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CN101374810A - α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途 - Google Patents

α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途 Download PDF

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CN101374810A
CN101374810A CNA2007800032922A CN200780003292A CN101374810A CN 101374810 A CN101374810 A CN 101374810A CN A2007800032922 A CNA2007800032922 A CN A2007800032922A CN 200780003292 A CN200780003292 A CN 200780003292A CN 101374810 A CN101374810 A CN 101374810A
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CN
China
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alkyl
cyclic
amino
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straight chain
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2007800032922A
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English (en)
Inventor
H·博特曼
R·龙卡拉蒂
L·贝蒂内蒂
J·奎因
M·瓦罗内
M·瓦拉基
A·南奇尼
I·米科
C·吉龙
S·海达尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siena Biotech SpA
Wyeth LLC
Original Assignee
Siena Biotech SpA
Wyeth LLC
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Abstract

本发明涉及具有α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗神经性疾病和精神疾病中的用途。

Description

α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途
本发明涉及具有α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)激动剂活性的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗神经性疾病和精神疾病中的用途。
发明背景
许多最近的观察都指向烟碱在各种动物和培养细胞的神经变性模型中潜在的神经保护作用，所述模型涉及兴奋性毒素损伤(1-5)、营养缺乏(6)、局部缺血(7)、创伤(8)、Aβ-介导的神经元死亡(9-11)和蛋白-聚集所介导的神经元变性(9；12)。在烟碱显示出神经保护作用的许多情况中，已经借助了包括α7亚型的受体的直接参与(7；11-15)，这表明包含α7亚型的烟碱型乙酰胆碱受体的活化可能在介导烟碱的神经保护作用中起作用。可获得的数据表明，对于开发作为神经保护分子的激动剂/正向调节剂而言，α7烟碱型乙酰胆碱受体代表了有效的分子靶点。实际上，已经确定了一些α7烟碱型受体激动剂，并将其作为开发神经保护药物的可能的先导化合物进行了评价(16-20)。最近，α7烟碱型乙酰胆碱受体参与炎症过程也得到描述(21)。因此，开发该受体的新调节剂将导致神经性疾病、精神疾病和炎性疾病的新疗法。
现有技术
发现一些不同的化合物具有芳基/杂芳基-脲基或氨甲酰基基团和碱性氮，并且显示出对烟碱型和毒蕈碱型乙酰胆碱受体的亲和性或被要求用于阿尔茨海默病，对于这些化合物已有描述：稠合的哒嗪衍生物(WO03070707)；治疗炎性疾病的方法(US2004127536)；氮杂-二环N-二芳基酰胺类(WO03078431)；杂环脲衍生物(WO0266468)；螺环哌啶类(WO2004004714)；苯基-取代的吲哚和吲唑类(WO0174773)；苯基-取代的咪唑并吡啶类(WO0174815)；
发现一些杂环化合物具有碱性氮并且显示出多种类型的生物学活性，对于这些化合物已有描述：抗疱疹病毒的化合物(US6288091)；2H-酞嗪-1-酮衍生物(WO00044726)；1，4-二氢-2(2H)异喹啉类(DE2406490)；吡啶化合物(JP06016638)；哌啶酰胺类(WO0198268)；作为激酶抑制剂的8-氨基-芳基-取代的咪唑并吡嗪类(US2005009832)；
在Heterocycles(1997)，45(4)，723-734中还公开了杂环化合物：1-[ω[(芳基氨基)羰基]烷基]-4-(苯并环烷基)哌嗪类。
根据官能团、连接链或取代型式，可容易地将这些参考化合物与本文所公开的化合物在结构上进行区分；这些在先文献没有公开或提示某些结构片段的独特组合，所述的结构片段体现为本文所公开的具有对烟碱型α7受体活性的新ω-氨基烷基脲或羧酰胺类。
发明概述
本发明提供了用作α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)完全或部分激动剂的化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及其在治疗可以从α7烟碱型乙酰胆碱受体活化获益的疾病，如神经性疾病和精神疾病、特别是阿尔茨海默病和精神分裂症中的用途。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物
Figure A200780003292D00141
其中
w、h和k各自独立地是0、1、2或3，条件是3≤w+h+k≤5；
在k>1时，K1和K2连接在相同或不同的碳原子上，各自独立地表示氢；卤素；(C1-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、亚烷基、氟代亚烷基；羟基烷基；或K1和K2可以一起形成亚烷基或氟代亚烷基基团；或K1和K2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基基团；或者当k≥2时，两个( )k的碳原子可以形成不饱和键；或者当w是1、2或3并且k是1时，K1和K2可以与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团；
j是0、1或2；
X是下述基团
Figure A200780003292D00151
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
p是0、1、2或3；
n是0、1或2；
s是1或2；
q和q’各自独立地是1到4的整数；
T’各自独立地代表羟基；巯基；氨基；氰基；硝基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当p是2或3时，两个T’形成5到8元螺环或稠环；
U和U’各自独立地代表
氢；氰基；羟基；氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基基团；直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被下述基团所取代：羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、氧代、三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基、单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；
任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代的连接着5到10元芳基或杂芳基基团的直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链：羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、氨甲酰基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、氨磺酰基、单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；
任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代的5到10元芳环或杂芳环：羟基；卤素；巯基；氨基；氰基；硝基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基-、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；氨甲酰基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基；单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基；氨磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；
-Y-Q-是-C(＝O)NH-Q-或-NH-C(＝O)-NH-Q；
Q是5到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基，单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基、巯基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基。
条件是当k是0且w和h的总和是4时，T’是巯基；氨基；三卤烷基；羟基烷基；(C1-C6)氨基烷基；巯基烷基；烷硫基；烷氧基羰基；烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基，或j≠0；
并且当j是0且w、h和k的总和是4时，K1和K2不能都是氢；
并且排除以下化合物：
1--[4-(2-氨基-噻唑-5-基)-苯基]-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲；1-(联苯-4-基)-3-(5-(螺(茚满-1，4＇-哌啶-10-基)-戊基)-脲；1-(联苯-4-基)-3-(4-(螺(茚满-1，4＇-哌啶-10-基)-丁基)-脲；3-{4-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；3-{4-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；
1-[4-(8-环丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；1-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-3-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(8-环丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；N-联苯-4-基-4-哌嗪-1-基-丁酰胺。
在上述的式I化合物中，最优选的化合物是其中X为下式的化合物：
Figure A200780003292D00181
更加优选的化合物组是其中X为下式的化合物：
Figure A200780003292D00182
在一个实施方案中，本发明提供了在下文中称为G1的化合物，其中：
X是：
Figure A200780003292D00191
z选自CH2、N、O；
当p大于1时，T’各自独立地代表羟基；氨基；氰基；硝基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者当p是2或3时，两个T’取代基形成5到8元螺环或稠环；
U和U’各自独立地代表氢；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被羟基、氧代、三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、吡啶基、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基，单-或二-直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；
Q是6到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、单-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基；
在本发明的一个方面，G1提供了在下文中称为G1a的一组化合物，其中w+h+k＝4。
在G1a中，特别的实施方案提供了这类化合物，其中
k是0；
X是下式的基团：
U和U’各自独立地代表氢；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、吡啶基所取代；
-Y-是基团-C(＝O)NH-或-NH-C(＝O)NH-；
j是0或1；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；羟基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
R’代表卤素；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明提供了在下文中称为G2的一组化合物，其中：
w+h+k＝4
K1和K2各自独立地代表氢；卤素；(C1-C3)烷基、烷氧基；
X是下式的基团：
Figure A200780003292D00211
z是CH2、N、O；
p是0或1；
T’代表直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；羟基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、单-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基；
在G2中，特别的实施方案定义了在下文中称为G3的一组化合物，其中：
K1和K2各自独立地代表氢；卤素；(C1-C3)烷基；
X是下式的基团：
z是CH2、N；
q和q’各自独立地是1到3的整数；
T’代表直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷基羰基；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；三卤甲基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基。
在一个方面，G3提供了在下文中称为G4a的一组化合物，其中-Y-是基团-C(＝O)NH-。
在G4a中，特别的实施方案是这类化合物，其中：
Q是苯基或吡啶基环；
j是1或2；
R代表苯基、吡啶基或吡唑基环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基。
在另一方面，G3提供了在下文中称为G4b的一组化合物，其中：
-Y-是基团-NH-C(＝O)-NH-。
在G4b中，特别的实施方案是这类化合物，其中：
K1和K2各自独立地代表氢；卤素；(C1-C3)烷基；
X是下式的基团：
Figure A200780003292D00231
z是CH2、N；
p是0或1；
q和q’各自独立地是1到3的整数；
T’代表直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷基羰基；
-Y-是基团-NH-C(＝O)-NH-；
Q是苯基或吡啶基；
R代表苯基、吡啶基或吡唑环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
在本发明的另一个方面，G1还提供了在下文中称为G5的一组化合物，其中
w+h+k＝3；
X是
Figure A200780003292D00232
在G5中，一个实施方案提供了在下文中称为G5a的一组化合物，其中：
q和q’各自独立地是1到3的整数；
当p大于1时，T’各自独立地代表羟基；氰基；氧代；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基；(C1-C3)磺酰基；
-Y-是基团-NH-C(＝O)-NH-；
R代表5到6元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；羟基；氰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基。
在G5a中，特别的实施方案表示这类化合物，其中：
k是0；
p是0或1；
当p大于1时，T’各自独立地代表直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
-Y-是基团-NH-C(＝O)-NH-；
Q是苯基或吡啶基；
j是0或1；
R代表苯基或吡啶基环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代：卤素；羟基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
R’代表卤素。
本发明的化合物可以通过许多合成路线来制备，其中在下面的流程1-5中例举了一些路线：
a)流程1
Figure A200780003292D00251
根据流程1，将氨基醇(例如当k＝1且K1＝K2＝-CH3时为3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇)与例如异氰酸酯或氨甲酰氯(此处以芳基异氰酸酯为例)在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中反应，直到反应完成。接着将羟基脲3在标准条件下(例如斯文氧化反应(Swernoxidation))进行氧化，所得的醛4接着与适当取代的胺6在标准的还原烷基化条件下反应，例如使用三乙酰氧基硼氢化钠，得到化合物Iα。在R为卤素或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到化合物Iβ。
b)流程2
Figure A200780003292D00261
根据流程2，将ω-卤代烷酰氯与(杂)芳胺8在有机碱存在下反应，得到ω-卤代链烷酰胺9。将其与胺6反应取代卤素，得到化合物Iα。在R为卤素或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下，与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到化合物Iβ。
c)流程3
Figure A200780003292D00262
根据流程3，将适当活化的ω-卤代烷基邻苯二甲酰亚胺与胺X在有机溶剂例如(但不限于)2-丁酮或二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下进行反应。例如，将胺(或其盐酸盐)和ω-卤代烷基邻苯二甲酰亚胺的混合物在甲乙酮中于碱性碳酸盐存在下回流，直到反应完成，接着冷却反应混合物，通过过滤除去不溶物，滤液用氯仿或二氯甲烷洗涤，将滤液和洗涤液浓缩至干。下一步，例如通过将ω-氨基烷基邻苯二甲酰亚胺和水合肼在乙醇中的混合物回流反应，将ω-氨基烷基邻苯二甲酰亚胺转化成ω-二胺。所述的ω-二胺与活化的反应物如异氰酸酯或氨甲酰氯在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中反应，得到式Iα的化合物。在R为卤素、硼酸或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到式I的化合物。
d)流程4
Figure A200780003292D00271
