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CN101394837A - 折替米贝组合物 - Google Patents

折替米贝组合物 Download PDF

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CN101394837A
CN101394837A CNA2007800078358A CN200780007835A CN101394837A CN 101394837 A CN101394837 A CN 101394837A CN A2007800078358 A CNA2007800078358 A CN A2007800078358A CN 200780007835 A CN200780007835 A CN 200780007835A CN 101394837 A CN101394837 A CN 101394837A
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CN
China
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ezetimibe
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hydrophilic excipient
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minutes
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CNA2007800078358A
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I·扎利特
B·帕尔
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供具有改进溶解度和增高生物利用度的折替米贝组合物、其制备方法和使用它们的方法。折替米贝组合物可以通过例如将折替米贝与至少一种亲水性赋形剂共研磨来制备。

Description

折替米贝组合物
交叉参考的相关申请
本申请请求享有美国临时专利申请系列号为60/779,880、于2006年3月6日提交的标题为＂折替米贝(Ezetimibe)组合物＂的优先权，其全文在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及具有改进的溶解度和增高的生物利用度的折替米贝组合物、其制备方法和采用它的治疗方法。
背景技术
折替米贝或1-(4-氟代苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基1]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，显然具有下来化学结构：
Figure A200780007835D00061
                折替米贝
折替米贝据报道是白色晶体粉末，其在乙醇、甲醇和丙酮中容易大量溶解，并且实际上不溶于水。折替米贝据报道具有约163℃的熔点且在室温下稳定。
折替米贝主要用于原发性血胆固醇过多症(单独给药或与HMG-CoA还原酶抑制剂一起给药)，纯合型家族性高胆固醇血症(与阿托伐他汀(atorvastatin)或辛伐他汀)和纯合型饮食性胆固醇血症(sitosterolemia)[PDR给出的
Figure A200780007835D00062
信息]。折替米贝以
Figure A200780007835D00063
的商标销售，其由Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals上市。购到的
Figure A200780007835D00071
是用于口服给药的片剂，其据推断含有10mg的折替米贝。Zetia的非活性组分据称是交联羧甲基纤维素钠、乳糖单水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙烯吡咯酮(聚乙烯吡咯酮)和十二烷基硫酸钠。推荐剂量是每天10mg给药一次，按照Zetia标签所示与食物或不与食物一起给药。
