损泛发者依从性差、易复发。

而硝酸硫康唑作为新一代咪唑类抗真菌药，在国外已广泛用于治疗皮肤癣菌、念珠菌引起的足癣，股癣以及花斑癣，有着疗效突出、毒性低、价格低廉的优点。现有硝酸硫康唑的剂型主要有霜剂、溶液剂、粉末气雾剂和喷雾剂，但是由于硝酸硫康唑不溶于水，至今未见洗剂。霜剂的不足之处在于药物穿过霜剂基质到达患面层的速度较慢导致起效慢，而且涂布不均匀；粉末气雾剂对于易受衣物摩擦或角化严重的部位不太适用，药物分布也不均匀；溶液型喷雾剂和溶液剂因含较多的有机溶剂，对头皮、皮肤刺激性大，不利于头发的健康。

发明内容

针对现有治疗由糠秕孢子菌引起的浅部真菌感染的药物的诸多不足、以及剂型或配方上的不足，本发明提供了一种主要成分为硝酸硫康唑、溶剂为水的药物洗剂，可以治疗由糠秕孢子菌引起的头皮糠疹，脂溢性皮炎，花斑癣，糠秕马拉色菌毛囊炎等病症，且降低糠秕孢子菌的耐药性，治疗效果好，复发率低，副作用极低。

经本发明的发明人经过研究发现硝酸硫康唑对糠秕孢子菌有很强的抑菌作用，因而成为新的治疗特定皮肤病的特效药。

尽管洗剂作为常用剂型已经被公众所熟知，但由于硝酸硫康唑不溶于水，故对于硝酸硫康唑洗剂而言，其水溶液对于真菌的抑菌作用并不为人们所熟知，且其具体用量也无法采用现有剂型中的用量，因此发明人经过多年的研究，最终确定了适合于洗剂这一剂型的药物用量及各种辅料的用量，使得其效果较之现有的各种剂型有了极大的提升，实现了硝酸硫康唑洗剂的药用价值。

本发明所采用用于治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其主要配比为：按重量份计：

a)硝酸硫康唑0.1份-5份，b)水45-95份，c)药用辅料5-62份。

为了达到最佳的治疗效果和最低的副作用，一般控制该组合物中硝酸硫康唑的重量分数为1-3％。

硝酸硫康唑属于具有高效、广谱特点的咪唑类抗真菌药物，咪唑中的3位的N原子选择性地与真菌的细胞色素P450去甲基化酶中的亚铁血红素结合，抑制该酶的催化作用，使羊毛甾醇向麦角甾醇生物转化受阻，从而阻止了真菌细胞膜的合成，发挥抑菌作用。在高浓度时，该药直接作用于真菌细胞膜，使真菌细胞的内容物泄露，产生杀真菌作用，因此将其作为本药物的主要活性成分。硝酸硫康唑对糠秕孢子菌的MIC(最低抑菌浓度)仅为酮康唑的3/100，抑菌作用远优于酮康唑。而在副作用方面，大多数患者使用硫康唑后有很好的耐受性，在临床上出现的副作用仅有皮肤发红、瘙痒、灼热，但一般症状都较轻且时间短暂。过高的硝酸硫康唑用量会增加药物的副作用，浓度过低时，其抑菌杀菌的作用不明显，无法达到预期的治疗效果。因此为了达到抑菌效果和副作用之间的平衡，将硝酸硫康唑的用量控制在0.1份-5份。

目前市面上所出售的皮肤外用药主要以乳剂和软膏为主，乳剂和膏剂涂布不方便且涂于皮肤容易污染衣物，对于皮肤毛发比较多的部位尤其是头皮，若使用软膏、乳剂等就不方便，而使用洗剂则能达到满意疗效。同时由于洗剂是水溶剂，不容易污染衣服等，方便了患者的使用。

为了解决其他剂型存在的诸多问题，本发明采用水作为主溶剂，之所以将本发明所述的药物制成洗剂，是因为相对于其他剂型而言，洗剂具有药物接触患部充分、作用直接、起效快、便于涂布、清洁、使用方便、刺激性小、毒副作用低等优点，对于皮肤，尤其头部毛发根部的真菌感染的病患尤为适宜的优点。同时由于没有使用乙醇作为溶剂，大大降低了药物的刺激性，适合于各种患者的使用，同时降低了成本，这里所用的水只需蒸馏水或去离子水即可。