根据流程4，将适当的醛前体如氨基醇(例如当k＝1且K1＝K2＝H时为氨基丙醇)与异氰酸酯或氨甲酰氯(此处以芳基异氰酸酯为例)在有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中反应，直到反应完成。接着将由此获得的醛前体转化成醛，例如在标准条件下(如斯文氧化反应)在醇的情况下进行氧化，随后将醛与适当取代的胺X在标准的还原烷基化条件下反应，例如使用三乙酰氧基硼氢化钠，得到化合物Iα。在R为卤素、硼酸或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到式I的化合物。
e)流程5
Figure A200780003292D00281
根据流程5，将适当活化的ω-卤代链烷酸(例如，其中基团C(＝O)-LG代表酰氯或活化的酯或酰基咪唑(imidazolide))在有机碱存在下与(杂)芳胺反应，得到ω-卤代链烷酰胺。将其进一步与胺X反应以取代ω-卤素原子，得到式Iα的化合物。在R为卤素、硼酸或硼酸酯的情况下，Iα可以进一步被加工，例如通过交叉偶联反应，例如在铃木偶联反应条件下与硼酸或芳基或杂芳基卤化物反应，得到式I的化合物。
f)流程6
Figure A200780003292D00282
根据流程6，将ω-氨基链烷酸用试剂如(但不限于)1，1’-羰基二咪唑在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或其混合物中适当活化，并与适宜的杂环的胺反应，得到式I的目标化合物。
g)流程7
根据流程7，将ω-氨基链烷酸用试剂如(但不限于)1，1’-羰基二咪唑在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或其混合物中适当活化，并与适宜的溴代芳基或杂芳基胺反应，得到溴代芳基或杂芳基酰胺，接着将其进一步在交叉偶联反应如铃木偶联反应条件下反应，得到式I的目标化合物。
流程8显示了一种链取代的酸、式I化合物前体的可能的合成路线。
Figure A200780003292D00292
根据流程8，将烷基-取代的丙二酸二酯在溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用碱例如(但不限于)氢化钠处理，并与α，ω-二卤代烷反应。所得的二取代的丙二酸二酯进行水解，并用强酸如氢溴酸处理来进行单-脱羧。接着例如用甲醇和催化量的酸处理进行酯化。使用适宜的胺，在溶剂如(但不限于)甲苯中加热，可以完成ω-卤素的取代。最后，用碱的水溶液水解酯官能团，得到上述用于制备式I化合物的活化的中间体。
本发明的化合物通常可以按照有机化学领域技术人员常用的一些标准合成方法进行制备。一般来说，可以通过适宜的羧酸和适宜选择的胺之间碱催化的亲核加成或亲和取代反应来制备酰胺，其中适宜的胺与选择的酰卤、酸酐或酯反应，得到所需的酰胺。在将酸和胺偶联时，可以在羟基苯并三唑(HOBt)存在或不存在的条件下，使用标准的化学偶联剂，如羰基二咪唑(CDI)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。在替代方案中，将羧酸与例如亚硫酰氯或草酰氯反应转化为相应的酰卤。随后将酰卤加入到适宜选择的胺中，采用本领域公知的反应方法如肖登-包曼法(Schotten-Baumann)得到酰胺。
所述的羧酸和胺可容易地从商业上购买，或者可以使用本领域众所周知的方法制备。许多化合物是可商购的，例如从奥德里奇公司(AldrichChemicals)购买，或者当化合物无法商购时，它们可以采用本领域众所周知的直接转化反应从可购得的前体容易地制备。例如，羧酸可以通过腈类水解、有机金属化合物的碳酸化或者伯醇或醛的氧化来制备。特别是从相应的烷基乙腈通过使用如六甲基二硅氮烷钠和碘甲烷或二溴丁烷转化为二烷基或螺烷基衍生物来制备支链烷基腈，随后在酸性或碱性条件下水解得到所需的羧酸。在水解反应中适宜的酸和碱例如H2SO4和KOH。可以使用微波加热方便地进行该水解反应。
式I化合物、其旋光异构体或非对映异构体可以按照众所周知的方法进行纯化或分离，包括但不限于使用手性基质的色谱法和分步结晶法。
在利用稳定转染α7烟碱型乙酰胆碱受体的细胞进行的体外试验中，证明了代表性的式I化合物组的药理学活性，在所述试验中以表达α1和α3烟碱型乙酰胆碱受体以及5HT3受体的细胞作为检验其选择性的对照。因此，根据另一方面，本发明涉及治疗神经性疾病和精神疾病的方法，该方法包括给需要其的个体、优选人类个体施用有效量的式I化合物。可以从本发明化合物进行的治疗中获益的神经性疾病和精神疾病包括但不限于老年痴呆、注意力不足症、阿尔茨海默病和精神分裂症。一般而言，式I化合物可以用于治疗任何可从α7烟碱型乙酰胆碱受体活化中获益的疾病、病症或功能障碍，包括但不限于帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、癫痫、记忆或学习能力缺失、惊恐障碍、认知障碍、抑郁症、脓毒症和关节炎。
用于治疗的化合物剂量可以根据例如施用途径、疾病的性质和严重程度而变化。一般而言，采用0.01-200mg/kg的日剂量可以在人中获得可接受的药理学作用。
另一方面，本发明还涉及包含一种或多种式I化合物以及可药用载体和赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可以为固体、半固体或液体制剂的形式，优选为溶液剂、混悬剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、气雾剂或可控的递送系统的形式。该组合物可以通过各种途径施用，包括口服、经皮、皮下、静脉内、肌内、直肠和鼻内，并优选地被配制成单位剂量形式，每个剂量含有约1至约1000mg、优选1至600mg的活性成分。本发明的化合物可以是游离碱或酸加成盐的形式，优选与可药用酸所形成的盐。本发明还包括化合物I的分离的异构体和非对映异构体或其混合物(例如外消旋混合物)。制备药物组合物的原则和方法描述在例如Remington＇s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton(PA)中。
实验方法-化合物的合成
一般说明
除非另有说明，否则所有的核磁共振谱都使用装配有PFG ATB宽频探头的Varian Mercury Plus 400MHz波谱仪进行记录。
HPLC-MS分析使用装配有Waters Micromass ZQ(ES电离)和Waters PDA 2996的Waters 2795分离模块来进行，使用Waters XTerraMS C18 3.5μm2.1×50mm柱。
制备型HLPC是用具有二元的Gradient Module Waters 2525泵并与Waters Micromass ZQ(ES)或Waters 2487 DAD偶联的Waters 2767系统进行的，使用Supelco Discovery HS C18 5.0μm10×21.2mm柱。
梯度洗脱是用0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈进行的，在所示运行时间中使用5/95至95/5的梯度。
所有柱色谱法都按照Still，C；J.Org Chem 43，2923(1978)的方法进行。所有TLC分析都在硅胶(Merck 60 F254)上进行，并通过在254nm下UV显像和KMnO4或茚三酮染色使斑点显现出来。
对阵列法合成进行详细说明时，加热是在Buchi 系统上进行。
所有微波反应都在CEM Discover炉中进行。
实验方法中所用的缩写词
CDI                    N，N’-羰基二咪唑
DCM                    二氯甲烷
DCE                    1，2-二氯乙烷
DMEA                   N，N-二甲基乙胺
DMF                    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO，dmso             二甲基亚砜
DAM                    N，N-二甲基乙酰胺
SCX                    强阳离子交换柱
TEA                    三乙胺
TFA                    三氟乙酸
THF                    四氢呋喃
TLC                    薄层色谱
LC-MS，LCMS            液相色谱-质谱联用技术
HPLC                   高效液相色谱
氨基烷基胺合成的通用方法-邻苯二甲酰亚胺路线
将N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(1当量)加入胺(1当量)、碘化钠(0.5当量)和碳酸钾(1.1当量)在2-丁酮(相对于邻苯二甲酰亚胺的重量约20体积)的混悬液中。将所得混悬液在85℃下搅拌18小时，接着过滤反应物，真空蒸馏除去溶剂；所得的油状物用水洗涤，用DCM回收。减压蒸发除去溶剂，得到氨基-邻苯二甲酰亚胺产物，其纯度足够不经进一步纯化而用于下一步骤。
将所得的邻苯二甲酰亚胺(1当量)溶于EtOH(相对于邻苯二甲酰亚胺的重量约7-10体积)，滴加肼一水合物(2当量)。将混合物在80℃加热4小时，随后用37％HCl将反应物酸化，通过过滤将沉淀的固体除去。真空浓缩溶液，溶于1N HCl。通过过滤除去所有残余的2，3-二氢-酞嗪-1，4-二酮。将水溶液真空蒸发以回收纯产物。
在酸敏感的衍生物的情况中，将反应混合物过滤，用EtOH洗涤，真空浓缩并溶于甲苯和DCM中，以除去剩余的2，3-二氢-酞嗪-1，4-二酮。减压蒸发除去溶剂，得到纯产物。
1-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
将2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-异吲哚-1，3-二酮(5.0g，16mmol)溶于EtOH(50mL)，加入肼一水合物(1.5mL，32mmol)。将混合物在80℃加热1小时。
1-(4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲
a)2-(3-哌啶-1-基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
将N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(5.36g，20mmol)加入哌啶(1.98mL，20mmol)、碘化钠(3.9g，26mmol)和碳酸钾(4.15g，21mmol)在2-丁酮(100mL)的混悬液中。所得混悬液在90℃搅拌24小时。
过滤反应物以除去无机盐，真空蒸馏除去溶剂；将所得油状物用水洗涤，用DCM回收。减压蒸发除去溶剂，得到4.39g白色固体状的所需产物(产率：81％)。
C16H20N2O2质谱(计算值)[272.35]；实测值[M+H+]＝273
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.25-1.47(6H，m)，1.76-1.92(2H，m)，2.14-2.42(6H，m)，3.63-3.68(2H，m)，7.63-7.73(2H，m)，7.76-7.86(2H，m).
b)3-哌啶-1-基-丙基胺盐酸化物
将2-(3-哌啶-1-基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(7.5g，18.34mmol)溶于EtOH(45mL)，加入肼一水合物(1.78mL，34.5mmol)。将混合物在80℃加热1小时。接着冷却反应物，用5mL的37％HCl酸化，通过过滤除去2，3-二氢-酞嗪-1，4-二酮。真空浓缩溶液，加入10mL的1N HCl，再次过滤混合物以除去残余的2，3-二氢-酞嗪-1，4-二酮。真空蒸发水溶液，回收到3.0g(产率48％)纯产物。
C8H18N2质谱(计算值)[142.25]；(实测值)[M+H+]＝143
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.25-1.45(2H，m)，1.57-1.92(4H，m)，1.93-2.17(2H，m)，4.05-5.37(4H，m).
脲合成的通用方法
向冷却的胺(1当量)在二氯甲烷的溶液中加入等摩尔量的芳基或杂芳基异氰酸酯。在胺是盐酸盐或二-盐酸盐的情况中，加入等摩尔量的TEA，以使胺成为游离碱。
将混合物在0℃搅拌1-4小时。通常白色固体的对-溴苯基脲从溶液中析出，将其过滤回收，如果必要的话，通过Et2O洗涤或通过快速色谱进行进一步的纯化。减压蒸发除去溶剂分离间-溴苯基脲，并通过从AcOEt/Et2O的混合物中结晶来纯化。
或者，在N2气流下，向冷却到0℃的苯胺在DCM(0.32mmol/mL)的溶液中加入三光气(1当量)；形成白色沉淀，加入NEt3(1.1当量)，该混合物通常变为黄色溶液。30分钟后，加入胺，将反应物在0℃搅拌2小时，此时LC-MS通常显示完全转化。如果存在沉淀，将其过滤以得到脲产物，另外将溶液用10％NaOH溶液洗涤，减压浓缩有机相。接着将粗产物通过从Et2O中结晶来纯化。
1-(4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲
向冷却的3-哌啶-1-基-丙基胺二盐酸盐(0.96g，4mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入TEA(1.11mL，8mmol)。
随后加入对-溴苯基异氰酸酯(0.78g，4mmol)，并将混合物在0℃搅拌，直到2小时后溶液中析出白色沉淀。滤出该白色固体，用Et2O洗涤，得到1.4g纯的标题化合物。
C15H22BrN3O质谱(计算值)[340.27]；(实测值)[M+H+]＝340-342
Lc Rt(10分钟方法)＝2.69，92％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.26-1.63(8H，m)；2.14-2.36(4H，m)；2.45-2.51(2H，m，在DMSO下)；3.00-3.13(2H，m)；6.11-6.26(1H，m)，7.33(4H，s)，8.52-8.66(1H，s).
1-(2-氯-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
通过脲合成的通用方法制备(通过异氰酸酯)。
产率：76％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.27-1.52(10H，m)，2.14-2.37(6H，m)，3.03-3.4(2H，m)，7.04(1H，t)，7.40(1H，dd)，7.60(1H，d)，8.50(1H，s)，8.12(1H，d).
1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
通过脲合成的通用方法制备(通过异氰酸酯)。
产率：88％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.22-1.50(10H，m)，2.12-2.37(6H，m)，3.00-3.13(2H，m)，6.62(1H，t)，7.25(1H，d)，7.47(1H，dd)，8.10(1H，t)，8.33(1H，s).
1-(2，6-二氟-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
通过脲合成的通用方法制备(通过异氰酸酯)。
产率：67％
C16H22BrF2N3O质谱(计算值)390；(实测值)[M+H+]＝390-392
Lc Rt＝2.04(100％)，10’
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.31-1.51(10H，m)，2.17-2.37(6H，m)，2.98-3.09(2H，m)，6.36(1H，t)，7.44(1H，d)，7.82(1H，s).
1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲
通过脲合成的通用方法制备(通过异氰酸酯)。
产率：86％
C15H21BrFN3O质谱(计算值)358；(实测值)[M+H+]＝358-360
Lc Rt＝2.18(100％)，10’
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.31-1.40(2H，m)，1.41-1.49(4H，m)，1.50-1.57(2H，m)，2.17-2.35(6H，m)，3.07(2H，q，J＝5.8Hz)，6.59(1H，t)，7.25(1H，dt)，7.46(1H，dd)，8.08(1H，t)，8.34(1H，s).
1-(2-氯-4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲
通过脲合成的通用方法制备(通过异氰酸酯)。
产率：78％
C15H21BrClN3O质谱(计算值)374；(实测值)[M+H+]＝374-376
Lc Rt＝2.46(98％)，10’
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.30-1.39(2H，m)，1.42-1.49(4H，m)，1.50-1.60(2H，m)，2.16-2.37(6H，m)，3.08(2H，q，J＝4.7)，7.01(1H，t)，7.40(1H，dd)，7.62(1H，d)，8.48(1H，s)，8.11(1H，d).
从ω-卤代烷酰氯合成酰胺的通用方法
Figure A200780003292D00361
低摩尔过量的胺R1R2NH的一锅法
在圆底二颈烧瓶中，将三乙胺(1当量)加入芳基或杂芳基胺(1当量)在1体积DCE的溶液中，以便得到1.2M的胺溶液；接着将5-溴戊酰氯(0.95当量)以1.2M的DCE溶液形式逐滴加入，并将反应在室温下搅拌1小时30分钟。继而将1.8M的胺R1R2NH(3当量)和三乙胺(1当量)在DCE中的溶液加入，并将反应混合物在55℃搅拌4-16小时，直到LCMS检测显示反应完全。随后将反应混合物分配在水和DCM中；用饱和NaCl洗涤有机相，用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，所得酰胺通过Et2O研磨或通过快速色谱纯化。
高摩尔过量的胺R1R2NH的一锅法
或者，将苯胺(1当量)和三乙胺(1当量)在二氯甲烷中的溶液(0.2mmol/mL)在氮气氛下冷却到0℃。缓慢加入5-溴-戊酰氯(1当量)在二氯甲烷中的溶液(0.3mmol/mL)。将混合物在室温搅拌1.5小时，之后立即将胺R1R2NH(5当量)和三乙胺(1当量)加入，并在室温下再搅拌反应40小时。用盐水洗涤有机溶液，干燥并除去溶剂。产物用己烷/乙醚1/1研磨或通过快速色谱纯化。
高摩尔过量的胺R1R2NH的一锅法-阵列法
向苯胺(相对于所用的每摩尔当量的胺R1R2NH为1当量)和三乙胺(相对于所用的每摩尔当量的胺R1R2NH为1当量)在二氯甲烷(相对于所用的每种胺R1R2NH为0.3mmol/mL)中的溶液中缓慢加入5-溴-戊酰氯(相对于所用的每摩尔当量的胺R1R2NH为1当量)，并将混合物在室温下搅拌2小时。接着将该溶液分成多个等分的小份，用于多种胺的反应阵列中，每一份中加入一小瓶含有某种胺R1R2NH(5当量)和三乙胺(1当量)的试样。接着将这些反应在室温下振荡40小时。用盐水洗涤有机溶液，收集，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化产物。
使用等摩尔量的胺R1R2NH的两步法
5-溴戊酸-(4-溴苯基)-酰胺
将4-溴-苯胺(6g，0.035mol)和0.035mol的NEt3(4.87mL)溶于120mL二氯甲烷中并冷却到0℃。
向该溶液中缓慢加入0.038mol的5-溴戊酰氯(5.4mL)，并将所得混合物在0℃搅拌1小时。
当所有的原料消耗后(通过LCMS监测)，将溶液用50mL 0.4M Na2CO3洗涤，通过萃取回收有机层，并用Na2SO4干燥。减压蒸发除去溶剂，得到10g白色固体状的标题化合物(产率86％)。
C11H13Br2NO质谱(计算值)[335]；(实测值)[M+H+]＝335
Lc Rt＝2.64，100％(5分钟方法)
NMR(400MHz，CDCl3)1.70-2.00(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，7.30-7.50(4H，m).
