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CN101395137A - 取代的2-氨基-4-苯基-二氢喹啉、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物 - Google Patents

取代的2-氨基-4-苯基-二氢喹啉、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物 Download PDF

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CN101395137A
CN101395137A CNA2007800070553A CN200780007055A CN101395137A CN 101395137 A CN101395137 A CN 101395137A CN A2007800070553 A CNA2007800070553 A CN A2007800070553A CN 200780007055 A CN200780007055 A CN 200780007055A CN 101395137 A CN101395137 A CN 101395137A
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CN
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compound
another
atom
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CNA2007800070553A
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English (en)
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H-J·朗
J·维斯顿
U·海内尔特
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Sanofi Aventis France
Sanofi Aventis SpA
Original Assignee
Sanofi Aventis SpA
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物。用于预防或治疗多种疾病的含有此类化合物的药物。所述化合物特别可用于肾疾病，例如急性或慢性肾衰竭；胆功能障碍；呼吸障碍例如打鼾或睡眠呼吸暂停或者中枢神经系统的疾病。

Description

取代的2-氨基-4-苯基-二氢喹啉、其制备方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物
本发明涉及取代的2-氨基-4-苯基二氢喹啉类化合物。用于预防或治疗多种障碍的含有此类化合物的药物。因此，所述化合物特别可用于肾障碍，例如急性或慢性肾衰竭；胆功能障碍；呼吸障碍，例如打鼾或睡眠呼吸暂停；或者中风。
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
其中各基团含义如下：
R1、R2、R3和R4
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CH3-SO2、具有1、2、3或4个C原子的烷基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6
彼此独立地为氢、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、CF3-CH2-、具有3、4、5或6个C原子的环烷基或环丙基-CH2-，
或者
R5和R6
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个或者两个CH2基团彼此独立地被NR12、硫、氧、C(O)或SO2替换；
R12 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有3、4、5或6个C原子的环烷基；
R7 氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；
R8和R9
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、CH3O、CF3或者CH3SO2；
R10和R11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14 氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
R13 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、1-吗啉基、-COOR15、OR16、NR17R18或彼此独立地具有1或2个选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基的苯基；
R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或者
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被NR19、硫、氧、C(O)或SO2替换；
R19 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有3、4、5或6个C原子的环烷基。
优选给出各基团具有以下含义的式I化合物和其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐
R1、R2、R3和R4
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、具有1、2、3或4个C原子的烷基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6
彼此独立地为氢、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、CF3-CH2-、具有3、4、5或6个C原子的环烷基或环丙基-CH2-，
或者
R5和R6
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环；
R7 氢；
R8和R9
彼此独立地为氢、F、Cl、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、CH3O、CF3或CH3SO2；
R10和11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14 氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
R13 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、1-吗啉基、-COOR15、OR16、NR17R18或彼此独立地具有1或2个选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基的苯基；
R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个CH2基团可被氧或NR19替换；
R19 氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基。
特别优选地给出其中各基团具有以下含义的式I化合物和其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐
R1、R2、R3和R4
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2，甲基、乙基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6
彼此独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、CF3-CH2-或者具有3、4、5或6个C原子的环烷基；
R7 氢；
R8和R9
彼此独立地为氢、Cl或甲基；
R10和11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14 氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