药用辅料一般选用洗剂的常用辅料，包括增溶剂或发泡剂或洗涤剂或增稠剂或调理剂或润湿剂或防腐剂或抗氧剂或角质层软化剂或其混合物，为了达到更好的使用效果也可添加着色剂、矫味剂、pH调节剂、防冻剂、乳化剂、保湿剂、透皮吸收剂等其他辅料。

本发明的药用组合物的主溶剂是水，但因硝酸硫康唑不溶于水，所以需要选用适当的表面活性剂作为增溶剂，一般可选药学上常用的阴离子表面活性剂、两性表面活性剂以及非离子表面活性剂，具体如下：

两性表面活性剂选用椰油氨基丙酸或其钠盐、椰油氨基丁酸或其钠盐、椰油亚氨基二丙酸或其钠盐、辛基亚氨基二丙酸、月桂亚氨基二丙酸钠、月桂氨基丙酸、月桂氨基丁酸、椰油酰丙基甜菜碱、十八烷基氨基丙酸、辛基氨基乙酸钠、十六烷基氨基乙酸钾以及他们的混合物，优选其中所述两性表面活性剂为椰油酰丙基甜菜碱。

阴离子表面活性剂选自烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐以及它们的混合物，如：月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵、月桂基硫酸三乙基胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙基胺、月桂基硫酸三乙醇胺、椰油烷基三甘醇醚硫酸、牛油烷基三甘醇醚硫酸、牛油烷基六环氧乙烷硫酸的钠盐和铵盐以及他们的混合物，优选其中所述阴性表面活性剂为椰油基硫酸一乙醇胺。

非离子表面活性剂选自吐温类、司盘类或泊洛沙姆类中的一种或多种：吐温类可选用吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85之一，优选吐温80；司盘类可选用司盘20、司盘60、司盘80、司盘85之一，优选司盘85；泊洛沙姆类可选用泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407之一，优选泊洛沙姆407。

所用的增溶剂可选用上述表面活性剂中的一种或多种的混合物，添加量按重量份计为1至10份。

本发明所用洗涤剂可选自AES盐，优选脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠，洗涤剂的含量按重量份计12-16份。

本发明所用发泡剂可选自椰油酰胺MEA、月桂基葡糖苷、聚乙二醇50牛油酰胺、椰油酰胺基丙基氧化胺、聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵以及它们的混合物，优选聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵，发泡剂的含量按重量份计0.5-5份；所用增稠剂可选自纤维素醚及其衍生物：羟乙基纤维素、羟乙基纤维素醚季胺盐、甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、疏水改性纤维素等，优选羟乙基纤维素醚季胺盐，增稠剂的含量按重量份计0.1-5份；所用调理剂可选自硅氧烷(如：硅油、阳离子硅氧烷、硅氧烷树胶、高折射硅氧烷和硅氧烷树胶和硅氧烷树脂)，有机调理油(例如烃油、聚烯烃和脂肪族酯)或其组合物的调理剂，优选聚丙二醇-2羟乙基椰油基酰胺/异硬脂酰胺，改性有机硅油，调理剂的含量按重量份计0.1-5份；本发明所用润湿剂可选自多元醇，优选甘油和/或丙二醇，润湿剂的含量按重量份计0.1-5份；本发明所用防腐剂可选自苯甲酸钠、尼泊金甲酯，优选尼泊金甲酯，防腐剂的含量按重量份计0.01-0.5份；硝酸硫康唑的结构中含有硫醚结构，属于易氧化的结构，需在制剂中添加抗氧化剂，本发明所用抗氧化剂可选自叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)、硫代甘油，优选BHT，抗氧化剂的含量按重量份计0.01-0.05份。

本发明所用的角质层软化剂可选自水杨酸甲酯、苯甲酸、水杨酸、硼酸等一种或其二种以上的混合物，已知如水杨酸甲酯等可以增强本品的抗菌效果。含量占组合物总重的1-15份。

为了保证最佳的匹配效果，将上述各种辅料及其他辅料如着色剂、防冻剂等的总量限定在5-62份。

本发明除主要活性成分硝酸硫康唑外还可含有一种或多种抗真菌药，如：其他咪唑类抗真菌药为酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑、克霉唑、其他抗真菌活性成分占组合物的0.01份-5份。