将1当量的由上制备的烷基化试剂溶于丁酮(5-10mL/mmol底物)，并向其中加入1当量NaI和1.1当量的胺R1R2NH。将混合物在70℃搅拌24小时。冷却混合物。当产物以盐形式沉淀后，将其溶于水，通过加入10％NaOH调至pH＝10，使之转化为游离碱，并用二氯甲烷萃取。当没有产物沉淀出现时，减压蒸发除去溶剂，将粗产物溶于二氯甲烷，用10％NaOH调至pH＝10后萃取。如果必要，将产物进一步通过快速色谱纯化。
5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺
按照酰胺合成的通用方法，将3-氟-4-溴苯胺(66mg，0.35mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)溶于DCE(0.5mL)，并滴加入5-溴戊酰氯(66mg，0.33mmol)的DCE(0.5mL)溶液。在1.5小时后，将氮杂环庚烷(118mg，0.105mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液加入，并将反应混合物在55℃加热4小时。经后处理后，通过制备型HPLC，得到甲酸盐形式的标题化合物(87mg，77％)。
C17H24BrFN2O质谱(计算值)[371.30]；实测值[M+H+]＝371.33/373.35.
LC Rt＝2.23，100％(10分钟方法)
NMR(400MHz，CDCl3)：1.7(4H，s)；1.88-1.84(8H，m)；2.44(2H，mt)；2.98(2H，m)；3.15(4H，bs)；7.27(1H，m)；7.4(1H，dd，J＝8.8，7.6)；7.80(1H，dd，J＝10.8，2.4)；8.63(1H，HCOOH，s)；9.8(1H，bs).
5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
按照通用方法，将4-溴-3-三氟甲基-苯胺(82mg，0.35mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)溶于DCE(0.5mL)，并滴加入5-溴戊酰氯(66mg，0.33mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液。在1小时30分钟后，将氮杂环庚烷(118mg，0.105mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液加入，将反应混合物在55℃加热4小时。经后处理后，通过制备型HPLC，得到其甲酸盐形式的标题化合物(29mg，20％)。
C18H24BrF3N2O质谱(计算值)[421.30]；(实测值)[M+H+]＝421.29/423.29.
LC Rt＝2.52，98％(10分钟方法)
5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺
按照酰胺合成的通用方法进行制备，通过制备型HPLC纯化，得到106mg(47％)甲酸盐形式的标题化合物。
C19H24N3OBr.HCO2H质谱(计算值)[390.33-46.03]；实测值[M+H+]＝390.23，
Lc Rt＝1.73，100％
NMR(400MHz，CD3OD)：1.73-1.89(4H，m)；2.46-2.50(2H，m)；2.91(3H，s)；3.19-3.27(4H，m)；3.49-3.55(2H，m)；7.19-7.24(2H，m)，7.31(1H，br dd，J＝5.2Hz，6.8Hz)；7.38(1H，ddd，J＝6.8Hz，1.6Hz，2.0Hz)；7.80(1H，ddd，J＝8.0Hz，7.6Hz，1.6Hz)；7.91(1H，s)；8.46(1H，s)；8.51(1H，brd，J＝4.8Hz).
5-(甲基-戊基-氨基)-戊酸(4-溴-苯基)-酰胺
按照酰胺合成的通用方法进行制备，通过制备型HPLC纯化，得到123mg(60％)甲酸盐形式的标题化合物。
C17H27N2Obr HCO2H质谱(计算值)[355.32-46.03]；实测值[M+H+]＝355.27，
Lc Rt＝1.98，100％
NMR(400MHz，CD3OD)：0.95(3H，t，J＝6.8Hz)；1.32-1.44(4H，m)；1.67-1.81(6H，m)；2.43-2.49(2H，m)；2.81(3H，s)；3.04-3.13(4H，m)；7.42-7.45(2H，m)，7.49-7.52(2H，m)，8.51(1H，s).
使用硼酸的交叉偶联反应的通用方法
Figure A200780003292D00391
脲(A＝N)的加热条件
向按照上述脲合成的通用方法制备的芳基或杂芳基溴化物(1当量)的脱气溶液中加入溶解在40体积(即1mL/g底物)的乙腈/0.4N Na2CO3(1/1)水溶液中的适宜的硼酸(1.3当量)、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。将溶液在圆底烧瓶或在Buchi装置的玻璃试管中、于氮气下回流过夜。
分离乙腈相，并用SCX或硅胶柱纯化所需产物。将包含所需产物的流分合并，减压干燥。
脲(A＝N)的微波条件
向按照脲合成的通用方法制备的溴化物的除气溶液(1当量)中，加入溶解在20体积(即1mL/g底物)的乙腈/水(1/1)中的适宜的硼酸(1当量)和Na2CO3(3当量)、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。
使用以下参数：功率200W；升温时间1min；保持时间20min；温度90℃；压力200psi，用微波炉照射所述溶液。分离乙腈相，减压蒸发除去溶剂，并用SCX柱纯化粗产物(用DCM/MeOH、MeOH、NH3/MeOH梯度洗脱)。将包含产物的流分合并，减压干燥。
酰胺(A＝CH 2 )的微波条件
向5-烷基-戊酸芳基-酰胺(0.1g，1当量)、芳基硼酸(1.1当量)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(4mL)中的脱气混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)。将反应混合物在90℃微波照射加热20分钟(150W，最大压力)，接着再重复20分钟。分离有机层并浓缩，通过SCX柱和/或通过制备型HPLC进一步纯化。减压蒸发除去溶剂，得到相应的产物。
使用芳基/杂芳基溴化物的交叉偶联反应的通用方法
Figure A200780003292D00402
向ω-氨基链烷酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺(0.16g，0.4mmol，1当量)(按照上述通用方法制备)和芳基/杂芳基溴化物(0.4mmol，1当量)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(8mL)的脱气混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)。将反应混合物在90℃于氮气下搅拌18小时，并通过LCMS监测产物的形成。分离有机层，经
Figure A200780003292D00411
层过滤，减压蒸发除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC或快速色谱纯化。
通过还原氨化和交叉偶联反应合成1-(4-芳基-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁 基)-脲的通用方法
a)1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲
在N2下，将4-氨基丁醛缩二乙醇(0.88mL，5mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液历经30’加入冷却到0℃(冰/水浴)的4-溴苯基异氰酸酯(1g，5mmol，1当量)在无水DCM(25mL)的溶液中；1小时后形成厚的白色脲沉淀。过滤回收固体，用Et2O(3×20mL)洗涤，以基本上定量的产率得到1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲(1.78g)。
C15H23BrN2O3质谱(计算值)[359.27]；(实测值)[M+Na+]＝381.11/383.25
LC Rt＝3.54，100％(10分钟方法)
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.08(6H，t，J＝5.85Hz)；1.42(2H，m)；1.50(2H，m)；3.06(2H，m)；3.41(2H，q)；3.54(2H，q)；4.45(1H，t)；6.19(1H，t)；7.37(4H，s)；8.54(1H，s).
b)1-(4-溴-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁基)-脲
将1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲(0.72g，2mmol，1当量)在室温下溶于无水DCM(10mL)中，加入蒙脱石K-5(0.145g)。在室温下搅拌反应2小时，直到LC-MS显示完全转化为醛。
过滤反应混合物以除去所有固体，依次加入胺(6mmol，3当量)和NaBH(OAc)3(4mmol，2当量)。在室温下搅拌反应24小时。
一旦反应完成(通过LC-MS监测)，减压蒸发除去溶剂，将所得残余物通过SCX柱纯化，先后以DCM:MeOH 1:1和2M NH3的MeOH溶液洗脱。
c)1-(4-芳基-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁基)-脲
向1-(4-溴-苯基)-3-(4-氨基烷基-丁基)-脲(0.11g，1当量)和取代的苯硼酸或硼酸频那醇酯(1.5当量)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(3mL)中脱气的混合物中，加入催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)。将反应混合物在微波照射(150W)下于90℃加热10分钟，如果需要的话，接着再照射10分钟。分离有机层，通过SCX柱或通过制备型HPLC(标准酸性条件)纯化。
1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺
a)N-Boc-5-甲基-2-吡咯烷酮
在室温下将碳酸二叔丁基酯(12.1g；55.5mmol)在乙腈(20mL)中的溶液滴加入5-甲基-2-吡咯烷酮(5.0g；50mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(0.31g；5mol％)在乙腈(50mL)的溶液中。将混合物搅拌7小时，蒸发溶剂，将所得粗产物溶于乙酸乙酯并用饱和NaHCO3溶液洗涤。收集有机层并干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂得到纯净的产物。
9.41g；90％
C10H17NO3计算值199；实测值126/144
Lc Rt(5分钟)＝1.73，99％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.22(3H，d，J＝6.4Hz)；1.43(9H，s)；1.50-1.57(1H，m)；2.04-2.14(1H，m)；2.26(1H，ddd，J＝3.2Hz，9.2Hz，17.2Hz)；2.56(1H，ddd，J＝9.2Hz，10.42Hz，17.2Hz)；4.07-4.15(1H，m).
b)(1-甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将N-Boc-5-甲基-2-吡咯烷酮(0.7g；3.52mmol)和哌啶(1.55g；18.2mmol，1.8mL)混合，在150℃微波照射加热40分钟。混合物用二氯甲烷稀释，将溶液用1.0M HCl溶液洗涤两次。干燥有机层(Na2SO4)并蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱(环己烷:乙酸乙酯)纯化。
0.522g；73％
C15H28N2O3计算值284；实测值285
Lc Rt(3分钟)＝1.31，99％
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.99(3H，d，J＝6.8Hz)；1.35(9H，s)；1.36-1.40(2H，m)；1.43-1.48(2H，m)；1.50-1.58(4H，m)；2.15-2.30(2H，m)；3.30-3.46(5H，m)；6.63(1H，d，J＝8.8Hz).
c)4-氨基-1-哌啶-1-基-戊-1-酮
在0℃将(1-甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(3.50g；12.3mmol)溶于CH2Cl2(40mL)，缓慢加入37％HCl溶液(6mL)。15分钟后，撤去冰浴，将混合物在室温搅拌4小时。缓慢加入2N NaOH溶液，使pH>8，收集有机层，干燥并蒸发溶剂。
2.0g；88％
C10H20N2O计算值184；实测值185
Lc Rt(5分钟)＝0.35，100％
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.95(3H，d，J＝6.4Hz)；1.32-1.57(8H，m)；2.20-2.36(2H，m)；2.68-2.76(1H，m)；3.21(4H，br m).
d)1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺
在0℃下将4-氨基-1-哌啶-1-基-戊-1-酮(2.0g，10.9mmol)溶于THF(50mL)，缓慢加入1.0M氢化铝锂在THF(22mL，22mmol)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，随后在室温下搅拌4小时。向溶液中加入水(0.8mL)并蒸发溶剂。残余物用乙醚和15％NaOH溶液处理。收集有机层并干燥。蒸发溶剂得到产物，其纯度足够不经进一步纯化而使用。
1.21g；65％
C10H22N2计算值170；实测值171
Lc Rt(5分钟)＝0.35，100％
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)；1.10-1.17(2H，m)；1.30-1.37(4H，m)；1.39-1.45(6H，m)；2.10-2.14(2H，m)；2.23(4H，br m)；2.65-2.69(1H，m).
2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基胺
a)3，3-二氟-琥珀酰胺酸
向2，2-二氟-琥珀酸(2.0g，13mmol)在20mL的iPrOAc的溶液中一次性加入三氟乙酸酐(2.2mL，15.6mmol)。
将溶液在N2气氛下于50℃搅拌1小时。用少量甲醇猝灭后，通过LCMS确认2，2-二氟-琥珀酸酐的形成[C5H6F2O4计算值168；实测值M-167；Lc Rt(5分钟)＝1.05]。
接着将溶液冷却到室温，在氮气氛下滴加入NH3的甲醇溶液(7N，15mL，105mmol)中，同时维持温度低于20℃。
随后蒸发溶剂，将残余物溶于用Na2CO3碱化的少量水(pH8-9)中。水相用EtOAc洗涤，用6N HCl酸化至pH1，并用Et2O和CHCl3萃取产物数次。
收集有机层并干燥。蒸发溶剂得到0.877g粗产物，其不经进一步纯化而使用。
产率：45％
C4H5F2NO3计算值153；实测值M-152
Lc Rt(5分钟)＝0.32
NMR(400MHz，dmso-d6)：3.16(2H，t，J＝15.4)；7.86(1H，s)；8.09(1H，s)；12.90(1H，s).
b)2，2-二氟-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺
将3，3-二氟-琥珀酰胺酸(0.18g，1.2mmol)溶于10mL乙腈，并将混合物在0℃于N2气氛下冷却。加入N，N-二环己基碳二亚胺(0.266g，1.3mmol)，在0℃下再搅拌混合物10分钟。接着加入1-羟基苯并三唑水合物(0.308g，约2mmol)，并撤去冰浴。
20分钟后，在室温下加入哌啶(0.115mL，1.2mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。
蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷。有机相先后用0.16N HCl和水洗涤。
接着蒸发有机溶剂，将残余物通过SiO2柱(洗脱液：EtOAc:DCM 9:1)纯化。
得到0.113g纯产物。
产率：43％
C9H14F2N2O2计算值220；实测值M+221
Lc Rt(5分钟)＝1.16
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.35-1.57(6H，m)；3.25-3.36(6H，m)；7.71(1H，s)；7.92(1H，s).
c)2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁胺
在0℃、于氮气氛下向2，2-二氟-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(0.323g，1.5mmol)在10mL无水THF的溶液中缓慢加入1.0M氢化铝锂的THF(5.88mL，5.9mmol)溶液。将混合物在室温搅拌3天。接着用水猝灭过量的氢化物，除去溶剂。随后用甲醇稀释残余物，通过
Figure A200780003292D00451
过滤。溶液用SCX柱纯化，所得油状物不经进一步纯化而使用。
得到0.169g产物。
产率：59％
C9H18F2N2计算值192；实测值M+193
Lc Rt(5分钟)＝0.19
19F-HNMR(400MHz，dmso-d6)：-106.16(五重峰)
2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁胺
a)2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酸
在室温下向2，2-二甲基琥珀酸酐(1.0g，7.8mmol)和三乙胺(0.79g，078mmol)在CH2Cl2(40mL)的溶液中缓慢加入哌啶(0.66g，7.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。搅拌混合物4小时。加入1.0M NaOH溶液，收集水相并随后用2.0M HCl溶液酸化至pH4。用CHCl3萃取并蒸发溶剂，得到粗产物，其纯度足够不经进一步纯化而使用。
1.63g；98％
C11H19NO3计算值213；实测值M+214/M-212
Lc Rt(5分钟)＝1.56
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.10(6H，s)；1.32-1.37(2H，m)；1.40-1.44(2H，m)；1.50-1.55(2H，m)；2.50(2H，s)；3.31-3.35(4H，m)；11.7(1H，br s).
b)2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺
在室温于氮气氛下向2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酸(2.0g，9.4mmol)在CH2Cl2(40mL)的溶液中缓慢加入草酰氯(2.98g，23.5mmol)。将混合物搅拌3小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯后，将所得粗产物溶于CH2Cl2(20mL)，并加入到0.5M的氨在二噁烷(200mL)的溶液中。在加入饱和NaHCO3溶液后，萃取有机层两次，收集并干燥。蒸发溶剂得到粗产物，其通过快速色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH＝96/4)。
0.93g；46％
C11H20N2O2计算值212；实测值M+213
Lc Rt(5分钟)＝1.32
NMR(400MHz，CD3OD)：1.27(6H，s)；1.48-1.54(2H，m)；1.56-1.61(2H，m)；1.63-1.69(2H，m)；2.64(2H，s)；3.45-3.49(4H，m).
c)2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁胺
在0℃、于氮气氛下向2，2-二甲基-4-氧代-4-哌啶-1-基-丁酰胺(2.0g，9.43mmol)在THF的溶液中缓慢加入1.0M氢化铝锂的THF溶液(28.3mL)。将混合物搅拌6小时。向溶液中加入水(1.0mL)，蒸发溶剂。残余物用乙醚和1.0M NaOH溶液处理，收集有机层并干燥。蒸发溶剂，得到1.4g粗产物，其不经进一步纯化而使用。
1.40g；80％
C11H24N2计算值185；实测值M+186
Lc Rt(10分钟)＝0.21
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.75(6H，s)；1.26-1.29(2H，m)；1.32-1.36(2H，m)；1.41-1.47(4H，m)；2.13-2.17(2H，m)；2.25(4H，br m)；2.26(2H，brs).