R13 氢、甲基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-COOR15、OR16或NR17R18；R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或者
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个CH2基团可被氧或NR19替换；
R19 氢或甲基。
特别优选地给出其中各基团具有以下含义的式I化合物和其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐
R1和R3
氢；
R2和R4
彼此独立地为氢或Cl；
R5和R6
彼此独立地为氢、甲基或乙基；
R7 氢；
R8和R9
彼此独立地为氢或Cl；
R10和11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CONR14-；
R14 氢或甲基；
R13 氢、甲基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-COOR15、OR16或NR17R18；R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或者
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个CH2基团可被NR19替换；
R19 氢或甲基。
非常优选地给出其中各基团具有以下含义的式I化合物和其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐
R1和R3
氢；
R2和R4
彼此独立地为氢或Cl；
R5和R6
彼此独立地为氢、甲基或乙基；
R7 氢；
R8和R9
彼此独立地为氢或Cl；
R10和11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CONR14-；
R14 氢或甲基；
R13 氢、甲基或NR17R18；
R17和R18
彼此独立地为氢、甲基或乙基。
具体优选给出选自下列的式I化合物及药学上可接受的盐和三氟乙酸盐
2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-乙基氨基-3，4-二氢喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-二乙基氨基-3，4-二氢喹啉，
和
N-(2-二甲基氨基乙基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-2-二乙基氨基喹啉-4-基)苯基]脲。
在一个实施方案中，式I优选的化合物是其中基团R1、R2、R3和R4彼此独立地描述为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、具有1、2、3或4个C原子的烷基，例如甲基或乙基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2的那些；式I特别优选的化合物是其中R1和R3为氢且R2和R4彼此独立地为氢、F、C、Br、CN、CF3、CH3-SO2、甲基、乙基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2，例如氢或Cl的那些化合物；在又一个实施方案中，式I的优选化合物是其中R1、R3或R4为氢，且R2为F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、甲基、乙基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2，例如Cl的那些化合物。
在一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中R5和R6彼此独立地描述为氢、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、CF3-CH2-或具有3、4、5或6个C原子的环烷基，或者R5和R6与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环的那些化合物；在另一个实施方案中，式I优选的化合物是其中R5和R6彼此独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、CF3-CH2或具有3、4、5或6个C原子的环烷基，特别是氢、甲基或乙基，例如氢或乙基的那些化合物。
在另一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中R7描述为氢或甲基，例如氢的那些化合物。
在一个实施方案中，式I优选的化合物是其中基团R8和R9彼此独立地描述为氢、F、Cl、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、CH3O、CF3、或CH3SO2的那些化合物；式I的特别优选的化合物是其中R8和R9彼此独立地为氢、Cl或甲基，特别是氢或Cl，例如氢的那些化合物。
苯环上的基团NR10R11可以键合在二氢异喹啉基团的邻、间或对位上，例如邻位或对位上，特别是在对位上。
在一个实施方案中，式I的优选化合物是那些化合物，其中基团R10和R11被彼此独立地描述为R13-(CmH2m)-Bn或者R10和R11与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个CH2基团可被氧或NR19替换，其中R19为氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基，特别是氢或甲基；在另一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中基团R10和R11被彼此独立地描述为R13-(CmH2m)-Bn的那些化合物。
在一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中m为零、1或2，例如零或2的那些化合物。
在一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中n为零的那些；在另一个实施方案中，式I优选的化合物是其中n为1的那些。
在一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中B为-CONR14，其中R14为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子，特别是氢或甲基、例如氢的那些。
在一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中R13被描述为氢、甲基、乙基、异丙基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-COOR15、OR16或NR17R18，其中R15、R16、R17和R18彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基的那些化合物；在另一个实施方案中，式I的优选的化合物是其中R13被描述为氢、甲基或NR17R18，其中R17和R18彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，特别是氢、甲基或乙基，例如甲基的那些化合物，式I特别优选的化合物是其中R13为氢或二甲基氨基的那些化合物。
如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，它们可以互相独立地具有S或R构型。化合物可以以光学异构体、非对映异构体、外消旋体或它们所有比例的混合物的形式存在。此外，式I化合物还可以内旋转异构体形式存在。
本发明包括式I化合物的所有互变异构体形式。
本发明另外包括式I化合物的衍生物，例如溶剂合物诸如水合物和醇加合物、酯、前药及式I化合物的其他生理学可接受的衍生物，和式I化合物的活性代谢物。本发明同样地包括式I化合物的全部结晶变体。
烷基基团可以是直链或支链的。这亦适用于当它们具有取代基或者为其他基团的取代基时，例如在氟代烷基基团或烷氧基基团中。烷基基团的实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正-丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲-丁基(＝1-甲基丙基)、叔-丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基或己基。优选的烷基基团为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基。