制备治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂的方法，包括如下步骤：

(1)将洗涤剂、增稠剂按照比例加入到总水量2/9-4/9的蒸馏水或去离子水中，于50-85℃搅拌溶解作为溶液1；

(2)将硝酸硫康唑、增溶剂、发泡剂、调理剂按照比例在40-60℃搅拌溶解后加入溶液1中；

(3)按照比例加入润湿剂、抗氧剂、防腐剂及角质层软化剂；

(4)最后加剩余量的蒸馏水或去离子水，搅拌混匀，放冷至室温即可。

其中可在步骤(3)中同时添加适量的色素和香精及其他的可选药用辅料，其用量以不超过药用辅料的总量为准；

综上所述采用这种配方的药物，对糠秕孢子菌的抑菌活力最强同时可以降低糠秕孢子菌的耐药性，有效的解决了复发率高的这一问题。

本制剂的优点：

1.疗效好；2.本品中的配方不含激素，只有抑制真菌生长的有效药物；3.毒副作用低，安全可靠；4.复发率低；5.洗剂优势明显(起效快，使用方便，刺激性小，患者顺应性高)。

本洗剂制备方法的优点：

1.解决了硝酸硫康唑不溶于水，用传统方法不能制成洗剂的技术难点。

2.制备过程不用醇类的刺激物作熔剂，显示出无任何刺激性的独特优点，这是与其他同类产品含醇类物质而导致治疗时疼痛强烈的根本之别。

3.制备方法简单，适合于工业化生产。

综上所述，采用本发明所述的配方及制备方法，成功的研制出了硝酸硫康唑洗剂，可以有效的治疗由糠秕孢子菌引起的头皮糠疹，脂溢性皮炎，花斑癣，糠秕马拉色菌毛囊炎等病症，且降低糠秕孢子菌的耐药性，治疗效果好，复发率低，副作用极低；克服了现有用于治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物其他剂型存在的疗效差、用法复杂、采用有机溶剂造成较大副作用的弱点，提供了治疗该类疾病的新方法。

具体实施方式

实施例1

一种治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其药物配比为：

硝酸硫康唑2.0g，水杨酸8.0g，脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，椰油酰丙基甜菜碱5.0g，聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g，聚丙二醇-2羟乙基椰油基酰胺2.0g，聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g，聚氧乙烯辛酸/葵酸甘油酯0.5g，改性有机硅油2.0g，尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素0.015g，香精0.015g，蒸馏水或去离子水加至100.0g。

其制备方法为：准确称取处方量的脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES钠盐)14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，加入蒸馏水52.0g，70℃搅拌溶解，作为AES钠盐溶液备用；准确称取处方量的硝酸硫康唑2.0g、椰油酰丙基甜菜碱10.0g、聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g、聚丙二醇-2羟乙基椰油基/异硬脂酰胺2.0g、聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g、聚氧乙烯辛/葵酸甘油酯0.5g，在50℃搅拌溶解。加入已配制好的AES钠盐溶液，同时加入水杨酸8.0g，改性有机硅油2.0g、尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素和香精各0.015g加蒸馏水或去离子水至总重量为100.0g，搅拌混匀，放冷至温度为25℃即可得到药物洗剂。

实施例2

一种治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其药物配比为：

硝酸硫康唑2.0g，脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，椰油酰丙基甜菜碱5.0g，聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g，聚丙二醇-2羟乙基椰油基酰胺2.0g，聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g，聚氧乙烯辛酸/葵酸甘油酯0.5g，改性有机硅油2.0g，尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素0.01g，香精0.01g，蒸馏水或去离子水加至100.0g。

其制备方法为：准确称取处方量的脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES钠盐)14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，加入蒸馏水或去离子水60.0g，70℃搅拌溶解，作为AES钠盐溶液备用；准确称取处方量的硝酸硫康唑2.0g、椰油酰丙基甜菜碱10.0g、聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g、聚丙二醇-2羟乙基椰油基/异硬脂酰胺2.0g、聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g、聚氧乙烯辛/葵酸甘油酯0.5g，在50℃搅拌溶解。加入已配制好的AES钠盐溶液，同时加入改性有机硅油2.0g、尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素和香精各0.01g加蒸馏水或去离子水至总重量为100.0g，搅拌混匀，放冷至温度为25℃即可得到药物洗剂。