4-哌啶-1-基-戊基胺
a)2-(4-溴-戊基)-异吲哚-1，3-二酮
在室温下将1，4-二溴-戊烷(2.9g，15，7mmol)加入邻苯二甲酰亚胺钾在2-丁酮的溶液中，并将混合物在室温搅拌24小时，接着在50℃搅拌10小时。冷却后蒸发溶剂，将粗产物用快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯)。
4.0g；86％
NMR(400MHz，丙酮)：1.68(3H，d，J＝6.8Hz)；1.80-1.93(4H，m)；3.69(2H，m)；4.26-4.34(1H，tq，J＝6.8Hz，4.8Hz)；7.85(4H，br m).
b)2-(4-哌啶-1-基-戊基)-异吲哚-1，3-二酮
将2-(4-溴-戊基)-异吲哚-1，3-二酮(0.3g，1mmol)、哌啶(0.1mL，1mmol)和碳酸钾(0.14g，1mmol)在DMF(3mL)中的混合物在压力管中于80℃混合6小时。过滤后蒸发溶剂，将所得残余物通过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。
0.19g；62％
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.82(3H，d，J＝6.4Hz)；1.30-1.45(8H，m)；1.53-1.62(2H，m)；2.20-2.25(2H，m)；2.35-2.40(2H，m)；2.52-2.55(1H，m)；3.54(2H，m)；7.80-7.86(4H，br m).
c)4-哌啶-1-基-戊基胺
将2-(4-哌啶-1-基-戊基)-异吲哚-1，3-二酮(0.19g，0.63mmol)溶于乙醇。加入水合肼(0.06g，1.27mmol)后，将混合物搅拌回流6小时，接着置于室温过夜。过滤固体后，真空浓缩有机溶液，用scx-柱纯化粗产物。
0.05g；46％
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.84(3H，d，J＝6.4Hz)；1.28-1.46(10H，m)；2.25-2.30(2H，m)；2.37-2.51(5H，m).
3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑合成的通用方法
在实施例中所用的3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑可从商业上购买或者采用下面流程图中所示的路线进行合成。
Figure A200780003292D00481
芳基/杂芳基β-酮腈合成的通用方法(A1)：
Figure A200780003292D00482
在N2下向芳基或杂芳基甲酸甲酯(6.5mmol)在无水甲苯(6mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，624mg，13mmol)。将混合物在80℃下加热，接着滴加无水CH3CN(1.6mL，30.8mmol)。加热反应18小时，通常产物以Na盐形式从反应混合物中沉淀。
随后将反应冷却到室温，过滤所形成的固体，接着将其溶于水。随后溶液用2N HCl溶液酸化，在pH2-6时(取决于芳基/杂芳基系统的环上的取代)，产物沉淀并将其滤出。如果没有沉淀出现，用DCM萃取产物。
在后处理后，通常产物不经进一步纯化而用于下一步骤。一般产率为40-80％。
芳基/杂芳基β-酮腈合成的通用方法(路线A1二)：
Figure A200780003292D00483
在氮气下向冷却到-78℃的无水烷腈在甲苯(1mmol/mL，5当量)的溶液中滴加入正-丁基锂在正-己烷(1.6N，3.5当量)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌20分钟，随后将芳基或杂芳基甲酸甲酯在甲苯中的溶液(0.75mmol/mL，1当量)加入，并使反应达到室温。一旦约20分钟后反应完成，将混合物冷却到0℃，加入2N HCl调到pH2。回收有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物，其通常不经进一步纯化而使用。
芳基氨基吡唑合成的通用方法(路线A2)：
Figure A200780003292D00491
向β-酮腈(7.5mmol)在纯EtOH(15mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.44mL，9.0mmol)，将反应物加热回流18小时。使反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。将残余物溶于DCM并用水洗涤。
减压浓缩有机相，得到粗产物，其通过SiO2柱或通过从Et2O沉淀来纯化。
产率通常为65-90％。
5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基胺
a)1-三异丙基硅基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向1g吲哚-5-甲酸甲酯(5.7mmol)在10mL无水DMF的溶液中加入273mg的NaH(在矿物油中的50-60％分散液，5.7mmol)，并将混合物冷却到0℃。滴加三异丙基氯代硅烷(1.06g，5.7mmol)，1小时后LC-MS显示原料完全转化为标题产物。混合物用30mL DCM稀释，用饱和Na2CO3洗涤。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物用SiO2柱纯化，以正-己烷洗脱。得到标题化合物(500mg，产率26％)。
C19H29NO2Si
质谱(计算值)[331]；(实测值)[M+H+]＝332
LC Rt＝3.39，100％(5分钟方法)
1H-NMR：(dmso-d6)：1.06(d，18H，J＝7.52)，1.75(五重峰，3H，J＝7.52)，6.75(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72(m，1H)，8.25(s，1H).
b)3-氧代-3-(1-三异丙基硅基-1H-吲哚-5-基)-丙腈
向冷却到-78℃的393μL无水CH3CN(7.5mmol)在6mL无水甲苯的溶液中滴加入5.35mL丁基锂的己烷溶液(1.6N)。将混合物在-78℃搅拌20分钟，接着加入500mg 1-三异丙基硅基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.5mmol)在2mL无水甲苯中的溶液，并使反应达到室温。一旦反应在20分钟后完成，将混合物冷却到0℃并加入2N HCl调至pH2。分离有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到490mg标题产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤(产率＝96％)。
C20H28N2OSi
质谱(计算值)[340]；(实测值)[M+H+]＝341[M-H+]＝339
LC Rt＝3.10，89％(5分钟方法)
1H-NMR：(dmso-d6)：1.06(18H，d，J＝7.52)，1.76(3H，五重峰，J＝7.52)，4.76(1H，d)，7.78-7.81(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.60-7.73(2H，m)，8.25(s，1H).
c)5-(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基胺
向3-氧代-3-(1-三异丙基硅基-1H-吲哚-5-基)-丙腈(490mg，1.44mmol)在15mL纯EtOH中的溶液中加入720μL肼一水合物(14.4mmol)，将反应回流18小时。LC-MS显示完全转化为氨基吡唑而且脱去硅基保护。减压浓缩混合物，用SiO2柱纯化(洗脱液梯度从100％DCM到DCM:MeOH9:1)，得到标题化合物(120mg，产率：41％)。
C11H10N4
质谱(计算值)[198]；(实测值)[M+H+]＝199
LC Rt＝0.84，100％(3分钟方法)
5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺
a)3-氧代-3-吡啶-3-基-丙腈
按照氨基吡唑合成的通用方法(路线A1)制备产物。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：9.07(1H，d)，8.81(2H，dd)，8.26(1H，dt)，7.59(1H，dd)，4.79(2H，s).
b)5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺
按照氨基吡唑合成的通用方法(路线A2)制备产物。
粗产物用SiO2柱(5g)纯化，以100％DCM到DCM-NH3(2N的MeOH溶液)95:5的梯度洗脱。得到标题产物(371mg，68％产率)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：8.82(1H，d)，8.41(1H，dd)，7.98(1H，dt)，7.37(1H，dd)，5.82(2H，s)
3-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-氧代-丙腈
按照通用方法A1，从咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯开始，得到产物。
产率39％
C10H7N3O质谱(计算值)[185]；(实测值)[M+H+]＝186[M-H]＝184
LC Rt＝0.23，100％(3分钟方法)
1H-NMR：(dmso-d6)：4.72(2H，s)，7.61-7.65(2H，m)，7.70(1H，m)，8.07(1H，s)，9.40(s，1H).
5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-1H-吡唑-3-基胺
按照通用方法A2，从3-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-3-氧代-丙腈开始，得到标题化合物。
产率：84％
C10H9N5质谱(计算值)[199]；(实测值)[M+1]＝200
LCMS(5分钟方法)，RT＝0.21分钟，
NMR(1H，400MHz，MeOH-d4)3，34(s，2H)，5，90(br s，1H)，7，57(s，1H)，7，63(br s，1H)，7，86(s，1H)，8，73(s，1H).
5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基-胺
a)3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈
按照通用路线A1的改进方法制备产物。在N2下向3-氟苯甲酸甲酯(3g，18mmol)在无水甲苯(25mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，1.44g，36mmol)。
将混合物在90℃加热，随后滴加无水CH3CN(4.45mL，85.2mmol)。将反应加热18小时，产物以其钠盐形式从反应混合物中沉淀。将反应冷却到室温，过滤所形成的固体，接着重新溶于水，用2N HCl将溶液酸化至pH5-6，之后观察到沉淀。从水溶液中过滤固体，得到2.12g标题化合物(72％产率)，其直接用于下一步骤。
b)5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基-胺
按照路线A2的轻微改进的方法制备产物。向3-(3-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(1.92g，11.77mmol)在纯EtOH(32mL)的溶液中加入肼一水合物(0.685mL，14.12mmol)，并将反应物加热回流2小时。使反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。粗产物用乙醚处理并过滤，回收到1.71g标题化合物(82％产率)。
C9H8FN3
质谱(计算值)[177]；(实测值)[M+H+]＝190
LC Rt＝1.13，69％(5分钟方法)
5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺
3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈
按照路线A1的改进方法制备产物。在N2下向3g(22mmol)异烟酸甲酯在无水甲苯(30mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，1.75g，44mmol)。
在90℃加热该混合物，接着滴加入无水CH3CN(5.39mL，103mmol)。加热反应18小时，产物以钠盐形式从反应混合物中沉淀。使反应冷却到室温并过滤所形成固体，随后将其溶于水，用6N HCl溶液酸化至pH5-6，并用DCM萃取产物。将水相的pH重新调节至4-5，再次用DCM萃取，以得到更多的产物。
合并有机相，干燥并浓缩。产物直接用于下一步骤。粗产物的产率为：58％。
b)5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基胺
按照路线A2的改进方法制备产物。向3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈(1.86g，12.74mmol)在纯EtOH(35mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.74mL，15.29mmol)，并将反应加热回流2小时。接着使反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。粗产物用乙醚洗涤，得到标题化合物(产率：39％)。
C8H8N4
质谱(计算值)[160]；(实测值)[M+H+]＝161
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：5.02(2H，s)；5.85(1H，s)；7.59(2H，d，J＝6Hz)；8.50(2H，d，J＝6Hz)；11.93(1H，s).
氯代肉桂腈合成(路线B1)
Figure A200780003292D00531
以使温度不超过10℃的滴加速率，将POCl3(相对于芳基/杂芳基苯乙酮为2当量)滴加入冷却到0℃的4摩尔当量的无水DMF中。接着滴加苯乙酮(1当量)，并使反应物达到室温。
接着再搅拌反应物30’，随后加入0.4mmol盐酸羟胺。接着将反应加热至50℃，随后停止加热，再滴加4当量的盐酸羟胺(以温度不超过120℃的速率)。随后搅拌反应物，直到混合物的温度自然降至25℃。接着加入水(100mL)，并用乙醚萃取混合物。有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
芳基氨基吡唑合成(路线B2)
Figure A200780003292D00532
向氯代肉桂腈(0.5mmol/mL，1当量)在纯EtOH的溶液中加入2当量的肼一水合物，并将反应加热回流4小时。将反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。残余物用Et2O研磨，以回收标题化合物，其通常不经进一步纯化而使用。
5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
a)3-(3-溴-苯基)-3-氯-丙烯腈
向冷却到0℃的30.9mL无水DMF(400mmol)中滴加18.3mL的POCl3(200mmol)，同时使温度保持低于10℃。向该混合物中滴加19.9g(100mmol)1-(3-溴苯基)乙酮，并使反应达到室温。
加入完成后，将反应物再搅拌30分钟，接着加入2.7g(40mmol)盐酸羟胺，并将反应加热到50℃。随后停止加热，再一次性地加入27g(400mmol)的盐酸羟胺(同时使温度保持低于120℃)。
最后一次加入完成后，搅拌反应物，直到混合物的温度自发地降至25℃。接着加入水(100mL)，并用乙醚萃取混合物。用Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。
粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
C9H5BrClN
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：7.03(s，1H)，7.44-7.54m，1H)，7.72-7.84(m，2H)，8.00(br s，1H).
产率68％
b)5-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
向3-(3-溴-苯基)-3-氯-丙烯腈(10mmol)在纯EtOH(20mL)的溶液中加入肼一水合物(1mL，20mmol)，并将反应物加热回流4小时。接着将反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。残余物用Et2O研磨，回收到1.8g纯产物形式的标题化合物(产率54％)。
C9H8BrN3
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：4.58，5.03(1H，2个互变异构峰)，5.64，5.84(1H，2个互变异构峰)，7.28(1H，s)，7.35(1H，s)，7.53-7.65(1H，m)，7.77(1H，s)，11.56，11.97(1H，2个互变异构峰).
