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CN101370792B - 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 - Google Patents

激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 Download PDF

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CN101370792B
CN101370792B CN200680049966.8A CN200680049966A CN101370792B CN 101370792 B CN101370792 B CN 101370792B CN 200680049966 A CN200680049966 A CN 200680049966A CN 101370792 B CN101370792 B CN 101370792B
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A·麦克菲尔森
G·诺龙哈
V·派特哈克
J·雷尼克
R·M·索尔
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Abstract

本发明提供了具有一般结构(A)的联芳间-嘧啶化合物。本发明的嘧啶化合物能够抑制激酶，诸如Jak激酶家族中的成员和各种其它特异性受体和非-受体激酶。

Description

激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
发明领域
本发明涉及蛋白酪氨酸激酶抑制剂、包含本发明化合物的其药学上可接受的组合物和使用该组合物治疗各种病症的方法的领域。本发明特别涉及蛋白酪氨酸激酶的JAK家族的抑制剂。
发明背景
蛋白激酶为催化蛋白质中特异性残基磷酸化的酶家族，将其广泛分类成酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。因突变，超表达或不适当调节，失调或脱调节以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足产生的不适当激酶活性涉及许多疾病，包括，但不限于癌症，心血管疾病，过敏反应，哮喘和其它呼吸疾病，自身免疫疾病，炎性疾病，骨病，代谢性疾病和神经和神经变性病症，诸如阿尔茨海默病。不适当的激酶活性引起涉及与上述和相关疾病相关的细胞生长，细胞分化，存活，细胞凋亡，有丝分裂发生，细胞周期控制和细胞运动性的各种生物学细胞应答。
蛋白激酶已经表现为与治疗干预靶标同样重要的一类酶。特别地，JAK家族细胞蛋白酪氨酸激酶(Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2)在细胞因子信号传导中起关键作用(Kisseleva等，Gene，2002，285，1；Yamaoka等.Genome Biology 2004，5，253))。细胞因子在结合其受体时活化JAK，然后使细胞因子受体磷酸化，由此产生信号分子，特别是最终导致基因表达的信号转导物和转录激活物(STAT)家族的停泊位点。已知大量细胞因子活化JAK家族。这些细胞因子包括IFN家族(IFN-αs/β/ω/限制素，IFN-γ，IL-10，IL-19，IL-20，IL-22)，gp130家族(IL-6，IL-11，OSM，LIF，CNTF，NNT-1/BSF-3，G-CSF，CT-1，瘦蛋白，IL-12，I L-23)，γC家族(IL-2，IL-7，TSLP，IL-9，IL-15，IL-21，IL-4，IL-13)，IL-3家族(IL-3，IL-5，GM-CSF)，单链家族(EPO，GH，PRL，TPO)，受体酪氨酸激酶(EGF，PDGF，CSF-1，HGF)和G-蛋白偶联受体(AT1)。
到目前为止，JAK抑制剂的治疗潜能集中在影响各种免疫系统病理学情况的疾病。它们包括，但不限于特应性(过敏性哮喘，特应性皮炎，过敏性鼻炎)，细胞介导超敏反应(过敏性接触性皮炎，过敏性肺炎)，风湿性疾病(系统性红斑狼疮(SLE)，类风湿性关节炎，青少年关节炎，斯耶格仑综合征，硬皮病，多肌炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎)，移植(移植物排斥，移植物抗宿主病)，病毒疾病(EB病毒，乙型肝炎，丙型肝炎，HIV，HTLV1，水痘-带状疱疹病毒，人乳头瘤病毒)，癌症(白血病，淋巴瘤)，心脏血管疾病(心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化)，神经变性疾病(运动神经元疾病)，食物过敏，炎性肠病，克罗恩病，皮肤炎症和因实体瘤诱导的免疫抑制。迄今为止的大部分尝试靶向免疫抑制的JAK3抑制，例如器官移植和异体移植物的可接受性(就综述而言，参见Borie等.Current Opinion inInvestigational Drugs，2003，4(11)，1297)。
最近以来，发现了EPO-JAK2信号传导途经在骨髓组织增殖病症和增生型糖尿病视网膜病变中作用的两个重大发现。首先，将JAK2激酶(V617F)功能获得，体细胞(获得性)突变报导为“典型”骨髓组织增殖病症中的成员，包括真性红细胞增多症，特发性血小板增多和骨髓纤维化伴骨髓化生的致病因素，并且已经在具有“非典型”骨髓组织增殖病症和骨髓增生异常综合征的患者中发现了所述的突变(就综述而言，参见Tefferi和Gilliland，Cell Cycle 2005，4(8)，e61；Pesu等Molecular Interventions 2005，5(4)，211)。另外，发现(a)V617FJAK2突变与JAK2及其下游效应物的组成型磷酸化和基于细胞的实验中的红细胞生成素超敏反应诱导相关，(b)V617F JAK2-诱导的细胞增殖信号由JAK2的小分子抑制剂抑制；和(c)由含V617F JAK2的逆转录病毒转导的鼠骨髓在移植小鼠中包括(incuded)红血球增多。
此外，近来已经发现EPO-R中的突变维持了组成型活化的JAK途径，导致骨髓增殖性疾病(myleoproliferative disorders)。
第二，发现EPO为增生型糖尿病视网膜病变的有效生成血管因子，即影响工作年龄段的糖尿病患者视力丧失的主要原因(例如，参见Aiello，New England Journal of Medicine，2005，353(8)，839；Watanabe等.New England Journal of Medicine 2005 353(8)，782)。
此外，来自Watanabe研究的发现表明：(a)眼内EPO水平和VEGF(另一种众所周知的增生型糖尿病视网膜病变中的生成血管因子)在那些增生型糖尿病视网膜病变的患者中明显高于疾病静止或非糖尿病对照组中的那些患者；(b)EPO和VEGF水平并非密切相关；(c)EPO水平比VEGF更显著地与存在增生型糖尿病视网膜病变相关；(d)EPO刺激视网膜内皮细胞生长和其中的胞内信号传导；和(e)EPO或VEGF抑制剂减少啮齿动物模型中低氧诱导的视网膜新生血管化。
近来已经证实EPO受体中的突变还可以影响涉及JAK途径的信号传导，并且这可能涉及疾病状态，其中JAK信号传导在细胞周期中是重要的。
存在另一个有关JAK途径抑制剂的特征。已经证实JAK途径可以在细胞存活和增殖中得到补充。例如，就为导致慢性髓性白血病(CML)的费城染色体阳性的细胞而言，存在Jak途径在组成型活化中得到补充的证据。因此，使用JAK抑制剂可以应用于CML，其中已经证实费城染色体产生杂种Bcr-Abl，由此保持细胞的组成型活性。
更显著地在于就基于BCR-ABL特异性抑制剂产生的抗性突变而言，如就T315I看门基因突变或任何其它突变而言，可能使用基于使用Jak途径的BCR-ABL突变体(如就BCR-ABL(T315I)突变而言)使用的途径的JAK抑制剂。因此，Jak抑制剂可以用于治疗具有对已知疗法产生抗性的患者，其中直接靶向BCR-ABL，并且目前已经将抗药性证实为现存疗法失败的患者中的所有抗性中占主导的(50-90％)。
JAK抑制剂的应用还可以应用于其它骨髓疾病状态，既可以是血液病，也可以是其它涉及骨髓的疾病状态和直接或间接涉及JAK途径的其他疾病状态。
因此，由于可利用治疗上述JAK信号传导途径失调或得到直接或间接补充的疾病的疗法不足，所以对研发用作激酶，特别是JAK激酶的抑制剂的化合物存在需求。
概述
一个实施方案提供了具有结构(A)的化合物：
Figure S2006800499668D00041
另一个实施方案提供了治疗与生成血管相关的病症的方法，对有这类治疗需要的受试者而言，该方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的至少一种具有结构(A)的化合物或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，多晶型物，晶型，N-氧化物和各对映体和非对映体。
其它实施方案提供了药物组合物和制品，包括至少一种具有结构(A)的化合物或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，晶型和各非对映体。
详细描述
A.术语和定义
下列术语和定义应用于本申请中，一般与International Unionof Pure and Applied Chemistry(IUPAC)中推荐的术语一致：
术语“杂原子”意指非碳的任何原子，例如，N，O或S。
术语“芳族”意指因不定域而产生具有稳定性的环状共轭分子实体，其明显大于推定局部化结构，诸如凯库勒结构的稳定性。
术语“杂环”在用于描述芳族环时意指包含如上所述的至少一各杂原子的芳族环。
术语“杂环”在不用于描述芳族环时意指非芳族基团的环状(即含环的)基团，该环状基团由3-约14个碳原子和至少一个上述杂原子构成。
术语“取代的杂环”就芳族和非芳族结构而言指的是还具有下述一个或多个取代基的杂环基。
术语“烷基”意指具有1-约12个碳原子的一价直链或支链烃基，例如甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，异-丁基，叔-丁基，正-戊基(n-pentyl)(也称作正-戊基(n-amyl))，正-己基等。术语“低级烷基”意指具有1-约6个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”意指还具有一个或多个取代基的烷基，所述的取代基诸如羟基，烷氧基，巯基，环烷基，取代的环烷基，杂环，取代的杂环，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳氧基，取代的芳氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，酰氨基，醛，酰基，氧基酰基，羧基，磺酰基，磺酰胺，硫酰基等。
术语“链烯基”意指具有至少一个碳-碳双键并且具有约2-约12个碳原子的直链或支链烃基，并且术语“取代的链烯基”意指还具有一个或多个上述取代基的链烯基。
术语“炔基”意指具有至少一个碳-碳三键并且具有约2-约12个碳原子的直链或支链烃基，并且术语“取代的炔基”意指还具有一个或多个上述取代基的炔基。
术语“芳基”意指约5-约14个碳原子的芳族基团，并且术语“取代的芳基”意指还具有一个或多个上述取代基的芳基。
术语“杂芳基”意指芳族环，其中由约3-约14个碳原子和至少一个上述杂原子构成该环结构，并且术语“取代的杂芳基”意指还具有一个或多个上述取代基的杂芳基。
术语“烷氧基”意指-O-烷基部分，其中烷基如上述所定义且术语“取代的烷氧基”意指还具有一个或多个上述取代基的烷氧基。
术语“环烷基”意指具有排列为环的3-约8个碳原子的烷基，并且术语“取代的环烷基”意指还具有一个或多个上述取代基的环烷基。
术语“烷基芳基”意指烷基-取代的芳基，并且术语“取代的烷基芳基”意指还具有一个或多个上述取代基的烷基芳基。
术语“芳基烷基”意指芳基-取代的烷基，并且术语“取代的芳基烷基”意指还具有一个或多个上述取代基的芳基烷基。
术语“芳基链烯基”意指芳基-取代的链烯基，并且术语“取代的芳基链烯基”意指还具有一个或多个上述取代基的芳基链烯基。
术语“芳基炔基”意指芳基-取代的炔基，并且术语“取代的芳基炔基”意指还具有一个或多个上述取代基的芳基炔基。
术语“亚芳基”意指具有5-约14个碳原子的二价芳族基团，并且术语“取代的亚芳基”意指还具有一个或多个上述取代基的亚芳基。
将术语“化学连接的”定义为构成化学本体，其中两个部分构成它们之间的直接化学键。
术语“激酶”意指催化磷酸基加成到蛋白质残基上的任何酶；例如，丝氨酸和苏氨酸激酶催化磷酸基加成到丝氨酸和苏氨酸残基上。
术语“JAK激酶”意指参与导致白细胞发育的细胞信号传导过程的免疫系统中细胞中发现的酶。
术语“治疗有效量”意指引起研究人员、兽医、医师或其他临床医师寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物或药物组合物的用量，例如恢复或维持血管稳态(vasculostasis)或预防危害或损失或vasculostasis；减少肿瘤负荷；降低发病率和/或死亡率的用量。
术语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必需与制剂中的其它组分相容并且不会对其接受者有害这一事实。
术语“化合物给药”或“给药化合物”意指对有治疗需要的受试者提供本发明的化合物或药物组合物的行为。
术语“抗体”意指多克隆或单克隆抗体完整分子及其片段，诸如能够结合表位决定子的Fab和F(ab′)2、Fv和SCA片段。
术语“vasculostasis”意指维持血管功能作用稳态而产生正常的生理功能作用。
术语“vasculostatic agents”意指寻求解决疾病情况的活性剂，在所述的疾病情况中，通过防止vasculostasis损耗或恢复或维持vasculostasis妥善处理vasculostasis。
B.本发明的实施方案
根据本发明的一个实施方案提供了具有结构(A)的用于治疗各种疾病、病症和病理学情况的化合物：
Figure S2006800499668D00071
在结构(A)中，X可以为键、O、C＝O、SO2或CH2中的任意种且Y可以为键或NR9；或X和Y共同可以为键。此外，在结构(A)中，R1和R2各自可以为H、C1-C6取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环、取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的杂芳基中的任意种；或R1和R2共同可以为键；或R1和R2可以共同构成部分，如(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一，其中p、q、r、n、m各自独立为具有0-6的值的整数。
此外，在结构(A)中，R9可以为H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6支链烷基，C1-C6取代的烷基，C1-C6氨基烷基或C1-C6羟基烷基之一；G0可以为N，O，H或(of)CH之一，条件是如果G0为N，那么R3和R4各自可以为H，C1-C6烷基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，C1-C6取代或未被取代的支链烷基，取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的杂芳基之一或R3和R4共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一。
在结构(A)中存在某些进一步涉及G0的额外条件。更具体地说，如果G0为N，那么R1和R9共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或R1和R4共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或R9和R4共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或R3和R4共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR6-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一。
如果在结构(A)中G0为O，那么R3可以为H，C1-C6烷基和C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，取代的或未被取代的支链烷基，取代或未被取代的环烷基，通过碳或氮连接的取代的杂环，取代或未被取代的芳基或通过碳或氮连接的取代或未被取代的杂芳基之一，其中无基团R4；R1和R9共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或R1和R3共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一；或R9和R3共同可以构成部分，诸如(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m或(CH2)r-O-(CH2)m之一。
如果在结构(A)中G0＝CH，那么R3和R4各自可以为H，C1-C6烷基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，C1-C6取代或未被取代的支链烷基，取代或未被取代的芳基，通过碳或氮连接的C1-C6取代或未被取代的杂环或通过碳或氮连接的取代或未被取代的杂芳基之一，或R3和R4共同可以构成部分，诸如(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p，(CHR9)r-S-(CHR9)m，(CHR9)r-SO-(CHR9)m，(CHR9)r-SO2-(CHR9)m，(CHR9)r-NR9-(CHR9)m或(CHR9)r-O-(CHR9)m之一。
此外，在结构(A)中，G可以为N或CR6且每个G与G彼此独立，额外的条件是不超过两个基团G可以为N，额外的条件是就每个CR6而言，每个R6与基团R6彼此独立。
此外，在结构(A)中，R5为甲基且部分Q如下所示：
Figure S2006800499668D00091