折替米贝据报道实际上不溶于水。当经口服摄取折替米贝的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，例如在其可以发挥疗效之前溶于患者的胃内。压制的固体口服剂型例如片剂和胶囊(即胶囊形片剂)所常见的问题在于该药物的溶解速率限制了它的生物利用度。
通过减小粒度改进溶解性的方法已经在过去被用于飞水溶性药物但未用于折替米贝。然而，减小力度并不总能够有效地使药物的溶解率提高达到某种需要的值。许多非水溶性药物在剂型制备过程中强烈趋于附聚成较大的颗粒并且减小总的有效表面积。Remington：The Science和Practice of Pharmacy，20th ed.656，657(A.R.Gennaro Ed.，LippincottWilliams & Wilkins：Philadelphia 2000)，在此引入作为参考，包括了有关“有效表面积”的概念和粒度对溶解性的影响的较全面的探讨。显然被研磨为微细粒度的药物有时因附聚或类似效应表现出较大颗粒的溶解特性。
现有技术需要具有改进溶解度和增高生物利用度的折替米贝组合物。
发明概述
本发明涉及具有改进的溶解度和增高的生物利用度的折替米贝组合物、其制备方法、使用其的治疗方法。
另一方面，本发明涉及含有与至少亲水性赋形剂共研磨的折替米贝的折替米贝组合物。另一方面，本发明涉及一种制备折替米贝组合物的方法，该方法包括共研磨至少一种亲水性赋形剂生成折替米贝组合物。
本发明还包括通过本发明的方法制备的折替米贝组合物。本发明进一步涉及一种在需要其的哺乳动物中降低胆固醇的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明的组合物。
附图简述
附图1表示研磨的和未研磨的折替米贝的溶解性能。此附图表示粒度和加入淀粉对溶解率的影响。
附图2表示含有共研磨折替米贝和淀粉的组合物与未研磨的与淀粉混和的折替米贝比较的溶解性能。
附图3表示未与淀粉研磨的折替米贝。
附图4表示与淀粉研磨的折替米贝。
发明详述
本发明涉及具有改进的溶解度和增高的生物利用度的折替米贝组合物，其制备方法，以及使用其的治疗方法。
已经发现通过向含有研磨的折替米贝的组合物中加入亲水性赋形剂，例如糖类或多糖，如淀粉来提高折替米贝的溶解度。
一方面，本发明涉及含有与至少一种亲水性赋形剂共研磨的折替米贝组合物。该亲水性赋形剂可以包括糖类或多糖，例如淀粉，如预胶凝淀粉，甘露糖醇或山梨糖醇。
在一优选实施方式中，约40％或更多，优选约40％-约70％，更优选约50％或更多，和甚至更优选约60％或更多的所述组合物在40分钟内溶解，并且更优选在20分钟内或更短时间内溶解。在此使用的百分溶解度是在至少如下的严格条件下测试的：在37℃下用USP桨式法以50rpm溶解在450ml含有0.15％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液，pH4.5中，优选用UV监测器在248nm下检测。
优选地，约40％-约70％，更优选约50％或更多，并且甚至更优选约60％或更多的折替米贝组合物在20分钟内溶解。还优选，约50％或更多的折替米贝组合物在40分钟内溶解。
共研磨可以采用常规研磨方法进行，其包括喷射粉碎、辊轧、锤磨、离心-冲击研磨和筛分，砾磨、剪切磨，或者使用研钵和捣棒。共研磨的折替米贝可以具有d(0.5)小于或等于约25μm的粒度分布，优选小于或等于10μm，并且更优选小于或等于约5μm。该d(0.5)值可以被评估，例如，通过显微镜观察，如附图4所例举的。
共研磨的颗粒，例如折替米贝还可以是d(0.5)小于或等于-约20μm。任选地，共研磨的颗粒具有的d(0.9)小于或等于-约20μm。描述粒度的命名法是常规的切在此称作＂d(0.9)＂或＂d(0.5)＂。例如，20μm的d(0.9)，或d(0.9)＝20μm，是指90％(以体积计)的颗粒具有小于或等于20微米的大小；d(0.5)的5μm，或d(0.5)＝5μm，是指50％(以体积计)的颗粒具有小于或等于5微米的大小，这是通过任何常规可接受的方法测定的，例如激光衍射法。所以，＂d(0.9)小于或等于约20μm＂是指d(0.90)值为约20μm或更小。