合成ω-溴-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法
Figure A200780003292D00551
在N2下将ω-溴代烷酰氯(15.7mmol，1当量)在无水DMA(35mL)中的溶液冷却到-10℃(冰/水浴)；历经30’将5-芳基/杂芳基-1H-吡唑-3-基胺(15.7mmol，1当量)和二异丙基乙胺(15.7mmol，1当量)在无水DMA(15mL)中的溶液加入。在-10℃下2小时后，通过LC-MS检测通常观察到反应完成(还检测到吡唑环上的酰化)。接着加入H2O(约50mL)猝灭反应；加水后形成厚的白色沉淀，通过过滤将其回收。用Et2O(3×10mL)洗涤，通常能有效除去吡唑环酰化的副产物。
合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法
Figure A200780003292D00552
将ω-溴-链烷酸[5-芳基-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.6mmol，1当量)溶于DMF(4mL)，先后加入碘化钠(0.6mmol，1.0当量)、仲胺(1.5mmol，2.5当量)和二异丙基乙胺(0.6mmol，1当量)。接着将反应物在N2下于+50℃搅拌18小时。
一旦反应完成(通过LC-MS监测)，减压蒸发除去溶剂，将所得油状残余物溶解于DCM(20mL)中，用饱和Na2CO3(2×20mL)溶液和饱和NaCl(2×20mL)溶液洗涤；有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发除去溶剂。将标题化合物通过硅胶柱或制备型HPLC纯化。
一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方 法：酰化-亲核取代反应
Figure A200780003292D00561
向冷却到0℃的ω-溴代烷酰氯(0.94mmol，1当量)在DMA(1mL)的溶液中加入3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑(0.94mmol，1当量)和二异丙基乙胺(1.88mmol，2当量)在DMA(2mL)中的溶液，并将反应物在0℃搅拌1小时。接着加入仲胺(2.35mmol，2.5当量)和NaI(0.94mmol，1当量)。对于3个碳的碳链衍生物而言，反应通常在室温下2小时后完成。对于4个碳的碳链衍生物而言，反应混合物通常在60℃下加热24-48小时。一旦溴-中间体完全转化(通过LC-MS监测)，减压蒸发除去溶剂。将残余物溶于DCM(2mL)并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。减压浓缩有机相，将粗产物从CH3CN中重结晶或通过SiO2柱(梯度从100％DCM到DCM-NH3MeOH 2N溶液8:2)或制备型HPLC(标准酸性条件)纯化。
经氨基酸途径合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用 方法
Figure A200780003292D00562
向胺X(65mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入ω-溴代链烷酸乙酯(26mmol)，并将反应混合物回流10小时。将混合物冷却到室温，滤除所有固体，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液，得到ω-氨基酯，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
向来自上述步骤的粗的ω-氨基链烷酸乙酯(约25mmol)在15mL水中的混悬液中加入NaOH(1.4g，25mmol)，并将混合物加热回流16小时。接着将反应物冷却到室温，在0℃下用6N HCl酸化，减压浓缩。将残余物用EtOH处理，将沉淀的氯化钠滤除。减压蒸发溶剂，得到白色固体状的ω-氨基酸。向ω-氨基酸(7.93mmol)在2，2-二氯乙烷(20mL)的混悬液中加入N，N’-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)，并于室温搅拌该混合物2小时(当所有氨基酸都被活化时，通常观察到混悬液完全溶解)。接着加入3-氨基-5-芳基/杂芳基吡唑(5.29mmol)，将反应物再搅拌10小时。一旦反应完成(通过LC-MS监测)，如果观察到形成两种异构体，则将混合物在50℃加热，直至观察到稳定性较差的异构体转化为标题化合物(通过LC-MS监测)。用饱和Na2CO3溶液洗涤溶剂，萃取并减压蒸发除去溶剂。将粗产物从CH3CN中重结晶或通过SiO2柱或制备型HPLC纯化。
实施例1
5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(2-氯-2＇，3＇-二氟-联苯-4-基)-酰胺
a)5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺
按照通用方法，将4-溴-3-氯苯胺(72mg，0.35mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)溶于DCE(0.5mL)，滴加5-溴戊酰氯(66mg，0.33mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液。在1小时30分钟后，加入氮杂环庚烷(118mg，0.105mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物在+55℃加热4小时。经后处理后，通过制备型HPLC得到甲酸盐形式的标题化合物(23mg，17％)。
C17H24BrClN2O质谱(计算值)[387.75]；(实测值)[M+H+]＝389.28.
LC Rt＝2.34，100％(10分钟方法)
b)5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(2-氯-2＇，3＇-二氟-联苯-4-基)-酰胺
按照微波条件下的交叉偶联反应的通用方法，将5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺(70mg，0.18mmol)和2，3-二氟苯基硼酸(31mg，0.2mmol)溶于乙腈/0.4M Na2CO31/1(各1.5mL)，加入Pd[P(Ph)3]4(11mg，0.01mmol)。在照射20分钟后，经制备型HPLC纯化，得到相应甲酸盐形式的白色固体的标题化合物(23mg，27％)。
C23H27ClF2N2O质谱(计算值)[420.93]；(实测值)[M+H+]＝421.38
LC Rt＝2.04，100％(10分钟方法)
NMR(400MHz，CDCl3)：1.63(4H，s)；1.80(8H，m)；2.43(2H，m)；2.94(2H，m)；3.1(4H，bs)；6.96(1H，m)；7.05-7.02(2H，m)；7.11(1H，d，J＝8)；7.16(1H，d，J＝8.4)；7.53(1H，d，J＝8.4)；7.9(1H，s)；8.56(1H，s，HCOOH)；9.68(1H，s，NH).
实施例2
4＇-{5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-戊酰基氨基}-联苯-3-甲酸酰胺
按照酰胺合成的通用方法以及在微波照射下的交叉偶联反应的通用方法，得到0.07g标题化合物(62％)。
C26H30N4O2质谱(计算值)[430.55]；(实测值)[M+H+]＝431.42
Lc Rt＝1.59，100％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.37-1.45(2H，m)；1.51-1.59(2H，m)；2.17(3H，s)；2.28-2.36(4H，m)；2.62-2.66(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)；7.14(1H，br dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)；7.24(1H，d，J＝8.0Hz)；7.40(1H，br s)；7.48(1H，dd，J＝8Hz，7.6Hz)；7.61-7.7.0(5H，m)；7.78(2H，m)；8.06(1H，s)；8.11(1H，s)；9.96(1H，s).
实施例3
1-(2，2’-二甲氧基-联苯-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
将1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲(按照脲合成的通用方法制备，采用异氰酸酯反应)称重，装入微波容器中(100mg，0.26mmol)并将其溶于乙腈(1mL)。向其中加入2-甲氧基苯基硼酸(47mg，0.312mmol)和四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol)以及碳酸钠溶液(1mL，0.4M)。接着将反应混合物在250psi和90℃条件下暴露于微波照射下20分钟。经LCMS检测反应完成后，将分离的有机相从反应混合物中移出，并使之通过
Figure A200780003292D0058142007QIETU
层。将所收集的粗产物上样于SCX柱，用氨的甲醇溶液(20％氨)洗脱所需化合物。将包含所需化合物的流分合并，干燥，得到标题化合物(30mg，0.073mmol，28％产率)。
C24H33N3O3质谱(计算值)[411.55]；(实测值)[M+H+]＝412
LC Rt＝2.03，98％(10分钟方法)
NMR(400MHz，CDCl3)：1.57-1.67(11H，m)；2.42-2.50(5H，m)；3.29(2H，m)；3.77(6H，s)；5.85(1H，s)；6.61(1H，s)；6.75-6.77(1H，d)；6.95-7.00(2H，m)；7.15(1H，d)；7.21-7.22(1H，m)7.23-7.33(2H，m).
实施例4
5-咪唑-1-基-戊酸(3＇-乙酰氨基-联苯-4-基)-酰胺
a)5-溴戊酸-(4-溴苯基)-酰胺
将4-溴-苯胺(6g，0.035mol)和0.035mol的NEt3(4.87mL)溶于120mL二氯甲烷，并冷却到0℃。
向该溶液中缓慢加入0.038mol5-溴戊酰氯(5.4mL)，将所得混合物在0℃搅拌1小时。
当所有原料消耗后(通过LCMS监测)，将溶液用50mL的0.4M Na2CO3洗涤，通过萃取回收有机层，用Na2SO4干燥。减压蒸发除去溶剂，得到10g白色固体的标题化合物(产率86％)。
C11H13Br2NO质谱(计算值)[335]；(实测值)[M+H+]＝335
Lc Rt＝2.64，100％(5分钟方法)
NMR(400MHz，CDCl3)1.70-2.00(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，7.30-7.50(4H，m).
b)5-咪唑-1-基戊酸-(4-溴苯基)-酰胺
将400mg(1.19mmol)的5-溴戊酸-(4-溴苯基)-酰胺和800mg咪唑(11.7mmol)混悬于2mL甲苯:EtOH 1:1的混合物中。将反应混合物在微波条件下于160℃加热10分钟。减压蒸发除去溶剂，将粗混合物溶于DCM(10mL)，用1M NaOH洗涤两次。用Na2SO4干燥溶液，过滤并除去溶剂，得到白色粉末状的所需产物(240mg产率62％)。
NMR(400MHz，dmso-d6)：7.65(1H，s)，7.56-7.52(2H，m)，7.46-7.42(2H，m)，7.42(1H，m)，6.87(1H，m)，3.95(2H，t，J＝12Hz)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.68(2H，m)，1.55-1.45(2H，m).
c)5-咪唑-1-基-戊酸(3＇-乙酰氨基-联苯-4-基)-酰胺
将1mL的0.4M Na2CO3溶液和1mL DMF的混合物加入装有5-咪唑-1-基戊酸-(4-溴苯基)-酰胺(100mg，0.31mmol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(83.4mg，0.46mmol)和[Pd(PPh3)4](16mg，0.03mmol)的微波管中。将反应混合物在微波条件下于90℃加热20分钟。将混合物用MeOH稀释，并将溶液通过
Figure A200780003292D00601
层。减压蒸发除去溶剂，将粗混合物溶于DCM，用1MNaOH洗涤。有机相通过MgSO4干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂。经SCX纯化，并从EtOAC/Et2O中结晶，得到43mg纯产物(产率37％)。
C22H24N4O2质谱(计算值)[376]；(实测值)[M+H+]＝377
Lc Rt 2.11(10分钟)
纯度98％
NMR(400MHz，dmso-d6)：10.03(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，8.03(1H，m)，7.67(4H，m)，7.63(1H，s)，7.44(1H，m)，6.87(1H，m)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，t，J＝7.2Hz)，1.74(2H，m)，1.53(2H，m).
实施例5
1-(2，2＇-二氟-联苯-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
a)1-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
按照脲合成的通用方法制备(用三光气活化苯胺)。
产率：71％
C16H23BrFN3O质谱(计算值)372；(实测值)[M+H+]＝372-374
Lc Rt＝2.26(100％)，10’
NMR(400MHz，dmso-d6)：128-1.56(10H，m)，2.16-2.38(6H，m)，3.00-3.15(2H，m)，6.30(1H，t)，6.99(1H，dd)，7.46(1H，t)，7.59(1H，dd)，8.81(1H，s).
b)1-(2，2＇-二氟-联苯-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
向1-(4-溴-3-氟-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲(100mg，0.26mmol)在DME/H2O(1.8mL/0.3mL)中的脱气溶液中加入2-氟苯基硼酸(55mg，0.39mmol)、Na2CO3(55mg，0.52mmol)、Pd(OAc)2(6mg，10％mol)和三-邻-甲苯基膦(34mg，20％mol)。将溶液以200W的功率在微波条件下照射20分钟。
有机相用1mL AcOEt稀释并分离。
粗产物用制备型HPLC纯化(36mg，40％产率)。
分子式：C22H27F2N3O
质谱(计算值)[387]；(实测值)[M+H+]＝388
Lc Rt(10分钟方法)＝399，97％
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.27-1.54(10H，m)，2.25-2.44(6H，m)，2.94-3.13(2H，m)，6.33-6.45(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.21-7.30(3H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.16(1H，s)，8.85(1H，s).
实施例6
3＇-氟-4＇-[3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲基]-联苯-3-甲酸酰胺
a)1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲
按照脲合成的通用方法(异氰酸酯)制备。
产率：88％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.22-1.50(10H，m)，2.12-2.37(6H，m)，3.00-3.13(2H，m)，6.62(1H，t)，7.25(1H，d)，7.47(1H，dd)，8.10(1H，t)，8.33(1H，s)
b)3＇-氟-4＇-[3-(4-哌啶-1-基-丁基)-脲基]-联苯-3-甲酸酰胺
向1-(2-氟-4-溴-苯基)-3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲(100mg，0.27mmol)的脱气溶液中加入3-苯甲酰胺-苯基硼酸(66mg，0.44mmol)和Na2CO3(3当量)在20体积(w/v)的乙腈/水(1/1)中的溶液、Pd[(PPh3)]4(10％mol)。
采用以下参数在微波炉中照射溶液：功率200W；升温时间1min；保持时间20min；温度90℃；压力200psi。
分离乙腈相，减压蒸发除去溶剂，并用SCX柱纯化粗产物(以DCM/MeOH、MeOH、NH3/MeOH梯度洗脱)。将包含所需产物的流分合并，减压干燥，继而通过制备型HPLC进一步纯化(产率15％)。
分子式：C22H27F2N3O
质谱(计算值)[387]；(实测值)[M+H+]＝388
Lc Rt(10分钟方法)＝399，97％
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：1.40-1.67(10H，m)，2.26-2.58(6H，m)，3.21-3.27(2H，m)，7.13-7.20(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.30-7.39(1H，m)，7.40-7.51(2H，m)，7.56(1H，s，)，8.11-8.16(1H，m).
实施例7
4＇-{5-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基]-戊酰基氨基}-联苯-3-甲酸酰胺
按照酰胺偶联的通用方法(过量的胺的一锅法，随后为利用硼酸的交叉偶联的通用方法，微波条件)，得到0.07g(产率＝62％)标题化合物。
C26H30N4O2质谱(计算值)[430.55]；(实测值)[M+H+]＝431.42
Lc Rt＝1.59，100％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.37-1.45(2H，m)；1.51-1.59(2H，m)；2.17(3H，s)；2.28-2.36(4H，m)；2.62-2.66(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)；7.14(1H，br dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)；7.24(1H，d，J＝8.0Hz)；7.40(1H，br s)；7.48(1H，dd，J＝8Hz，7.6Hz)；7.61-7.7.0(5H，m)；7.78(2H，m)；8.06(1H，s)；8.11(1H，s)；9.96(1H，s).