环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基基团中的一个或多个CH2基团可被O、NH或N-烷基，例如NCH3替换。这亦适用于环烷基甲基基团。
NR5R6环的实例为吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷、3-甲基-咪唑烷、咪唑烷-2-酮、3-甲基咪唑烷-2-酮、咪唑烷-2，4-二酮和1-甲基咪唑烷-2，4-二酮，特别是吡咯烷和哌啶，例如吡咯烷。
NR10R11环的实例是吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷、3-甲基-咪唑烷、咪唑烷-2-酮、3-甲基咪唑烷-2-酮、咪唑烷-2，4-二酮和1-甲基咪唑烷-2，4-二酮，特别是吡咯烷-2，5-二酮和咪唑烷-2，4-二酮，例如咪唑烷-2，4-二酮。
在烷基基团中的端基CH3基团亦被视为CH2单位，为此可理解为CH2-H基团。
如果变量例如环烷基或R1，作为成分出现多于一次，那么变量的定义在每次出现时彼此独立。
如果式I化合物包含一个或多个酸性或碱性基团或一个或多个碱性杂环基，本发明亦包括相应的生理上或毒理上可接受的盐，特别是药物上可用的盐。因此，式I化合物在酸性基团上可以是去质子化的，且例如用作碱金属盐，优选为钠或钾盐，或铵盐，例如与铵或有机胺或氨基酸的盐。因为式I化合物总是包含至少一个碱性基团，它们亦可制备成其生理上可耐受的酸加成盐的形式，例如，用以下酸：无机酸诸如盐酸、硫酸或磷酸或来自有机酸诸如乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸。因此适当的酸加成盐是全部药理学可接受的酸的盐(此类亦相应于生理学可接受的阴离子)，例如卤化物，特别是盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐和双羟萘酸盐，但亦包含三氟乙酸盐。
本发明也涉及下面所述的用于制备式I化合物的方法。
其中R10和R11为氢且其在本文中描述的式I化合物，可被例如由式II的喹啉衍生物起始通过还原为式Ia的相应的3，4-二氢喹啉来制备。
Figure A200780007055D00181
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上文所述定义。式II的喹啉衍生物还原成式Ia相应的3，4-二氢喹啉，可例如使用钠汞齐合金(US3,538,101)进行。
本发明式I的进一步的化合物可由按照本发明的式Ia)化合物，例如通过苯基基团上的氨基基团的衍生化，通过技术人员已知的方法制备。在这些情况下，例如，化合物Ia)的氨基基团与式R10-L和/或R11-L的烷基化试剂、酰化试剂或磺酰化试剂反应，优先地在辅助碱诸如吡啶、三乙胺或Hünig′s碱的存在下，以技术人员已知的方式。同样适于使用式R10-N＝C＝O和/或R11-N＝C＝O的异氰酸酯以技术人员用于制备相应的式Ib或Ic的脲衍生物的已知的方式。
Figure A200780007055D00191
其中所述取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11具有上文指出的含义，但是当B是-C(O)-时，R10和R11不为氢，且L为F、Cl、Br、I、-OR、-OC(O)R或-SR，其中R为具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，例如甲基或乙基，且L可以是-SR。逐步地通过反应获得式Ib的本发明单取代化合物并分离和/或随后反应以得到式Ic的二取代化合物是可能的。
式II化合物可通过技术人员已知的方法，通过苯基基团上的氨基基团衍生化相似地被转化成式IIIa或IIIb的化合物。
Figure A200780007055D00192
其中所述取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11具有上文指出的含义，但是R10和R11不为氢。
以此方式得到的并且R10和R11不具有氢的含义的式IIIa或IIIb的喹啉衍生物可接下来以已知的方法例如用钠汞齐合金，被还原成本发明式Ib或Ic的相应3，4-二氢喹啉衍生物，
Figure A200780007055D00201
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10和R11具有上文指出的含义，但是R10和R11不为氢。
以上使用的式II苯胺优选地通过还原式IVa相应的硝基化合物而得到
Figure A200780007055D00202
其中所述取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9具有所指出的含义。还原可通过技术人员已知的方法，例如通过催化氢化或者无机还原剂诸如，例如用冰醋酸中的铁粉和盐酸进行。
其中R5和R6为氢的式IVa化合物可例如通过式V化合物与乙腈在碱性缩合中反应(I.A.Nicolls等人，Life Sciences 53，343-347(1993))得到式IVb化合物，
Figure A200780007055D00211
其中R1、R2、R3、R4、R8和R9具有上文所指出的含义，且Y为氢或NO2。
其中Y为氢的式IVb化合物可通过硝化被转化为其中R5和R6为氢的硝基取代的式IVa化合物。
其中R5和R6两者不全为氢的式IVa化合物，可例如通过式VI的喹啉衍生物与式VII的胺的亲核交换反应而得到
Figure A200780007055D00212
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和Y具有上文指出的含义，但R5和R6不都为氢，X表示能够承受亲核取代的离去基团，诸如例如氯、溴、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷氧基，例如乙氧基、芳氧基，例如苯氧基，或RS(O)n-其中n为0或2，且R’为烷基基团，优选地具有1、2、3或4个C原子，例如甲基，且M是氢或金属，特别是碱金属或等价的碱土金属，例如锂，或化合物VII是格氏化合物。优先地用胺使用>100℃的温度，推荐使用高压釜或微波是可能的。
其中R5和R6为氢的式IVb的相应化合物可通过用NH3在压力下反应相似地制备。
其中Y为氢的式IVc化合物可通过硝化转化成其中R5和R6不都为氢的硝基取代的式IVa化合物。
式VI化合物可以技术人员已知的方式制备，例如由式VIII化合物例如通过无机酸氯化物诸如三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷的作用，制备其中X为Cl的式VI化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、Y和X具有所指出的含义，且Z为OH基团。
其中R7不为氢的式I化合物可通过已知的方法由技术人员已知的化合物，例如诸如在Helv.Chim.Act.1970，53，89中的化合物起始制备。
化合物R10-Hal、R11-Hal、R10-N＝C＝O、R11-N＝C＝O和式V、VII和VIII化合物可由购买得到，或通过与文献中描述的和技术人员已知的方法相似地制备。
产物和/或中间体的处理以及纯化(如果需要)通过常规的方法，例如萃取、色谱或结晶以及常规的干燥进行。
已经能够证明式I化合物为极佳的钠-氢交换剂(NHE)的抑制剂，特别是为钠-氢交换剂亚型3(NHE3)的抑制剂。
迄今为止公开的NHE3抑制剂衍生自例如下列化合物：酰基胍类(EP825178)、降冰片基胺类(WO0144164)、2-胍基喹唑啉类(WO0179186)或苄脒类(WO0121582，WO017242)。根据目前的知识水平，同样为NHE3抑制剂的角鲨胺(M.Donowitz等人，Am.J.Phsiol.276(Cell Physiol.45)：C136-C144)不能如式I化合物一样立即发挥作用，而是通过间接机制作用，因此在1小时后才能够达到其最大作用强度。
作为钠-氢交换剂亚型3(NHE3)抑制剂的四氢异喹啉已经在专利申请WO03048129、WO2004085404和德国申请102004046492.8和102005001411.9中描述。专利申请WO03055880描述了作为NHE3抑制剂的相关类型的四氢异喹啉鎓盐化合物。
现在已经令人惊奇地发现，本文所述的式I化合物同样为强效的NHE3抑制剂，并且具有更好的药理学和药物动力学性质。