实施例3

一种治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其药物配比为：

硝酸硫康唑3.0g，脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，椰油酰丙基甜菜碱5.0g，聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g，聚丙二醇-2羟乙基椰油基/异硬脂酰胺2.0g，聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g，聚氧乙烯辛/葵酸甘油酯0.5g，改性有机硅油2.0g，尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素0.01g、香精0.01g，蒸馏水加至100g。

其制备方法为：准确称取处方量的脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES钠盐)14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，加入蒸馏水或去离子水55.0g，70℃搅拌溶解，作为AES钠盐溶液备用；准确称取处方量的硝酸硫康唑3.0g、椰油酰丙基甜菜碱10.0g、聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g、聚丙二醇-2羟乙基椰油基/异硬脂酰胺2.0g、聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g、聚氧乙烯辛/葵酸甘油酯0.5g，在50℃搅拌溶解。加入已配制好的AES钠盐溶液，同时加入改性有机硅油2.0g、尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素和香精各0.01g，加蒸馏水或去离子水至总重量为100.0g，搅拌混匀，放冷至温度为25℃即可得到药物洗剂。

实施例4

一种治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其药物配比为

硝酸硫康唑1.0g，水杨酸甲酯6.0g，酮康唑1.0g，脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，椰油酰丙基甜菜碱5.0g，聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g，聚丙二醇-2羟乙基椰油基酰胺2.0g，聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g，聚氧乙烯辛酸/葵酸甘油酯0.5g，改性有机硅油2.0g，尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素0.01g、香精0.01g，蒸馏水或去离子水加至100.0g。

其制备方法为：准确称取处方量的脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES钠盐)14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，加入蒸馏水或去离子水52.0g，70℃搅拌溶解，作为AES钠盐溶液备用；准确称取处方量的硝酸硫康唑1.0g、酮康唑1.0g，椰油酰丙基甜菜碱10.0g、聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g、聚丙二醇-2羟乙基椰油基/异硬脂酰胺2.0g、聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g、聚氧乙烯辛/葵酸甘油酯0.5g，在50℃搅拌溶解。加入已配制好的AES钠盐溶液，同时加入水杨酸甲酯6.0g，改性有机硅油2.0g、尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素和香精各0.01g，加蒸馏水或去离子水至总重量为100.0g，搅拌混匀，放冷至温度为25℃即可得到药物洗剂。

实施例5

一种治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其药物配比为：

硝酸硫康唑0.5g，水杨酸10.0g，酮康唑0.5g脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，椰油酰丙基甜菜碱5.0g，聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g，聚丙二醇-2羟乙基椰油基酰胺2.0g，聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g，聚氧乙烯辛酸/葵酸甘油酯0.5g，改性有机硅油2.0g，尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素0.01g，香精0.015g，蒸馏水或去离子水加至100.0g。

其制备方法为：准确称取处方量的脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES钠盐)14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，加入蒸馏水40.0g，70℃搅拌溶解，作为AES钠盐溶液备用；准确称取处方量的硝酸硫康唑0.5g、酮康唑0.5g、椰油酰丙基甜菜碱10.0g、聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g、聚丙二醇-2羟乙基椰油基/异硬脂酰胺2.0g、聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g、聚氧乙烯辛/葵酸甘油酯0.5g，在50℃搅拌溶解。加入已配制好的AES钠盐溶液，同时加入水杨酸10.0g，改性有机硅油2.0g、尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素0.01g和香精香精0.015g加蒸馏水或去离子水至总重量为100.0g，搅拌混匀，放冷至温度为25℃即可得到药物洗剂。

实施例6

一种治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其药物配比为：

硝酸硫康唑1.0g，脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，椰油酰丙基甜菜碱5.0g，聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g，聚丙二醇-2羟乙基椰油基酰胺2.0g，聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g，聚氧乙烯辛酸/葵酸甘油酯0.5g，改性有机硅油2.0g，尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素0.01g，香精0.01g，蒸馏水或去离子水加至100.0g。