实施例8
1-(4＇-甲氧基-联苯-4-基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲
a)1-(4-溴-苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲
在0℃下向1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺(1.07g，6.3mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中缓慢加入4-溴苯基异氰酸酯(1.25g，6.3mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着在室温搅拌3小时。蒸发溶剂，用SCX柱纯化残余物。所得固体用乙醚洗涤。
1.57g；68％
C17H26BrN3O计算值368；实测值368/370
Lc Rt(5分钟)＝1.35，100％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.02(3H，d，J＝6.8Hz)；1.30-1.45(5H，m)；2.13-2.17(5H，m)；2.13-2.17(2H，m)；2.23(4H，br m)；3.57-3.64(1H，m)；5.97(1H，J＝8Hz)；7.29-7.34(4H，m)；8.36(1H，s).
b)1-(4＇-甲氧基-联苯-4-基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲
向1-(4-溴-苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲(0.3g，0.81mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(186mg，1.22mmol)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(8mL)中的脱气混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(47mg，5mmol％)。将反应混合物在微波条件下于90℃加热20分钟。加入乙酸乙酯(1mL)后，分离有机层，并通过scx柱纯化。
0.27g；84％
C17H26BrN3O计算值395；实测值396
Lc Rt(10分钟)＝2.23，100％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.05(3H，d，J＝6.4Hz)；1.33-1.47(10H，m)；2.06-2.18(2H，m)；2.26(4H，br m)；3.61-3.67(1H，m)；3.75(3H，s)；5.95(1H，J＝8Hz)；6.95-6.97(2H，m)；7.39-7.46(4H，m)；7.50-7.52(2H，m)；8.30(1H，s).
实施例9
1-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-脲
a)1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲
在0℃下向2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基胺(1.4g，7.6mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中缓慢加入4-溴苯基异氰酸酯(1.5g，7.6mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟，接着在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，将残余物用乙醚处理并分离固体。将溶液通过SCX柱纯化。所得固体不经进一步纯化而使用。
0.825g(28％)
C18H28BrN3O计算值382；实测值M+382/384
Lc Rt(5分钟)＝1.39
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.80(6H，s)；1.28-1.34(4H，m)；1.41-1.46(4H，m)；2.17-2.21(2H，m)；2.28(4H，br m)；2.90(2H，d，J＝6Hz)；6.15(1H，t，J＝6Hz)；7.33-7.35(4H，m)；8.51(1H，s).
b)1-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-脲
向1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二甲基-4-哌啶-1-基-丁基)-脲(0.11g，0.29mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-4-基)-1H-吡唑(90mg，0.43mmol)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(4mL)中的脱气混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(17mg，5mmol％)。将反应混合物在微波条件下于90℃加热20分钟。在加入乙酸乙酯(1mL)后，分离有机层，先后用scx柱和制备型HPLC纯化。
0.067g；61％
C22H33N5O计算值383；实测值M+384
Lc Rt(10分钟)＝1.61
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.82(6H，s)；1.35-1.40(4H，m)；1.48-1.54(4H，m)；2.40-2.44(2H，m)；2.46-2.50(4H，br m)；2.91(2H，d，J＝6Hz)；3.81(3H，s)；6.32(1H，t，J＝6Hz)；7.33-7.39(4H，m)；7.72(1H，s)；7.97(1H，s)；8.23(1H，s)；8.56(1H，s).
实施例10
1-(4-哌啶-1-基-戊基)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-脲
a)1-(4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-戊基)-脲
在0℃下向4-哌啶-1-基-戊基胺(0.20g，1.18mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中缓慢加入4-溴苯基异氰酸酯(0.23g，1.18mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌5分钟，接着在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物不经进一步纯化而使用。
0.39g；90％
NMR(400MHz，CD3OD)：0.96(3H，d，J＝6.4Hz)；1.25-1.59(10H，m)；2.46-2.55(5H，m)；3.11(2H，t，J＝6.8Hz)；7.25-7.28(2H，m)；7.32-7.36(2H，m).
b)1-(4-哌啶-1-基-戊基)-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-脲
向1-(4-溴-苯基)-3-(4-哌啶-1-基-戊基)-脲(130mg，0.35mmol)和吡啶-3-硼酸(65mg，0.53mmol)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(4mL)中脱气的混合物中加入催化量的Pd[(PPh3)]4(17mg，5mmol％)。将反应混合物在微波条件下于90℃加热10分钟。在加入乙酸乙酯(1mL)后，分离有机层，先后用SCX柱和制备型HPLC纯化。
0.025g；19％
C22H30N4O计算值366；实测值367
Lc Rt(10分钟)＝0.24-0.81
NMR(400MHz，dmso-d6)：0.82(6H，d，J＝6.8)；1.24-1.55(10H，m)；2.46-2.68(5H，m)；3.05-3.09(2H，m)；6.38(1H，t，J＝5.6Hz)；7.41(1H，ddd，J＝8.0Hz，4.8Hz，0.8Hz)；7.49-7.52(2H，m)；7.57-7.60(2H，m)；7.99(1H，ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1.6Hz)；8.21(1H，s)；8.47(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6
Hz)；8.74(1H，s)；8.82(1H，dd，J＝2.0Hz，0.8Hz).
实施例11
1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-[4-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-丁基]-脲
a)1-(4-溴-苯基)-3-[4-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-丁基]-脲
将1-(4-溴-苯基)-3-(4，4-二乙氧基-丁基)-脲(0.72g，2mmol，1当量)在室温下溶于无水DCM(10mL)中，加入蒙脱石K-5(0.145g)。在室温下搅拌反应2小时，直到LC-MS显示完全转化为醛。将反应混合物过滤以除去所有固体，加入三氟丙胺盐酸盐(0.9g，6mmol，3当量)和二异丙基乙胺(1.05mL，6mmol，3当量)，随后加入NaBH(OAc)3(1.2g，4mmol，2当量)。在室温下搅拌反应24小时。一旦反应完成(通过LC-MS监测)，减压蒸发除去溶剂，将所得残余物通过SCX柱纯化，先后以DCM:MeOH 1:1和2M NH3的MeOH溶液洗脱。得到1-(4-溴-苯基)-3-[4-(3，3，3-三氟丙基氨基)-丁基]-脲(0.33g，40％产率)。
C14H19BrF3N3O质谱(计算值)[382.23]；(实测值)[M+H+]＝381.25(ESI-)
LC Rt＝0.63，90％(10分钟方法)
b)1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-[4-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-丁基]-脲
向1-(4-溴-苯基)-3-[4-(3，3，3-三氟丙基氨基)-丁基]-脲(0.11g，0.3mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.0.94g，0.45mmol)在3mL乙腈/0.4M Na2CO3(50/50)中的脱气溶液中加入Pd[(PPh3)]4(0.02mmol)。将溶液在上述的微波条件下照射。分离乙腈层，通过
Figure A200780003292D00661
层过滤。将溶液干燥，通过制备型HPLC纯化产物，得到20mg甲酸盐形式的标题化合物(0.048mmol，16％产率)。
C18H24F3N5O质谱(计算值)[383.42]；(实测值)[M+H+]＝384.21
Lc Rt＝1.48(100％)
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.31(4H，m)；2.43-2.30(2H，m)；2.57-2.55(2H，m)；2.75(2H，m)；3.05(2H，m)；3.81(3H，s)；6.17(1H，bs)；7.38-7.32(4H，m)；7.72(1H，s)；7.97(1H，s)；8.18(1H，s，HCOOH)；8.43(1H，s).
实施例12
4＇-(5-氮杂环庚烷-1-基-戊酰基氨基)-2＇-氯-联苯-3-甲酸酰胺
a)5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺
将4-溴-3-氯苯胺(0.72g，3.5mmol)、三乙胺(0.48mL，3.35mmol)和5-溴戊酰氯(0.44mL，3.32mmol)在室温下于DCE(12mL)中反应2小时；之后加入氮杂环庚烷(1.18mL，10.3mmol)和新的三乙胺(0.48mL，3.35mmol)，在+55℃搅拌反应4小时。反应完成并进行后处理后，标题化合物的纯度足够用于下一步反应(92％纯度)(1.3g，定量产率)。
C17H24BrClN2O质谱(计算值)[387.75]；(实测值)[M+H+]＝387.32/389.28
Lc Rt＝2.83(92％)，10’
b)4＇-(5-氮杂环庚烷-1-基-戊酰基氨基)-2＇-氯-联苯-3-甲酸酰胺
使用催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)，将5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺(0.07g，0.18mmol)和苯甲酰胺-3-硼酸(0.044g，0.27mmol)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(3mL)中反应。
经SCX柱纯化后，得到游离碱形式的标题化合物(0.045g，0.11mmol，60％产率)。
C24H30ClN3O2质谱(计算值)[472.98]；(实测值)[M+H+]＝428.46
Lc Rt＝2.04(100％)，10’
NMR(400MHz，CDCl3)：1.68-1.55(8H，m)；1.77(4H，m)；2.41(2H，m；，2.58(2H，m)；2.67(2H，m)；2.72(2H，m)；7.27(1H，s)；7.49(2H，m)；7.59(1H，s)；7.8(2H，m)；7.85(1H，s)；8.16(1H，bs).
实施例13
5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(2-氟-2＇-甲氧基-联苯-4-基)-酰胺
a)5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺
将4-溴-3-氟苯胺(0.66g，3.5mmol)、三乙胺(0.48mL，3.35mmol)和5-溴戊酰氯(0.44mL，3.32mmol)在室温下于DCE(12mL)中反应2小时；之后加入氮杂环庚烷(1.18mL，10.3mmol)和新的三乙胺(0.48mL，3.35mmol)，在+55℃搅拌反应4小时。反应完成并进行后处理后，标题化合物的纯度足够用于下一步反应(90％纯度)(1.29g，定量产率)。
C17H24BrFN2O质谱(计算值)[371.30]；(实测值)[M+H+]＝371.33/373.35
Lc Rt＝2.23(90％)，10’
b)5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(2-氟-2＇-甲氧基-联苯-4-基)-酰胺
使用催化量的Pd[(PPh3)]4(5mmol％)，将5-氮杂环庚烷-1-基-戊酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺(0.093g，0.25mmol)和2-甲氧基苯基-硼酸(0.057g，0.37mmol)在乙腈/0.4M碳酸钠溶液1/1(4mL)中反应。
通过制备型HPLC纯化后，得到甲酸盐形式的标题化合物(0.025g，0.06mmol，13％产率)。
C24H31FN2O2质谱(计算值)[398.53]；(实测值)[M+H+]＝399.18
Lc Rt＝2.98(98％)，10’
NMR(400MHz，CD3OD)：1.83-1.72(8H，m)；1.9(4H，m)；2.5(2H，m)；3.18(2H，m)；3.37(4H，m)；3.77(3H，s)；6.99(1H，m)；7.06(1H，bs)；7.21(1H，m)；7.25(2H，m)；7.35(1H，m)；7.57(1H，m)；8.49(1H，s，HCOOH).
实施例14
1-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-3-(4＇-甲氧基-联苯-4-基)-脲
a)1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-脲
在0℃下向2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基胺(0.149g，0.78mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中缓慢加入4-溴苯基异氰酸酯(0.153g，0.78mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物30分钟，接着在室温下搅拌，直到反应物全部消耗。溶液通过SCX柱纯化。所得油状物不经进一步纯化而使用(0.218g)。
产率：72％
C16H22BrF2N3O计算值390；实测值M+390/392
Lc Rt(5分钟)＝1.34
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：1.43-1.57(8H，m)；2.02-2.53(8H，m)；7.22-7.43(6H，m).
b)1-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-3-(4＇-甲氧基-联苯-4-基)-脲
向1-(4-溴-苯基)-3-(2，2-二氟-4-哌啶-1-基-丁基)-脲(0.109g，0.28mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.051g，0.34mmol)和Na2CO3(0.042g，0.40mmol)在DME(1.3mL)和水(0.2mL)中的脱气混合物中加入三-邻-甲苯基膦(0.017g，20mmol％)和Pd(OAc)2(0.003g，5％mmol)。将反应混合物在微波条件下于90℃加热10分钟。在加入乙酸乙酯(1mL)后，分离有机层，用scx柱纯化，随后通过SiO2柱纯化(梯度从100％DCM到DCM-NH3在MeOH中的2N溶液9:1)，得到0.010g产物。
产率：9％
C23H29F2N3O2计算值417；实测值M+418/M-416
Lc Rt(10分钟)＝2.23，100％
NMR(400MHz，dmso-d6)：1.47-1.62(6H，m)；2.09-2.22(2H，m)；2.46-2.62(6H，m)；3.64(2H，t，J＝14)；3.81(3H，s)；6.96(2H，d，J＝8.8)；7.40(2H，d，J＝6.8)，7.47-7.51(4H，m).
19F-HNMR(400MHz，dmso-d6)：-118.90(五重峰)
实施例15
5-哌啶-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
a)3-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-氧代-丙腈
按照氨基吡唑合成的通用方法(路线A1)制备产物。
粗产物用SiO2柱(10g)纯化，以100％己烷到己烷-AcOEt 7:3的梯度洗脱，得到1.43g纯产物(产率31％)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：7.97(2H，d)，6.98(1H，d)，4.31(1H，q，J＝7.3Hz)，3.89(3H，s)，1.63(3H，d，J＝7.3Hz).
b)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基胺
按照氨基吡唑合成的通用方法(路线A2)制备产物。
粗产物用SiO2柱(10g)纯化，以100％DCM到DCM-MeOH 8:2的梯度洗脱，得到1.0g纯产物(产率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.37(2H，d)，6.97(2H，d)，3.84(3H，s)，2.03(3H，s).
c)5-哌啶-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-酰胺
按照一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制备产物。
粗产物用SiO2柱(2g)纯化，以100％DCM到DCM-NH3(2N在MeOH中的溶液)95:5的梯度洗脱。
接着将所得粗产物再通过制备型HPLC纯化，得到54mg纯产物(产率7％)。
C21H30N4O2
质谱(计算值)[370]；(实测值)[M+H+]＝371
LC Rt＝1.61，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：9.57(1H，s)，8.12(1H，s)，7.47(2H，d)，7.02(2H，d)，3.78(3H，s)，2.41(4H，宽峰)，2.37(2H，m)，2.29(2H，t)，1.91(3H，s)，1.57(2H，m)，1.50(6H，m)，1.38(2H，m).