在部分Q中，R6，R7，R8各自可以为如下基团之一：H，C1-C6取代或未被取代的烷基，C1-C6取代或未被取代的链烯基，C1-C6取代或未被取代的炔基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，C1-C6取代或未被取代的支链烷基，C1-C6取代或未被取代的环烷基，通过碳或杂原子连接的取代或未被取代的芳基，通过碳或杂原子连接的取代或未被取代的杂芳基，C1-C6烷氧基，卤素，CF3，-OCF3，CHR3R4，SR3，SOR3，SO2R3，SO2NR3R4，SO3R3，POR3，PO2R3，PO2NR3R4，PO2CR3R4，PO3R3，NR3R4，NO2，CN，OH，CONR3R4，COR3，COOR3，NR3COR4，NR3CONR3R4，OCONR3R4，CSNR3R4，CSR3，NR3CSNR3R4，SCONR3R4，SCSNR3R4或SCSNR3R4；或任何的R6和R7或R7和R8或R6和R8可以共同构成独立地选自-HN-CH＝CH-，-HN-N＝CH-，-HN-N＝N-，-O(CH2)nO-，-S(CH2)nS-，-N＝CH-S-，-CH＝N-O-，-CH＝N-S-，-N＝CH-O-，-C＝N-O-，-C＝N-O-，-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-O-CH＝CH和-S-CH＝CH-中的任意种的部分；或R3和R4共同可以构成部分，诸如(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p，(CHR9)r-S-(CHR9)m，(CHR9)r-SO-(CHR9)m，(CHR9)r-SO2-(CHR9)m，(CHR9)r-NR9-(CHR9)m或(CHR9)r-O-(CHR9)m之一。
此外，在结构(A)中，A可以为O，NR3，CR3R4，S，SO和SO2之一；且在部分Q中，G1可以为CH，N，NH，S和O中的任意种且G2可以为CR7，N，NH，S和O中的任意种，其中每个基团R7与另外的每个基团R7保持独立；且如果G1或G2为NH，S或O，那么Q为5元杂芳族环，其任选与6元芳族或非芳族环稠合；并且如果G1或G2为N，那么Q为5或6元芳族环，其任选与6元芳族或非芳族环稠合，额外的条件是X或G0包括至少一个与X一起包括的并且选自O，S和N的杂原子或G0包含至少四个非-氢的原子，包括杂原子，并且R3和R4或R1和R9或R1和R4或R9和R4共同可以构成芳族，杂芳族，环状或杂环环系，或如果存在非环系，那么存在一个以上杂原子，并且如果A为NR3，那么任何的R6，R7或R8或其组合独立地包括至少两个非-氢的取代基，或如果A为NR3，那么Q构成R6到R7或R7到R8的稠合环。
可以使用的结构(A)描述的某些示例化合物包括，但不限于如下所示的I到CLXII的化合物：
Figure S2006800499668D00111
Figure S2006800499668D00121
Figure S2006800499668D00131
Figure S2006800499668D00141
Figure S2006800499668D00151
Figure S2006800499668D00161
Figure S2006800499668D00171
Figure S2006800499668D00181
Figure S2006800499668D00201
Figure S2006800499668D00211
Figure S2006800499668D00221
Figure S2006800499668D00231
Figure S2006800499668D00241
Figure S2006800499668D00251
Figure S2006800499668D00261
Figure S2006800499668D00271
Figure S2006800499668D00281
Figure S2006800499668D00291
Figure S2006800499668D00301
Figure S2006800499668D00311
Figure S2006800499668D00331
Figure S2006800499668D00341
Figure S2006800499668D00351
Figure S2006800499668D00361
Figure S2006800499668D00371
本发明的另一个实施方案提供了具有一般结构(Z)的用于治疗各种疾病、病症和病理学情况的化合物：
B-C    (Z)
一般结构(Z)包括两种化学连接的部分B和C。一般结构(Z)中的部分B包括选自下组的任何部分：
Figure S2006800499668D00381
Figure S2006800499668D00401
Figure S2006800499668D00411
在上述结构(Z)部分中的C包括选自下组的任何部分：
Figure S2006800499668D00421
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，晶型和各非对映体和方法在单独或与其它活性剂(例如下述化疗剂或蛋白质治疗剂)联合给予时用于治疗各种病症，包括，但不限于：例如，骨髓组织增殖病症，增生型糖尿病视网膜病变和其它与生成血管相关的病症，包括实体瘤和其它类型的癌症，眼病，炎症，银屑病和病毒感染。可以治疗的癌症类型包括，但不限于消化/胃肠道癌，结肠癌，肝癌，皮肤癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病(包括急性髓性白血病和慢性髓性白血病)，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌或脑癌。
可以治疗的疾病和病症的某些实例还包括眼新生血管形成(ocular neovasculariaztion)，婴儿血管瘤；器官缺氧，血管增生，器官移植物排斥，狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑病，1型糖尿病和因糖尿病导致的并发症，炎性疾病，急性胰腺炎，慢性胰腺炎，哮喘，过敏反应，成人呼吸窘迫综合征，心血管疾病，肝病，其它血液病，哮喘，鼻炎，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺病(autoimmune thryroid disorders)，溃疡性结肠炎，克罗恩病，转移性黑素瘤，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤，与细胞因子相关的疾患和其它自身免疫疾病，包括肾小球肾炎，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，自体免疫溶血性疾病，自身免疫性嗜中性白血球减少症，血小板减少症，特应性(例如过敏性哮喘，特应性皮炎或过敏性鼻炎)，慢性活动性肝炎，重症肌无力(myastheniagraivs)，多发性硬化(multiple scleroiss)，炎性肠病，移植物抗宿主病，神经变性疾病，包括运动神经元疾病，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿舞蹈病，脑缺血症或因跌打损伤导致的神经变性疾病，中风，谷氨酸神经中毒(gluatamateneurtoxicity)或低氧；中风中的缺血性/再灌注损伤，心肌缺血(myocardial ischemica)，肾缺血，心脏病发作，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧和血小板聚集。
可以治疗的某些额外的疾病和病症的实例还包括细胞介导超敏反应(过敏性接触性皮炎，过敏性肺炎)，风湿性疾病(例如系统性红斑狼疮(SLE)，类风湿性关节炎，青少年关节炎，斯耶格仑综合征，硬皮病，多肌炎，强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎)，病毒疾病(EB病毒，乙型肝炎，丙型肝炎，HIV，HTLV1，水痘-带状疱疹病毒，人乳头瘤病毒)，食物过敏，皮肤炎症和因实体瘤诱导的免疫抑制。
本发明的实施方案还提供了可以包括包装材料和包装材料中包含的药物组合物的生产制品。该包装材料可以包括显示药物组合物可以用于治疗一种或多种上述确定的病症的标签。
所述的药物组合物包括本发明的化合物。除本发明的化合物外，所述的药物还可以包含其它治疗剂，且例如，可以通过使用常用固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所需给药方式的药物添加剂类型(例如赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，矫味剂等)，按照药物制剂领域公知的技术进行配制。
因此，本发明在一个实施方案中提供了包括治疗剂和本发明化合物的药物组合物。所述化合物的存在浓度可有效治疗，例如癌症或治疗上述另一种疾病或病症。
可以将本发明的化合物作为天然或盐的形式配制成治疗组合物。药学上可接受的无毒性盐包括碱加成的盐(由游离羧基或其它阴离子基团形成)，它们可以衍生自无机碱，诸如，例如钠，钾，铵，钙或铁的氢氧化物和诸如异丙胺，三甲胺，2-乙氨基-乙醇，组氨酸，普鲁卡因等这类有机碱。这类盐还可以与任何游离阳离子基团形成为酸加成的盐，并且一般与无机酸，诸如，例如盐酸，硫酸或磷酸或有机酸，诸如乙酸，柠檬酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，酒石酸，扁桃酸等形成。
本发明的盐可以包括通过用诸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等这类无机酸使氨基质子化形成的胺盐。本发明的盐还可以包括通过用诸如对-甲苯磺酸，乙酸，甲磺酸等这类合适的有机酸使氨基质子化形成的胺盐。关注用于实施本发明的额外赋形剂为本领域技术人员可利用的那些，例如，在美国药典United States Pharmacopeia Vol.XXII和国家处方集Vol.XVII，U.S.Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，MD(1989)中找到的那些，将这些文献的相关内容引入本文作为参考。此外，本发明包括本发明化合物的多晶型物。
可以通过任意合适的方式给药本发明的药物组合物，例如，通过口服，诸如以片剂，胶囊，颗粒或粉末的形式；通过舌下；通过口含；通过非肠道，诸如通过皮下，静脉内，肌内，鞘内或脑池内注射或输注技术(例如作为无菌可注射水或非水溶液或混悬液)；通过鼻部，诸如通过吸入喷雾；通过局部，诸如以霜剂或软膏剂的形式；或通过直肠，诸如以栓剂的形式；以包含无毒性的药学上可接受的媒介物或稀释剂的单位剂型。例如，可以以适合于速释或延长释放的形式给药本发明的化合物。可以通过使用合适的包含本发明化合物的药物组合物，或就延长释放而言可以通过使用装置，诸如皮下植入物或渗透泵实现速释或延长释放。还可以以脂质体形式给药本发明的化合物。
除灵长类，诸如人外，还可以按照本发明的方法治疗各种其它哺乳动物。例如，可以治疗哺乳动物，包括，但不限于牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，大鼠或其它牛，羊，马，犬，猫，啮齿动物或鼠类。然而，该方法还可以在其它种类中实施，诸如鸟类(例如鸡)。
可以将用于单独或与其它治疗剂联合给药的该实施方案的化合物的药物组合物便利地制成单位剂型，并且可以制药领域技术人员众所周知的任何方法制备。所有的方法均包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合。一般而言，通过下列步骤制备药物组合物：均匀和紧密地混合活性组分与液体载体或细粉固体载体或两者，且然后如果需要，使产物成形为所需的制剂。在该药物组合物中，包括足以对疾病过程或情况产生所需作用的用量的活性目标化合物。包含活性组分的药物组合物可以为适合于口服应用的形式，例如，为片剂，药片，锭剂，水或油混悬液，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。
可以按照制备药物组合物领域中公知的任何方法制备指定口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上精美和适口的制剂。片剂包含活性组分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以为未包衣的，或可以通过公知技术给它们包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此提供在较长期限的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以给它们包衣以便形成用于控释的渗透治疗片剂。
还可以将用于口服应用的制剂制成硬明胶胶囊，其中将活性组分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或制成软明胶胶囊，其中将活性组分与水或油介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形剂混合物。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或湿润剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸或己糖醇酸酐的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。另外作为增溶剂有用的是例如聚乙二醇。含水混悬液还可以包含：一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性组分悬浮于植物油，例如为花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡中配制油混悬液。该油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如如上所述的那些和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性组分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散或湿润剂和悬浮剂以上述已经描述的那些为典型。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
可以使用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂，防腐剂和矫味剂和着色剂。
药物组合物可以为无菌可注射水或油混悬液的形式。可以按照公知领域，使用那些上述合适的分散或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在非肠道可接受的稀释剂或溶剂或共溶剂或络合剂或分散剂或赋形剂或其组合中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇，聚乙二醇类，聚丙二醇类，乙醇或其它醇，聚维酮，各种商标的TWEEN表面活性剂，十二烷基硫酸钠，脱氧胆酸钠，二甲基乙酰胺，聚山梨醇酯类，泊洛沙姆，环糊精，脂质和赋形剂，诸如无机盐(例如氯化钠)，缓冲剂(例如柠檬酸钠，磷酸钠)和糖(例如蔗糖和葡萄糖)。在可以使用的接受媒介物和溶剂中有水，葡萄糖溶液，林格液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任何商标的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸应用于制备注射剂。
根据所治疗的疾患，可以配制并且通过全身或局部给药这些药物组合物。用于配制和给药的技术可以在最新版“Remington′sPharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co，Easton Pa.)中找到。合适的途经可以包括，例如口服或跨粘膜给药；以及非肠道递送，包括肌内，皮下，髓内，鞘内，心室内，静脉内，腹膜内或鼻内给药。就注射剂而言，可以将本发明的药物组合物配制成水溶液，优选在生理相容性缓冲液，诸如在Hanks溶液，林格液或生理缓冲盐水中的水溶液。就组织或细胞给药而言，将适合于透过特定屏障的渗透剂用于制剂。这类渗透剂一般为本领域公知的。用于非肠道给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬液制备成适当的油注射混悬液。合适的脂溶性溶剂或媒介物包括：脂肪油，诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯类或脂质体。含水注射混悬液可以包含增加该混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠，山梨醇或葡聚糖。该混悬液任选还可以包含适当的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以便制备高浓缩溶液。
还可以以用于直肠给药的栓剂形式给药本发明的化合物。可以通过混合药物与适当的无刺激性赋形剂制备这些组合物，所述的赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，且由此在直肠中熔化而释放药物。这类物质为可可脂和聚乙二醇类。
就局部应用而言，使用包含本发明化合物的霜剂，软膏剂，胶冻剂，溶液或混悬液等(就本申请的目的而言，局部应用应包括漱口剂和含漱液)。