NHE3发现于多个物种的体内，尤其是在胆、肠和肾脏中(Larry Fliegel等人，Biochem.Cell.Biol.76：735-741，1998)，但在脑中也检测到了(E.Ma等人，Neuroscience 79：591-603)。
由于具有抑制NHE的性质，因此式I化合物及其药学上可接受的盐适用于预防和治疗由活化或激活的NHE引起的疾病以及由NHE相关损伤所导致的继发性疾病。
式I化合物亦可被使用，例如通过使用较低剂量，治疗或预防其中NHE仅部分被抑制的疾病。
本发明的化合物的用途涉及在兽医学和人类医学中预防和治疗急性和慢性疾病。
式I化合物的药理学作用的重要性在于它们特别适宜于改善呼吸动力。因此，它们可以用于治疗可能在例如下列临床病症和疾病中发生的受损的呼吸病症：受损的中枢呼吸动力(例如中枢性睡眠呼吸暂停、婴儿猝死、手术后缺氧)、肌肉相关性呼吸损伤、长期通气后的呼吸损伤、与高海拔适应有关的呼吸损伤、阻塞型和混和型睡眠呼吸暂停、伴有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺部疾病。
另外，化合物能够提高上呼吸道肌肉的紧张性，因此能够抑制打鼾。因此，所述化合物可以有利地用于制备预防和治疗睡眠呼吸暂停和肌肉相关性呼吸损伤的药物以及用于制备预防和治疗打鼾的药物。
式I的NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的联合可以被证明是有利的，后者能够诱导代谢性酸中毒并因此其自身能够提高呼吸活性，因此能够达到增强活性成分的作用并且降低其用量。
由于其NHE3抑制作用，本发明化合物能够保持细胞能量的储备，该能量储备在中毒和发病时会被快速消耗从而导致细胞损伤或细胞死亡。就此而言，在NHE3抑制剂的影响下，在近端小管处耗能多的ATP-消耗性钠吸收暂时停止，因此在急性发病、局部缺血或中毒状态下细胞能够存活。因此该化合物适用于例如作为治疗局部缺血损害(例如急性肾衰竭)的药物。该化合物也适合治疗所有的慢性肾障碍和能够导致慢性肾衰竭(由于蛋白质排泄增加而产生的后果)的各类肾炎。因此，式I化合物适用于制备用于治疗下列疾病的药物：糖尿病的晚期损伤、糖尿病肾病和慢性肾障碍，特别是所有的与蛋白质/白蛋白排泄增加有关的肾脏炎症(肾炎)。
已经明确的是本发明应用的化合物具有温和的轻泻作用，因此如果有便秘的危险时也可以用作轻泻药。
本发明化合物也可以有利地用于预防和治疗急性和慢性肠道障碍，该障碍是由于例如肠区域的局部缺血状态和/或随后的再灌注或炎症状态和事件引起的。此类并发症可能是由于例如肠蠕动缺陷引起的，在例如手术介入后经常能够观察到，其与便秘或肠活动急剧减少有关。
本发明化合物也能够预防胆石的形成。
本发明的NHE抑制剂通常适用于治疗局部缺血和再灌注引起的疾病。
由于其药理学性质，本发明化合物适用于作为抗心律失常药物。由于其心脏保护成分，NHE抑制剂显著适用于预防和治疗梗死以及治疗心绞痛，在此情况下它们抑制或预防性地大大减少与局部缺血诱导的损伤的发展有关的病理生理学过程，特别是与局部缺血诱导的心律失常的触发有关的病理生理学过程。由于细胞Na+/H+交换机制的抑制，其具有对病理学缺氧和局部缺血情况的保护作用，因此本发明应用的式I化合物可以用作治疗由局部缺血诱导的所有急性或慢性损伤或由此而诱导的原发或继发性疾病的药物。
本发明也涉及用作手术介入的药物。因此，本发明化合物可以用于器官移植中，在此情况下本发明化合物可以用于在移植前和移植过程中保护供体的器官，在例如处理或在生理浴液中贮存期间保护移植器官，也可以在转移进受体机体期间用式I化合物进行预处理。
本发明的化合物也是例如在心脏以及在外周器官和血管上进行血管成形手术介入时具有保护作用的有价值的药物。
本发明的化合物亦可用于当实施搭桥手术时，例如在冠状血管的搭桥手术中和冠状动脉搭桥移植(CABG)中。
由于其具有对抗局部缺血诱导的损伤的作用，式I的本发明化合物也能在心脏骤停之后的复苏中使用。
由于其对局部缺血诱导的损伤的保护作用，该化合物也适合作为治疗神经系统(特别是CNS)局部缺血的药物，例如适用于治疗中风或脑水肿。
因为人类组织和器官的NHE抑制剂不仅有效地对抗局部缺血和再灌注引起的损伤而且能够对抗药物(如特别是在癌症治疗和自身免疫疾病的治疗中所使用的药物)的细胞毒性作用，将上述药物与式I化合物联合施用适用于降低或抑制治疗的细胞毒作用。由于与NHE抑制剂的联合给药，细胞毒作用(特别是心脏毒性)的降低使得增加细胞毒性治疗剂的剂量和/或延长了此类药物的治疗时间成为可能。通过与NHE抑制剂联合明显地增加了此类细胞毒性治疗的治疗益处。
式I化合物特别适用于改善应用含有不希望的心脏毒性成分的药物的治疗。
通常，本文中所述的NHE抑制剂可以有利地与其它同样调节细胞内pH的化合物联合，适合的联合配伍为碳酸酐酶酶系抑制剂、系统转运碳酸氢根离子(例如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠依赖型氯离子-碳酸氢根交换剂(NCBE))抑制剂，以及对其它NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为本文所述的NHE抑制剂的药理学相关的pH-调节作用可以因此而得到加强或调节。
由于其对局部缺血诱导的损伤的保护作用，该化合物也适合作为治疗神经系统(特别是中枢神经系统)局部缺血的药物，例如适用于治疗中风或脑水肿。
式I化合物也适用于治疗和预防中枢神经系统过度兴奋所诱导的障碍和损伤，特别是用于治疗癫痫样障碍、中枢诱导的阵挛性和强直性痉挛、精神抑郁状态、焦虑障碍和精神病。就此而言，本发明NHE抑制剂可以单独使用或者与其它具有抗癫痫活性的物质或抗精神病活性成分联合，或者与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)以及另外的NHE抑制剂或钠-依赖型氯离子-碳酸氢根交换剂(NCBE)抑制剂联合。
另外，本发明的式I化合物也适用于治疗各类休克，例如过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I化合物也可以用于预防和治疗血栓形成障碍，因为它们作为NHE抑制剂本身能够抑制血小板凝集。另外，它们能够在局部缺血和再灌注后，抑制或预防炎性和凝固介质、特别是维勒布兰德因子和血栓形成选择蛋白的过量释放。因此，其可能降低和减轻血栓形成因子和炎症相关因子的致病作用。因此，本发明的NHE抑制剂可以与其它的抗凝血和/或血栓溶解活性成分联合，所述活性成分例如重组或天然的组织血纤溶酶原激活物、链球菌激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、因子Xa拮抗剂、具有溶解纤维蛋白活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、因子VIIa拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂，例如与乙酰唑胺的联合应用特别有益。
另外，本发明的NHE抑制剂对细胞增殖(例如对成纤维细胞增殖和平滑血管肌细胞的增殖)的强抑制作用值得关注。因此式I化合物适用于作为其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病的有价值的治疗剂，因此可以用作抗动脉粥样硬化剂、抗慢性肾衰竭剂、抗癌剂。它们可以用于治疗器官肥大和增生，例如心脏和前列腺的肥大和增生。因此，式I化合物适用于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)以及用于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
另外，NHE抑制剂值得关注的是对纤维变性障碍的延迟或预防。因此，它们适用于作为治疗心肌纤维化和肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化以及其它纤维变性障碍的突出的药物。
