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CN101374803A - 环状胺衍生物及其用途 - Google Patents

环状胺衍生物及其用途 Download PDF

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CN101374803A
CN101374803A CNA2006800530020A CN200680053002A CN101374803A CN 101374803 A CN101374803 A CN 101374803A CN A2006800530020 A CNA2006800530020 A CN A2006800530020A CN 200680053002 A CN200680053002 A CN 200680053002A CN 101374803 A CN101374803 A CN 101374803A
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CN
China
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alkyl
aryl
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compound
heteroaryl
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Pending
Application number
CNA2006800530020A
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English (en)
Inventor
哈里·芬奇
尼古拉斯·C·雷
莫尼克·B·范尼尔
菲利普·史密斯
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Argenta Discovery Ltd
Original Assignee
Argenta Discovery Ltd
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Abstract

具有毒蕈碱M3受体调节活性的式(I)化合物；式(I)中，R1为C1－C6－烷基或氢原子；和R2为氢原子或基团－R5，或基团－Z－Y－R5，或基团－Z－NR9R10，或基团－Z－N(R9)C(O)R11；和R3为孤对电子，或C1－C6－烷基；R4选自式(a)、(b)、(c)或(d)基团中的一种；式(a)、(b)、(c)或(d)中，Z为C1－C16－亚烷基、C2－C16－亚链烯基或C2－C16－亚炔基；Y为化学键或氧原子；R5为C1－C6－烷基、芳基、芳基烷基；芳基－稠合的－环烷基、芳基－稠合的－杂环烷基、杂芳基、芳基(C1－C8－烷基)－、杂芳基(C1－C8－烷基)－、环烷基或杂环烷基；R6为C1－C6－烷基或氢原子；R7a和R7b为C1－C6－烷基或卤素；n和m独立地为0、1、2或3；R8a和R8b独立地选自芳基、芳基－稠合的－杂环烷基、杂芳基、C1－C6－烷基、环烷基和氢；R8c为－OH、C1－C6－烷基、羟基－C1－C6－烷基，或氢原子；R8d为C1－C6－烷基或氢原子；R9和R10独立地为氢原子、C1－C6－烷基、芳基、芳基－稠合的－杂环烷基、芳基－稠合的－环烷基、杂芳基、芳基(C1－C6－烷基)－或杂芳基(C1－C6－烷基)－；或R9和R10与它们相连的氮原子一起形成4－8个原子的杂环，任选还含有另外的氮或氧原子；R11为C1－C6－烷基或氢原子；Ar1为芳基、杂芳基或环烷基；Ar2独立地为芳基、杂芳基或环烷基；以及Q为氧原子、－CH2－、－CH2CH2－或化学键。

Description

环状胺衍生物及其用途
发明领域
本发明涉及二环[2.2.1]庚-2-基胺衍生物，药物组合物，它们的制备方法以及在治疗由M3毒蕈碱受体介导的疾病例如呼吸疾病中的用途。
发明背景
抗胆碱能药物阻止经过副交感神经各种刺激的通道或者由该通道引起的各种效应。这也是这类化合物通过阻断与毒蕈碱胆碱能受体的结合而能够抑制乙酰胆碱(Ach)活动的结果。
存在被称作M1-M5的五种毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)亚型，它们分别是不同基因的产物，各自显示出其独特的药理性质。mAChRs广泛分布于脊椎动物器官中，这些受体可以同时对抑制和刺激作用进行调节。例如，在可见于气道、膀胱和胃肠道的平滑肌中，M3mAChRs可以调节收缩反应(有关综述参见Caulfield，1993，Pharmac.Ther.，58，319-379)。
在肺部，毒蕈碱受体M1、M2和M3已被证实是重要的，且分布于气管、支气管、粘膜下腺和副交感神经节中(有关综述参见Fryer和Jacoby，1998，AmJ Resp Crit Care Med.，158(5之3)S 154-160)。位于气道平滑肌的M3受体可以调节收缩，从而产生支气管收缩。刺激分布于粘膜下腺的M3受体导致粘液分泌。
在多种不同病理生理状态包括哮喘和COPD中，已经注意到通过毒蕈碱性乙酰胆碱受体的信号有所增强。在COPD中，迷走神经功能可能得到增强(Gross等人.1989，Chest；96:984-987)，和/或因为各种几何学原因也可能引起更大程度的闭塞(如果适用于出现水肿或充满粘液的气道壁表面的话)(Gross等人1984，Am Rev Respir Dis；129:856-870)。此外，炎性病症可能引起抑制性M2受体活性降低，这将导致在刺激迷走神经之后的乙酰胆碱释放水平升高(Fryer等人，1999，LifeSci.，64，(6-7)449-455)。所产生的M3受体活性增强导致气道闭塞更趋严重。因此，鉴别出强效的毒蕈碱受体拮抗剂可用于治疗性处理其中涉及M3受体活性增强的疾病状态。实际上，现代治疗策略目前支持常规性使用M3拮抗剂支气管扩张药用于COPD患者的一线治疗(Pauwels等人.2001，Am Rev Respir Crit Care Med；163:1256-1276)。
由膀胱高收缩性引起的失禁同样也被证实是通过M3mAChRs刺激增加介导的。因此，M3mAChR拮抗剂可用作那些由mAChR介导的疾病的治疗剂。
尽管大量证据支持使用抗毒蕈碱受体治疗可以治疗气道疾病状态，但是在临床中目前几乎没有抗毒蕈碱化合物可用于肺部适应症。因此，仍然需要能够在M3毒蕈碱受体引起阻断的新化合物，特别是具有长作用持续时间、且能够实现每天给药一次剂量的化合物。由于毒蕈碱受体广泛分布于体内，因而能够将抗胆碱能药物直接递送至呼吸道，这是很有利的且能降低被施用药物的剂量。设计并使用具有长作用持续时间且能滞留在受体上或肺部中的局部活性药物，可以减轻如果全身性施用同一药物而观察到的不希望的副作用。
噻托铵(SpirivaTM)是当前上市的一种长效毒蕈碱拮抗剂，其通过吸入途径给药用于治疗慢性阻塞性肺病。
Figure A200680053002D00101
噻托铵
此外，异丙托铵也是上市的用于治疗COPD的毒蕈碱拮抗剂。
异丙托铵
其它的毒蕈碱受体调节剂已被提及。例如，US4353922描述了基于[2.2.1]氮杂二环庚烷环系的毒蕈碱调节剂。EP418716和US005610163描述了多种[3.2.1]氮杂二环辛烷环系。WO06/017768描述了[3.3.1]氮杂二环壬烷环系。[2.2.2]氮杂二环辛烷环系(喹宁环)先前已被描述在例如US2005/0209272和WO06/048225中。[3.1.0]氮杂二环己烷体系已被描述在例如WO06/035282中。[3.2.1]氮杂二环辛烷已被描述在例如WO06/035303中。
发明概述
根据本发明，提供式(I)化合物:
其中
R1为C1-C6-烷基或氢原子；和R2为氢原子或基团-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10，或基团-Z-N(R9)C(O)R11；和R3为孤对电子，或C1-C6-烷基，在此情形中与其相连的氮原子为四价氮且带有正电荷；
R4选自式(a)、(b)、(c)或(d)基团中的一种；
Figure A200680053002D00112
Z为C1-C16-亚烷基、C2-C16-亚链烯基或C2-C16-亚炔基；
Y为化学键或氧原子；
R5为C1-C6-烷基、芳基、芳基烷基；芳基-稠合的-环烷基、芳基-稠合的-杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、环烷基或杂环烷基；
R6为C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b为C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地为0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、芳基-稠合的-杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基和氢；
R8c为-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地为氢原子、C1-C6-烷基、芳基、芳基-稠合的-杂环烷基、芳基-稠合的-环烷基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-；或R9和R10与它们相连的氮原子一起形成4-8个原子的杂环，任选还含有另外的氮或氧原子；
R11为C1-C6-烷基或氢原子；
Ar1为芳基、杂芳基或环烷基；
Ar2独立地为芳基、杂芳基或环烷基；以及
Q为氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化学键；
或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在本发明化合物的一个子集中:
R1为C1-C6-烷基或氢原子，和R2为C1-C6-烷基、氢原子，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10；
R3为孤对电子；或C1-C6-烷基，在此情形中与其相连的氮原子为四价氮且带有正电荷；
R4选自式(a)或(b)或(c)的基团中的一种:
Figure A200680053002D00121
Z为C1-C8-亚烷基；