在一实施方式中，该组合物具有的折替米贝：亲水性赋形剂重量配比为约1:50-约50:1，优选约1:10-约10:1，更优选约1:6-约1:3，并且甚至更优选约1:5。折替米贝和亲水性赋形剂可以在上述配比范围内共研磨。
在一实施方式中，该折替米贝组合物是颗粒的形式。在另一实施方式中，本发明的组合物是一种除了亲水性赋形剂以外还含有一种或多种药学可接受赋形剂的剂型。优选地，占该折替米贝组合物的约40％或更多是附加的在20分钟内溶解的药学可接受赋形剂。还优选，占该折替米贝组合物的约50％或更多是在40分钟内溶解的第二药学可接受赋形剂。任选地，所述附加药学可接受赋形剂包括至少一种粘合剂、填充剂或润滑剂，更特别是聚乙烯吡咯酮、微晶纤维素，或硬脂酸镁。
在另一实施方式中，该组合物进一步含有一种或多种分散剂，例如聚乙烯吡咯酮或泊咯沙姆。
另一方面，本发明涉及一种制备折替米贝组合物的方法，该方法包括共研磨折替米贝和至少一种亲水性赋形剂。
在一实施方式中，本发明涉及一种制备折替米贝组合物的方法，该方法包括共研磨折替米贝和至少一种亲水性赋形剂，其中约40％或更多，优选约40％-约70％，更优选约50％或更多，并且甚至更优选约60％或更多的该组合物在40分钟内溶解，和优选在20分钟内或更短时间内溶解。例如，约40％-约70％，优选约50％或更多，和更优选约60％或更多的该折替米贝组合物在20分钟内溶解。任选地，约50％或更多的折替米贝组合物在40分钟内溶解。
该折替米贝组合物可以通过本领域已知的方法制备，例如干法制粒、湿法制粒、混和和直接压制。优选地，该组合物通过湿法制粒制备。湿法制粒的混合物可以含有分散剂，其优选含有至少一种的聚乙烯吡咯酮或泊咯沙姆。共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂可以与一种或多种药学可接受赋形剂，例如粘合剂、填充剂或润滑剂。例如，共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂可以与至少一种聚乙烯吡咯酮、微晶纤维素或硬脂酸镁混和。在一实施方式中，该组合物含有约50％重量的预胶凝淀粉，约15％重量的聚乙烯吡咯酮，约25％重量的微晶纤维素，和约2％重量的硬脂酸镁。
制备折替米贝组合物的方法还可以包括腾涌共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂，任选地在加入一种或多种药学可接受赋形剂后进行，生成物块和将物块研磨为粉末，或者使共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂过筛生成颗粒。
在另一实施方式中，本发明涉及一种制备折替米贝组合物的方法，包括共研磨折替米贝和淀粉达到平均粒度小于约5微米；压缩折替米贝和淀粉成为物块；研磨该物块；用含有乙醇和聚乙烯吡咯烷酮的制粒溶液将该物块制粒生成颗粒；干燥和经30目筛筛分该颗粒；将颗粒与微晶纤维素和硬脂酸镁混和；并且压缩成片剂，其中约40％或更多，优选约40％-约70％，更优选约50％或更多，并且甚至更优选约60％或更多的该折替米贝组合物在40分钟内溶解，和优选在20分钟内或更短时间溶解。
本发明的折替米贝组合物可以含有非活性组分，例如稀释剂、载体、填充剂、膨胀剂、粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、矫味剂等。
稀释剂增加固体药物组合物的体积并且可以制备含有所述组合物的易于患者和护理给药者操作的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如
Figure A200780007835D00101
)，乳糖，淀粉，预胶凝淀粉，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure A200780007835D00102
)。
该组合物中使用的载体包括，但不限于，乳糖，淀粉，碳酸钙晶体纤维素，硅酸等。
粘合剂帮助活性成分与其他赋形剂在压缩后粘合。用于固体药物组合物的粘合剂包括例如carbomer(例如carbopol)，羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如
Figure A200780007835D00103