实施例16
N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)4-哌啶-1-基-丁酸乙酯
向哌啶(5.4g，65mmol)在甲苯(15mL)的溶液中加入4-溴丁酸乙酯(3.8mL，26mmol)，将反应混合物回流10小时。将混合物冷却到室温，将存在的白色固体(溴化哌啶鎓)滤除，用乙醚洗涤。滤液减压浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
C11H21NO2
质谱(计算值)[199]；(实测值)[M+H+]＝200
LC Rt＝0.2，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.22-1.25(3H，m)，1.46-1.47(2H，m)，1.57-1.63(4H，m)，1.78-1.84(2H，m)，2.30-2.35(4H，m)，2.42(4H，m，broad)，4.08-4.14(2H，m).
b)4-哌啶-1-基-丁酸
向从上述步骤得到的粗的4-哌啶-1-基-丁酸乙酯(约25mmol)在15mL水中的混悬液中加入NaOH(1.4g，25mmol)，并将混合物加热回流16小时。接着将反应冷却到室温，在0℃下用6N HCl酸化溶液，减压浓缩。残余物用EtOH处理，并滤除沉淀的氯化钠。减压蒸发溶剂，得到2.8g白色固体的标题化合物，步骤a)和b)的总产率为58％。
C9H17NO2
质谱(计算值)[171]；(实测值)[M+H+]＝172
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：1.44-1.51(2H，m)；1.64-1.80(6H，m)；2.22-2.25(2H，m)；2.75-2.78(2H，m，宽峰)；2.91-2.94(2H，m，宽峰)；3.30-3.40(2H，m).
c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
向4-哌啶-1-基-丁酸(1.32g，7.93mmol)在2，2-二氯乙烷(20mL)的混悬液中加入N，N’-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时(当所有氨基酸被活化后，通常观察到混悬液完全溶解)。接着加入3-氨基-5-(4-甲氧基苯基)吡唑(1g，5.29mmol)，将反应物再搅拌10小时。一旦反应完成(通过LC-MS监测)，观察到形成两种异构体，将混合物在50℃加热，直至观察到稳定性较差的异构体转化为标题化合物为止(通过LC-MS监测)。用饱和Na2CO3溶液洗涤溶剂，萃取并减压蒸发除去溶剂。粗产物从乙腈中结晶，得到1.2g标题化合物(产率：70％)。
C19H26N4O2
质谱(计算值)[342]；(实测值)[M+H+]＝343
LC Rt＝1.54，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：1.34-1.40(1H，m)；1.52-1.55(1H，m)；1.62-1.75(6H，m)；1.94-1.98(2H，m)；2.37-2.40(2H，m)；2.81-2.88(2H，m)；2.97-3.03(2H，m)；3.39-3.42(2H，m)；3.77(3H，s)；6.77(1H，s)；6.98(2H，d，J＝8.8Hz)；7.61(2H，d，J＝8.8Hz)；10.47(1H，s)，12.66(1H，s).
实施例17
N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基-丁酰胺
a)3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈
在N2下向可从商业上购买的3-甲氧基-苯甲酸乙酯(3.2g，18mmol)在无水甲苯(25mL)的溶液中小心加入NaH(50-60％在矿物油中的分散液，1.44g，36mmol)。在90℃加热混合物，并滴加无水CH3CN(4.45mL，85.2mmol)。加热反应18小时，产物以Na盐形式从反应混合物中沉淀。将反应冷却至室温，过滤所形成的固体并用乙醚洗涤，接着将其重新溶于水中，将溶液用2N HCl溶液酸化至pH 3，此时观察到标题化合物沉淀。从水溶液中过滤固体，得到1.57g标题产物(50％产率)。
C10H9NO2
质谱(计算值)[175]；(实测值)[M+H+]＝176
LC Rt＝1.69，94％(5分钟方法)
b)5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
向3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈(8.96mmol)在纯EtOH(20mL)的溶液中加入肼一水合物(0.52mL，15mmol)，将反应物加热回流18小时。接着将反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。
粗产物用乙醚处理并过滤，得到1.4g标题产物(83％产率)。
C10H11N3O
质谱(计算值)[189]；(实测值)[M+H+]＝190
LC Rt＝1.13，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：3.82(3H，s)；5.93(1H，s)；6.86-6.88(1H，m)；7.19-7.31(3H，m).
c)N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基-丁酰胺
在N2下将4-溴丁酰氯(0.104mL，0.9mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液冷却到-10℃(冰/水浴)；将5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(170mg，0.9mmol)和二异丙基乙胺(0.315mL，1.8mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液加入。完全转化为中间体4-溴-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(通过LC-MS监测)后，加入吗啉(0.079mL，0.9mmol)并将混合物在60℃加热16小时。将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤。减压浓缩有机相，将粗产物通过SiO2柱纯化(从乙腈100％到MeCN/MeOH，NH3 90/10的梯度)。收集包含标题化合物的流分，得到17mg(5.5％产率)标题化合物。
C18H24N4O3
质谱(计算值)[344]；(实测值)[M+H+]＝345
LC Rt＝1.36，95％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.77-1.85(2H，m)；2.34-2.40(8H，m)；3.59-3.62(4H，m)；3.76(3H，s)；6.79-6.85(2H，m)；7.15-7.29(3H，m).
实施例18
4-氮杂环庚烷-1-基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺
在N2下将4-溴丁酰氯(0.104mL，0.9mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液冷却到-10℃(冰/水浴)；将5-(3-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(170mg，0.9mmol)和二异丙基乙胺(0.315mL，1.8mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液加入。完全转化为ω-溴代酰胺中间体后(通过LC-MS监测)，加入0.101mL氮杂
Figure A200780003292D0073142622QIETU
到溶液中，将混合物在60℃下搅拌16小时。
将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤。减压浓缩有机相，粗产物通过SiO2柱纯化(从乙腈100％到MeCN/MeOH，NH3 90/10的梯度)。收集包含标题产物的流分，通过制备型HPLC进行进一步纯化，得到20mg其甲酸盐形式的标题化合物(5.5％产率)。
C20H28N4O2
质谱(计算值)[356]；(实测值)[M+H+]＝357
LC Rt＝1.71，99％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.65-1.68(4H，m)；1.80-1.90(4H，m)；1.97-2.04(2H，m)；2.49-2.52(2H，m)；3.12-3.16(2H，m)；3.24-3.30(4H，m，宽峰)；3.75(3H，s)；6.76(1H，s)；6.82-6.85(1H，m)；6.13-6.15(2H，m)；6.23-6.27(1H，m)；8.37(1H，s，甲酸盐).
实施例19
4-氮杂环庚烷-1-基-N-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丁酰胺
按照一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制备。从商业上可购买的5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺开始，按照所述方法，在制备型HPLC纯化后，回收到25mg其甲酸盐形式的标题化合物(7％产率)。
C20H28N4O2
质谱(计算值)[344]；(实测值)[M+H+]＝345
LC Rt＝1.69，100％(10分钟方法).
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.66-1.69(4H，m)；1.80-1.90(4H，m，宽峰)；1.97-2.05(2H，m)；2.52-2.54(2H，m)；3.12-3.18(2H，m)；3.25-3.30(4H，m，宽峰)；6.67(1H，s，宽峰)；7.08-7.12(2H，m)；7.59-7.63(2H，m)；8.43(1H，s，甲酸盐).
实施例20
N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)3-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈
按照3-氧代丙腈的通用方法(路线A1)合成该氧代丙腈。
C9H8N2O
质谱(计算值)[160]；(实测值)[M+H+]＝161
LC Rt＝0.63，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：2.55(3H，s)；4.65(2H，s)；7.43-7.45(m，1)；8.13-8.16(1H，m)；8.94-8.95(1H，m).
b)5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基胺
按照路线A2所述的通用方法合成氨基吡唑。
C9H10N4
质谱(计算值)[174]；(实测值)[M+H+]＝175
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
c)N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
按照一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制备，在制备型HPLC纯化后，得到19mg(6％产率)其甲酸盐形式的标题化合物。
C18H25N5O
质谱(计算值)[327]；(实测值)[M+H+]＝328
LC Rt＝0.33，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.40-1.90(6H，m)；2.30-2.54(5H，m)；3.05-3.09(4H，m)；3.20-3.24(2H，m)；6.72(1H，s，宽峰)；7.30(1H，d J＝8.0Hz)；7.92-7.94(1H，m)；8.35(1H，s，甲酸盐)；8.67(1H，s).
实施例21
N-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)3-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙腈
按照3-氧代丙腈的通用方法(路线A1)合成该氧代丙腈。
C9H8N2O
质谱(计算值)[160]；(实测值)[M+H+]＝161
LC Rt＝0.63，100％(5分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：2.55(3H，s)；4.65(2H，s)；7.43-7.45(m，1)；8.13-8.16(1H，m)；8.94-8.95(1H，m).
b)5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基胺
按照路线A2所述的通用方法合成氨基吡唑。
C9H10N4
质谱(计算值)[174]；(实测值)[M+H+]＝175
LC Rt＝0.23，100％(5分钟方法)
c)N-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
按照一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制备，在制备型HPLC纯化后，得到25mg其甲酸盐形式的标题化合物(7.4％产率)。
C18H25N5O
质谱(计算值)[327]；(实测值)[M+H+]＝328
LC Rt＝0.33，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.52-1.70(2H，m，宽峰)；1.72-1.84(4H，m，宽峰)；1.98-2.06(2H，m)；2.45(3H，s)；2.48-2.54(2H，m)；3.04-3.10(4H，m)；3.20-3.24(2H，m，宽峰)；6.74(1H，s，宽峰)；7.88(1H，s)；7.28(1H，s)；8.37(1H，s，甲酸盐)；8.67(1H，s).
实施例22
4-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺
a)6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯
向6-甲氧基-萘-2-甲酸(1.01g，5mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入催化量的硫酸。接着将混合物在80℃加热8小时。反应完成后(通过LCMS监测)，将溶液缓慢冷却，观察到产物沉淀。过滤白色固体，得到1.01g(94％产率)标题化合物。
C13H12O3
质谱(计算值)[216]；(实测值)[M+H+]＝217
LC Rt＝2.43，100％(5分钟方法)
b)3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧代-丙腈
向6-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(1.0g，4.7mmol)在无水甲苯(8mL)的溶液中加入NaH(0.55mg，9.4mmol)，并将混合物在90℃加热。向该热溶液中滴加乙腈(1.2mL)。接着加热反应18小时，产物以其钠盐形式从反应混合物中沉淀。
将反应冷却到室温，首先过滤所形成的固体，用乙醚洗涤，接着将其溶于水，溶液用2N HCl酸化至pH3，随后观察到标题化合物沉淀。从水溶液中过滤固体，得到1.1g标题化合物(100％产率)。
C13H12O3
质谱(计算值)[225]；(实测值)[M+H+]＝226
LC Rt＝2.13，90％(5分钟方法)
c)5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基胺
向3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧代-丙腈(1.1g，4.8mmol)在纯EtOH(10mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.96mL，19.2mmol)，并将反应物加热回流18小时。将反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。粗产物用乙醚处理并过滤，得到0.95g标题化合物(83％产率)。
C14H13N3O
质谱(计算值)[239]；(实测值)[M+H+]＝240
LC Rt＝1.49，90％(5分钟方法)
d)4-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-(6-甲氧基-萘-2-基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺
按照合成ω-溴-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法和合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用方法，通过制备型HPLC纯化，得到15mg(3％产率)其甲酸盐形式的标题化合物。
C25H31N5O3
质谱(计算值)[449]；(实测值)[M+H+]＝450
LC Rt＝1.91，100％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：1.88-2.0(4H，m)；2.06(3H，s)；2.48-2.52(2H，m)；2.94-3.02(2H，m)；3.08-3.18(4H，m)；3.52-3.58(2H，m)；3.64-3.72(2H，m)；3.82(3H，s)；6.78-6.82(1H，m)；7.04-7.10(1H，m)；7.16-7.18(1H，m)；7.62-7.78(3H，m)；7.98-8.02(1H，m)；8.28(1H，s，甲酸盐).
实施例23
6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-己酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
按照一锅法合成ω-氨基-链烷酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-酰胺的通用合成方法制备产物。在N2下将5-溴己酰氯(0.144mL，0.94mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液冷却到-10℃(冰/水浴)；将5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基胺(178mg，0.94mmol)和二异丙基乙胺(0.324mL，1.88mmol)在无水DMA(1mL)中的溶液加入。
将反应物在0℃搅拌1小时，接着加入1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-乙酮(0.310mL，2.35mmol)和NaI(0.94mmol，1当量)。
在60℃加热反应混合物，直到LC-MS分析显示溴代-中间体完全转化，此时将反应物冷却，减压蒸发除去溶剂。将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和Na2CO3溶液洗涤。
减压浓缩有机相，将一半的粗产物通过SiO2柱纯化(梯度为从100％DCM到DCM-NH3MeOH 2N溶液8:2)。收集包含标题化合物的流分(35mg)。
C23H33N5O3
质谱(计算值)[427]；(实测值)[M+H+]＝428
LC Rt＝1.61，96％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，dmso-d6)：1.24-1.29(2H，m)；1.36-1.44(2H，m)；1.54-1.58(2H，m)；1.62-1.76(2H，m)；1.94-1.96(3H，m)；2.25-2.28(2H，m)；2.35-2.41(2H，m)；2.51-2.54(2H，m)；2.60-2.62(1H，m)；3.38-3.44(5H，m)；3.77(3H，s)；6.73(1H，s)；6.98(2H，d，J＝8.8Hz)；7.61(2H，d，J＝8.8)；10.32(1H，s).
实施例24
N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酰胺
a)4-溴-2-甲基-丁酸甲酯
将4-溴-2-甲基-丁酸(2.16g，1当量，按照J.Am.Chem.Soc.1990，112，2755所述方法制备)溶于MeOH(10mL)，加入几滴浓H2SO4。将反应搅拌回流16小时。反应完成后(通过LC-MS监测)，减压蒸发除去MeOH，将油状残余物用水稀释，用10％NaOH将pH调至9，用Et2O(2×20mL)萃取产物，用Na2SO4干燥。在除去溶剂后，得到无色油状的标题化合物(1.29g，55％产率)。
NMR(400MHz，CDCl3)：1.19(3H，d)；1.94-1.89(2H，m)；2.29-2.23(2H，m)；3.43-3.40(1H，m)；3.69(3H，s).
b)2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸盐酸盐
将4-溴-2-甲基-丁酸甲酯(1.29g，1当量)溶于甲苯(15mL)，加入哌啶(1.07mL，3当量)；搅拌反应3小时。反应完成后(通过LC-MS监测)，减压蒸发除去甲苯，将粗的酯溶于1M NaOH(14mL，1.1当量)和MeOH(2mL)中。将反应搅拌回流16小时；水解完成后，减压浓缩反应物，用6N HCl将pH调至4。加入EtOH帮助NaCl沉淀。过滤有机相，减压蒸发除去EtOH。所得油状物用2M HCl的Et2O溶液处理，得到2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸盐酸盐(0.96g，66％产率)。
C10H19NO2
质谱(计算值)[185.27]；(实测值)[M+H+]＝186.27
LC Rt＝0.23，95％(5分钟方法)
c)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酰胺
将2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸盐酸盐(0.45g，1.2当量)混悬于1，2-DCE(15mL)中，加入三乙胺(0.29mL，1.2当量)；一次性加入1，1’-羰基二咪唑(0.303g，1.1当量)，在室温下搅拌反应2小时。接着加入5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(0.325g，1当量)，并在室温下再搅拌反应16小时。反应完成后(通过LC-MS监测)，减压蒸发除去溶剂，将粗的酰胺通过柱色谱(Flash-SI 10g；CH3CN:MeOH 9:1，CH3CN:2N NH3 MeOH 9:1)纯化，得到粘稠的无色油状的标题化合物(0.120g，0.33mmol)。
C20H28N4O2
质谱(计算值)[356.48]；(实测值)[M+H+]＝357.25
LC Rt＝1.67，97％(10分钟方法)
NMR(400MHz，dmso-d6)；1.18(3H，d)；1.35-1.31(2H，m)；1.46-1.41(4H，m)；1.77-1.72(1H，m)；2.19-2.16(2H，m)；2.27-2.23(4H，m)；2.61-2.58(2H，m)；3.76(3H，s)；6.76(1H，s)；6.92(2H，d)；7.61(2H，d)；10.33(1H，s).