Y为化学键或氧原子；
R5为芳基或芳基(C1-C8-烷基)-；
R6为C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b独立地为C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地为0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基和氢；
R8c为-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地为氢原子、C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-；或R9和R10与它们相连的氮原子一起形成4-8个原子的杂环，任选还含有另外的氮或氧原子。
本发明化合物存在顺式-或反式-形式；
Figure A200680053002D00131
顺式-       反式-
本发明化合物还存在基团-NR1R2R3为外或内取向的形式；
Figure A200680053002D00132
内-            外-
通常优选本发明的化合物主要为反式-内构型。
Figure A200680053002D00141
反式-，内-
由于被取代的二环环系可能缺乏对称平面，因此本发明化合物也可能存在光学异构体形式。分子的绝对构型可以使用Cahn-Ingold-Prelog规则定义从而指定每个位置为R或S。为了避免混淆，使用下面的环编号。
然而，本发明化合物包括外消旋体、单个对映异构体及任意比例的对映异构体混合物，这是因为这些形式均具有不同程度的毒蕈碱M3受体调节活性。
优选的一类本发明化合物包括式(I)的季铵盐，其中式(I)中所示氮为带有正电荷的四价氮。
本发明化合物可用于治疗或预防其中涉及激活毒蕈碱受体的疾病，例如本发明化合物可用于治疗多种适应症，包括但不限于呼吸道障碍例如慢性阻塞性肺病、所有类型的慢性支气管炎(包括与其相关的呼吸困难)、哮喘(过敏性和非过敏性；‘喘鸣婴儿综合征(wheezy-infant syndrome)’)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性呼吸阻塞、支气管活动过度(bronchialhyperactivity)、肺纤维化、肺气肿，和过敏性鼻炎、由其它药物治疗(特别是其它的吸入药物治疗)引起的气道高反应性加重、尘肺病(例如矾土肺、炭末沉着病、石棉肺、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺)；胃肠道障碍例如肠易激综合征、痉挛性结肠炎(spasmodic colitis)、胃十二指肠溃疡、胃肠道抽搐或蠕动亢进(hyperanakinesia)、憩室炎、伴随胃肠道平滑肌肉组织痉挛的疼痛；伴随排尿障碍的尿路障碍包括神经性尿频、神经源性膀胱、夜间遗尿症(nocturnal enuresis)、心身性膀胱(psychosomaticbladder)、与膀胱痉挛或慢性膀胱炎有关的失禁、尿急或尿频；运动病；以及心血管障碍例如迷走神经诱导的窦性心动过缓。
为了治疗呼吸病症，通常优选通过吸入给药，在该情形中通常优选给药为季铵盐的化合物(I)。在大多数情形中，通过吸入给药的本发明季铵盐的作用持续时间可以超过12，或超过24小时。为了治疗胃肠道障碍和心血管障碍，可以优选以肠胃外途径给药，通常是口服途径。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物和可药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防其中涉及毒蕈碱M3受体活性的疾病或病症的药物中的用途。
术语
除非在其应用的上下文中另外指出，下述术语具有下面的含义:
“酰基”是指-CO-烷基，其中烷基如本文所述。示例性的酰基包括-COCH3和-COCH(CH3)2。
“酰基氨基”是指-NR-酰基，其中R和酰基如本文所述。示例性的酰基氨基包括-NHCOCH3和-N(CH3)COCH3。
“烷氧基”和“烷基氧基”是指-O-烷基，其中烷基如下所述。示例性的烷氧基包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OC2H5)。
“烷氧羰基”是指-COO-烷基，其中烷基定义如下。示例性的烷氧羰基包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基”作为基团或基团一部分时是指链中具有1-12，优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。示例性的烷基包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
“链烯基”作为基团或基团一部分时是指链中具有2-12，优选2-6个碳原子和1个碳碳双键的直链或支链烃基。示例性的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
“炔基”作为基团或基团一部分时是指链中具有2-12，优选2-6个碳原子和1个碳碳三键的直链或支链烃基。示例性的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
“烷基氨基”是指-NH-烷基，其中烷基定义同上。示例性的烷基氨基包括甲基氨基和乙基氨基。
“亚烷基”是指-烷基-，其中烷基定义同前。示例性的亚烷基包括-CH2-、-(CH2)2-和-C(CH3)HCH2-。
“亚链烯基”是指-链烯基-，其中链烯基定义同前。示例性的亚链烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-。
“亚炔基”是指-炔基-，其中炔基定义同前。示例性的亚炔基包括-CC-、-CCCH2-和-CH2CC-。
“烷基亚磺酰基”是指-SO-烷基，其中烷基定义同上。示例性的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”是指-SO2-烷基，其中烷基定义同上。示例性的烷基磺酰基包括甲磺酰基和乙磺酰基。
“烷硫基”是指-S-烷基，其中烷基定义同上。示例性的烷硫基包括甲硫基和乙硫基。
“氨基酰基”是指-CO-NRR，其中R如本文所述。示例性的氨基酰基包括-CONH2和-CONHCH3。
“氨基烷基”是指烷基-NH2，其中烷基如前所述。示例性的氨基烷基包括-CH2NH2。
“氨基磺酰基”是指-SO2-NRR，其中R如本文所述。示例性的氨基磺酰基包括-SO2NH2和-SO2NHCH3。
“芳基”作为基团或基团一部分时是指任选被取代的具有6-14个碳原子，优选6-10个碳原子的单环或多环芳香性碳环部分，例如苯基或萘基。芳基可以被一个或多个取代基取代。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如上所述。优选的芳基烷基含有C1-4烷基。示例性的芳基烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。其中芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“芳基烷氧基”是指芳基-烷氧基-，其中芳基和烷氧基如上所述。优选的芳基烷氧基包括C1-4烷基。示例性的芳基烷氧基包括苄氧基。其中芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“芳基-稠合的-环烷基”是指与环烷基稠合的单环芳基环(例如苯基)，其中芳基和环烷基如本文所述。示例性的芳基-稠合的-环烷基包括四氢萘基和茚满基。芳基和环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。芳基-稠合的-环烷基可以通过任意可能的碳原子与化合物其余部分相连。
“芳基-稠合的-杂环烷基”是指与杂环烷基稠合的单环芳基环(例如苯基)，其中芳基和杂环烷基如本文所述。示例性的芳基-稠合的-杂环烷基包括四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环己二烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、二氢苯并呋喃基和异吲哚酮基。该芳基和杂环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。芳基-稠合的-杂环烷基可以通过任意可能的碳原子或氮原子与化合物其余部分相连。
“芳基氧基”是指-O-芳基，其中芳基如上所述。示例性的芳基氧基包括苯氧基。其中其芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“环状胺”是一类特殊的“杂环烷基”或“杂环”，且指任选被取代的其中一个环碳原子被氮替代的3-8元单环环烷基环系，且其可以任选含有选自O、S或NR(其中R如本文所述)中的其它杂原子。示例性的环状胺包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。环状胺基团可以被一个或多个取代基取代。
“环烷基”是指任选被取代的具有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子，更优选3-6个碳原子的饱和单环或二环环系。示例性的单环环烷基环包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以被一个或多个取代基取代。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷基如前所述。示例性的单环环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。其环烷基部分可以被一个或多个取代基取代。
“二烷基氨基”是指-N(烷基)2，其中烷基定义同上。示例性的二烷基氨基包括二甲基氨基和二乙基氨基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟或氯。
“卤代烷氧基”是指其中烷基被一个或多个卤素原子取代的-O-烷基。示例性的卤代烷基包括三氟甲氧基和二氟甲氧基。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基。示例性的卤代烷基包括三氟甲基。