)，羟丙基甲基纤维素(例如
Figure A200780007835D00104
)和聚乙烯吡咯酮(例如
Figure A200780007835D00105
Figure A200780007835D00106
)。
崩解剂可以提高溶解度。崩解剂包括，例如，羧甲基纤维素钠(例如
Figure A200780007835D00107
Figure A200780007835D00108
)，胶态二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯酮(例如
Figure A200780007835D00109
)，微晶纤维素，和淀粉。
使用的吸附剂包括，但不限于，淀粉，乳糖，高岭土，皂土，胶体硅酸等。吸附促进剂可以包括，但不限于，季铵碱、十二烷基硫酸钠等。湿润剂可以包括，但不限于，甘油，淀粉等。
可以将润滑剂加入到所述组合物中减少粘着并易于产物在压片过程中从冲头或染料上释放出来。润滑剂包括例如硬脂酸镁，氢化蓖麻油，矿物油，聚乙二醇，硬脂酸富马酸钠，十二烷基硫酸钠。
可以加入助流剂改进非压缩固体组合物的流动性病改进给药的精确性。可以充当助流剂的赋形剂包括例如胶体二氧化硅，三硅酸镁，粉状纤维素，淀粉，滑石粉。
片剂可以进一步用常规包衣材料进行包衣。胶囊可以用本发明的粉末或颗粒组合物填充。
赋形剂及其用量的选择可以由有经验的制剂科学家从标准方法和本领域已知的参考实践出发很容易测试出来。
如上所述，本发明的折替米贝制剂可以通过湿法制粒来制备。在湿法制粒种某些或全部的活性成分和赋形剂以粉末形式掺混并进一步在液体的存在下混合，通常是水和/或醇，由此使该粉末团聚成颗粒。制粒溶液可以含有分散剂例如聚乙烯吡咯酮和/或泊咯沙姆。由此形成的颗粒任选地被筛分和/或研磨、干燥并且随后筛分和/或研磨成所需的粒度。该颗粒可以进而制片或在制片之前可以加入其他赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。该颗粒还科研填充道胶囊或小药囊中。
优选的剂型是片剂。制片的组合物一般可以通过干法制粒来制备。例如，将活性成分和赋形剂压缩为＂物块(slug)＂或薄片并且随后粉碎压缩为颗粒。压缩短颗粒可以随后压缩为片剂。
不同于干法制粒，可以将掺混的组合物直接用直接压缩技术压缩为压缩剂型。直接压缩得到片剂而不是颗粒。特别适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素，喷雾干燥的乳糖，磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。这项和其他赋形剂在直接压片中的适当应用是本领域技术人员已知的，特别是在直接亚的制剂应对中。
本发明的胶囊填充可以包括任何上述涉及制片时所述的混合物和颗粒；只要它们不进入最后的压片步骤。当将药物组合物成形为丸形时，可以采用本领域的许多常用已知的赋形剂。
本发明还包括通过本发明的方法制备的折替米贝组合物。本发明还涉及通过施用治疗有效量的本发明制剂降低需要其的哺乳动物中大胆固醇的方法。然而，折替米贝或其药学可接受盐在本发明组合物中的用量没有特别限定，剂量应当足以治疗或减轻该病症。
本发明的降低胆固醇的药物组合物的剂量应取决于使用的方法、患者的年龄、性别、体重和状况。通常，约1mg-200mg的折替米贝可以含在一个给药单位形式中，优选每片10mg。
折替米贝可以占本发明组合物总量的约1％-约70％。
已经参考某些优选实施方式说明本发明，其他实施方式对于本领域技术人员来说在考虑说明书的内容后应是清楚的。本发明进一步参考下列实施例来确定，这项实施例详细分析了本发明的晶体的制备晶体大方法。本领域技术人员显然理解在不脱离本发明宗旨下可以实施许多对材料和方法的改变。
实施例
实施例1.淀粉的粒度和加入对于折替米贝溶解率的影响
将具有d(0.5)18μm和d(0.9)66μm的粒度分布的折替米贝用研钵和捣棒研磨。将折替米贝研磨至d(0.5)5μm和d(0.9)20μm的估计尺寸。样本制备如下：
1)10mg的研磨的折替米贝.
2)10mg非研磨的折替米贝.
3)10mg的研磨的折替米贝与50mg的预胶凝淀粉掺混(例如淀粉
Figure A200780007835D00121
购自Colorcon).