在一个实施方案中，对有这类治疗需要的受试者给药本发明的化合物与抗炎药，抗组胺药，化疗剂，免疫调节剂，治疗抗体或蛋白激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂。尽管无需受到限制，但是化疗剂包括抗代谢药，诸如甲氨蝶呤，DNA交联剂，诸如顺铂/卡铂；烷化剂，诸如canbusil；拓扑异构酶I抑制剂，诸如更生霉素；微管抑制剂，诸如泰素(紫杉醇(paclitaxol))等。其它化疗剂包括，例如，长春花生物碱，丝裂霉素-类抗生素，博来霉素-类抗生素，抗叶酸剂，秋水仙碱，demecoline，依托泊苷，紫杉烷，蒽环类抗生素，多柔比星，柔红霉素，洋红霉素，表柔比星，伊达比星，米托蒽醌(mithoxanthrone)，4-二甲氧基-道诺霉素，11-脱氧柔红霉素，13-脱氧柔红霉素，阿霉素-14-苯甲酸盐，阿霉素-14-辛酸盐，阿霉素-14-萘乙酸盐，安吖啶，卡莫司汀，环磷酰胺，阿糖胞苷，依托泊苷，洛伐他汀，美法仑，托泊替康(topetecan)，奥沙利铂(oxalaplatin)，苯丁酸氮芥，甲氨蝶呤(methtrexate)，洛莫司汀，硫鸟嘌呤，天冬酰胺酶，长春碱，长春地辛，他莫昔芬或氮芥。尽管无需受到限制，但是治疗抗体包括定向于HER2蛋白的抗体，诸如曲妥珠单抗；定向于生长因子或生长因子受体的抗体，诸如靶向血管内皮生长因子的贝伐珠单抗和靶向表皮生长因子的OSI-774；靶向整联蛋白受体的抗体，诸如Vitaxin(也称作MEDI-522)等。适用于本发明组合物和方法的抗癌药类型包括，但不限于：1)生物碱，包括微管抑制剂(例如长春新碱，长春碱和长春地辛等)，微管稳定剂(例如紫杉醇[泰素]和多西他赛，泰索帝等)和染色质功能抑制剂，包括拓扑异构酶抑制剂，诸如表鬼臼毒素(例如依托泊苷[VP-16]和替尼泊苷[VM-26]等)和靶向拓扑异构酶I的活性剂(例如喜树碱和伊立替康(Isirinotecan)[CPT-11]等)；2)共价DNA-结合剂[烷化剂]，包括氮芥(例如氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺和白消安[马利兰]等)，亚硝基脲类(例如卡莫司汀，洛莫司汀和司莫司汀等)和其它烷化剂(例如达卡巴嗪，羟甲基蜜胺，塞替派和Mitocycin等)；3)非共价DNA-结合剂[抗肿瘤抗生素]，包括核酸抑制剂(例如放线菌素D[放线菌素D]等)，蒽环类(例如柔红霉素[道诺霉素和正定霉素]，多柔比星[阿霉素]和伊达比星[去甲氧柔红霉素]等)，蒽二酮类(例如蒽环类抗生素类似物，诸如，[米托蒽醌]等)，博来霉素(博来霉素)等和普卡霉素(光辉霉素)等；4)抗代谢药，包括抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤，富血铁-叶酸和甲氨蝶呤钠等)，嘌呤抗代谢药(例如6-巯基嘌呤[6-MP，巯嘌呤]，6-硫鸟嘌呤[6-TG]，硫唑嘌呤，阿昔洛韦，更昔洛韦，氯脱氧腺苷，2-氯脱氧腺苷[CdA]和2′-去氧肋间型霉素[喷司他丁]等)，嘧啶拮抗剂(例如氟嘧啶类[例如5-氟尿嘧啶(Adrucil)，5-氟脱氧尿苷(FdUrd)(氟尿苷)]等)和胞嘧啶阿糖核苷(例如赛德萨[ara-C]和氟达拉滨等)；5)酶，包括L-天冬酰胺酶；6)激素，包括糖皮质激素，诸如，抗雌激素药(例如他莫昔芬等)，非类固醇类抗雄激素药(例如氟他胺等)和芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑[瑞宁得]等)；7)铂化合物(例如顺铂和卡铂等)；8)与抗癌药，毒素和/或放射性核素缀合的单克隆抗体等；9)生物反应修饰剂(例如干扰素[例如IFN-.α.等]和白细胞介素[例如IL-2等]等)；10)过继免疫疗法；11)造血生长因子；12)诱导肿瘤细胞分化的活性剂(例如全反式视黄酸等)；13)基因疗法技术；14)反义疗法技术；15)肿瘤疫苗；16)定向于转移瘤的疗法(例如Batimistat等)；和17)血管发生抑制剂。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包括本文所述常应用于治疗上述病理学情况的其它治疗活性化合物。其它治疗剂的实例包括如下：环孢菌素类(例如环孢素A)；CTLA4-Ig；抗体，诸如ICAM-3，抗-IL-2受体(抗-Tac)，抗-CD45RB，抗-CD2，抗-CD3(OKT-3)，抗-CD4，抗-CD80，抗-CD86；阻断CD40与gp39相互作用的活性剂，诸如对CD40和/或gp39具有特异性的抗体(即CD154)，由CD40和gp39构建的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)，NF-κB功能抑制剂，诸如核易位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；胆固醇生物合成抑制剂，诸如HMG CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)；非类固醇抗炎药(NSAIDs)，诸如布洛芬和环加氧酶抑制剂，诸如罗非昔布；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；金化合物；抗增殖药，诸如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司，普乐可复)，麦考酚酸吗乙酯，细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-a抑制剂，诸如替尼达普；抗-TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣)或其衍生物。
可以与本发明化合物联合给药的其它活性剂包括蛋白质治疗剂，诸如细胞因子，免疫调节剂和抗体。本文所用的术语“细胞因子”包括趋化因子，白细胞介素，淋巴因子，单核因子，集落刺激因子和受体相关蛋白及其功能片段。本文所用的术语″功能片段″意指具有通过确定的功能测定法鉴定的生物功能或活性的多肽或肽。
细胞因子包括内皮单核细胞活化多肽II(EMAP-II)，粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)，粒细胞-CSF(G-CSF)，巨噬细胞-CSF(M-CSF)，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-12和IL-13，干扰素等并且与细胞或细胞机制中的特定生物学，形态或表型改变相关。
当将其它治疗剂与本发明的化合物联用时，例如，可以以Physician Desk Reference(PDR)中所述的用量使用它们，否则就由本领域技术人员确定。
在涉及细胞增殖的疾患的治疗或预防中，适当的剂量水平一般在约0.01-约1000mg/1kg患者体重/天，可以将其以单或多次剂量给药。例如，该剂量水平可以在约0.01-约250mg/kg/天；更窄的是在约0.5-约100mg/kg/天。适当的剂量水平可以在约0.01-约250mg/kg/天，约0.05-约100mg/kg/天或约0.1-约50mg/kg/天或约1.0mg/kg/天。例如，在该范围内，剂量可以在约0.05-约0.5mg/kg/天或约0.5-约5mg/kg/天或约5-约50mg/kg/天。就口服给药而言，将组合物制成包含约1.0-约1,000mg活性组分，例如，约1.0，约5.0，约10.0，约15.0，约20.0，约25.0，约50.0，约75.0，约100.0，约150.0，约200.0，约250.0，约300.0，约400.0，约500.0，约600.0，约750.0，约800.0，约900.0和约1,000.0mg活性组分的片剂形式，以便根据所治疗的患者的症状调整该剂量。可以以1-4次/天，诸如一次或两次/天的方案给药化合物。可有不给药时期，随后进行另一种给药方案。
然而，可以理解针对任何特定患者的具体剂量水平和剂量频次可以改变，并且取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用期限，年龄，体重，一般健康状况，性别，膳食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合，具体病情的严重性和宿主正在进行的疗法。
可以将本发明的化合物单独使用或与有效量的治疗抗体(或其治疗片段)，化疗剂或免疫毒性剂联用以便治疗肿瘤。可以用于该目的的化疗剂的例证性实例包括多柔比星，多西他赛或泰素。进一步应理解本发明包括包含本发明化合物，包括，但不限于vasculostaticagents，诸如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂和任何化疗剂或治疗抗体的联合疗法。
C.实施例
提供下列实施例是为了进一步例证本发明的优点和特征，但并非指定它们用来限定本发明的范围。
实施例1.一般方法
一般方法
所有实验均在无水条件(即干燥溶剂)下和氩气环境中进行，但如所述的，在处理空气敏感性材料中使用烘箱干燥仪器并且使用标准技术。饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化钠(盐水)的水溶液。使用MerckKieselgel 60 F254板进行分析型薄层色谱(TLC)，并且通过紫外光和/或茴香醛，高锰酸钾或磷钼酸浸渍显色。使用安装了WatersSymmetry ShieldTM RP18 7μm(40x100mm)Prep-Pak柱的Gilson 215液体处理器进行反相HPLC色谱。流动相由各自加入了0.1％TFA的标准乙腈(ACN)和DI Water组成。以40mL/分钟流速进行纯化。NMR光谱：在500MHz下记录1H核磁共振光谱。提供数据如下：化学位移，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，dd＝双峰中的双峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰)，偶合常数(J/Hz)和积分。偶合常数直接取自光谱并且未校准。低分辨率质谱：使用电喷射(ES+)离子化。举证了最高质量的质子化母体离子(M+H)或碎片。除非另作陈述，否则分析梯度由在5分钟内10％在水中的ACN-100％ACN组成。
实施例2. N 4 -(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(中间体1)
Figure S2006800499668D00521
将4-氯-嘧啶-2-基胺(0.30g，2.3mmol)和4-甲氧基-苯基胺(0.30g，2.4mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且在100℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且使用7M NaOH溶液中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且用快速硅胶色谱法纯化粗产物(己烷至EtOAc)而得到标题中间体1(0.23g，45％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.69(s，3H)，5.84(d，J＝5.8Hz，1H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，7.63(d，J＝9.1Hz，2H)，7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，8.65(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 217(M+H)+。
实施例3.N 4 -(4-甲氧基-苯基)-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物I)
Figure S2006800499668D00522
为了合成化合物I，使用上述中间体1和中间体2。如下所示的中间体2，1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷为商购的并且作为公认的使用。
Figure S2006800499668D00531
将中间体1(74mg，0.34mmol)，中间体2(0.10g，0.37mmol)，Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)，Xantphos(26mg，0.05mmol)和叔丁醇钾(80mg，0.71mmol)在二噁烷/DMF(3/1；4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物I(20mg的TFA盐，11％)，为棕色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.80-1.95(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.55-3.65(m，4H)，3.77(s，3H)，4.29(t，J＝4.9Hz，2H)，6.30(d，J＝6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝6.2Hz，1H)，9.87(brs，1H)，10.22(br s，1H)，10.44(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 406(M+H)+。
实施例4.4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(化合物II)
Figure S2006800499668D00532
为了合成化合物II，使用中间体1上述和中间体3。如下所示式的中间体3，4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺由4-溴苯基磺酰氯和2-氨基乙基吡咯烷使用公知的合成技术合成。
Figure S2006800499668D00533
将上述中间体1(70mg，0.32mmol)，中间体3(0.12g，0.36mmol)，Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)，Xantphos(26mg，0.05mmol)和叔丁醇钾(80mg，0.71mmol)在二噁烷/DMF(3/1；4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物II(0.16g的TFA盐，85％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.80-1.95(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.95-3.05(m，4H)，3.23(q，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.79(s，3H)，6.41(d，J＝6.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85-7.95(m，2H)，7.96(t，J＝6.1Hz，1H)，8.02(d，J＝6.2Hz，1H)，9.64(br s，1H)，10.21(br s，1H)，10.71(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 469(M+H)+。
实施例5.4-[4-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺(化合物III)
Figure S2006800499668D00541
向在室温下上述化合物II(50mg，0.09mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入BBr3(0.1mL)并且将该混合物在室温下搅拌2.5小时。用饱和NaHCO3溶液使反应猝灭，直到pH～7并且用EtOAc(30mL)萃取该混合物。分离有机层并且用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体再溶于最少量的EtOAc。加入己烷至固体析出并且标题化合物III过滤，为白色固体(25mg，64％)，无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.55-1.65(m，4H)，2.30-2.40(m，4H)，2.43(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，6.20(d，J＝5.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，8.93(s，1H)，9.08(br s，1H)，9.70(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 455(M+H)+。
实施例6.4-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯 磺酰胺(中间体4)
Figure S2006800499668D00551
将4-氯-嘧啶-2-基胺(1.0g，7.8mmol)，上述中间体3(2.6g，7.8mmol)，Pd(OAc)2(90mg，0.40mmol)，Xantphos(0.50g，0.86mmol)和叔丁醇钾(2.2g，20mmol)的混合物悬浮于二噁烷(30mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热16小时。将该混合物倾入水(30mL)并且用EtOAc(60mL)萃取。分离有机层并且用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且用快速硅胶色谱法纯化粗产物(DCM-25％MeOH/DCM)而得到标题中间体4(0.15g，5％)，为棕色固体。MS(ESI+)：m/z 382(M+H)+。
实施例7.4-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-苯磺酰胺(化合物IV)
Figure S2006800499668D00552
将上述中间体4(0.10g，0.26mmol)和3-甲氧基-苯基胺(0.05mL，0.45mmol)的混合物悬浮于乙酸(6mL)并且在100℃下加热1.5小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过HPLC纯化粗产物而得到标题化合物IV(55mg的TFA盐，36％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.80-1.90(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.95-3.05(m，4H)，3.24(q，J＝6.0Hz，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.73(s，3H)，6.40(d，J＝6.3Hz，1H)，6.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，7.91(t，J＝6.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，8.10(d，J＝6.2Hz，1H)，9.59(brs，1H)，9.87(br s，1H)，10.38(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 469(M+H)+。