“杂芳基”作为基团或基团一部分时是指任选被取代的芳香性单环或多环有机基团，其具有5-14个环原子，优选5-10个环原子，且一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。这类基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。其杂芳基可以被一个或多个取代基取代。杂芳基可以通过任意可能的碳原子或氮原子与化合物其余部分相连。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基部分如前所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括吡啶基甲基。其杂芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“杂芳基烷氧基”是指杂芳基-烷氧基-，其中杂芳基和烷氧基部分如上所述。优选的杂芳基烷氧基含有低级烷基部分。示例性的杂芳基烷氧基包括吡啶基甲氧基。其杂芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“杂芳基氧基”是指其中杂芳基如前所述的杂芳基氧基。示例性的杂芳基氧基包括吡啶氧基。其杂芳基部分可以被一个或多个取代基取代。
“杂芳基-稠合的-环烷基”是指与环烷基稠合的单环杂芳基(例如吡啶基或呋喃基)，其中杂芳基和环烷基如上所述。示例性的杂芳基-稠合的-环烷基包括四氢喹啉基和四氢苯并呋喃基。杂芳基和环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。杂芳基-稠合的-环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物其余部分相连。
“杂芳基-稠合的-杂环烷基”是指与杂环烷基稠合的单环杂芳基(例如吡啶基或呋喃基)，其中杂芳基和杂环烷基如上所述。示例性的杂芳基-稠合的-杂环烷基包括二氢二氧杂环己二烯并吡啶基(dihydrodioxinopyridinyl)、二氢吡咯并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基和二氧杂环戊烯并吡啶基(dioxolopyridinyl)。杂芳基和杂环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。杂芳基-稠合的-杂环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物其余部分相连。
“杂环烷基”或“杂环”是指:(i)任选被取代的具有4-8个环成员且含有一个或多个选自O、S或NR中的杂原子的环烷基；(ii)具有4-8个环成员且含有CONR和CONRCO的环烷基(这类基团的实例包括琥珀酰亚胺基和2-氧代吡咯烷基)。杂环烷基可以被一个或多个取代基取代。杂环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物其余部分相连。
“杂环烷基烷基”或“杂环性烷基(heterocyclic alkyl)”是指其中杂环烷基和烷基部分如上所述的杂环烷基-烷基-。
“低级烷基”作为基团除非另有限定，是指链中具有1-4个碳原子且可以为直链或支链的脂肪族烃基，即甲基、乙基、丙基(丙基或异丙基)或丁基(丁基、异丁基或叔丁基)。
“磺酰基”是指-SO2-烷基，其中烷基如本文所述。示例性的磺酰基包括甲磺酰基。
“磺酰基氨基”是指-NR-磺酰基，其中R和磺酰基如本文所述。示例性的磺酰基氨基包括-NHSO2CH3。R是指本文所述的烷基、芳基或杂芳基。
“可药用盐”是指生理学或毒理学上可耐受的盐，适宜时包括可药用碱加成盐、可药用酸加成盐和可药用季铵盐。例如:(i)当本发明化合物含有一个或多个酸性基团例如羧基时，可形成的可药用碱加成盐包括钠、钾、钙、镁和铵盐，或者与有机胺例如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)形成的盐等；(ii)当本发明化合物含有碱性基团例如氨基时，可形成的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等；(iii)当化合物含有季铵基团时，可接受的抗衡离子可以是例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根、琥珀酸根等。其它的盐形式详细描述于“Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，selection and use”，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth，Wiley-VCH，2002。
应该理解的是，本文中使用的本发明化合物还包括其可药用盐。
“前药”是指在体内通过代谢方式(例如水解、还原或氧化)转化为本发明化合物的化合物。例如，含有羟基的本发明化合物的酯前药可以通过体内水解转化为母体分子。含有羟基的本发明化合物的适宜酯有例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯(isethionates)、二对甲苯酰酒石酸酯(di-p-toluoyltartrates)、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨磺酸酯和奎尼酸酯。含有羧基的本发明化合物的酯前药可以通过体内水解转化为母体分子。酯前药的实例为F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中描述的那些酯前药。
应该理解的是，本文中使用的本发明化合物还包括其前药形式。
“饱和”是指不含任何碳碳双键或碳碳三键的化合物和/或基团。
“任选被取代”是指任选被至多4个取代基取代。任选的取代基包括酰基(如-COCH3)、烷氧基(如-OCH3)、烷氧羰基(如-COOCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(如-SOCH3)、烷基磺酰基(如-SO2CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基酰基(如-CON(CH3)2)、氨基烷基(如-CH2NH2)、芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卤素、卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)、卤代烷基(如-CF3)、烷基(如-CH3或-CH2CH3)、-OH、-NO2、芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂环烷基、氨基酰基(如-CONH2、-CONHCH3)、氨基磺酰基(如-SO2NH2、-SO2NHCH3)、酰基氨基(如-NHCOCH3)、磺酰基氨基(如-NHSO2CH3)、杂芳基烷基、环状胺(如吗啉)、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基(如苄氧基)和杂芳基烷氧基。
亚烷基、亚链烯基或亚炔基可以任选被取代。前述基团中的任选取代基包括烷氧基(如-OCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(如-SOCH3)、烷基磺酰基(如-SO2CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基烷基(如-CH2NH2)、芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卤素、卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)、卤代烷基(如-CF3)、烷基(如-CH3或-CH2CH3)、-OH和-NO2。
本发明化合物可以一种或多种几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮-和烯醇-形式。除非另外指出，对于特定化合物而言，包括其所有这些异构体形式，包括其外消旋体和其它混合物。适宜时，这类异构体可以由其混合物通过使用已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)或对其进行适当变型而分离得到。适宜时，这类异构体可以通过使用已知方法(例如不对称合成)或对其进行适当变型而制备得到。
基团R1、R2和R3
R1为C1-C6-烷基或氢原子；和R2为氢原子，或基团-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10，或基团-Z-N(R9)C(O)R11；和R3为孤对电子，或C1-C6-烷基，在此情形中与其相连的氮原子为四价氮且带有正电荷；
其中在R2中的基团-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10，或基团-Z-N(R9)C(O)R11中:
Z可为，例如-(CH2)1-16-，后者在其链中的至多3个碳原子上任选被甲基取代；
Y为化学键或-O-；
R5可为，例如，
任选取代的芳基如苯基或萘基，或芳基-稠合的-杂环烷基如3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基，或二氢苯并呋喃基；
任选取代的杂芳基如吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基；
任选取代的芳基(C1-C6-烷基)-，如其中所述芳基部分为前面特别提及的任一芳基以及所述-(C1-C6-烷基)-部分为-CH2-或-CH2CH2-的那些基团；
任选取代的芳基-稠合的-环烷基如茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；
任选取代的杂芳基(C1-C8-烷基)-，如其中所述杂芳基部分为前面特别提及的任一杂芳基以及所述-(C1-C6-烷基)-部分为-CH2-或-CH2CH2-的那些基团；
任选取代的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或
任选取代的杂环烷基(C1-C8-烷基)-，例如其中所述杂环烷基部分为氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基如甲基哌嗪基，或吡咯烷基以及所述-(C1-C6-烷基)-部分为-CH2-或-CH2CH2-的那些基团；