4)10mg的未研磨折替米贝与50mg淀粉1500混合。
用下列方法测定各个样本的溶解性能：
 
设备 USP设备2(桨式)
介质 0.15％十二烷基硫酸钠水溶液化6g/L H2PO4 pH＝4.5
体积 450ml
温度 37℃
速度 50RPM
取样点： 20，40，60，80，100，120和140分钟
与在248nm波长下的UV检测仪联机分析样本且结果如附图1所示。
如附图1所示，当折替米贝与淀粉混合时溶解率增高。
实施例2：折替米贝的制剂
首先将折替米贝与淀粉以1:5的重量比共研磨。随后将混合物安装下列方法制成折替米贝片：
 
组分 用量(mg/剂)** ％
部分I折替米贝淀粉1500 10.0050.00 9.8％49％ 
部分II制粒溶液聚乙烯吡咯烷酮乙醇97％*      15.003.00ml 14.7％
部分III微晶纤维素 25.00 24.5％
部分IV硬脂酸镁 2.00 2.0％
理论终重量 102.0 100％
*在干燥过程中除去制粒溶剂
**用量是指1片
对于150片的制备：
(a)将1.5g对折替米贝(具有d(0.5)18μm和d(0.9)66μm的粒度分布)和1.5g的淀粉用研钵和捣棒研磨成通过显微镜观察测定的小于约5微米的最终折替米贝粒度(参见附图3：研磨前的混合物；附图4：研磨后的混合物)。将其余的淀粉6g分少量加入(每次加入约500mg)并在每次加入后与折替米贝研磨。
(b)将该混合物压缩为物块冰随后用咖啡粉碎机研磨。
(c)将部分II-聚乙烯吡咯酮溶解在乙醇中得到制粒溶液。
(d)将得自步骤(b)的研磨物块用部分II的制粒溶液制粒。颗粒在50℃下真空干燥30分钟。干燥的颗粒随后经30目筛筛分。
(e)随后颗粒与部分III和部分IV的组合混合。
(f)将最终点混合物压缩为片剂。
测试下列样本的溶解性能：
i)按照上述方法制备的片剂。
ii)按照上述方法制备的颗粒。
iii)10mg的与50mg淀粉混合的未研磨折替米贝。
iv)10mg的与50mg淀粉按照步骤(a)共研磨的折替米贝。
 
设备 USP设备2(桨式)
介质 0.15％十二烷基硫酸钠水溶液化6g/L H2PO4 pH＝4.5
体积 450ml
温度 37℃
速度 50RPM
取样点： 20，40，60，80，100，120和140分钟
与在248nm波长下的UV检测仪联机分析样本。结果如附图2所示。如附图2所示，通过将折替米贝与淀粉共研磨溶解率比折替米贝单独研磨得组合物有所增高。

Claims (52)

1.一种折替米贝组合物，其中含有与至少一种亲水性赋形剂共研磨。
2.权利要求1的折替米贝组合物，其中约40％或更多的组合物在20分钟内在450ml含有0.15％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液中、于pH4.5和37℃下、用USP桨式方法在50RPM下旋转下溶解。
3.权利要求2的折替米贝组合物，其中约40％-约70％的该折替米贝组合物在20分钟内溶解。
4.权利要求2-3任一项的折替米贝组合物，其中约50％或更多大折替米贝组合物在20分钟内溶解。
5.权利要求2-4任一项的折替米贝组合物，其中约50％或更多的该折替米贝组合物在40分钟内溶解。
6.权利要求2-5任一项的折替米贝组合物，其中约60％或更多的该折替米贝组合物在20分钟内溶解。
7.权利要求1-6任一项的折替米贝组合物，其中该亲水性赋形剂包括糖类或多糖。
8.权利要求1-7任一项的折替米贝组合物，其中该亲水性赋形剂包括淀粉。
9.权利要求1-8任一项的折替米贝组合物，其中该亲水性赋形剂包括预胶凝淀粉。
10.权利要求1-9任一项的折替米贝组合物，其中该折替米贝:亲水性赋形剂的重量比是约1:10-约10:1。
11.权利要求1-10任一项的折替米贝组合物，其中该折替米贝:亲水性赋形剂重量配比是约1:6-约1:3。
12.权利要求1-11任一项的折替米贝组合物，其中该折替米贝:亲水性赋形剂重量配比是约1:5。
13.权利要求1-12任一项的折替米贝组合物，其中该共研磨得折替米贝具有d(0.5)小于或等于-约25μm。
14.权利要求1-13任一项的折替米贝组合物，其中该共研磨的折替米贝具有d(0.5)小于或等于-约10μm。
15.权利要求1-14任一项的折替米贝组合物，其中该共研磨的折替米贝具有d(0.5)小于或等于-约5μm。