实施例8.4-[4-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基)-苯磺酰胺(化合物V)
Figure S2006800499668D00561
向在室温下上述化合物IV(30mg，0.05mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入BBr3(0.1mL)并且将该混合物在室温下搅拌2.5小时。用饱和NaHCO3溶液使反应猝灭，直到pH～7并且用EtOAc(30mL)萃取该混合物。分离有机层并且用盐水洗涤，用干燥MgSO4并且过滤。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物V(13mg的TFA盐，46％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.80-1.90(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.95-3.05(m，4H)，3.20-3.30(m，2H)，6.39(d，J＝6.3Hz，1H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(t，J＝6.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08(d，J＝6.4Hz，1H)，9.48(br s，1H)，9.57(br s，1H)，9.86(br s，1H)，10.41(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 455(M+H)+。
实施例9.苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4- 基)-胺(中间体5)
Figure S2006800499668D00562
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.30g，2.1mmol)，5-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.45g，2.2mmol)，Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)，Xantphos(0.15g，0.26mmol)和叔丁醇钾(0.45g，4.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(15mL)或并且在回流状态下和氩气环境中加热16小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(20mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(己烷至50％EtOAc/己烷)而得到标题中间体5(0.10g，18％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 264(M+H)+。
实施例10.N 4 -苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-N 2 -[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物VI)
Figure S2006800499668D00571
为了合成化合物VI，使用中间体5上述和中间体6。在两步中合成如下所示式的中间体6，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺：首先通过使用2-氯乙基吡咯烷使4-硝基苯酚烷基化，随后还原而得到苯胺衍生物。
Figure S2006800499668D00572
通常公知的合成技术用于合成中间体6。将上述中间体5(90mg，0.34mmol)，中间体6(95mg，0.46mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)，Xantphos(30mg，0.05mmol)和碳酸铯(0.30g，0.9mmol)的混合物悬浮于二噁烷(10mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(20mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物VI(40mg的TFA盐，21％)，为棕色固体。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)：1.85-1.95(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.13(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，4.26(t，J＝5.0Hz，2H)，6.07(s，2H)，6.90-7.00(m，4H)，7.19(s，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，9.60(br s，1H)，9.89(br s，1H)，10.32(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 434(M+H)+。
实施例11.(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺(中 间体7)
Figure S2006800499668D00581
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.50g，3.5mmol)，4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(0.65mL，4.8mmol)，Pd2(dba)3(0.17g，0.19mmol)，Xantphos(0.22g，0.38mmol)和碳酸铯(2.3g，7.1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)并且在回流状态下和氩气环境中加热5小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至40％ EtOAc/己烷)而得到标题中间体7(0.55g，55％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.18(s，3H)，3.85(s，3H)，7.35(dd，J＝8.6Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，8.91(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 284(M+H)+。
实施例12.(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-甲基- 胺(中间体8)
Figure S2006800499668D00582
在0℃下将中间体7(0.50g，1.8mmol)和氢化钠(在矿物油中60％，0.15g，3.8mmol)在THF(10mL)中的混悬液在氩气环境中搅拌5分钟。在相同温度下向上述混合物中注射甲基碘(0.15mL，2.4mmol)。在15分钟内将所得溶液从0℃搅拌至室温并且在室温下进一步再搅拌17小时。用水(10mL)使反应猝灭且然后用EtOAc(30mL)萃取。分离有机层并且用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至20％ EtOAc/己烷)而得到标题中间体8(0.20g，38％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 298(M+H)+。
实施例13.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(4-氯-3-甲 氧基苯基)-N 4 ，5-二甲基嘧啶-2，4-二胺(化合物VII)
将每种中间体如上所述的中间体8(0.15g，0.49mmol)和中间体6(0.15g，0.73mmol)的混合物悬浮于乙酸(8mL)中并且在100℃下加热17小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(15mL)并且用7M NaOH溶液中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过HPLC纯化粗产物而得到标题化合物VII(0.14g的TFA盐，49％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.85-1.95(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.46(s，3H)，3.55-3.65(m，4H)，3.85(s，3H)，4.27(t，J＝5.0Hz，2H)，6.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.83(s，1H)，9.85(br s，1H)，10.04(br s，1H)，10.32(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 468(M+H)+。
实施例14.(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-(4-氯-苯基)-胺(中间体9)
Figure S2006800499668D00592
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.30g，2.1mmol)，1-溴-4-氯-苯(0.60g，3.1mmol)，Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol)，Xantphos(0.12g，0.20mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(20mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至30％EtOAc/己烷)而得到标题中间体9(0.15g，28％)，为淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z 254(M+H)+。
实施例15.N 4 -(4-氯-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物VIII)
将上述中间体9(0.15g，0.60mmol)和6(0.20g，0.97mmol)的混合物悬浮于乙酸(8mL)或并且在100℃下加热6小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(15mL)并且用7M NaOH溶液中和至pH～7。过滤所得棕色固体并且进一步通过HPLC纯化而得到标题化合物VIII(38mg的TFA盐，12％)，为棕色油状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.80-1.95(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.15(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.55-3.65(m，4H)，3.77(s，3H)，4.28(t，J＝5.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(s，1H)，9.48(br s，1H)，9.84(br s，1H)，10.10(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 424(M+H)+。
实施例16.2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇(中间体10)
Figure S2006800499668D00602
给2-(4-硝基-苯氧基)-乙醇(2.1g，12mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中充氩气且然后添加Pd/C(10％wt)。在室内真空中将该混合物抽真空并且再从氢气气囊中充氢气。重复该循环并且将该混合物在室温下搅拌2小时。将不均匀反应混合物通过C盐垫过滤，用MeOH洗涤并且在真空中浓缩至得到标题中间体10(1.8g，99％)，为棕色固体。MS(ESI+)：m/z 154(M+H)+。
实施例17.2-{4-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-2- 基氨基]-苯氧基}-乙醇(化合物IX)
Figure S2006800499668D00611
将上述中间体7(50mg，0.17mmol)，10(40mg，0.26mmol)，Pd2(dba)2(8mg，0.01mmol)，Xantphos(10mg，0.02mmol)和碳酸铯(0.13g，0.40mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至EtOAc)而得到标题化合物IX(14mg，21％)，为淡棕色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.10(s，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.92(t，J＝5.1Hz，2H)，4.83(t，J＝5.6Hz，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.80(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 401(M+H)+。
实施例18.5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶 -2，4-二胺(中间体11)
Figure S2006800499668D00612
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.13g，0.87mmol)和上述中间体6(0.30g，1.5mmol)的混合物悬浮于乙酸(8mL)中并且在100℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(15mL)并且用7M NaOH溶液中和至pH～7。过滤所得固体(30mg)并且用乙醚洗涤。用EtOAc(30mL)萃取滤液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。浓缩滤液而又得到固体(0.2g)，将其与第一批固体合并并且得到标题中间体11(0.23g，85％)，为淡棕色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.65-1.70(m，4H)，1.89(s，3H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(t，J＝6.1Hz，2H)，6.30(s，2H)，6.78(d，J＝9.1Hz，2H)，7.62(d，J＝9.1Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.50(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 314(M+H)+。
实施例19.5-甲基-N 4 -苯基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物X)
Figure S2006800499668D00621
将上述中间体11(25mg，0.08mmol)，溴苯(0.05mL，0.50mmol)，Pd2(dba)2(5mg，0.006mmol)，Xantphos(10mg，0.02mmol)和碳酸铯(70mg，0.21mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(DCM-30％ MeOH/DCM)而得到标题化合物X(10mg，32％)，为淡棕色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.65-1.72(m，4H)，2.10(s，3H)，2.48-2.58(m，4H)，2.75-2.82(m，2H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.20(s，1H)，8.76(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 390(M+H)+。
实施例20.(4-氯-3-氟-苯基)-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺(中间体 12)
Figure S2006800499668D00631
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.50g，3.5mmol)，4-溴-1-氯-2-氟-苯(1.0g，4.8mmol)，Pd2(dba)3(0.16g，0.17mmol)，Xantphos(0.20g，0.34mmol)和碳酸铯(2.3g，7.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(25mL)并且在回流状态下和氩气环境中加热15小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至40％EtOAc/己烷)而得到标题中间体12(0.75g，80％)，为灰白色固体。MS(ESI+)：m/z 272(M+H)+。