R9和R10可独立地选自氢；C1-C6-烷基如甲基、乙基或正丙基或异丙基；或任何在上述R5的讨论中特别提及的那些任选取代的芳基、芳基-稠合的-杂环烷基、芳基-稠合的-环烷基、杂芳基或芳基(C1-C8-烷基)-基团；或
R9和R10与它们相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子，优选4-6个环原子的杂环，且任选还含有另外的氮或氧原子，如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基如甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基；
R11可为，例如甲基、乙基或正丙基或异丙基。
本发明的化合物通常优选为其中，在基团-NR1R2R3中，R1为甲基或乙基，R2为如上所述的基团-Z-Y-R5，特别是其中R5为环状亲脂性基团如苯基，Y为化学键或-O-，以及-Z-为通过至多具有12(例如至多9个)碳原子的链将氮和-YR5连接的直链或支链亚烷基，使得氮被季铵化且带有正电荷。
基团R4
R4选自式(a)、(b)、(c)或(d)的基团中的一种；
Figure A200680053002D00221
在基团(a)中，R6可为C1-C6-烷基如甲基或乙基，或氢原子；Ar1可为芳基如苯基，杂芳基如噻吩基，特别是2-噻吩基，或环烷基如环己基、环戊基、环丙基或环丁基；环取代基R7a和R7b可独立地为C1-C6-烷基，如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或卤素如氟、氯或溴；以及m和n可独立地为1、2或3。
在基团(b)和(d)中，R8a和R8b可独立地选自上述R5讨论中特别提及的那些芳基、芳基-稠合的-杂环烷基、芳基-稠合的-环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基，或环烷基的任一基团。另外，R8b也可为氢原子。R8c可为-OH、氢原子、C1-C6-烷基如甲基或乙基，或羟基-C1-C6-烷基如羟基甲基。本发明优选的为其中R8c为-OH的情形。R8a和R8b的优选组合，特别是当R8c为-OH时，包括其中(i)R8a和R8b各自为任选取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基，如吡啶基、噁唑基、噻唑基、呋喃基以及特别是噻吩基如2-噻吩基；(ii)R8a和R8b均为任选取代的苯基；(iii)R8a和R8b中一个为任选取代的苯基，且另一个为环烷基如环丙基、环丁基、环庚基、环辛基，或特别是环戊基或环己基；和(iv)R8a和R8b中一个为任选取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基，如吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或呋喃基；且另一个为环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基的那些组合。
在基团(c)中，R8c可为-OH、氢原子、C1-C6-烷基如甲基或乙基，或羟基-C1-C6-烷基如羟基甲基。本发明优选的为其中R8c为-OH的情形。各Ar2为芳基、杂芳基或环烷基环，且可为例如上述R5讨论中提及的那些芳基、杂芳基、C1-C6-烷基或环烷基的任一基团。优选的Ar2环包含苯基。在两个Ar2环之间的桥-Q为-O-、-CH2-或-CH2CH2-。
在R4的选择(a)、(b)、(c)和(d)中，本发明优选R4为基团(a)或(b)或(c)。
本发明涉及的优选子类化合物包括式(IA)化合物
Figure A200680053002D00231
其中环A为任选取代的苯环，或具有5或6个环原子的单环杂环，或苯基-稠合的-杂环烷基环体系，其中该杂环烷基环为具有5或6个环原子的单环杂环；R8a为苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R8b为苯基；噻吩基、环戊基或环己基；s为1、2、3、4、5、6或7和t为0、1、2、3、4、5、6或7，条件为s+t不大于10；Y为化学键或-O-，以及X-为可药用阴离子。在化合物(IA)中，通常优选环A为任选取代的苯基，其中任选的取代基选自烷氧基、卤素特别是氟或氯、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基、氨基C1-C3-烷基和氨基磺酰基。
本发明涉及的另一优选子类化合物包括式(IB)化合物
Figure A200680053002D00232
其中环B为任选取代的苯环，或具有5或6个环原子的单环杂环，或芳基-稠合的杂环烷基环；s为1、2、3、4、5、6或7和t为0、1、2、3、4、5、6或7，条件为s+t不大于10；Y为化学键或-O-；和R6、Ar1、R7a和R7b如对上述基团(a)的定义；以及X-为可药用阴离子。在化合物(IB)中，通常优选环B为(i)任选取代的苯基，其中任选的取代基选自烷氧基、卤素特别是氟或氯、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基、氨基C1-C3-烷基和氨基磺酰基；
本发明涉及的另一优选子类化合物包括式(IC)化合物
Figure A200680053002D00241
其中环C为任选取代的苯环，或具有5或6个环原子的单环杂环，或芳基-稠合的杂环烷基环；Q为氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化学键；s为1、2、3、4、5、6或7和t为0、1、2、3、4、5、6或7，条件为s+t不大于10，以及Y为化学键或-O-；以及X-为可药用阴离子。在化合物(IC)中，通常优选环C为任选取代的苯基，其中任选的取代基选自烷氧基、卤素特别是氟或氯、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基、氨基C1-C3-烷基和氨基磺酰基；
在子类(IA)、(IB)和(IC)中，s+t可为，例如1、2、3、4、5、6或7，且可来源于t和s的合适的组合，如其中t为0、1、2、3、4、5或6和s为1、2、3、4、5、6或7的组合。在化合物(IA)、(IB)和(IC)中，通常优选为其中t为0，s为3和Y为-O-的t，Y和s的组合。还优选其中Y为化学键和s+t为2、3或4的组合。
在本发明的子类(IA)、(IB)和(IC)中，通常优选本发明化合物主要以反式-内构型形式存在。
本发明化合物的实例包括本文所述的实施例化合物。
本发明还涉及其中含有本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以同本发明化合物组合用于预防和治疗肺部炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗呼吸道障碍例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿和变应性鼻炎的药物组合物，其含有治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。
可以将其它化合物与本发明化合物组合用于预防和治疗肺部炎性疾病。因此，本发明包括前述的本发明药剂与一种或多种抗炎剂、支气管扩张药、抗组胺剂、解充血剂或抗咳嗽剂的组合，所述前述的本发明药剂和所述组合药剂可以存在于同一或不同药物组合物中，可以分开或同时给药。优选的组合可以具有两种或三种不同的药物组合物。适合与本发明化合物用于组合治疗的治疗剂包括:
一种或多种其它支气管扩张药，例如PDE3抑制剂；
甲基黄嘌呤，例如茶碱；
其它毒蕈碱受体拮抗剂；
皮质类固醇，例如丙酸氟替卡松、环索奈德、康酸莫米松或布地奈德，或者WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的类固醇；
非甾类糖皮质激素受体激动剂；
β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、沙美特罗、奥西那林、特布他林、非诺特罗、丙卡特罗、卡莫昔罗、茚达特罗、福莫特罗、阿福特罗、吡库特罗、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、GSK-678007、TA-2005以及EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964，EP1460064、WO04/087142、WO04/89892，EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471中的化合物；
白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；
蛋白酶抑制剂，例如基质金属蛋白酶如MMP12的抑制剂以及TACE抑制剂如马立马司他、DPC-333、GW-3333；
人嗜中性细胞弹性酶抑制剂，例如西维来司他和WO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930中描述的人嗜中性细胞弹性酶抑制剂；
磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，例如罗氟司特、阿罗茶碱、西洛司特、ONO-6126或IC-485；
磷酸二酯酶-7抑制剂；
止咳剂，例如可待因或dextramorphan；
激酶抑制剂，特别是P38MAP激酶抑制剂；
P2X7拮抗剂；
iNOS抑制剂；
非甾类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬；
多巴胺受体拮抗剂；
TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体如Remicade和CDP-870以及TNF受体免疫球蛋白分子如Enbrel；
A2a激动剂例如描述在EP1052264和EP1241176中的A2a激动剂；
A2b拮抗剂例如描述在WO2002/42298中的A2b拮抗剂；
趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1和CCR8的拮抗剂，如SB-332235、SB-656933、SB-265610、SB-225002、MCP-1(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284；