其制备方法为：准确称取处方量的脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠(AES钠盐)14.0g，羟乙基纤维素醚季胺盐0.5g，加入蒸馏水60.0g，70℃搅拌溶解，作为AES钠盐溶液备用；准确称取处方量的硝酸硫康唑1.0g、椰油酰丙基甜菜碱10.0g、聚氧乙烯(80)山梨醇月桂酸酯1.0g、聚丙二醇-2羟乙基椰油基/异硬脂酰胺2.0g、聚氧乙烯二羟基丙基亚油基氯化铵2.0g、聚氧乙烯辛/葵酸甘油酯0.5g，在50℃搅拌溶解。加入已配制好的AES钠盐溶液，同时加入改性有机硅油2.0g、尼泊金甲酯0.1g，BHT0.01g，色素和香精各0.01g加蒸馏水或去离子水至总重量为100.0g，搅拌混匀，放冷至温度为25℃即可得到药物洗剂。

试验例

一、硝酸硫康唑的动物药效研究

1％的硝酸硫康唑霜用于豚鼠皮肤的糠秕孢子菌感染，一天一次，连续使用5天，显著改善皮损情况。

二、硝酸硫康唑用于临床治疗浅表真菌感染研究

用于治疗黄曲霉、烟曲霉、黑曲霉、白念珠菌、近热带念珠菌、糠秕马拉色霉菌、犬小孢子菌、环状糠秕孢子菌、光滑球拟酵母菌、毛(发)癣菌等真菌引起的浅表感染，尤其对糠秕孢子菌引起的感染有特效。

(1)没有对照的研究：用2％硝酸硫康唑洗剂，一天2-3次，治疗了60例皮肤癣菌和酵母菌感染的患者，绝大部分病原真菌为红色毛癣菌和须发癣菌。用药后的两周内，体癣、股癣患者即可快速得到真菌清除。脚癣患者需4周内得到真菌清除。白念珠菌感染的患者也可在用药后的两周内得到真菌清除。其中43名患者的皮肤症状完全消失和绝大部分消失，其余患者的情况也有所改善。

(2)空白对照研究：外用2％硝酸硫康洗剂，一天两次，4周后的临床治愈率为96％。明显高于空白对照组(小于10％-35％)。

(3)与克霉唑的临床疗效比较研究：硝酸硫康唑洗剂治疗足癣和股癣的临床疗效显著高于克霉唑洗剂(P<0.05)；且硝酸硫康唑比克霉唑更快地减轻一些症状。另一项研究中，100例接受硝酸硫康唑外用治疗的患者，在治愈4-12周内，未见复发。相反，6例用克霉唑治疗的患者，有3例复发，另3例出现临床症状。

(4)与益康唑的临床疗效比较研究：对足癣和股癣的治疗硫康唑和益康唑可达到的真菌清除和临床症状消除作用相当。我们研究发现益康唑组的19例患者，在治愈后的6周，有3例复发。

(5)与咪康唑的临床疗效比较研究：2％的硝酸硫康洗剂与2％的咪康唑洗剂进行了大量的临床疗效比较，研究表明，对脚癣的疗效，硫康唑更优于咪康唑。硫康唑治疗后的镜检阴性率分别为100％和100％，咪康唑治疗后的镜检阴性率分别为57％和71％。且硫康唑组的副作用少于咪康唑组。

(6)与酮康唑的比较研究：针对目前市场上大量使用的酮康唑洗剂，为了突出我们硫康唑洗剂的优点，我们做了大量对比试验。方法仔细叙述如下：

比较例1

将实施例1制得的硝酸硫康唑药物洗剂与2％酮康唑洗剂对菌的体外抑菌对比试验，方法如下述：采用微量液基稀释法测定体外最低抑菌浓度(MIC₈₀)。实验分4组：空白辅料液对照组，1％硝酸硫康唑洗剂组，实施例1所得洗剂组，酮康唑组。