16.权利要求1-15任一项的折替米贝组合物，其中该共研磨的折替米贝具有d(0.9)小于或等于-约20μm。
17.权利要求1-16任一项的折替米贝组合物，进一步含有一种或多种选自粘合剂、填充剂或润滑剂的药学可接受赋形剂。
18.权利要求1-17任一项的折替米贝组合物进一步含有一种或多种选自聚乙烯吡咯酮、微晶纤维素或硬脂酸镁的药学可接受赋形剂。
19.权利要求1-18任一项的折替米贝组合物进一步含有分散剂。
20.权利要求1-19任一项的折替米贝组合物进一步含有至少一种的聚乙烯吡咯酮或泊咯沙姆。
21.权利要求1-20任一项的折替米贝组合物是一种或多种颗粒的形式。
22.一种制备折替米贝组合物的方法，包括共研磨折替米贝和至少一种亲水性赋形剂生成折替米贝组合物。
23.权利要求22的方法，其中约40％或更多的该组合物在20分钟内在20分钟内在450ml含有0.15％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液中、于pH4.5和37℃下、用USP桨式方法在50RPM下旋转下溶解。
24.权利要求23的方法，其中约40％-约70％的该折替米贝组合物在20分钟内溶解。
25.权利要求23-24任一项的方法，其中约50％或更多的该折替米贝组合物在20分钟内溶解。
26.权利要求23-25任一项的方法，其中约50％或更多的该折替米贝组合物在40分钟内溶解。
27.权利要求23-26任一项的方法，其中约60％或更多的该折替米贝组合物在20分钟内溶解。
28.权利要求22-27任一项的方法，其中共研磨采用喷射粉碎、辊轧、锤磨、离心-冲击研磨和筛分，砾磨、剪切磨，或者使用研钵和捣棒的至少一种方法进行。
29.权利要求22-28任一项的方法，其中该亲水性赋形剂包括糖类或多糖。
30.权利要求22-29任一项的方法，其中该亲水性赋形剂包括淀粉。
31.权利要求22-30任一项的方法，其中该亲水性赋形剂包括预胶凝淀粉。
32.权利要求22-31任一项的方法，其中该折替米贝:亲水性赋形剂重量配比是约1:10-约10:1。
33.权利要求22-32任一项的方法，其中该折替米贝:亲水性赋形剂重量配比是约1:6-约1:3。
34.权利要求22-33任一项的方法，其中该折替米贝：亲水性赋形剂重量配比是约1:5。
35.权利要求22-34任一项的方法，其中该共研磨的折替米贝具有d(0.5)小于或等于-约25μm。
36.权利要求22-35任一项的方法，其中该共研磨的折替米贝具有d(0.5)小于或等于-约10μm。
37.权利要求22-36任一项的方法，其中该共研磨的折替米贝具有d(0.5)小于或等于-约5μm。
38.权利要求22-37任一项的方法，其中该共研磨的折替米贝具有d(0.9)小于或等于-约20μm。
39.权利要求22-38任一项的方法进一步包括步骤：(a)将共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂腾涌制成物块；和研磨该物块成为粉末，或(b)使共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂通过筛子生成颗粒。
40.权利要求22-39任一项的方法进一步包括将一种或多种药学可接受赋形剂加入到共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂；腾涌该混合物制成物块；并且研磨该物块成为粉末。
41.权利要求22-40任一项的方法进一步包括将共研磨得折替米贝和亲水性赋形剂制粒。
42.权利要求22-41任一项的方法进一步包括将共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂湿法制粒。
43.权利要求22-42任一项的方法进一步包括将共研磨的折替米贝和亲水性赋形剂与分散剂混合。
44.权利要求22-43任一项的方法进一步将共研磨折替米贝和亲水性赋形剂与至少一种的聚乙烯吡咯酮或泊咯沙姆混合。
45.权利要求22-44任一项的方法，其中该组合物是颗粒的形式。
46.权利要求22-45任一项的方法，其中该组合物进一步含有一种或多种选自粘合剂、填充剂和润滑剂的药学可接受赋形剂。
47.权利要求22-46任一项的方法，其中该组合物进一步含有一种或多种选自聚乙烯吡咯酮，微晶纤维素，或硬脂酸镁的药学可接受赋形剂。
48.按照权利要求22-47任一项的方法制备的折替米贝组合物。