调节前列腺素受体作用的化合物，例如PGD2(DP1或CRTH2)或者血栓素A2拮抗剂如ramatrobant；
调节Th1或Th2功能的化合物，例如PPAR激动剂；
白介素1受体拮抗剂，例如Kineret；
白介素10激动剂，例如伊洛白介素；
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)，例如罗苏伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀；
粘液调节剂例如INS-37217、地夸索磷、sibenadet、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956、吉非替尼；
抗感染剂(抗生素或抗病毒剂)和抗变应性药物，包括但不限于抗组胺剂。
第一和第二活性成分的重量比例可以变化，取决于各成分的有效剂量。通常可以使用各成分的有效剂量。
使用有效剂量的本发明化合物，任何适宜的给药途径均可用于提供给哺乳动物，特别是人。在治疗应用中，可以将活性化合物通过任何方便、适宜或有效的途径给药。适宜的给药途径是本领域普通技术人员已知的，包括口服、静脉内、直肠、非肠道、局部、眼内、鼻内、口腔和肺部给药。
本发明化合物的预防或治疗剂量大小当然取决于各种因素，包括所使用特定化合物的活性、患者年龄、体重、饮食、一般健康状况和性别、给药时间、给药途径、排泄速率、所使用的任何其它药物以及待治疗疾病的严重性。通常，用于吸入的日剂量可以为单剂量或多剂量，为大约0.1μg至大约10mg/kg人体重，优选0.1μg至大约0.5mg/kg，更优选0.1μg至50μg/kg。另一方面，在某些情形中也可能需要用到上述限制以外的剂量。适合吸入给药的组合物是已知的，其中可以含有已知可用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。组合物中可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选单位剂量含有用量为1μg至10mg的活性化合物。对于口服给药，适宜的剂量是10μg/kg至100mg/kg，优选为40μg/kg至4mg/kg。
本发明另一方面提供了药物组合物，其含有本发明化合物和可药用载体。药物组合物中的术语“组合物”是指含有(一种或多种)活性成分和(一种或多种)构成载体的惰性成分的产品(可药用赋形剂)以及直接或间接由组合、络合或聚集任何两种或多种成分或由分解一种或多种成分或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用得到的任何产品。因此，本发明药物组合物包括通过混合本发明化合物、其它活性成分和可药用赋形剂制得的任何组合物。
本发明的药物组合物含有本发明化合物或其可药用盐作为活性成分，同时还含有可药用载体和任选的其它治疗成分。术语“可药用盐”是指由可药用无毒性碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制得的盐以及季铵化合物与可药用抗衡离子的盐。
为了吸入给药，活性化合物优选为微粒形式。其可以通过各种技术制备，包括喷雾干燥、冻干和微粉化。
举例来说，可以将本发明组合物制备成由雾化器递送的混悬剂或在液体推进剂中的气溶剂形式，例如在加压计量吸入器(PMDI)中使用。适合用于PMDI中的推进剂是本领域技术人员已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(C2H4F2)和异丁烷。
在本发明优选实施方案中，本发明组合物为使用干粉吸入器(DPI)进行递送的干燥粉末形式。很多类型的DPI是已知的。
可以将通过给药递送的微粒与有助于递送和释出的赋形剂一起配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以使用有助于由DPI流入肺部的大载体颗粒配制。适宜的载体是已知的，包括乳糖颗粒；它们可以具有大于90μm的块平均空气动力学直径。
在气溶剂基质制剂的情形中，实例如:
本发明化合物          24mg/罐
卵磷脂，NF Liq.Conc.  1.2mg/罐
三氯氟代甲烷，NF      4.025g/罐
二氯二氟代甲烷，NF    12.15g/罐。
根据所使用的吸入体系，活性化合物可以按照上述进行配量。除了活性化合物以外，给药形式可以另外含有赋形剂，例如推进剂(如在计量气溶剂情形中含有氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(如在粉末吸入器情形中含有乳糖)或者适合的话含有其它的活性化合物。
对于吸入给药，可以使用多种体系，借助这些体系利用适合患者的吸入技术可以生成和施用具有最佳粒径的气溶剂。除了使用适配器(间隔器、膨胀器)和梨形容器(如
Figure A200680053002D00281
Figure A200680053002D00282
)以外，还可以利用发射吹气喷雾
Figure A200680053002D00283
计量气溶剂的自动装置，特别是在粉末吸入器情形中可以利用各种溶液剂(如
Figure A200680053002D00284
Figure A200680053002D00285
Figure A200680053002D00286
或例如EP-A-0505321中描述的吸入器)。此外，可以将本发明化合物以多层装置递送，从而实现组合药剂的递送。
合成方法
本发明化合物可以按照下述方案和实施例中的方法，使用适宜的原料制备，在下面的具体实施例中将进一步示例性说明。此外，借助本文所包括内容中描述的方法，本领域普通技术人员可以方便地制备得到本文所要求保护的其它本发明化合物。然而，在实施例中示例性说明的化合物并不能理解为属于本发明的唯一一类化合物。这些实施例进一步示例性说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员可以方便地理解，针对下述制备性步骤的条件和方法所进行的各种已知变型也可用于制备上述化合物。
本发明化合物可以以其可药用盐形式分离，例如前面所述的可药用盐形式。
可能需要对用于制备本发明化合物的中间体的活性官能团(如羟基、氨基、巯基或羧基)进行保护，以避免其不希望地参与反应而导致化合物的形成。可以使用常规的保护基团例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protectivegroups in organic chemistry”John Wiley and Sons，1999中描述的保护基团。
本发明化合物可以按照方案1中示例性给出的路线制备。
方案1
Figure A200680053002D00291
通式(I)化合物，其中Ra、Rb和Rc和R4如在式(I)化合物中对R1、R2、R3和R4的定义，可从通式(II)化合物:
Figure A200680053002D00301
通过与通式(III)化合物反应来制备:
Rc-X (III)
其中X为离去基团如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯。反应可在一系列溶剂如乙腈、氯仿、DMF或DMSO，在0℃至溶剂回流温度的范围内，优选从环境温度至溶剂回流温度的范围内进行。
通式(I)化合物存在两对对映异构体形式，其可通过从同手性(XII)以同手性的形式来制备。或者，可通过手性HPLC将外消旋物质进行手性分离。
通式(II)化合物，其中R4为如上定义的式(a)的基团和R6为H，可从通式(IV)化合物:
Figure A200680053002D00302
其中Ra和Rb如上定义，通过与通式(V)化合物反应来制备:
Figure A200680053002D00303
其中R7a、R7b、n和m如对通式(I)的定义。反应可在系列非-亲核性有机溶剂如DMF或甲苯，在温度范围，优选0℃至溶剂环流温度范围内进行。
通式(V)化合物为本领域中公知的，且可方便地购得或可通过已知方法制备。
通式(II)化合物，其中R4为如上定义的式(b)的基团，可从通式(IV)化合物通过与通式(VI)化合物反应来制备:
Figure A200680053002D00311
其中R8a、R8b和R8c为如对于通式(I)的定义，以及LG为离去基团，例如，O-烷基、卤素或1-咪唑基。反应在强碱如NaH的存在下于溶剂如甲苯、THF或二氯甲烷中在温度范围，优选0℃至溶剂回流温度的范围内进行。
通式(VI)化合物，其中R8a、R8b和R8c如对于通式(I)的定义，以及Y为O-烷基、卤素或1-咪唑基，可从通式(VII)化合物通过已知方法制备。
Figure A200680053002D00312
通式(VII)化合物为本领域中公知的，且可方便地购得或通过已知方法如在WO01/04118中描述的那些方法制备。
通式(II)化合物，其中R4为如上定义的式(c)的基团，可从通式(IV)化合物通过与通式(VIa)化合物反应来制备:
Figure A200680053002D00313
其中Ar2、R8c、Q和LG如上定义，使用类似于上述通过式(IV)化合物与式(VI)化合物反应制备式(II)化合物的那些条件。
Figure A200680053002D00321
式(VIa)化合物可从式(VIIa)化合物通过类似于上述从式(VII)化合物制备式(VI)化合物的方法来制备。
通式(VII)化合物为本领域中公知的，且可方便地购得或通过已知方法制备。
通式(IV)化合物可从通式(VIII)化合物:
Figure A200680053002D00322
通过与氢气在催化剂优选氢氧化钯/炭的存在下，于极性溶剂如MeOH或EtOAc中，任选在质子酸如硫酸或乙酸的存在反应来制备。
通式(VIII)化合物可从通式(IX)化合物:
通过与通式(X)的胺:
RaRbNH  (X)
在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠于极性溶剂如THF或DCE中，任选在乙酸的存在下反应来制备。
通式(IX)化合物可从通式(XI)化合物:
Figure A200680053002D00331
通过与锡试剂优选Bu3SnH和自由基引发剂优选AIBN反应来制备。反应可在系列溶剂优选甲苯，在温度范围优选室温至溶剂回流温度的范围内进行。
通式(XI)化合物可从通式(XII)化合物:
Figure A200680053002D00332