试验材料

实验菌株：糠秕孢子菌。

培养基：沙堡弱葡萄糖蛋白胨琼脂培养基(SDA)和加入氯霉素、放线菌酮的SDA；RPMI1640培养液。

药物：1％硝酸硫康唑洗剂，实施例1所得洗剂，空白辅料液，2％酮康唑洗剂为阳性对照药物。

试验方法

采用NCCLS推荐的微量液基稀释法测定1％硝酸硫康唑洗剂和实施例1所得洗剂对糠秕孢子菌的体外最低抑菌浓度(MIC₈₀)。

将30℃72h培养的糠秕孢子菌从固体培养基上取下，纱布过滤，准确计数，用RPMI1640培养液稀释浓度为1×10³cells/ml。在无菌96孔板的3～12号孔中加入100μl稀释菌液；第2号孔加入200μl稀释菌液；第1号孔加入100μLRPMI1640培养液作为空白对照。在第2号孔的菌液中加入相应剂量药物(终浓度分别为：1％硝酸硫康唑洗剂100μg/ml，实施例1所得洗剂200μg/ml，酮康唑100μg/ml，加入硝酸硫康唑的空白辅料液作为阴性对照)。2～11号孔进行倍比稀释，第12号孔作为阳性对照。30℃培养48h后，用酶标分析仪于620nm测各孔的OD值。与阳性对照孔相比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC₈₀(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。

试验结果

最低抑菌浓度见表1，实验确定硝酸硫康唑洗剂的空白辅料液没有抑菌效果。结果表明硝酸硫康唑体外对糠秕孢子菌对MIC₈₀值为1.5μg/ml，约为酮康唑洗剂的3％，抑菌效果明显强于酮康唑洗剂；在相同稀释倍数下，2％硝酸硫康唑洗剂的抑菌效果明显强于1％硝酸硫康唑洗剂。

表1药物对糠秕孢子菌的最低抑菌浓度

MIC₈₀(g/ml)

2％硝酸硫

1％硝酸硫康康唑洗剂 2％酮康唑

菌株唑洗剂 (实施例1) 洗剂

糠秕孢子菌 1.5 1.5 50

可见硝酸硫康唑洗剂对糠秕孢子菌有很好的体外抑菌作用，远优于酮康唑洗剂，实施例1(2％)所得洗剂强于1％硝酸硫康唑洗剂。

比较例2

外用实施例1所得洗剂与2％酮康唑洗剂治疗头皮糠疹疗效对比试验，病例选择：60例症状典型的头皮糠疹患者，其中男32例，女28例。以肉眼可见的鳞屑伴有痒感为诊断标准，60例患者用药前2周内均未内服及外用任何抗真菌药物，随机分为2组，治疗组30例，对照组30例。2组患者在入选观察前2周均未全身及局部应用过抗真菌药，2组患者年龄、性别、病程有均衡性。征得患者同意，配合治疗。

治疗方法：先用温水湿润头发，后治疗组用5ml的实施例1所得洗剂洗头，对照组用5ml2％酮康唑洗剂洗头，揉擦起泡后保留10分钟，用清水洗去，每周2次。连用4周后观察治疗效果，并随访3个月。

疗效判定标准：

痊愈：头皮屑完全消失，瘙痒消失，真菌检查阴性。显效：头皮屑消退>60％，瘙痒明显减轻，真菌检查阴性。有效：头屑消退20％～60％，瘙痒减轻，真菌检查阴性或阳性。无效：头屑消退不足20％或加重，瘙痒无缓解或加重，真菌检查阳性。总有效率为痊愈加显效计。

治疗效果：见下表：

组别人数痊愈显效有效无效总有效复发率

率 (％)

(％)

对照组 30 20 8 2 0 93.3 8

治疗组 30 29 1 0 0 100 1

不良反应：对照组及治疗组均未见不良反应。

结论：硝酸硫康唑洗剂治疗头皮糠疹效果较好且复发率低。

比较例3

外用实施例1所得洗剂与2％酮康唑洗剂治疗脂溢性皮炎疗效对比试验。

病例选择：56例症状典型的脂溢性皮炎患者，其中男30例，女26例。以红斑、油腻性鳞屑、脱发、瘙痒为诊断依据。随机分为2组，治疗组28例，对照组28例。2组患者在入选观察前2周均未全身及局部应用过抗真菌药，2组患者年龄、性别、病程有均衡性。征得患者同意，配合治疗。

治疗方法：用药前先将头发湿润，取5ml洗剂在头发根部轻轻摩搽，待泡沫丰富后，让洗剂在头发上保留10分钟，然后用清水冲洗干净即可。每周2次，连用4周后观察治疗效果，并随访3个月。

疗效判定标准：

痊愈：头皮红斑丘疹，脱屑及瘙痒消失，无脱发；显效：头皮红斑丘疹，脱屑及瘙痒明显减轻，脱发明显减轻；有效：头皮红斑，脱屑消退，瘙痒减轻，脱发减少；无效：头皮红斑丘疹，鳞屑未改善，瘙痒仍明显，仍脱发。