49.一种降低需要其对哺乳动物中的胆固醇的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-19和48任一项的组合物。
50.一种降低需要其对哺乳动物中的胆固醇的方法，包括施用治疗有效量的权利要求22-47任一项的组合物。
51.权利要求1-19和48任一项的折替米贝组合物，含有约50％重量的预胶凝淀粉，约15％重量的聚乙烯吡咯酮，约25％重量的微晶纤维素和约2％重量的硬脂酸镁。
52.权利要求22-47任一项的方法包括步骤：
(a)将折替米贝和淀粉共研磨达到小于约5μm的平均粒度；
(b)将共研磨的折替米贝和淀粉压缩为物块(slugs)；
(c)研磨该物块；
(d)该物块用含有乙醇和聚乙烯吡咯酮的制粒溶液制成颗粒；
(e)干燥和经30目筛子筛分颗粒；
(f)将颗粒与微晶纤维素和硬脂酸镁混合；和
(g)压缩为片剂形式。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103585157A (zh) * 2013-11-13 2014-02-19 武汉武药科技有限公司 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法
CN103655481A (zh) * 2012-09-18 2014-03-26 江苏柯菲平医药有限公司 一种依折麦布口服制剂制备方法
CN104337785A (zh) * 2014-11-04 2015-02-11 万全万特制药江苏有限公司 一种含有依折麦布的口腔崩解片及其制备方法
CN105310993A (zh) * 2015-11-17 2016-02-10 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有依折麦布的药物组合物及其制备方法
CN110573183A (zh) * 2017-04-21 2019-12-13 上海方楠生物科技有限公司 一种帕博西林组合物及其制备方法
CN115252565A (zh) * 2022-05-30 2022-11-01 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种依折麦布片及其制备工艺和溶出评价方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
EA022269B1 (ru) * 2007-12-10 2015-12-30 Рациофарм Гмбх Фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб
EP2072042A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Active pharmaceutical ingredient on solid support, amorphous and with improved solubility
EP2168573A1 (en) * 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Formulations comprising ezetimibe
EP2204170A1 (en) * 2008-12-01 2010-07-07 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin
EP2364141B2 (de) * 2008-12-08 2017-08-02 ratiopharm GmbH Kompaktiertes moxifloxacin
EP2216016A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
EP2229938B9 (en) 2009-03-13 2012-04-25 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ezetimibe compositions
TR200904500A2 (tr) 2009-06-10 2009-10-21 Öner Levent Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları.