因为在原发性高血压中NHE显著提高，所以式I化合物适用于预防和治疗高血压和心血管障碍。就此而言，它们可以单独应用或与适合的联合配伍一起应用，用于治疗高血压以及治疗心血管障碍。因此，例如一种或多种具有类噻嗪活性的利尿剂、袢利尿剂、醛固酮和假醛固酮拮抗剂(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、多噻嗪、呋喃苯胺酸、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或依普利酮(eplerone))可以与式I化合物联合。另外，本发明的NHE抑制剂可以用于与钙拮抗剂(例如维拉帕米、地尔硫革、氨氯地平或硝苯地平)联合，以及与ACE抑制剂(例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利)联合。其它有益的联合配伍也可以是β阻断剂(例如美托洛尔、沙丁胺醇等)，血管紧张素受体及其受体亚型的拮抗剂(例如洛沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gernopatrilat)，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，腺苷受体激动剂，钾通道抑制剂和活化剂(例如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、色满卡林、长压定及其衍生物)，线粒体ATP-敏感钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂，钾通道抑制剂(例如Kv1.5抑制剂)等。
由于其具有抗炎作用，本发明的NHE抑制剂可以用作抗炎药物。就此而言，其对炎性介质释放的抑制值得关注。因此该化合物可以单独或与抗炎药物联合用于预防或治疗慢性和急性炎性障碍。有利地应用的联合配伍为类固醇和非类固醇抗炎药物。
另外，已经发现NHE抑制剂显示了对于血清脂蛋白的有益作用。因此它们可以通过消除偶然的危险因素用于预防和消退动脉粥样硬化损害。它们不仅包括原发性高脂血症，也包括某些继发性高脂血症，例如发生与糖尿病相关的继发性高脂血症。另外，NHE抑制剂引起代谢异常诱导的梗死显著降低，特别是引起诱导的梗死大小和严重程度的显著降低。因此，式I的NHE抑制剂有利地用于制备治疗高胆固醇血症的药物，用于制备预防动脉粥样化形成的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物，用于制备预防和治疗由胆固醇水平升高诱导的疾病的药物，用于制备预防和治疗由内皮功能障碍诱导的疾病的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱导的高血压的药物，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱导的血栓形成的药物，用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱导的和内皮功能障碍诱导的局部缺血性损伤和局部缺血后再灌注损伤的药物，用于制备预防和治疗心脏肥大和心肌病以及充血性心力衰竭(CHF)的药物，用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱导的和内皮功能障碍诱导的冠状血管痉挛和心肌梗死的药物，用于制备与高血压药物(优选为与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂)联合治疗所述障碍的药物。式I的NHE抑制剂与降低血脂水平的活性成分、优选为与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的联合，后者引起低脂血作用并且因此增加式I的NHE抑制剂的低脂血性质，代表了其为加强活性成分的作用并且降低活性成分的应用的有利联合。
因此，NHE抑制剂对多种起源的内皮损伤具有有效的保护作用。由于具有对内皮功能障碍综合征的血管保护，NHE抑制剂是预防和治疗冠状血管痉挛、外周血管疾病(特别是间歇性跛行)、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌病以及血栓形成障碍的有价值的药物。
另外，NHE抑制剂适合用于治疗胰岛素抗性被抑制的非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)。就此而言，其可以有利于加强抗糖尿病疗效和本发明的化合物的作用质量，将其与下列物质联合是有利的：双胍(例如二甲双胍)、抗糖尿病的磺酰脲(例如格列本脲、格列美脲、甲磺丁脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂(例如罗格列酮、吡格列酮等)、不同施用形式的胰岛素产品、DB4抑制剂、胰岛素敏化剂或美格列奈。
除了急性抗糖尿病作用，NHE抑制剂阻碍糖尿病晚期并发症的发展并且因此可以用作预防和治疗糖尿病的晚期损伤(例如糖尿病肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病和其它作为糖尿病的结果而发生的障碍)的药物。就此而言，它们可以有利地与在以上NIDDM治疗中描述的抗糖尿病药物联合。就此而言，与胰岛素有益的剂型的联合特别重要。
除了对急性局部缺血问题以及随后同样急性的压力再灌注问题的保护作用外，NHE抑制剂也直接对完整的哺乳动物机体的障碍和损伤具有治疗作用，该障碍和损伤与慢性进行性老化过程的表现相关并且其独立于血液供给缺陷的急性状态并且在正常、非局部缺血条件下发生。这些病理的、年龄相关的表现(经长期老化，例如疾病、无活力以及死亡诱导的，如今可以对用NHE抑制剂的治疗作出响应)是基本上由年龄相关的改变(在重要器官及其功能方面)引起的障碍和损伤并且在老化的机体中越来越重要。
与年龄相关的功能损伤、年龄相关的器官磨损表现相关的障碍是例如血管对收缩和放松反应的不适当的应答和反应。该血管对收缩和放松刺激的反应的年龄相关的降低(其为心血管系统的重要过程并且因此是生命和健康的重要过程)可以被NHE抑制剂显著消除或降低。保持血管反应的重要功能和方法是阻止或延迟内皮功能障碍的年龄相关的进程，该进程可以极其显著地被NHE抑制剂消除。因此，NHE抑制剂显著适用于治疗和预防内皮功能障碍的年龄相关的进程，特别是间歇性跛行。另外，NHE抑制剂显著适用于治疗和预防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)以及治疗并特别是预防年龄相关的各种癌症。
就此而言，可以考虑与降血压药物如ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、Ca2+拮抗剂等或者与使代谢正常化的药物如降低胆固醇的药物的联合。因此，式I化合物适用于预防年龄相关的组织损伤并且适用于保持健康并在保持高水平生命质量的同时延长生命。
本发明的化合物是细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换剂)的有效抑制剂，在大量的障碍(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，该转运在容易对测量有响应的细胞(例如红细胞、血小板或白细胞)中也有所增加。因此，本发明所用的化合物适合作为显著并且简单的科学工具，例如其用作诊断试剂以确定并区分不同类型的高血压，以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖障碍等。
NHE抑制剂也适用于治疗由细菌和原生动物诱导的疾病(人类和兽类)。在原生动物引起的疾病中，特别提及的是人类的疟疾疾病和家禽的球虫病。
本发明化合物在人类医学和兽医学中以及植物保护中也适用于作为控制吸虫的药物。就此而言，优选在人类医学和兽医学中用作对抗血吸虫的药物。
因此，所述化合物有利于单独用于或者与其它药物或活性成分联合用于制备治疗或预防下列疾病的药物：呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注事件导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、手术过程中保护和贮存移植物、用于外科手术和器官移植，或者治疗休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，以及维持健康和延长生命。
本发明另外涉及用作药物的式I化合物及其药学上可接受的盐。
本发明亦涉及包含有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐的人用、兽用或植物保护用途的医学/药物制剂，以及包含有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种其他药理学活性成分或药物联合的人用、兽用或植物保护用途的药物制剂。
因此，包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物可以通过例如口服、肠胃外、肌内、静脉内、直肠、鼻腔、吸入、皮下或经适当的经皮剂型施用，优选的施用方式取决于障碍的各自表现。另外，式I化合物可以单独或与药物赋形剂一起特别用于兽医学和人类医学以及植物保护中。所述药物通常包含式I和/或其药学上可接受的盐的活性成分的量为每剂量单位0.01mg至1g。