治疗效果见下表：

组别人数痊愈显效有效无效总有效率复发率

(％) (％)

对照组 28 20 2 6 0 78.6 35.7

治疗组 28 25 2 1 0 96.4 10.7

结论：硝酸硫康唑洗剂治疗脂溢性皮炎效果较好且复发率低。

比较例4

外用实施例1所得洗剂与2％酮康唑洗剂治疗花斑癣疗效对比试验。

病例选择：70例花斑癣患者，男48例，女22例，随机分为2组，治疗组35`例，对照组35例。2组患者在入选观察前2周均未全身及局部应用过抗真菌药，2组患者年龄、性别、病程有均衡性。

诊断标准：皮损发生在皮脂分布丰富区，特点为白色或淡褐色或花斑状斑疹，其上有极薄的糠秕状鳞屑；皮损处鳞屑直接镜检可见短粗、两头钝圆、微弯的香蕉状菌丝。

治疗方法：治疗组应用实施例1所得洗剂治疗，对照组应用2％酮康唑洗剂。2组病例均用棉签将药液涂于患处，每周两次，每次5ml，记录治疗效果及观察不良反应，连续4周后判定结果，随访3个月。

疗效判定标准：

痊愈：皮损完全消失，真菌镜检呈阴性；显效：皮损消退>75％，真菌镜检呈阴性；有效：皮损消退>30％，镜检可见少数菌丝；无效：皮损消退<30％或治疗前后无变化，甚至有扩大，真菌镜检呈阳性。总有效率以痊愈加显效计。

统计学处理：计数资料的比较采用x²检验。

治疗效果见表

组别人数痊愈显效有效无效总有效复发率

率 (％)

(％)

对照组 35 25 6 4 0 88.6 25.7

治疗组 35 32 2 1 0 97.1 8.6

不良反应：治疗组无明显不良反应，对照组可见明显脱屑，少数患者有轻微的刺激反应与灼热感。

结论：硝酸硫康唑洗剂治疗花斑癣效果优于酮康唑洗剂且复发率低。

比较例5

外用实施例1所得洗剂与2％酮康唑洗剂治疗糠秕马拉色菌毛囊炎疗效对比试验。

病例选择：68例症状典型的糠秕马拉色菌毛囊炎患者，均符合《临床皮肤病学》中糠秕马拉色菌毛囊炎的诊断标准。有典型半球型毛囊性丘疹或脓疱等临床症状及特征，涂片乳酸酚棉蓝染色直接镜检糠秕马拉色菌阳性。发疹部位以面、颈、肩、背、胸为主，少数累及四肢。2周内未使用过抗真菌药物治疗(内服或外用)。征得患者同意，配合治疗。68例随机分为两组。治疗组34例，对照组34例。两组性别、年龄、病程等无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

治疗方法：洗剂每次10ml，加15℃～20℃温水1000～1500ml，浸泡患处，反复搓洗以微热为度。每日2次，1周为一疗程，连续用2周后观察疗效。治愈病例每周再外洗3次，维持2周，以巩固疗效。治疗过程中，注意观察皮疹炎性消退情况。每周1次，连续2次。每周真菌镜检1次，连续2次。治愈后随访3个月，并观察其复发情况，真菌镜检1次，连续3次阴性为止，随访3个月。

疗效判定标准：

痊愈：症状消失，皮疹完全消退，仅留有色素沉着斑，糠秕马拉色菌镜检连续2次阴性。有效：症状消失或减轻，皮疹消退70％以上，糠秕马拉色菌镜检连续2次阳性或阴性。无效：症状无改善，皮疹消退不足30％，糠秕马拉色菌镜检阳性。总有效率以痊愈加有效计。

结果见下表

组别人数痊愈有效无效总有效复发率

率 (％)

(％)

对照组 34 19 7 8 76.4 29.4

治疗组 34 30 2 2 94.1 14.7

不良反应：治疗组无毒副反应，对照组仅有3例局部出现轻度灼热等不良反应，停药后不良反应逐渐消失。

结论：硝酸硫康唑洗剂治疗糠秕马拉色菌毛囊炎效果优于酮康唑洗剂且复发率较低。

总之，硝酸硫康唑洗剂治疗皮肤或头部浅部真菌感染的有效性优于克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑等咪唑类药物。