HUP1000327A2 (en) 2010-06-18 2012-01-30 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Composition containing nanostructured ezetibime and process for it's preparation
EP2468258A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CN105832723B (zh) * 2016-04-15 2018-06-15 浙江巨泰药业有限公司 一种依折麦布阿托伐他汀钙片及其制备方法
JP2017210455A (ja) * 2016-05-27 2017-11-30 ニプロ株式会社 エゼチミブ含有医薬組成物
EP3437636A1 (en) 2017-08-02 2019-02-06 Adamed sp. z o.o. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5486607A (en) * 1977-12-23 1979-07-10 Yoshinobu Nakai Solid pharmaceutical composition
JPH0818985B2 (ja) * 1989-05-30 1996-02-28 吉富製薬株式会社 溶出性の改良された製剤組成物
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
US5688785A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) * 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
JP3435664B2 (ja) * 1999-12-08 2003-08-11 ヤンセンファーマ株式会社 口腔内速崩壊型錠剤及びその製造方法
US6531158B1 (en) * 2000-08-09 2003-03-11 Impax Laboratories, Inc. Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients
DK1593670T3 (da) * 2000-12-20 2007-11-05 Schering Corp Hydroxysubstituerede 2-azetidinoner, der er anvendelige som hypokolesterolæmiske midler
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
PT1392287E (pt) * 2001-05-25 2007-02-28 Schering Corp Métodos para tratamento de doença de alzheimer e/ou regulação dos níveis de peptídeos β amilóide num sujeito
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
PT1427409E (pt) * 2001-09-21 2008-11-27 Schering Corp Métodos para tratar ou para impedir a inflamação vascular utilizando inibidor(es) de absorção de esteróis
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
FR2834890B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible d'agomelatine
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
MXPA05009501A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US8987322B2 (en) * 2003-11-04 2015-03-24 Circ Pharma Research And Development Limited Pharmaceutical formulations for carrier-mediated transport statins and uses thereof
JPWO2005058316A1 (ja) * 2003-12-17 2007-07-12 大日本住友製薬株式会社 合剤および併用剤
EA010373B1 (ru) * 2004-01-20 2008-08-29 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтические композиции, содержащие высшие первичные спирты и эзетимиб, и способ их получения
JP2006028130A (ja) * 2004-07-21 2006-02-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
US8367105B2 (en) * 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
JP2007526251A (ja) * 2004-12-03 2007-09-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エゼチミベ多形体
US20060234996A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Itai Adin Novel crystalline form of ezetimibe and processes for the preparation thereof
WO2006134604A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor
US20070049748A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Uppala Venkata Bhaskara R Preparation of ezetimibe
US20070259845A1 (en) * 2005-09-08 2007-11-08 Kansal Vinod K Processes for the preparation of (3R,4S)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe
US20070148245A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Ilan Zalit Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
US20080032964A1 (en) * 2006-04-10 2008-02-07 Kansal Vinod K Process for the synthesis of azetidinone
JP2009503119A (ja) * 2006-08-29 2009-01-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド （３ｒ，４ｓ）−４−（４−ヒドロキシ保護−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］アゼチジン−２−オンを精製する方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103655481A (zh) * 2012-09-18 2014-03-26 江苏柯菲平医药有限公司 一种依折麦布口服制剂制备方法
CN103585157A (zh) * 2013-11-13 2014-02-19 武汉武药科技有限公司 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法
CN103585157B (zh) * 2013-11-13 2016-02-03 武汉武药科技有限公司 一种含依折麦布和瑞舒伐他汀的双层片及其制备方法
CN104337785A (zh) * 2014-11-04 2015-02-11 万全万特制药江苏有限公司 一种含有依折麦布的口腔崩解片及其制备方法
CN105310993A (zh) * 2015-11-17 2016-02-10 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有依折麦布的药物组合物及其制备方法
CN110573183A (zh) * 2017-04-21 2019-12-13 上海方楠生物科技有限公司 一种帕博西林组合物及其制备方法
CN115252565A (zh) * 2022-05-30 2022-11-01 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种依折麦布片及其制备工艺和溶出评价方法
CN115252565B (zh) * 2022-05-30 2023-09-19 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种依折麦布片及其制备工艺和溶出评价方法

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