适合预期的药物制剂的赋形剂是技术人员基于其专业知识所熟知的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂以及其它活性成分的载体，也可以应用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服施用的形式，将活性化合物与适于该目的的添加剂(例如载体、稳定剂或惰性稀释剂)混合，并且通过常规的方法转化为适合的剂型，例如片剂，包衣片，硬明胶胶囊，水、醇或油溶液。可以应用的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。另外，可以通过干法制粒和湿法制粒进行制备。适合的油性载体或溶剂的实例为植物或动物油，例如葵花籽油或鱼肝油。
对于皮下、经皮或静脉内施用，将所应用的活性化合物(如果需要，与用于该目的的常规物质，例如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起)转化为溶液剂、混悬剂或乳剂。适当的增溶剂的实例为：水、生理盐水或醇类(例如乙醇、丙醇、甘油)以及糖溶液(如葡萄糖或甘露醇溶液)，或者也可以是上述各种溶剂的混合物。
适合作为以气雾剂或喷雾剂的形式施用的药物制剂是式I的活性成分在可药用溶剂(例如特别是乙醇或水，或此类溶剂的混合物)中的例如溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂也可以包含其它药用赋形剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。该制剂通常包含活性成分的浓度为约0.1％至10％，特别是约0.3％至3％(重量)。
待施用的式I的活性成分的剂量以及施用频率取决于所用化合物作用的强度和持续时间；另外也取决于待治疗的疾病的性质和严重程度以及待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应。
对于体重约75kg的患者，式I化合物的平均日剂量至少为0.001mg/kg(体重)(优选0.1mg/kg(体重))至最大为30mg/kg(体重)(优选1mg/kg(体重))。在急性状态下，例如在高海拔发生呼吸暂停状态时，也可能需要较高的剂量。对于例如在重症监护中梗塞患者特别是静脉施用时，日剂量需要达到至多每天300mg/kg。日剂量可以分为一个或多个，例如至多四个单剂量。
实验和实施例的描述
缩略语表：
m.p.  熔点
min.  分钟
MPRC  柱L-026-30；SI60 40-63μm；Super Vario Flash；最大压力3barG
Figure A200780007055D0032133036QIETU
tec-Labortechnik GmbH
MPLC 中等压力液相色谱
实施例1：2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢喹啉盐酸盐
Figure A200780007055D00321
a)2-氨基-6-氯-4-苯基喹啉
在氩气氛下将搅拌的25ml无水乙腈中的1.4g的粉状KOH混悬液在回流条件下被加热至沸腾，持续30分钟，然后加入1.15g的2-氨基-5-氯二苯甲酮在5ml的无水乙腈中的溶液。混合物用回流冷凝器沸腾12小时。通过倾入冰中冷却，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并蒸馏除去溶剂。
m.p.：123-125℃。
b)2-乙酰基氨基-6-氯-4-苯基喹啉
将0.1g的2-氨基-6-氯-4-苯基喹啉和8ml乙酐的混合物在70℃下搅拌1小时，蒸馏除去溶剂，固体残留物加水搅拌，并滤除晶体物质。
m.p.：178-182℃。
c)2-乙酰基氨基-6-氯-4-(4-硝基苯基)喹啉
200mg的2-乙酰基氨基-6-氯-4-苯基喹啉在0℃至5℃用30min的时间下逐份加入至4ml的100％HNO3中，将反应混合物倾至冰-水中。用2NNaOH中和，然后用乙酸乙酯萃取，并蒸馏除去溶剂。固体残留物用二异丙醚煮沸数次，并且将滤液的溶剂蒸发直至分离出结晶状的所述物质。
m.p.：高于180℃，分解。
d)2-氨基-6-氯-4-(4-氨基苯基)喹啉
将1.8ml的浓盐酸滴加至0.59g的2-乙酰基氨基-6-氯-4-(4-硝基苯基)喹啉和0.29g的铁粉的混悬液中，然后该反应混合物回流加热4小时，趁热过滤。蒸馏除去溶剂，MPLC在MPRC柱上用10份体积的二氯甲烷和1份体积的甲醇进行，得到黄色粘稠油状的所述物质。
e)2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢喹啉
将6.76g的钠汞齐在一个小时里在搅拌下加入至255mg的2-氨基-6-氯-4-(4-氨基苯基)喹啉在3.4ml水和22ml乙醇的溶液中。该混合物搅拌过夜并滤除Hg沉淀，该溶剂在减压下蒸馏除去。在10份体积的乙酸乙酯和5份体积的甲醇、5份体积的正庚烷及1份体积的氨(浓)的混合物中进行MPLC柱色谱后，用少量浓盐酸酸化，通过蒸馏除去溶剂，残留物用少量乙酸乙酯诱导结晶。
m.p.：高于300℃，分解。
实施例2：4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-乙基氨基-3，4-二氢喹啉盐酸盐
Figure A200780007055D00331
a)6-氯-2-乙基氨基4-(4-硝基苯基)喹啉
将500mg的2-乙酰基氨基-6-氯-4-(4-硝基苯基)喹啉(化合物1c)混悬于10ml的THF中，并在氩气下逐份加至2.9ml的硼烷-THF复合物中。产生泡沫，然后形成黄色溶液。在室温下搅拌12小时后，该溶液与5ml乙醇和2ml的浓HCl混合，并在水浴上加热，冷却并蒸馏除去水。残留物与水混合，用2N NaOH调成碱性，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。产物通过MPLC色谱使用MPRC柱用1份体积的乙酸乙酯、2份体积的甲苯纯化。分离黄色固体产物。
m.p.：145-150℃。
b)4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-乙基氨基喹啉
将254mg的6-氯-2-乙基氨基-4-(4-硝基苯基)喹啉混悬于1.6ml二甘醇二甲醚中，并加入9mg的酞菁合铁和97mg的2-溴乙醇。将该混合物在室温下搅拌3分钟，并且然后注入3.1ml的NaBH4溶液(0.5M在二甘醇二甲醚中)。发生放热反应并用水浴保持在室温下。带绿色的黑色混合物在室温下搅拌4个小时。该混合物与水混合，并用乙酸乙酯萃取。产物用MPLC色谱使用MPRC柱用1份体积的乙酸乙酯和1份体积的甲苯混合物纯化。将该产物溶解于少量乙酸乙酯中，用醚化的HCl酸化，在室温下搅拌并抽滤。
m.p.：308-314℃
c)4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-乙基氨基-3，4-二氢喹啉
将148mg的4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-乙基氨基喹啉溶解于10.3ml的乙醇和1.6ml的水中，在一个小时的时间中，加入3.6g的钠/汞齐。将混合物搅拌过夜，并过滤除去Hg沉淀，在减压下蒸除溶剂。使用少量浓盐酸酸化，通过蒸馏除去溶剂，残留物用少量乙酸乙酯诱导结晶。
m.p.：高于310℃，分解。
实施例3：4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-二乙基氨基-3，4-二氢喹啉盐酸盐
a)6-氯-2-(N-乙酰基-N-乙基氨基)-4-(4-硝基苯基)喹啉
将600mg的6-氯-2-乙基氨基4-(4-硝基苯基)喹啉(混合物2a)加至0.19g的乙酐中。该混合物在70℃沸腾4小时并冷却，蒸馏除去乙酐。残留物与水混合，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤，并得到黄色油状的产物。b)6-氯-2-二乙基氨基-4-(4-硝基苯基)喹啉
将570mg的6-氯-2-(N-乙酰基-N-乙基氨基)-4-(4-硝基苯基)喹啉混悬于11.4ml的THF中，并在氩气氛下逐份地加至3.1ml的硼烷-THF复合物中。将温度升高至30℃。在室温下搅拌3个小时后，蒸馏除去溶剂，且残留物与50ml乙醇和20ml的浓HCl混合，并在水浴上加热，冷却并蒸馏以除去水。将残留物与水混合，用2N NaOH调成碱性，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。产物通过MPLC色谱使用MPRC柱用10份体积的乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物纯化。分离黄色固体产物。