实施例25
N-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-哌啶-1-基-丁酰胺
向4-哌啶-1-基-丁酸(200mg，1.17mmol，1.0当量)在1，2-二氯乙烷(2mL)的混悬液中加入N，N’-羰基二咪唑(179.9mg，1.11mmol，0.95当量)，并将混合物在室温下搅拌1小时，直到氨基酸完全活化并且混悬液溶解为止。加入4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺(按照JOC 1994，59，24，7299报道的方法制备；110.5g，0.58mmol，0.50当量)，在50℃搅拌反应1天。该缓慢的转化反应通过LC-MS监测。将另一份活化的酸(200mg的4-哌啶-1-基-丁酸和179.9mg的羰基二咪唑，在2mL的1，2-二氯乙烷中)加入，将反应在50℃再搅拌2天。
减压蒸发溶剂，将粗混合物通过制备型HPLC纯化，得到产物和未反应的4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基胺的9:1混合物。将粗产物用异氰酸酯树酯和SCX柱处理纯化，得到78.0mg(产率：39％)白色固体的标题化合物。
C19H26N4O2质谱(计算值)[342]；(实测值)[M+H+]＝343
LC Rt＝1.00(和溶剂前沿)，99％(10分钟方法)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.30-1.36(2H，m)；1.43-1.49(4H，m)；1.67-1.75(2H，m)；2.22-2.34(8H，m)；3.73(3H，s，-OCH3)；6.87(2H，d，J＝8.8Hz)；7.10(1H，s)；7.60(2H，d，J＝8.8Hz)；11.26(1H，s，NHCO)，11.52(1H，s，NH).
13C-NMR(400MHz，DMSO)：21.54(1C)；23.63(1C)；24.92(2C)；33.24(1C)；53.6(1C，-OCH3)；55.02(2C)；57.46(1C)；113.88(2C)；125.18(2C)，141.13(1C)；157.67(1C)；162.33(2C)；163.66(1C)；171.15(1C，CO).
表1-实施例26-171
表1显示了所选择的合成的化合物，它们按照表中最后一栏所述的方法和在实验方法中通过实施例1-25的合成而详述的方法来制备。
当化合物被说明为HCl盐时，该盐是通过将游离碱溶于甲醇并加入1当量的1M HCl的乙醚溶液，随后蒸发溶剂而形成的。当化合物被说明为HCOOH(甲酸)盐时，该化合物是通过制备型HPLC纯化的。
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生物学活性
α7烟碱型乙酰胆碱受体的克隆与稳定表达重组α7nAChR的细胞系的 产生
采用标准的分子生物学技术，从大鼠脑cDNA文库克隆了编码α7烟碱型乙酰胆碱受体的全长cDNA。然后将该大鼠受体转染大鼠GH4C1细胞，克隆并利用测量细胞内钙浓度变化的FLIPR试验对其功能性的α7烟碱型受体表达进行分析。将应用激动剂(烟碱)后表现出最高的钙介导荧光信号的细胞克隆进一步亚克隆，随后用德克萨斯红-标记的α-银环蛇毒素(BgTX)进行染色，使用共聚焦显微镜对α7烟碱型乙酰胆碱受体表达的水平和均匀性进行分析。然后将三个细胞系进行扩增并对一个细胞系进行药理学特征鉴定(参见下面的表2)，随后将其用于化合物筛选。
表2-采用功能性FLIPR试验对GH4C1细胞中稳定表达的α7nAChR进行的药理学鉴定
 
化合物 EC50[μM]
乙酰胆碱 3.05±0.08(n＝4)
胆碱 24.22±8.30(n＝2)
野靛碱 1.21±0.13(n＝5)
DMPP 0.98±0.47(n＝6)
地棘蛙素 0.012±0.002(n＝7)
烟碱 1.03±0.26(n＝22)
用于初筛和浓度-效应分析的功能性FLIPR测定方法的开发
使用稳定的重组GH4C1细胞系，建立稳定的功能性FLIPR试验(Z＇＝0.68)以筛选α7烟碱型乙酰胆碱受体。该FLIPR系统允许使用Ca2+敏感的荧光染料(如Fluo4)测量活细胞中的实时Ca2+-浓度变化。该手段可以筛选GH4C1细胞中稳定表达的α7 nAChR通道的激动剂和拮抗剂。
细胞培养
使用稳定转染大鼠-α7-nAChR的GH4C1细胞(见上)。这些细胞粘着性差，因此用聚-D-赖氨酸对细胞培养瓶和板子进行预处理。使细胞在装有30mL培养基的150cm2T-培养瓶中在37℃和5％CO2下进行生长。
数据分析
使用IDBS Xlfit4.1软件包，利用S形浓度-效应(可变斜率)方程计算EC50和IC50值：
Y＝底+((顶-底)/(1+((EC50/X)^Hill斜率))
对试验的验证
用α7nAChR激动剂烟碱、野靛碱、DMPP、地棘蛙素、胆碱和乙酰胆碱对功能性FLIPR试验进行验证。在0.001至30μM的浓度范围内获得了浓度-效应曲线。在表2中列出了所得的EC50值，所获得的激动剂的强弱次序与公开数据(Quik等人，1997)(22)一致。
以1μM至0.01nM的浓度，使用特异性的α7nAChR拮抗剂MLA(甲基牛扁碱)和10μM的竞争性烟碱浓度一起进一步对该试验进行了验证。在9个独立的实验中算出IC50值为1.31±0.43nM。
用于选择性检验的功能性FLIPR测定法的建立
建立功能性FLIPR测定法以检验化合物对α1(肌肉)和α3(神经节)nACh受体以及结构上相关的5-HT3受体的选择性。为了测定对源于横纹肌肉瘤的TE 671细胞系中天然表达的α1受体的活性，使用一种利用膜电势敏感性染料的测定法，而对α3的选择性通过使用天然SH-SY5Y细胞系的钙监测试验来测定。为了检验对5-HT3受体的选择性，在HEK293细胞中构建表达人5-HT3A受体的重组细胞系，并使用监测钙的FLIPR测定法。
化合物的筛选
在利用表达α7nAChR的稳定重组GH4C1细胞系进行的功能性FLIPR初筛试验中，所述的实施例1-171的化合物表现出激动剂活性。所确定的最强的先导化合物(Hits)通过获得浓度-效应曲线进行进一步的验证。在功能性FLIPR筛选试验中测得的实施例1-153的化合物效能为10nM至30μM，其中多数化合物表现出10nM至10μM的效能。
还证明了最佳的例举的化合物对α1nACh、α3nACh受体以及5HT3受体具有选择性。
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Claims (18)

1.式(I)的化合物
Figure A200780003292C00021
其中
w、h和k各自独立地是0、1、2或3，条件是3≤w+h+k≤5；
在k>1时，K1和K2连接在相同或不同的碳原子上，各自独立地表示氢；卤素；(C1-C5)烷基、烷氧基、氟代烷基、亚烷基、氟代亚烷基；羟基烷基；或K1和K2一起形成亚烷基或氟代亚烷基基团；或K1和K2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基基团；或者当k≥2时，两个Ok的碳原子可以形成不饱和键；或者当w是1、2或3并且k是1时，K1和K2可以与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团；
j是0、1或2；
X是下述基团
Figure A200780003292C00022
Z是CH2、N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
p是0、1、2或3；
n是0、1或2；
s是1或2；
q和q’各自独立地是1到4的整数；
T’各自独立地代表羟基；巯基；氨基；氰基；硝基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者，当p是2或3时，两个T’取代基形成5到8元螺环或稠环；
U和U’各自独立地代表
氢；氰基；羟基；氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基基团；直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被下述基团所取代:羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、氧代、三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基、单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；
任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代的连接着5到10元芳基或杂芳基基团的直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链:羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、三卤甲基、三卤甲氧基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基、直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基、氨甲酰基、(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、氨磺酰基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基、单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；
任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代的5到10元芳环或杂芳环:羟基；卤素；巯基；氨基；氰基；硝基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基-、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；氨甲酰基；(C5-C10)芳基-或杂芳基磺酰基氨基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基；单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基；氨磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；
-Y-Q-是-C(＝O)NH-Q-或-NH-C(＝O)-NH-Q；
Q是5到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基，单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨基羰基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-(C5-C10)芳基-或杂芳基氨磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基、巯基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基。
条件是当k是0且w和h的总和是4时，T’是巯基；氨基；三卤烷基；羟基烷基；(C1-C6)氨基烷基；巯基烷基；烷硫基；烷氧基羰基；烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基，或j≠0；并且当j是0且w、h和k的总和是4时，K1和K2不都是氢；
并且排除以下化合物:
1-[4-(2-氨基-噻唑-5-基)-苯基]-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲；1-(联苯-4-基)-3-(5-(螺(茚满-1，4′-哌啶-10-基)-戊基)-脲；1-(联苯-4-基)-3-(4-(螺(茚满-1，4′-哌啶-10-基)-丁基)-脲；3-{4-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；3-{4-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-脲基]-苯基}-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；
1-[4-(8-环丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；1-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙基)-3-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-脲；1-[4-(8-环丙基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；1-[4-(8-甲基氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-苯基]-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；N-联苯-4-基-4-哌嗪-1-基-丁酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中:
w、h、k、K1、K2、j、p、q、q’和Y如权利要求1所述，
X是
Figure A200780003292C00061
z选自CH2、N、O；
当p大于1时，T’各自独立地代表羟基；氨基；氰基；硝基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、氨基烷基、巯基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷硫基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；或者当p是2或3时，两个T’取代基形成5到8元螺环或稠环；
U和U’各自独立地代表氢；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被羟基、氧代、三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、吡啶基、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基、单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基；
Q是6到10元芳环或杂芳环；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；羟基；巯基；氰基；硝基；氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基、单-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基；
3.如权利要求2所述的化合物，其中:
K1、K2、j、p、q、q’、T’、U、U’、Q、R、R’和Y如权利要求2所定义，
w、h和k各自独立地是0、1、2或3，条件是w+h+k＝4；
X是
z选自CH2、N、O。
4.如权利要求3所述的化合物，其中:
h、w、Q和Y如权利要求3所定义
k是0
X是下式的基团:
Figure A200780003292C00072
U和U’各自独立地代表氢；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、氮杂烷基、氧杂烷基链，其任选地被三卤甲基、三卤甲氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、吡啶基所取代；
j是0或1；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；羟基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
R’代表卤素；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中:
j、q、q’、Q和Y如权利要求3所定义；
K1和K2各自独立地代表氢；卤素；(C1-C3)烷基、烷氧基；
X是下式的基团:
Figure A200780003292C00081
z是CH2、N、O；
p是0或1；
T’代表直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；羟基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基或烷基羰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；羟基；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基，单-或二-(C1-C3)烷基氨基-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷硫基-(C1-C3)烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中:
j、Q和Y如权利要求5所定义；
K1和K2各自独立地代表氢；卤素；(C1-C3)烷基；
X是下式的基团:
Figure A200780003292C00091
z是CH2、N；
q和q’各自独立地是1到3的整数；
T’代表直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷基羰基；
R代表5到10元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；三卤甲基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中:
Q、j和R如权利要求6所定义
Y是-C(＝O)NH-。
8.如权利要求7所述的化合物，其中:
Q是苯基或吡啶基环；
j是1或2；
R代表苯基、吡啶基、吡唑基环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中:
Q和R如权利要求6所定义
Y是-NH-C(＝O)-NH-。
10.如权利要求9所述的化合物，其中:
Q是苯基或吡啶基；
R代表苯基、吡啶基或吡唑环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基。
11.如权利要求2所述的化合物，其中:
j、T’、q、q’、p、R、R’、Q和Y如权利要求2所定义；
w、h和k各自独立地是0、1、2或3，条件是w+h+k＝3
X是
Figure A200780003292C00101
12.如权利要求11所述的化合物，其中:
w、h、k、j、p和Q如权利要求11所定义；
q和q’各自独立地是1到3的整数；
当p>1时，T’各自独立地代表羟基；氰基；氧代；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、三卤烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨基磺酰基；氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷基磺酰基氨基；单-或二-(C1-C3)烷基氨磺酰基；(C1-C3)磺酰基；
-Y-是-NH-C(＝O)-NH-；
R代表5到6元芳环或杂芳环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；羟基；氰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、三卤烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基磺酰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基磺酰基；单-或二-直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨磺酰基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基；
当j＝2时，R’各自独立地代表卤素；三卤甲基；三卤甲氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷氧基；
13.如权利要求12所述的化合物，其中:
k是0
p是0或1；
当p大于1时，T’各自独立地代表直链、支链或环状的(C1-C3)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
Q是苯基或吡啶基；
j是0或1；
R代表苯基或吡啶基环，其任选地被一个或多个独立地选自下述的基团所取代:卤素；羟基；直链、支链或环状的(C1-C6)烷基、烷氧基；直链、支链或环状的(C1-C3)烷基羰基氨基；单-或二-、直链、支链或环状的(C1-C3)烷基氨基羰基；氨甲酰基；
R’代表卤素。
14.包含如权利要求1-13所述的化合物与可药用的载体或赋形剂的药物组合物。
15.如权利要求1-13所述的化合物在制备治疗神经性疾病、精神疾病、认知障碍、免疫性疾病和炎性疾病的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其用于治疗神经变性疾病，特别是阿尔茨海默病。
17.治疗或预防涉及α7 nAChR的疾病、病症或功能障碍的方法，该方法包括向需要其的个体施用有效量的如权利要求1-13所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其用于预防或治疗精神疾病或神经变性疾病，特别是老年痴呆、注意力不足症、阿尔茨海默病和精神分裂症。
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