四、硝酸硫康唑的一般药理研究

研究人员观察了硝酸硫康唑对小鼠、大鼠、兔的皮下给药的一般药理学研究，结果表明，1000mg/Kg的高剂量组，未见该药对上述动物的中枢神经、循环、血液、泌尿、消化、呼吸系统的影响作用。未见对怀孕和未孕大鼠的子宫自主运动的影响。硫康唑表现了微弱的浸润麻醉，但没有表面麻醉和抗炎作用。

硝酸硫康唑的两个代谢物的水溶性很差，达到最高给药浓度(100mg/Kg)时，未见其一般药理活性。

五、硝酸硫康唑的毒性及副作用研究

硝酸硫康唑的LD₅₀分别是：大鼠：1741mg/kg(orl)；735mg/kg(ipr)；>4mg/kg(scu)。2475mg/kg(orl)；810mg/kg(ipr)；>4gm/kg(scu)。

一个月亚急性毒性试验表明，口服30mg/Kg/day和100mg/Kg/day剂量下，大鼠和狗均出现肝损伤，大鼠出现贫血。停药一月后，上述变化消失。六个月的长期毒性试验过程中，虽然也存在大鼠和狗的肝损伤及大鼠贫血，但相对较轻。估计口服的有毒剂量为30mg/Kg/day，安全剂量为10mg/Kg/day。

生殖毒性试验表明，皮下注射10mg/Kg/d，连续给药65天，可延长雄鼠的发情期，可逆性抑制雄鼠的生精能力。30mg/Kg/d，连续给药10天，可引起兔流产。但上述两个剂量组中，未见对分娩和哺育的影响。60mg/Kg/d，连续给药12天，可轻微增加大鼠的死胎率。该药推荐的安全剂量为3-10mg/Kg。

与其它抗浅表真菌的药物相比，硝酸硫康唑的耐受性很好。绝少因副作用而需要停药。其总的副作用发生率为3.5％，表现为瘙痒、灼烧感、发红、刺痛、起泡等皮肤反应。研究表明，硫康唑与克霉唑的副作用发生率无显著的统计学差异。

六、硝酸硫康唑洗剂局部用药毒性研究的试验资料

用新西兰兔、豚鼠对五类新药硝酸硫康唑洗剂进行了局部用药的毒性研究，分别进行了硝酸硫康唑洗剂的皮肤刺激性试验、皮肤过敏性试验。结果表明：1硝酸硫康唑洗剂对新西兰兔无皮肤刺激性。2硝酸硫康唑洗剂对豚鼠无皮肤过敏反应。

结论提示：硝酸硫康唑洗剂按临床常规给药方法给药，对人体皮肤应无刺激、过敏反应。

Claims

1.一种用于治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂，其特征在于：按重量份计该药物洗剂主要成分配比为：

a)硝酸硫康唑0.1份-5份，b)水45-95份，c)药用辅料5-62份；

所述的药用辅料为角质层软化剂或增溶剂或发泡剂或洗涤剂或增稠剂或调理剂或润湿剂或保湿剂或透皮吸收剂或防腐剂或抗氧剂或着色剂或矫味剂或pH调节剂或其混合物，所述药物洗剂中不含醇类溶剂。

2.根据权利要求1所述的治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂，其特征在于：该组合物中硝酸硫康唑的重量百分数为1-3％。

3.根据权利要求1所述的治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂，其特征在于：所述的药用辅料为角质层软化剂或增溶剂或发泡剂或洗涤剂或增稠剂或调理剂或润湿剂或防腐剂或抗氧剂或其混合物。

4.根据权利要求3所述的治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂，其特征在于：所述的角质层软化剂为水杨酸甲酯或苯甲酸或水杨酸或硼酸或其混合物。

5.根据权利要求1或2所述的治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物，其特征在于：该药物还包括其他唑类抗真菌剂：酮康唑或伊曲康唑或咪康唑或氟康唑或克霉唑或其混合物。

6.制备如权利要求1所述的治疗皮肤或头皮浅部真菌感染的药物洗剂的方法，其特征在于：包括如下步骤：

(3)按照比例加入润湿剂、抗氧剂、防腐剂及角质层软化剂；