通过与苄醇反应来制备。反应在强碱如NaH的存在下于一系列溶剂优选THF或DMF在温度范围优选-78℃至环境温度的范围内进行。
式(XII)化合物为本领域中公知的，且可从同手性的起始二环[3.2.0]庚酮通过溴化来制备(Synthesis(1977)，155-166)。该二环庚酮的拆分描述于EP0074856中。
下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明。
一般实验细节:
除非另外指出，所有反应均在氮气氛下进行。
当产物通过柱色谱法纯化时，‘快速二氧化硅’是指色谱用硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(如Fluka硅胶60)，以及所施用氮气压至多10p.s.i以加速柱洗脱。当使用薄层色谱法(TLC)时，是指使用薄板的硅胶TLC，通常是具有荧光指示剂(254nm)的在铝箔板上的3×6cm硅胶(如Fluka60778)。所有溶剂和商业试剂均使用标准品。
除非另外指出，通过HPLC纯化的含有(一个或多个)碱性中心的所有化合物以TFA盐形式获得。
LC-MS 方法1
Waters Micromass ZQ，带有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒径)，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度:
梯度-时间      流速ml/分钟  ％A    ％B
0.00           2.0          95     5
0.50           2.0          95     5
4.50           2.0          5      95
5.50           2.0          5      95
6.00           2.0          95     5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
LC-MS 方法2
Waters Micromass ZQ，具有C18-反相柱(Higgins Clipeus 5微米C18 100x3.0mm或等价物)，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度:
梯度-时间      流速ml/分钟  ％A    ％B
0.00           1.0          95     5
1.00           1.0          95     5
15.0           1.0          5      95
20.0           1.0          5      95
22.0           1.0          95     5
25.0           1.0          95     5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
在实验部分中使用的缩写:DCM＝二氯甲烷；EtOH＝乙醇；DIPEA＝二-异丙基乙基胺；EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP＝二甲基氨基吡啶；RT＝室温；HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；TFA＝三氟乙酸；Rt＝保留时间。
实施例1
反式(±)-联苯-2-基-氨基甲酸2-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-7-基酯(II):Ra，Rb＝CH3，R4＝联苯-2-基氨基甲酰基
Figure A200680053002D00351
a.(±)-7-苄氧基-5-溴-二环[2.2.1]庚烷-2-酮(XI)
在N2下，向NaH(60％于油中的分散体；433mg，10.8mmol)于无水THF(7mL)中的悬浮液滴加苄醇(1.07mL，10.4mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后冷却至-30℃，并用(±)-2，3-二溴-二环[3.2.0]庚烷-6-酮(1.32g，4.9mmol)于无水THF(6mL)中的溶液滴加处理，经2小时，将反应混合物温热至0℃。该褐色非均相混和物用乙酸乙酯稀释，然后用10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，蒸发。粗产物通过硅胶层析纯化，使用15％乙醚/戊烷洗脱，得到标题化合物，为无色浆状物(609mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 1.79(1H，ddd，J＝14.3Hz，4.2Hz，1.5Hz)，2.15(1H，m)，2.65(1H，m)，2.80(1H，m)，2.82(1H，d，J＝19.1Hz)，2.86(1H，m)，4.03(1H，q，J＝1.8Hz)，4.50(1H，d，J＝11.7Hz)，4.53(1H，d，J＝11.7Hz)，4.71(1H，m)，7.27-7.40(5H，m)。
Figure A200680053002D00352
b.(±)-7-苄氧基-二环[2.2.1]庚烷-2-酮(IX):
向(±)-7-苄氧基-5-溴-二环[2.2.1]庚烷-2-酮(609mg，2.06mmol)和AIBN(34mg，0.21mmol)于30mL无水脱气的甲苯中的混合物滴加三丁基锡氢(tributyltin hydride)(0.72mL，2.68mmol)，并将该溶液加热至80℃，持续1.5小时。反应混合物在减压下浓缩，吸附在硅藻土上，并层析，使用1-15％乙醚/戊烷洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(446mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 1.49(2H，m)，1.99(1H，d，J＝18.5Hz)，2.10(3H，m)，2.62(1H，m)，2.67(1H，m)，3.91(1H，s)，4.51(1H，d，J＝11.7Hz)，4.53(1H，d，J＝11.7Hz)，7.27-7.39(5H，m)。
Figure A200680053002D00361
c.(±)-(7-苄氧基-二环[2.2.1]庚-2-基)-二甲基-(VIII):R a ，R b ＝CH 3 ；R 4 ＝ Bn
向(±)-7-苄氧基-二环[2.2.1]庚烷-2-酮(262mg，1.21mmol)和二甲胺(2M的THF溶液，1.21mL，2.42mmol)于2mL无水DCE中的溶液加入乙酸(69μL，1.21mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(385mg，1.82mmol)和少量的3
Figure A200680053002D0036155401QIETU
分子筛。将该混和物在环境温度下搅拌6小时。反应用10mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并搅拌10分钟。反应混合物用EtOAc萃取两次，合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物(259mg)，其不用进一步纯化直接使用。LC-MS(方法1):Rt 1.73分钟，m/z246.21[MH+]。
Figure A200680053002D00362
d.(±)-2-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚烷-7-醇(IV):R a ，R b ＝CH 3
将(±)-(7-苄氧基-二环[2.2.1]庚-2-基)-二甲基胺(236mg，0.96mmol)于无水MeOH(8mL)中的溶液加至20wt％氢氧化钯/炭(50mg)。将反应容器抽真空并用氮气除气三次，然后加入25％的硫酸的MeOH溶液(320μL，1.5mmol)。将反应在氢气氛中(氢气球)搅拌20小时。反应用200mg固体碳酸钠和3mL水猝灭，并蒸发。将残余物分配在DCM和盐水之间，并分离各层。水相用DCM萃取四次以上，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物和回收起始原料的3:1的混和物，为无色油状物，其不用进一步纯化直接使用(105mg)。
Figure A200680053002D00371
e.(±)反式-联苯-2-基-氨基甲酸2-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚-7-基酯 (II):R a ，R b ＝CH 3 ；R 4 ＝联苯-2-氨基甲酰基
将(±)-2-二甲基氨基-二环[2.2.1]庚烷-7-醇和(±)-(7-苄氧基-二环[2.2.1]庚-2-基)-二甲基-胺(96mg)的3:1的混和物于无水甲苯(2mL)中的溶液用2-联苯基异氰酸酯(145mg，0.74mmol)处理，并将混合物加热至80℃，持续2.5小时。蒸发掉挥发物，残余物通过硅胶层析纯化，使用2-6％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物，为无色浆状物(125mg)。LC-MS(方法1):Rt 7.05分钟，m/z351.16[MH+]。LC-MS(方法1):Rt 2.01分钟和2.09分钟，m/z 351.27[MH+]。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 0.99(1H，dd，J＝12.7Hz，4.9Hz)，1.34(1H，m)，1.51(1H，m)，1.73(1H，m)，1.83(2H，m)，2.13(6H，s)，2.20(2H，m)，2.39(1H，m)，4.72(1H，s)，6.57(1H，s，br)，7.13(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.5，1.7Hz)，7.36(3H，m)，7.40(1H，m)，7.48(2H，m)，8.06(1H，s，br)。
实施例2
a.反式(1S，2S)羟基-二-噻吩-2-基-乙酸2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-7-基酯(II):Ra＝CH3；Rb＝3-苯基-1-丙基；R4＝羟基-二噻吩-2-基羰基