m.p.：133-138℃。
c)4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-二乙基氨基喹啉
将179mg的铁粉加至380mg的6-氯-2-二乙基氨基-4-(4-硝基苯基)喹啉在12.7ml的冰醋酸中的溶液中，然后滴加3.0ml的浓盐酸，将该混合物在70℃煮沸2个小时。蒸馏除去溶剂，残留物与水混合并用2N NaOH调成碱性。该水相用乙酸乙酯萃取。产物为深棕色粘稠的油状物。
d)4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-二乙基氨基-3，4-二氢喹啉
将5.49g的钠/汞齐在5个小时中在搅拌下加至250mg的4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-二乙基氨基喹啉在2.5ml的水和16ml的乙醇的溶液中。将该混合物搅拌过夜并过滤除去Hg沉淀，在减压下蒸出溶剂。将残留物与水混合并用乙酸乙酯萃取。浅色残留物的固体产物溶解于少量乙酸乙酯中，用乙醚HCl酸化，在室温下搅拌并抽滤。
m.p.：128-134℃。
实施例4：N-(2-二甲基氨基乙基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-2-二乙基氨基喹啉-4-基)苯基]脲盐酸盐
Figure A200780007055D00361
a)邻-(2-硝基苯基)-N-4-[(6-氯-3，4-二氢-2-二乙基氨基喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸酯
将62mg的4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-二乙基氨基-3，4-二氢喹啉(实施例3)溶解于中5ml的二氯甲烷中，并加入46mg的氯甲酸4-硝基苯基酯。短时间后沉淀出固体。在室温下搅拌3个小时后，蒸馏除去二氯甲烷。分离出浅色固体状的产物。
b)N-(2-二甲基氨基乙基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-2-二乙基氨基喹啉-4-基)苯基]脲
将105mg的邻-(2-硝基苯基)-N-4-[(6-氯-3，4-二氢-2-二乙基氨基喹啉-4-基)苯基]氨基甲酸酯溶解于5ml的THF中。然后滴加21mg的N，N-二甲基乙二胺，在室温下搅拌该混合物4个小时。蒸馏除去溶剂，残留物用水和乙酸乙酯萃取。产物通过MPLC色谱使用MPRC柱用10份体积乙酸乙酯、5份体积的正庚烷、5份体积的二氯甲烷、5份体积的甲醇和1份体积的浓氨水溶液的混合物纯化。将得到的产物与水、2N HCl和20％HCl混合，并将澄清的溶液冷冻干燥过夜。得到为吸湿性固体的产物，将其溶解于少量乙酸乙酯中，用乙醚HCl酸化，在室温下搅拌并抽滤。
Rf＝0.57(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/庚烷/二氯甲烷/氨10:5:5:5:1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.07(t，2H)，1.17(t，2H)，2.50(s，6H)，2.80(d，2H)，3.13(q，2H)，3.30(m，1H)，3.57(m，1H)，3.70(m，1H)，3.83(q，2H)，4.39(m，1H)，6.66(t，1H)，6.99(d，1H)，7.04(d，2H)，7.43(m，3H)，7.70(d，1H)，9.11(s，1H)。
MS：m/z＝441(m)+。
药理学数据：
试验描述：NHE抑制作用的测定
在该试验中，测定酸化后细胞内pH(pHj)的恢复率，该酸化是在没有碳酸氢根存在下采用功能性NHE进行的。为此，采用pH敏感性荧光染料BCECF(calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定pHj。开始时将细胞与BCECF一起上样。在比率(ratio)荧光光谱仪(Photon TechnologyInternational，South Brunswick，N.J.，USA)中采用激发波长为505和440nm、发射波长为535nm测定BCECF的荧光，采用校准曲线图将其转化为pHj。将细胞在用于BCECF上样的NH4Cl缓冲液(pH 7.4)(NH4Cl缓冲液：115mM NaCl、20mM NH4Cl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、20mM Hepes、5mM葡萄糖、1mg/mL BSA，用1M NaOH调节至pH为7.4)中培养。细胞内酸化是通过向在NH4Cl缓冲液中培养的25μL等分量的细胞中加入975μL的不含NH4Cl的缓冲液(见下面)诱导的。随后记录下列情况下pH的恢复率：NHE1，2分钟；NHE2，5分钟；NHE3，3分钟。为计算试验物的抑制能力，开始时将细胞在缓冲液中进行研究，结果表明完全或绝对没有pH恢复。为测定完全的pH恢复率(100％)，将细胞在含有Na+的缓冲液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mMMgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、5mM Hepes、5mM葡萄糖，用1M NaOH调节至pH为7.0)中培养。为测定0％的值，将细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM氯化胆碱、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM Hepes、5mM葡萄糖，用1M NaOH调节至pH为7.0)中培养。将待试验物在含有Na+的缓冲液中制备。物质的每一试验浓度的细胞内pH的恢复率用最大恢复百分率表示。采用Sigma Plot程序自pH恢复百分率计算各物质对于各NHE亚型的IC50。
各种示例性化合物对NHE3的抑制作用(IC50值)详述于下表中：
 
实施例 IC50[μM]
1 4.39
2 10.87
3 9.19
4 13.85

Claims (14)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐：
Figure A200780007055C00021
其中各基团含义如下：
R1、R2、R3和R4
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CH3-SO2、具有1、2、3或4个C原子的烷基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6
彼此独立地为氢、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、CF3-CH2-、具有3、4、5或6个C原子的环烷基或环丙基-CH2-，
或者
R5和R6
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个或者两个CH2基团彼此独立地被NR12、硫、氧、C(O)或SO2替换；
R12 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有3、4、5或6个C原子的环烷基；
R7 氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基；
R8和R9
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、CH3O、CF3或者CH3SO2；
R10和R11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B-CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14 氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
R13 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、1-吗啉基、-COOR15、OR16、NR17R18或彼此独立地具有1或2个选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基的苯基；
R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或者