实施例21.N 4 -(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物XI)
Figure S2006800499668D00632
将上述中间体12(0.20g，0.74mmol)和6(0.20g，0.97mmol)的混合物悬浮于乙酸(8mL)中并且在100℃下加热6小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(15mL)并且用7M NaOH溶液中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且用快速硅胶色谱法纯化粗产物(DCM-30％ MeOH/DCM)而得到标题化合物XI(90mg，28％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.65-1.71(m，4H)，2.10(s，3H)，2.45-2.55(m，4H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(t，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.9Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.07(dd，J＝12.5Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.90(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 442(M+H)+。
实施例22.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(4-吗啉-4-基甲 基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物XII)
Figure S2006800499668D00641
将上述中间体7(50mg，0.17mmol)，4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(50mg，0.26mmol)，Pd2(dba)2(8mg，0.009mmol)，Xantphos(10mg，0.02mmol)和碳酸铯(0.13g，0.40mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物XII(40mg的TFA盐，43％)，为淡黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.16(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，4.28(s，2H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.35-7.41(m，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(s，1H)，9.10(br s，1H)，9.86(br s，1H)，9.95(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z440(M+H)+。
实施例23.苯并[b]噻吩-5-基-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺(中间 体13)
Figure S2006800499668D00642
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.30g，2.1mmol)，5-溴-苯并[b]噻吩(0.6g，2.8mmol)，Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol)，Xantphos(0.12g，0.20mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(25mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至30％EtOAc/己烷)而得到标题中间体13(0.23g，40％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 276(M+H)+。
实施例24.N 4 -苯并[b]噻吩-5-基-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物XIII)
Figure S2006800499668D00651
将上述中间体13(0.23g，0.83mmol)和6(0.35g，1.7mmol)的混合物悬浮于乙酸(8mL)中并且在100℃下加热1天。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(15mL)并且用7M NaOH溶液中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且用快速硅胶色谱法纯化粗产物(DCM-15％MeOH/DCM)而得到标题化合物XIII(0.13g，35％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.65-1.75(m，4H)，2.12(s，3H)，2.50-2.62(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，3.99(t，J＝5.9Hz，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.51(d，J＝9.1Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，8.29(d，J＝1.7Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.76(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 446(M+H)+。
实施例25.苯并[b]噻吩-3-基-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺(中间 体14)
Figure S2006800499668D00661
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.30g，2.1mmol)，3-溴-苯并[b]噻吩(0.6g，2.8mmol)，Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol)，Xantphos(0.12g，0.20mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(25mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至30％EtOAc/己烷)而得到标题中间体14(65mg，11％)，为黄色固体。MS(ESI+)：m/z 276(M+H)+。
实施例26.N 4 -苯并[b]噻吩-3-基-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物XIV)
Figure S2006800499668D00662
将上述中间体14(50mg，0.18mmol)和6(0.10g，0.48mmol)的混合物悬浮于乙酸(8mL)中并且在100℃下加热15小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(10mL)并且用7M NaOH溶液中和至pH～7。用EtOAc(20mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且用快速硅胶色谱法纯化粗产物(DCM-15％ MeOH/DCM)而得到标题化合物XIV(10mg，13％)，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.70-1.80(m，4H)，2.19(s，3H)，2.65-2.80(m，4H)，2.85-3.00(m，2H)，3.98-4.03(m，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.79-7.83(m，1H)，7.87(s，1H)，7.90-8.03(m，1H)，8.33(s，1H)，8.78(s，1H)；MS(ESI+)：m/z446(M+H)+。
实施例27.(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-(3-氯-苯基)-胺(中间体15)
Figure S2006800499668D00671
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.30g，2.1mmol)，1-溴-3-氯-苯(0.60g，3.1mmol)，Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol)，Xantphos(0.12g，0.20mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(20mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至40％EtOAc/己烷)而得到标题中间体15(0.30g，56％)，为淡黄色固体。MS(ESI+)：m/z 254(M+H)+。
实施例28.N 4 -(3-氯-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物XV)
将上述中间体15(0.15g，0.59mmol)和6(0.25g，1.2mmol)的混合物悬浮于乙酸(8mL)中并且在100℃下加热21小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(15mL)并且用7M NaOH溶液中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且用快速硅胶色谱法纯化粗产物(DCM-10％ MeOH/DCM)而得到标题化合物XV(60mg，24％)，为白色固体。1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)：1.65-1.72(m，4H)，2.10(s，3H)，2.50-2.60(m，4H)，2.78-2.83(m，2H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，7.05-7.08(m，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(t，J＝2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝0.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI+)：m/z 424(M+H)+。
实施例29.3-溴-N-甲基-苯甲酰胺(中间体16)
Figure S2006800499668D00681
剧烈搅拌3-溴-苯甲酰氯(2.93g，13.3mmol，1eq)在30mL THF中的溶液并且用2.0M在THF中的甲胺(15mL，29.4mmol，2.2eq)处理。观察到白色沉淀并且将该反应搅拌20分钟。然后将该反应倾入乙酸乙酯(100mL)并且用水(2x150mL)和盐水(1x150mL)洗涤。
从水相中沉降出有机相并且用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发而得到标题中间体16，为白色粉末(2.29g，产率82％)。
实施例30.3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(中 间体17)
Figure S2006800499668D00682
在干燥的50mL圆底烧瓶中合并2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.3g，2.09mmol，1当量)，3-溴-N-甲基-苯甲酰胺(0.489g，2.29mmol，1.1当量)，碳酸铯(2.04g，6.27mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.242g，0.418mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.191g，0.209mmol，0.1当量)。用二噁烷(20mL)稀释反应剂，充氩气并且装配回流冷凝器。将该反应加热至回流16小时。然后将该反应转入离心管，旋转沉降，滗析并且蒸发。用DCM稀释所得黄色固体并且使其吸附在硅胶上。进行色谱(50％在己烷中的乙酸乙酯-100％乙酸乙酯梯度)而得到标题中间体17，为淡黄色粉末(0.25g，产率43％)。MS(ESI+)：277.01(M+H)，r.t.＝1.92分钟。
实施例31.N-甲基-3-{5-甲基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺TFA盐(化合物XVI)
Figure S2006800499668D00691
在15ml微波容器中合并上述中间体17(0.068g，0.246mmol，1eq)，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.061g，0.296mmol，1.2eq)，碳酸铯(0.241g，0.74mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.029g，0.05mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.023g，0.025mmol，0.1当量)。然后用7ml二噁烷稀释反应剂并且在160℃下用微波15分钟。然后旋转沉降反应容器，滗析并且蒸发至干。进行HPLC纯化得到标题产物XVI的TFA盐(0.084g，76％)。MS(ESI+)：447.20(M+H)，r.t.＝1.53分钟。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.87-1.91(m，2H)，2.02-2.06(m，2H)，2.16(s，3H)，2.79(d，J＝4.6Hz，3H)，3.11-3.15(m，2H)，3.57-3.61(m，5H)，4.23(t，J＝5.0Hz，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.93(s，1H)，8.00(s，1H)，8.46-8.47(m，1H)，9.80(bs，1H)，9.93(bs，1H)10.41(bs，1H)。
实施例32.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺TFA盐(化合物XVII)
在15ml微波容器中合并上述中间体7(0.083g，0.293mmol，1eq)，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.073g，0.352mmol，1.2eq)，碳酸铯(0.287g，0.879mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.034g，0.059mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.027g，0.029mmol，0.1当量)。然后用7ml二噁烷稀释反应剂并且在160℃下用微波15分钟。然后旋转沉降反应容器，滗析并且蒸发至干。进行HPLC纯化而得到标题产物XVII的TFA盐(0.1g，75％)。MS(ESI+)：454.13(M+H)，r.t.＝1.82分钟。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.87-1.90(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，3.11-3.14(m，2H)，3.58-3.61(m，5H)，3.70(s，3H)，4.26(t，J＝5.0Hz，3H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.34-7.4(m，4H)，7.93(s，1H)，9.63(bs，1H)，9.96(bs，1H)10.40(bs，1H)。
实施例33.N-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-N’，N’-二甲基-苯-1，3- 二胺(中间体18)
Figure S2006800499668D00701
在30ml微波容器中合并2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.343g，2.38mmol，1当量)，(3-溴-苯基)-二甲基-胺(0.524g，2.62mmol，1.1当量)，碳酸铯(2.3g，7.15mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.276g，0.476mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.218g，0.238mmol，0.1当量)。然后用12ml二噁烷稀释反应剂并且在160℃下用微波25分钟。然后旋转沉降反应容器，滗析并且蒸发至干。用DCM稀释所得固体并且使其吸附在硅胶上。进行色谱(0％在DCM中的甲醇-25％在DCM中的甲醇梯度)而得到标题中间体18，为橙色固体(0.184g，产率29％)。MS(ESI+)：263.02(M+H)，r.t.＝1.72分钟。