b.反式(1S，2S)2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚烷-7-醇(IV): R a ＝CH 3 ；R b ＝3-苯基-1-丙基
使用类似于实施例1中的那些方法，标题化合物从(1S，2R，3R)-2，3-二溴-二环[3.2.0]庚烷-6-酮和甲基-(3-苯基丙基)-胺制备。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 0.91-0.95(1H，m)，1.32-1.38(1H，m)，1.54-1.62(2H，m)，1.68-1.89(6H，m)，1.98(1H，m)，2.08(3H，m)，2.26-2.29(3H，m)，2.59-2.63(2H，m)，3.97(1H，m)，7.15-7.19(3H，m)，7.25-7.29(2H，m)。
Figure A200680053002D00382
c.反式(1S，2S)羟基-二-噻吩-2-基-乙酸2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二 环[2.2.1]庚-7-基酯(II):R a ＝CH 3 ；R b ＝3-苯基-1-丙基；R 4 ＝羟基-二噻吩-2- 基羰基
在环境温度和氮气氛下，将反式(1S，2S)2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]二环[2.2.1]庚烷-7-醇(165mg，0.63mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液与氢化钠(76mg，60％的于矿物油中的分散体)搅拌。当停止放出气体后，经5分钟，分批加入羟基-二-噻吩-2-基-乙酸乙基酯(205mg，0.76mmol)，然后将反应立即置于在80℃下预热的油浴中。1小时后，将反应冷却，然后用饱和氯化铵溶液猝灭。将反应萃取至乙酸乙酯中，合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并真空下浓缩。通过层析纯化，使用0-3％甲醇-CH2Cl2作为洗脱液，得到标题化合物，为胶状物(127mg)。LC-MS(方法2):Rt 7.90分钟，m/z 482[MH]+。1H NMR(CDCl3，400MHz):δ 0.88-1.01(1H，m)，1.21-1.34(2H，m)，1.46-1.59(1H，m)，1.68-1.87(4H，m)，2.01-2.09(3H，s)，2.18-2.27(3H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，4.75-4.97(1H，m)，4.83(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.12-7.18(5H，m)，7.22-7.28(4H，m)。
实施例3
反式(1S，2S)[7-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二环[2.2.1]庚-2-基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵溴化物(I):Ra，Rb＝CH3；Rb＝3-苯基-1-丙基；R4＝羟基-二噻吩-2-基羰基
Figure A200680053002D00391
在密封管中，将反式(1S，2S)羟基-二-噻吩-2-基-乙酸2-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二环[2.2.1]庚-7-基酯(33mg，0.069mmol)于30％ w/w的甲基溴的乙腈溶液(1mL)中的溶液在50℃下加热2天。除去溶剂，并通过层析纯化，使用0-10％甲醇-CH2Cl2作为洗脱液，得到标题化合物，为泡沫状物质(33mg)。LC-MS(方法2):Rt 7.45分钟，m/z 496[M]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 1.33-1.41(1H，m)，1.45-1.56(1H，m)，1.57-1.67(2H，m)，1.69-1.79(1H，m)，2.04-2.21(3H，m)，2.43(1H，m)，2.64-2.79(3H，m)，3.23(3H，s)，3.25(3H，s)，3.43-3.55(1H，m)，3.56-3.68(1H，m)，4.31(1H，m)，4.89-4.92(1H，m)，5.02-5.05(1H，m)，6.93-6.99(2H，m)，7.10-7.30(9H，m)。
下面的实施例以类似于实施例1-3中描述的方法制备。
Figure A200680053002D00401
Figure A200680053002D00411
Figure A200680053002D00421
Figure A200680053002D00431
Figure A200680053002D00441
Figure A200680053002D00451
生物学实施例
本发明化合物对M3毒蕈碱受体的抑制作用通过下面的结合测试来测定:
毒蕈碱受体放射配体结合测试
应用使用[3H]-N-甲基莨菪胺([3H]-NMS)和商购得到的表达人毒蕈碱受体(M2和M3)的细胞膜的放射性配体结合研究来评价毒蕈碱拮抗剂对M2和M3受体的亲和力。将于TRIS缓冲液中的细胞膜在96孔板中使用不同浓度的[3H]-NMS和M3拮抗剂培养3小时。细胞膜和结合放射性配体随后通过过滤收获，放置干燥过夜。然后加入闪烁液体，结合放射性配体使用CanberraPackard Topcount闪烁计数器计数。
拮抗剂对每种毒蕈碱受体的半衰期使用其它放射性配体[3H]-QNB和上述亲和力测试的变型来测定。将拮抗剂在比其Ki值高10倍的浓度下与表达人毒蕈碱受体的细胞膜培养3小时，Ki值使用[3H]-QNB配体确定。结束时，将[3H]-QNB加入至比其对所研究的受体的Kd值高25倍的浓度，继续培养介于15分钟至180分钟之间的不同时间段。细胞膜和结合放射性配体随后通过过滤收获，放置干燥过夜。随后加入闪烁液体，结合放射性配体使用Canberra Packard Topcount闪烁计数器计数。
所检测到[3H]-QNB对毒蕈碱受体的结合比例与拮抗剂解离受体的比例即拮抗剂在受体上的半衰期有关。
在此测试中测试的所有的实施例化合物显示出结合亲和性Ki值<10nM，除了实施例化合物6，其显示出Ki值<100nM。
通过钙动员分析对M3受体活动的抑制
在另外的M3受体结合测试中，将表达人M3受体的CHO细胞在补充能够3％血清的培养基中为50000/75μl的密度种入并在用胶原涂布的96孔板(黑壁亮底)中培养过夜。第二天，在HBSS缓冲液中通过加入5mM丙磺舒(pH7.4)制备得到钙敏染料(Molecular Devices，Cat# R8041)。将等体积的染料溶液(75μl)加入至该细胞中并培养45分钟后，然后加入50μl毒蕈碱拮抗剂或溶媒。再过15分钟后，将培养板在FLEXstationTM(激发488nm，发射525nm)上读数15秒钟以测量基线荧光。然后以EC80浓度加入毒蕈碱激动剂氨甲酰胆碱，继续测量荧光持续60秒钟。通过由不存在拮抗剂的对照孔中的平均基线荧光减去峰响应计算得到信号。随后计算在拮抗剂存在下的最大响应百分比，从而生成IC50曲线。
本发明化合物对M3毒蕈碱受体的抑制作用可在下面的体外(ex-viva)和体内测试中评价:
示例性地，实施例3化合物在此测试中显示出IC50值<10nM。
由乙酰甲基胆碱诱导的体内支气管收缩
将以每5只为一组饲养的重量为500-600g的雄性豚鼠(Dunkin Hartley)单独进行标记。使动物适应其周围环境至少5天。在这段时间和研究期间，动物可随意饮水和进食。
将豚鼠使用吸入麻醉剂氟烷(5％)麻醉。向其鼻内给药测试化合物或溶媒(0.25-0.50mL/kg)。将动物置于加热垫上让其恢复，然后返回笼中。
给药长达24小时后，豚鼠最终使用乌拉坦(250μg/mL，2mL/kg)麻醉。在手术麻醉时，将颈静脉插入portex静脉注射导管，用于静脉注射给药乙酰甲基胆碱，其中portex导管中填充有肝素化磷酸盐缓冲盐水(hPBS)(10U/mL)。暴露气管，插入硬质portex导管，食管使用可弯曲的portex婴儿喂养试管插入导管。
然后将该自发呼吸的动物与肺测量系统(EMMS，Hants，UK)相连，后者由呼吸速度气流计和压力传感器组成。气管插管与呼吸速度气流计相连，食管插管和压力传感器相连。
放置食管插管使得基线抗力(baseline resistance)为0.1-0.2cmH20/mL/s。记录2分钟的基线读数后，静脉注射给药乙酰甲基胆碱(至多30μg/kg，0.5mL/kg)。从静脉注射给药开始起算，记录2分钟的诱导收缩。
在每2分钟记录期间，使用软件计算峰抗力和曲线下抗力面积(AUC)，其用于分析测试化合物的支气管保护作用。
示例性地，实施例3化合物在给药后1小时为支气管保护的，如在附图中显示的那样。
附图说明
附图为在豚鼠中显示实施例3化合物(3μg/kg，i.n.)对乙酰甲基胆碱-诱导的支气管收缩的作用的柱状图。

Claims (28)

1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure A200680053002C00021
其中
R1为C1-C6-烷基或氢原子；和R2为氢原子，或基团-R5，或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10，或基团-Z-N(R9)C(O)R11；和R3为孤对电子，或C1-C6-烷基，在此情形中与其相连的氮原子为四价氮且带有正电荷；
R4选自式(a)、(b)、(c)或(d)基团中的一种；
Figure A200680053002C00022
Z为C1-C16-亚烷基、C2-C16-亚链烯基或C2-C16-亚炔基；
Y为化学键或氧原子；
R5为C1-C6-烷基、芳基、芳基烷基；芳基-稠合的-环烷基、芳基-稠合的-杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、环烷基或杂环烷基；
R6为C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b独立地为C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地为0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、芳基-稠合的-杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基和氢；