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个、两个或三个CH2基团可彼此独立地被NR19、硫、氧、C(O)或SO2替换；
R19 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基或具有3、4、5或6个C原子的环烷基。
2.如权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各基团含义如下：
R1、R2、R3和R4
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2、具有1、2、3或4个C原子的烷基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6
彼此独立地为氢、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、CF3-CH2-、具有3、4、5或6个C原子的环烷基或环丙基-CH2-，
或者
R5和R6
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环；
R7 氢；
R8和R9
彼此独立地为氢、F、Cl、OH、具有1、2、3或4个C原子的烷基、CH3O、CF3或CH3SO2；
R10和11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14 氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
R13 氢、具有1、2、3或4个C原子的烷基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、1-吗啉基、-COOR15、OR16、NR17R18或彼此独立地具有1或2个选自氯、氟、甲基和甲氧基的取代基的苯基；
R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个CH2基团可被氧或NR19替换；
R19 氢或具有1、2、3或4个C原子的烷基。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各基团含义如下：
R1、R2、R3和R4
彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3-SO2，甲基、乙基、NH2、NH-CH3或N(CH3)2；
R5和R6
彼此独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、CF3-CH2-或者具有3、4、5或6个C原子的环烷基；
R7 氢；
R8和R9
彼此独立地为氢、Cl或甲基；
R10和11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CO-、-CONR14-或-SO2-；
R14 氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
R13 氢、甲基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-COOR15、OR16或NR17R18；R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或者
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个CH2基团可被氧或NR19替换；
R19 氢或甲基。
4.如权利要求1至3中的一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其中各基团含义如下：
R1和R3
氢；
R2和R4
彼此独立地为氢或Cl；
R5和R6
彼此独立地为氢、甲基或乙基；
R7氢；
R8和R9
彼此独立地为氢或Cl；
R10和11
彼此独立地为R13-(CmH2m)-Bn，其中
m 零、1、2、3或4；
n 零或1；
B -CONR14-；
R14 氢或甲基；
R13 氢、甲基、具有3、4、5或6个C原子的环烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-(4-甲基哌嗪基)、-COOR15、OR16或NR17R18；R15、R16、R17和R18
彼此独立地为氢或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；
或者
R10和R11
与它们键结的氮原子一同构成4、5、6、7、8、9或10元环，其中一个CH2基团可被NR19替换；
R19 氢或甲基。
5.如权利要求1至4中的一项或多项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐，其选自：
2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-氯-3，4-二氢喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-乙基氨基-3，4-二氢喹啉，
4-(4-氨基苯基)-6-氯-2-二乙基氨基-3，4-二氢喹啉，
和
N-(2-二甲基氨基乙基)-N’-4-[(6-氯-3，4-二氢-2-二乙基氨基喹啉-4-基)苯基]脲。
6.如权利要求1至5中的一项或多项所述的用作药物的式I化合物及其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防下列疾病的药物的用途：呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注事件导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾，休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，手术过程中保护和贮存移植物，用于外科手术和器官移植，以及维持健康和延长生命。
8.如权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐与其它的药物或活性成分联合用于制备治疗或预防下列疾病的药物的用途：呼吸动力损伤、呼吸障碍、与睡眠有关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、打鼾、急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭、肠功能损伤、高血压、原发性高血压、中枢神经系统障碍、CNS过度兴奋导致的障碍、癫痫和中枢诱导的痉挛或焦虑状态、抑郁和精神病、外周或中枢神经系统局部缺血状态或中风、由局部缺血或再灌注事件导致的外周器官或肢体的急性和慢性损伤和障碍、动脉粥样硬化、脂代谢损伤、血栓形成、胆功能损伤、外寄生虫感染、内皮功能障碍导致的障碍、原虫病、疟疾、休克状态或糖尿病以及糖尿病的晚期损伤或其中细胞增殖为原发或继发原因的疾病，手术过程中保护和贮存移植物，用于外科手术和器官移植，以及维持健康和延长生命。
9.如权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它的药物或活性成分联合用于制备治疗或预防呼吸动力损伤和/或睡眠相关的呼吸损伤诸如睡眠呼吸暂停的药物的用途。
10.如权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它的药物或活性成分联合用于制备治疗或预防打鼾的药物的用途。
11.如权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它的药物或活性成分联合用于制备治疗或预防急性或慢性肾障碍、急性肾衰竭和慢性肾衰竭的药物的用途。
12.如权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或与其它的药物或活性成分联合用于制备治疗或预防肠功能损伤的药物的用途。
13.用于人类、兽类或植物保护用途的药物制剂，该药物制剂含有有效量的权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。
14.用于人类、兽类或植物保护用途的药物制剂，该药物制剂含有有效量的权利要求1至5中的一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，并与其它药理学活性成分或药物联合。
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