实施例34.N 4 -(3-二甲基氨基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺TFA盐(化合物XVIII)
Figure S2006800499668D00711
在15ml微波容器中合并上述中间体18(0.092g，0.35mmol，1eq)，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.087g，0.42mmol，1.2eq)，碳酸铯(0.343g，1.05mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.041g，0.0702mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.032g，0.035mmol，0.1当量)。然后用7ml二噁烷稀释反应剂并且在160℃下用微波15分钟。然后旋转沉降反应容器，滗析并且蒸发至干。进行HPLC纯化而得到标题化合物XVIII的TFA盐(0.035g，23％)。MS(ESI+)：433.21(M+H)，r.t.＝1.52分钟。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.87-1.90(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)，2.15(s，3H)，2.87(s，6H)，3.12-3.15(m，2H)，3.57-3.60(m，4H)，3.70(s，3H)，4.25(t，J＝5.0Hz，3H)，6.34(dd，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.82-6.90(m，4H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.1Hz，2H)，7.85(s，1H)，9.63(bs，1H)，9.90(bs，1H)10.39(bs，1H)。
实施例35.(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-(3，4-二氯-苯基)-胺(中间体 19)
在30ml微波容器中合并2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.408g，2.83mmol，1当量)，4-溴-1，2-二氯-苯(0.704g，3.12mmol，1.1当量)，碳酸铯(2.8g，8.49mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.328g，0.57mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.26g，0.283mmol，0.1当量)。然后用12ml二噁烷稀释反应剂并且在160℃下用微波25分钟。然后旋转沉降反应容器，滗析并且蒸发至干。用DCM稀释所得固体并且使其吸附在硅胶上。进行色谱(15％在己烷中的乙酸乙酯-80％在己烷中的乙酸乙酯梯度)而得到标题中间体19，为淡黄色粉末(0.366g，45％产率)。MS(ESI+)：287.97(M+H)，r.t.＝3.12分钟
实施例36.N 4 -(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基-乙 氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺TFA盐(化合物XIX)
Figure S2006800499668D00721
在15ml微波容器中合并上述中间体19(0.09g，0.313mmol，1eq)，4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.078g，0.376mmol，1.2eq)，碳酸铯(0.307g，0.941mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.036g，0.063mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.029g，0.0314mmol，0.1当量)。然后用7ml二噁烷稀释反应剂并且在160℃下用微波15分钟。然后旋转沉降反应容器，滗析并且蒸发至干。进行HPLC纯化而得到标题化合物XIX的TFA盐(0.056g，39％)。MS(ESI+)：458.1(M+H)，r.t.＝1.93分钟。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.87-1.91(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)，2.14(s，3H)，3.12-3.15(m，3H)，3.57-3.60(m，4H)，4.26(t，J＝5.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.60(s，2H)，7.97(d，J＝15.35Hz，2H)，9.46(bs，1H)，9.89(bs，1H)10.17(bs，1H)。
实施例37.4-{3-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-2- 基氨基]-苄基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体20)
Figure S2006800499668D00722
在15ml微波容器中合并(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺(0.092g，0.325mmol，1eq)，4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.114g，0.39mmol，1.2eq)，碳酸铯(0.318g，0.975mmol，3当量)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.038g，0.065mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.03g，0.0325mmol，0.1当量)。然后用7ml二噁烷稀释反应剂并且在160℃下用微波照射15分钟。然后旋转沉降反应容器，滗析并且蒸发至干。进行HPLC纯化而得到中间体20的TFA盐(0.075g，43％)。MS(ESI+)：539.32(M+H)，r.t.＝2.09分钟。
实施例38.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(3-哌嗪-1-基甲 基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺TFA盐(化合物XX)
Figure S2006800499668D00731
用TFA(2ml)处理上述中间体20(0.075g，0.14mmol，1eq)在DCM(6ml)中的搅拌溶液。2小时后，蒸发反应溶剂并且将所得残余物与乙醚一起研磨而得到标题化合物XX，为白色吸湿性固体，TFA盐(0.05g，82％)。MS(ESI+)：439.13(M+H)，r.t.＝1.67分钟。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，2.89(bs，4H)，3.2(bs，4H)，3.68(s，3H)，3.82(bs，3H)，7.16-7.20(m，2H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.98(s，1H)，8.87(bs，1H)，9.79(bs，1H)10.57(bs，1H)。
实施例39.2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-4-氨基嘧啶 -5-腈(中间体21)
Figure S2006800499668D00732
向2，4-二氨基嘧啶-5-腈(135mg，1.00mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(270mg，1.0mmol)，Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，174mg，0.3mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。除去溶剂至得到5mL并且加入己烷(50mL)，通过过滤收集固体。通过HPLC纯化粗产物得到标题中间体21(32mg，10％)。
实施例40.4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-2-(4-(2-(吡咯烷-1- 基)乙氧基)苯基-氨基)嘧啶-5-腈(化合物XXI)
Figure S2006800499668D00741
向上述中间体21(32mg，0.1mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入1-溴-2，4-二氯-5-甲氧基苯(28mg，0.11mmol)，Cs2CO3(97mg，0.3mmol)，Pd2(dba)3(7mg，0.0074mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，13mg，0.022mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过色谱法纯化粗产物(SiO2/CH2Cl2，然后CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O＝100∶10∶1)并且得到标题化合物XXI(35mg，67％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.88-1.90(m，2H)；2.00-2.03(m，2H)；3.07-3.11(m，2H)；3.54-3.56(m，4H)；3.81(s，3H)；4.25(br，2H)；6.68(br，2H)；7.32(br，2H)；7.33(s，1H)；7.75(s，1H)；8.50(s，1H)；9.73(br，1H)；9.94(br，1H)；10.60(br，1H)。MS(EI)：499.0。
实施例41.2-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-4-氨基嘧啶 -5-腈(中间体22)
Figure S2006800499668D00751
向2，4-二氨基嘧啶-5-腈(145mg，1.07mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)吡咯烷(290mg，1.07mmol)，Cs2CO3(1.43g，4.4mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，174mg，0.3mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。除去溶剂至得到5mL并且加入己烷(50mL)，通过过滤收集固体。通过HPLC纯化粗产物并且得到标题中间体22(55mg，16％)。
实施例42.4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-2-(3-(2-(吡咯烷-1- 基)乙氧基)苯基-氨基)嘧啶-5-腈(化合物XXII)
Figure S2006800499668D00752
向上述中间体22(50mg，0.15mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入1-溴-2，4-二氯-5-甲氧基苯(44mg，0.17mmol)，Cs2CO3(200mg，0.62mmol)，Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，27mg，0.05mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化粗产物并且得到标题化合物XXII(6mg，8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.87-1.89(m，2H)；1.90-2.03(m，2H)；3.04-3.08(m，2H)；3.52-3.56(m，4H)；3.80(s，3H)；4.23(br，2H)；6.62(d，J＝6.4Hz，2H)；6.97(br，1H)；7.14(br，2H)；7.34(s，1H)；7.74(s，1H)；8.54(s，1H)；9.70(br，1H)；9.95(br，1H)；10.83(br，1H)。MS(EI)：499.0。
实施例43.2-氯-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺 (中间体23)
Figure S2006800499668D00761
向2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(44.8mg，0.31mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入1-溴-2，4-二氯-5-甲氧基苯(96mg，0.37mmol)，Cs2CO3(408mg，1.25mmol)，Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，70mg，0.12mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。将粗产物不经纯化用于下一步反应。
实施例44.N 2 -(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(2，4-二氯 -5-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺(化合物XXIII)
Figure S2006800499668D00762
向上述中间体23在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(77.3mg，0.38mmol)，Cs2CO3(488mg，1.25mmol)，Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，53mg，0.09mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXIII(25mg，15％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.87-1.89(m，2H)；1.90-2.03(m，2H)；2.18(s，3H)；3.04-3.08(m，2H)；3.52-3.56(m，4H)；3.80(s，3H)；4.24(t，J＝5.0Hz，2H)；6.71(d，J  ＝7.65Hz，1H)；6.91(s，1H)；6.96(d，J＝8.5Hz，1H)；7.02(t，J＝8.2Hz，1H)；7.37(s，1H)；7.83(s，1H)；8.02(s，1H)；10.09(br，1H)；10.66(br，1H)；10.82(br，1H)。MS(EI)：488.2。
实施例45.2-氯-N-(3-甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺(中间体24)
向2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(320mg，2.23mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入1-溴-3-甲氧基苯(458.5mg，2.45mmol)，Cs2CO3(2.9g，8.9mmol)，Pd2(dba)3(201mg，0.22mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，382mg，0.66mmol)。
将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。除去溶剂至得到5mL并且加入己烷(100mL)，通过过滤收集固体。将粗产物标题中间体24(500mg，90％)不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例46.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(3-甲氧基苯 基)-5-甲基-嘧啶-2，4-二胺(化合物XXIV)
Figure S2006800499668D00772
向上述中间体24(240mg，0.96mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(200mg，0.96mmol)，Cs2CO3(1.3mg，4.0mmol)，Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，156mg，0.27mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXIV(85mg，20％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.89-1.91(m，2H)；1.98-2.05(m，2H)；2.16(s，3H)；3.07-3.12(m，2H)；3.52-3.56(m，4H)；3.73(s，3H)；4.33(t，J＝4.5Hz，2H)；6.83-6.85(m，1H)；6.91(d，J＝8.8Hz，2H)；7.17(s，1H)；7.34(d，J＝8.8Hz，2H)；7.41(t，J＝7.7Hz，1H)；7.56(d，J＝7.7Hz，1H)；7.89(s，1H)；9.75(s，1H)；10.51(s，1H)；10.96(br，1H)。MS(EI)：420.2。
实施例47.3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-5-甲基 嘧啶-4-基氨基)-苯酚(化合物XXV)