R8c为-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地为氢原子、C1-C6-烷基、芳基、芳基-稠合的-杂环烷基、芳基-稠合的-环烷基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-；或R9和R10与它们相连的氮原子一起形成4-8个原子的杂环，任选还含有另外的氮或氧原子；
R11为C1-C6-烷基或氢原子；
Ar1为芳基、杂芳基或环烷基；
Ar2独立地为芳基、杂芳基或环烷基；以及
Q为氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化学键。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为C1-C6-烷基或氢原子和R2为C1-C6-烷基、氢原子或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10；
R3为孤对电子；或C1-C6-烷基，在此情形中与其相连的氮原子为四价氮且带有正电荷；
R4选自式(a)或(b)或(c)基团中的一种：
Figure A200680053002C00031
Z为C1-C8-亚烷基；
Y为化学键或氧原子；
R5为芳基或芳基(C1-C8-烷基)-；
R6为C1-C6-烷基或氢原子；
R7a和R7b独立地为C1-C6-烷基或卤素；
n和m独立地为0、1、2或3；
R8a和R8b独立地选自芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基和氢；
R8c为-OH、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或氢原子；
R9和R10独立地为氢原子、C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-；或R9和R10与它们相连的氮原子一起形成4-8个原子的杂环，任选还含有另外的氮或氧原子。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为甲基或乙基，或氢原子，和R2为甲基或乙基、氢原子或基团-Z-Y-R5，或基团-Z-NR9R10。
4.权利要求3的化合物，其中R3为甲基，使得与其相连的氮原子为四价氮且带有正电荷。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中，在任一基团-R5、-Y-R5、-Z-Y-R5、-Z-NR9R10中：
Z为-(CH2)1-16-，在该链中的至多3个碳原子上任选被甲基取代；
Y为化学键或-O-；
R5为任选取代的下列基团：
苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；或
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基烷基，其中该芳基部分为苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及该烷基部分为-CH2-或-CH2CH2-；或
杂芳基烷基，其中该杂芳基部分为吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，以及该烷基部分为-CH2-或-CH2CH2-；或
茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；或
杂环烷基(C1-C6-烷基)-，其中该杂环烷基部分为氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基如甲基哌嗪基，或四氢吡咯基，以及该烷基部分为-CH2-或-CH2CH2-；或
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；以及
R9和R10独立地为
氢；甲基、乙基或正丙基或异丙基；
苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基烷基，其中该芳基部分为苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及该烷基部分为-CH2-或-CH2CH2-；或R9和R10与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或硫吗啉基环。
6.权利要求1或2的化合物，其中，在基团-NR1R2R3中，R1为甲基或乙基，R2为基团-Z-Y-R5，和R3为甲基，使得与其相连的氮被季铵化且带有正电荷。
7.权利要求6的化合物，其中R5为任选取代的苯基，Y为化学键或-O-，以及-Z-为是通过至多具有12，或至多9个碳原子的链将氮和-YR5连接的直链或支链亚烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为基团(a)，R6为甲基或乙基或氢原子；Ar1为苯基、噻吩基、环己基、环戊基、环丙基或环丁基；R7a和R7b独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、氟、氯或溴；以及m和n独立地为0、1、2或3。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4为基团(b)，以及R8a和R8b可独立地选自甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；茚满基和1，2，3，4-四氢萘基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基和氢原子；R8c为-OH、氢原子、甲基、乙基或羟基甲基。
10.权利要求9的化合物，其中R8c为-OH。
11.权利要求9的化合物，其中(i)R8a和R8b各自为任选取代的吡啶基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或苯基；或(ii)R8a和R8b中一个为任选取代的苯基，以及另一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或(iii)R8a和R8b中一个为任选取代的吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或呋喃基，以及另一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
12.权利要求9或10的化合物，其中R8a和R8b各自为2-噻吩基或苯基；或R8a和R8b中一个为苯基，以及另一个为2-噻吩基。
13.权利要求1的化合物，其具有式(IA)
Figure A200680053002C00061
其中环A为任选取代的苯环；R8a为苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R8b为苯基；噻吩基、环戊基或环己基；s为1、2、3、4、5、6或7和t为0、1、2、3、4、5、6或7，条件为s+t不大于10；Y为化学键或-O-，以及X-为可药用阴离子。
14.权利要求1的化合物，其具有式(IB)
其中环B为任选取代的苯环；s为1、2、3、4、5、6或7和t为0、1、2、3、4、5、6或7，条件为s+t不大于10；Y为化学键或-O-；以及R6、Ar1、R7a和R7b如上述对于基团(a)的定义；以及X-为可药用阴离子。
15.权利要求1的化合物，其具有式(IC)
Figure A200680053002C00071
其中环C为任选取代的苯环；Q为氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化学键；s为1、2、3、4、5、6或7和t为0、1、2、3、4、5、6或7，条件为s+t不大于10，以及Y为化学键或-O-；和X-为可药用阴离子。
16.权利要求13、14或15中任一项的化合物，其中在环A或B或C中的任选取代基可选自烷氧基、卤素特别是氟或氯、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基、氨基C1-C3-烷基和氨基磺酰基。
17.前述权利要求中任一项的化合物，其为或主要为反式-内构型。
18.前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗。
19.药物组合物，其包括权利要求1-18中任一项的化合物和可药用载体或赋形剂。
20.权利要求19的药物组合物，其为适于吸入的形式。
21.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗或预防其中涉及M3毒蕈碱受体活性的疾病或病症的药物中的用途。
22.一种治疗其中涉及M3毒蕈碱受体活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的如权利要求1-18中任一项所述的化合物。
23.权利要求21的用途或权利要求22的治疗方法，其中所述疾病或病症是呼吸道障碍。
24.权利要求21的用途或权利要求22的治疗方法，其中所述疾病或病症是胃肠道障碍。
25.权利要求21的用途或权利要求22的治疗方法，其中所述疾病或病症是心血管障碍。
26.权利要求21的用途或权利要求22的治疗方法，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、支气管活动过度、肺纤维化、肺气肿或变应性鼻炎。
27.权利要求21的用途或权利要求22的治疗方法，其中所述疾病或病症是肠易激综合征、痉挛性结肠炎、胃十二指肠溃疡、胃肠道抽搐或蠕动亢进、憩室炎、伴随胃肠道平滑肌肉组织痉挛的疼痛；伴随排尿障碍的尿路障碍包括神经源性尿频、神经源性膀胱、夜间遗尿症、心身性膀胱、与膀胱痉挛或慢性膀胱炎有关的失禁、尿急或尿频；运动病；以及心血管障碍例如迷走神经诱导的窦性心动过缓。
28.权利要求21的用途或权利要求22的治疗方法，其中所述疾病或病症是迷走神经诱导的窦性心动过缓。
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