Figure S2006800499668D00781
向上述化合物XXIV(50mg，0.1mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入1.0M在CH2Cl2中的BBr3(0.3mL，0.3mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并且分离有机层。用CH2Cl2(3x10mL)萃取水相。干燥合并的有机溶液(Na2SO4)。通过HPLC纯化产物并且得到标题化合物XXV(17mg，35％)，为黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：1.89(br，2H)；2.00(br，2H)；2.14(s，3H)；3.09(br，2H)；3.42(br，4H)；4.33(br，2H)；6.72(d，J＝7.1Hz，1H)；6.91(d，J＝8.4Hz，2H)；6.96(d，J＝7.6Hz，1H)；7.00(s，1H)；7.18(t，J＝8.0Hz，1H)；7.38(d，J＝8.6Hz，2H)；7.88(s，1H)；9.70(s，1H)；9.74(s，1H)；10.55(s，1H)；11.09(br，1H)。MS(EI)：406.2。
实施例48.2-氯-5-甲基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(中间体25)
Figure S2006800499668D00791
向2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(232mg，1.61mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入1-溴-3-硝基苯(359mg，1.78mmol)，Cs2CO3(2.1g，6.4mmol)，Pd2(dba)3(146mg，0.16mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，278mg，0.48mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。除去溶剂至得到5mL并且加入己烷(100mL)，通过过滤收集固体。将粗产物标题中间体25不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例49.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲基-N 4 -(3- 硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物XXVI)
Figure S2006800499668D00792
向上述中间体25在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(367mg，1.78mmol)，Cs2CO3(2.1g，6.4mmol)，Pd2(dba)3(146mg，0.16mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，218mg，0.48mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXVI(51mg，7％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.89-1.92(m，2H)；1.98-2.05(m，2H)；2.21(s，3H)；3.10-3.12(m，2H)；3.52-3.57(m，4H)；4.33(t，J＝4.8Hz，2H)；6.90(d，J＝8.9Hz，2H)；7.32(d，J＝8.9Hz，2H)；7.67(t，J＝8.2Hz，1H)；7.99(s，1H)；7.56(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)；8.09(d，J＝7.4Hz，1H)；8.45(s，1H)；10.14(s，1H)；10.60(s，1H)；11.17(br，1H)。MS(EI)：435.2。
实施例50.4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-氯苄腈(中间体26)
Figure S2006800499668D00801
向2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(144mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-溴-2-氯苄腈(217mg，1.0mmol)，Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)，Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，173mg，0.3mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。除去溶剂至得到5mL并且加入己烷(100mL)，通过过滤收集固体。将粗产物标题中间体26不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例51.4-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-5-甲基 嘧啶-4-基氨基)-2-氯苄腈(化合物XXVII)
Figure S2006800499668D00802
向上述中间体26(140mg，0.5mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(113mg，0.55mmol)，Cs2CO3(660mg，2.0mmol)，Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，87mg，0.15mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXVII(11.5mg，5％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.89-1.92(m，2H)；1.98-2.05(m，2H)；2.20(s，3H)；3.08-3.13(m，2H)；3.56-3.59(m，4H)；4.36(t，J＝4.9Hz，2H)；7.03(d，J＝9.0Hz，2H)；7.40(d，J＝9.0Hz，2H)；7.87(br，1H)；7.92(d，J＝8.6Hz，1H)；8.03(s，1H)；8.16(s，1H)；9.82(br，1H)；10.37(br，1H)；10.90(br，1H)。MS(EI)：449.1。
实施例52.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲基-N 4 -对甲 苯基嘧啶-2，4-二胺(化合物XXVIII)
向上述中间体11(50mg，0.16mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入1-溴-4-甲基苯(28mg，0.16mmol)，Cs2CO3(210mg，0.64mmol)，Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，18mg，0.03mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXVIII(15.7mg，6％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.85-1.89(m，2H)；1.96-2.01(m，2H)；2.12(s，3H)；2.31(s，3H)；3.04-3.08(m，2H)；3.51-3.55(m，4H)；4.32(br，2H)；6.89(br，2H)；7.18(br，2H)；7.31(br，2H)；7.41(br，2H)；7.84(s，1H)；9.71(s，1H)；10.46(s，1H)；11.13(br，1H)。MS(EI)：404.2。
实施例53.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(4-氯-3-甲 基苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺(化合物XXIX)
Figure S2006800499668D00821
向上述中间体11(80mg，0.25mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-溴-1-氯-2-甲基苯(63mg，0.30mmol)，Cs2CO3(326mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，36mg，0.06mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXIX(17.5mg，15％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.85-1.89(m，2H)；1.96-2.01(m，2H)；2.12(s，3H)；2.25(s，3H)；3.04-3.08(m，2H)；3.51-3.55(m，4H)；4.32(br，2H)；6.91(br，2H)；7.04(br，1H)；7.31(br，1H)；7.41(br，2H)；7.58(s，1H)；7.89(br，1H)；9.75(s，1H)；10.54(s，1H)；11.13(br，1H)。MS(EI)：438.1。
实施例54.N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-苄基-5-甲基 嘧啶-2-胺(化合物XXX)
Figure S2006800499668D00822
向4-苄基-2-氯嘧啶(286mg，1.4mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(288mg，1.4mmol)，Cs2CO3(1.82g，5.6mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，173mg，0.3mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXX(42mg，10％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.89(br，2H)；2.00(br，2H)；3.09(br，2H)；3.54(br，4H)；4.31(br，2H)；6.71(d，J＝5.0Hz，1H)；6.93(d，J＝8.8Hz，2H)；7.24(m，1H)；7.32(m，4H)；7.62(d，J＝8.8Hz，2H)；8.32(d，J＝5.0Hz，1H)；9.66(s，1H)；10.92(br，1H)。MS(EI)：375.2。
实施例55.4-((1H-吲哚-4-基)甲基)-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧 基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺(化合物XXXI)
Figure S2006800499668D00831
向上述中间体11(460mg，1.46mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-溴-1H-吲哚(288mg，1.46mmol)，Cs2CO3(1.95g，6.0mmol)，Pd2(dba)3(128mg，0.14mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，243mg，0.42mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热过夜。过滤出固体。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化粗产物并且得到标题化合物XXXI(66mg，10％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.87(br，2H)；1.98-2.05(m，2H)；2.21(s，3H)；3.15(br，2H)；3.52(br，2H)；3.69(br，2H)；4.24(br，2H)；6.33(s，1H)；6.60(br，2H)；6.82(br，1H)；6.92(br，1H)；7.02(br，2H)；7.16(br，1H)；7.26(br，1H)；7.43(m，1H)；7.88(m，1H)；10.11(s，1H)；11.40(s，1H)。MS(EI)：429.1。
实施例56.2-氯-5-甲基-N-(萘-1-基)嘧啶-4-胺(中间体27)
Figure S2006800499668D00832
向2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(144mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入1-溴萘(227mg，1.1mmol)，Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)，Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，183mg，0.3mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。除去溶剂至得到5mL并且加入己烷(100mL)，通过过滤收集固体。将粗产物标题中间体27不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例57.N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲基-4-(萘 -1-基)嘧啶-2-胺(化合物XXXII)
Figure S2006800499668D00841
向上述中间体27(235mg，0.87mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(183mg，0.87mmol)，Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)，Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，87mg，0.15mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXXII(89mg，21％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.88-1.90(m，2H)；1.97-2.03(m，2H)；2.30(s，3H)；3.03-3.08(m，2H)；3.50-3.53(m，4H)；4.21(t，J＝4.9Hz，2H)；6.50(d，J＝7.2Hz，2H)；6.82(d，J＝8.6Hz，2H)；7.54(d，J＝7.8Hz，2H)；7.57-7.61(m，1H)；7.63(t，J＝7.4Hz，1H)；7.89(d，J＝8.3Hz，2H)；7.95(s，1H)；8.02(d，J＝8.3Hz，1H)；8.08(d，J＝7.7Hz，1H)；10.37(s，1H)；10.43(s，1H)；10.93(br，1H)。MS(EI)：440.1。
实施例58.1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)异喹啉(中间体28)
Figure S2006800499668D00851
向2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(144mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液中加入1-氯异喹啉(164mg，1.0mmol)，Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)，Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，183mg，0.3mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x100mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。除去溶剂至得到5mL并且加入己烷(100mL)，通过过滤收集固体。将粗产物标题中间体28不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例59.N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-(异喹啉-1- 基)-5-甲基嘧啶-2-胺(化合物XXXIII)
Figure S2006800499668D00852
向上述中间体28(90mg，0.33mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(76mg，0.37mmol)，Cs2CO3(391mg，1.2mmol)，Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xant Phos，52mg，0.09mmol)。将该混合物在回流状态下和Ar环境中加热4小时。过滤出固体并且用盐水(1x50mL)洗涤滤液。分离有机溶液并且干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化将粗产物并且得到标题化合物XXXIII(21mg，15％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.64-1.70(m，6H)；2.23(s，3H)；2.78(t，J＝5.9Hz，2H)；4.04(t，J＝5.9Hz，2H)；6.38(d，J＝7.2Hz，1H)；6.93(d，J＝9.0Hz，2H)；6.97(d，J＝7.2Hz，1H)；7.45(br，1H)；7.57(d，J＝8.8Hz，1H)；7.58-7.62(m，1H)；7.70-7.78(m，2H)；8.04(s，1H)；8.75(d，J＝8.1Hz，1H)；9.06(s，1H)；9.19(s，1H)。MS(EI)：441.2。
实施例60.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(3-(三氟甲 基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺(化合物XXXIV)
Figure S2006800499668D00861
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(143mg，1.0mmol)，1-溴-3-(三氟甲基)苯(225mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(9.0mg，0.01mmol)，Xantphos(12mg，0.02mmol)和碳酸铯(650mg，2.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(15mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热15小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。使用HPLC纯化残余物而得到N4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺，为灰白色固体(192mg，67％)。MS(ESI+)：m/z 288(M+H)+。将N4-(3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺(28.7mg，0.1mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(22mg，0.12mmol)的混合物溶于乙酸(5mL)并且在150℃下和微波中加热10分钟。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物XXXIV，为棕色固体(16mg，35％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.65-1.71(m，4H)，2.11(s，3H)，2.45-2.55(m，4H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.57(m，3H)，7.9-7.97(m，2H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.85(s，1H)，m/z 458(M+H)+。
实施例61.2-氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺(中间体 29)
Figure S2006800499668D00871
将2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(159μL，1.2mmol)，1-溴-4-(三氟甲基)苯(150mg，1.0mmol)，叔丁醇钾(224mg，2.0mmol)，Xantphos(120mg，0.2mmol)和乙酸钯(26mg，0.1mmol)的混悬液密封在微波反应管内和并且在160℃下照射15分钟。将该混合物冷却至室温，使用DCM过滤固体以便冲洗且在减压下浓缩该溶液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷至EtOAc)而得到标题中间体29(128.7mg，43％)，为白色固体。MS(ESI+)：m/z 288(M+H)+。
实施例62.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(4-(三氟甲 基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺(化合物XXXV)
Figure S2006800499668D00872
将上述中间体29(128mg，0.5mmol)和6(212mg，1.0mmol)的混合物悬浮于乙酸(5mL)中并且在75℃下加热18小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)碱化残余物并且用DCM(2x50mL)萃取。在真空中浓缩有机层并且通过反相C18快速色谱法(水-CH3CN，0.1％TFA)纯化粗产物。用饱和NaHCO3水溶液中和含水级分并且用EtOAc萃取。在真空中浓缩有机层并且将残余物溶于DCM。加入在二噁烷中的HCl与乙醚并且过滤所得固体而得到标题化合物XXXV的盐酸盐(166mg，70％)，为灰色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.80-1.95(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.19(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.55-3.65(m，6H)，4.33(t，J＝4.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，9.92(br s，1H)，10.44(br s，1H)，10.85(br s，1H)；MS(ESI+)：m/z 458.5(M+H)+。
实施例63.苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-(2-氯-5-甲基-嘧啶 -4-基)-胺(中间体30)
Figure S2006800499668D00881
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(1.4g，9.7mmo l)，4-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(2.0g，10mmol)，Pd2(dba)3(0.80g，0.87mmol)，Xantphos(1.0g，1.7mmol)和碳酸铯(6.3g，19mmol)的混合物悬浮于二噁烷(40mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热5小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-50％EtOAc/己烷)而得到标题化合物(1.0g，39％)，为白色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.13(s，3H)，5.99(s，2H)，6.80-6.90(m，3H)，8.01(s，1H)，8.92(s，1H)。MS(ES+)：m/z 264(M+H)+。
实施例64.N 4 -苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-5-甲基-N 2 -[4-(2- 吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物XXXVI)
将中间体30(0.25g，0.95mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.40g，1.9mmol)在乙酸(15mL)中的混合物在100℃下加热20小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且用10％ NaOH溶液中和至pH～7。用EtOAc(2x30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且用快速硅胶色谱法纯化粗产物(DCM-20％ MeOH/DCM)而得到标题化合物(0.14g，34％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65-1.75(m，4H)，2.06(s，3H)，2.55-2.65(m，4H)，2.78-2.88(m，2H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，5.89(s，2H)，6.65(d，J＝9.0Hz，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.89(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.23(s，1H)，8.73(s，1H)。MS(ES+)：m/z434(M+H)+。
实施例65.N 4 -苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-5-甲基-N 2 -[4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物XXXVII)
Figure S2006800499668D00891
将中间体30(0.10g，0.38mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(0.12g，0.51mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在150℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％NaOH溶液中和该混合物至固体沉淀。过滤固体且然后通过硅胶快速色谱法纯化(DCM-15％ MeOH/DCM)而得到标题化合物(22mg，14％)，为淡红色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，2.44(t，J＝4.8Hz，4H)，2.97(t，J＝4.9Hz，4H)，5.89(s，2H)，6.67(d，J＝9.1Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.91(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.17(s，1H)，8.63(s，1H)。MS(ES+)：m/z 419(M+H)+。
实施例66.(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺(中 间体31)
Figure S2006800499668D00901
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.50g，3.5mmol)，4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(0.65mL，4.8mmol)，Pd2(dba)3(0.17g，0.19mmol)，Xantphos(0.22g，0.38mmol)和碳酸铯(2.3g，7.1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热5小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-40％ EtOAc/己烷)而得到标题化合物(0.55g，55％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.18(s，3H)，3.85(s，3H)，7.35(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，8.91(s，1H)。MS(ES+)：m/z 284(M+H)+。
实施例67.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(4-吡唑-1-基甲 基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物XXXVIII)
将中间体31(0.20g，0.70mmol)，4-吡唑-1-基甲基-苯基胺(0.14g，0.81mmol)，Pd2(dba)3(40mg，0.044mmol)，Xantphos(50mg，0.086mmol)和碳酸铯(0.50g，1.5mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并馏分并且倾入饱和NaHCO3溶液(40mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc且加入己烷至固体沉淀。过滤后，获得标题化合物，为灰白色固体(0.13g，44％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，3.74(s，3H)，5.22(s，2H)，6.25(t，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(d，J＝9.3Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.36(s，1H)，9.04(s，1H)
MS(ES+)：m/z 421(M+H)+。
实施例68.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二 胺(中间体32)
Figure S2006800499668D00911
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(1.0g，6.9mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(1.5mL，7.8mmol)在乙酸(15mL)中的混合物在100℃下加热2.5小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且用10％ NaOH溶液中和该混合物，直到固体沉淀。在过滤并且用水洗涤后，获得标题混合物，为灰色固体(1.3g，63％)。
1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)：δ1.88(s，3H)，2.21(s，3H)，2.21(s，3H)，2.44(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，6.27(s，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(s，1H)，8.42(s，1H)。MS(ES+)：m/z 299(M+H)+。
实施例69.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物XXXIX)
将中间体32(0.30g，1.0mmol)，4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(0.20mL，1.5mmol)，Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)，Xantphos(65mg，0.11mmol)和碳酸铯(0.70g，2.1mmol)在二噁烷/DMF(3/1，8mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(40mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且在EtOAc/己烷混合物(1/5，30mL)中研磨残余物。在过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(0.20g，46％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，2.45(t，J＝4.9Hz，4H)，3.02(t，J＝4.9Hz，4H)，3.73(s，3H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42-7.47(m，3H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.28(s，1H)，8.72(s，1H)。MS(ES+)：m/z 439(M+H)+。
实施例70.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(4-吗啉-4-基-苯 基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物XL)
Figure S2006800499668D00922
将中间体31(0.10g，0.35mmol)和4-吗啉-4-基-苯基胺(80mg，0.45mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％NaOH溶液中和该混合物，直到固体沉淀。过滤固体且然后通过硅胶快速色谱法纯化(DCM-10％ MeOH/DCM)而得到标题化合物(55mg，37％)，为淡棕色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，3.71-3.76(m，7H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.47-7.50(m，3H)，7.87(s，1H)，8.29(s，1H)，8.75(s，1H)。MS(ES+)：m/z426(M+H)+。
实施例71.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(4-吡唑-1-基-苯 基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物XLI)
Figure S2006800499668D00931
将中间体31(90mg，0.32mmol)和4-吡唑-1-基-苯基胺(70mg，0.44mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％NaOH溶液中和该混合物，直到固体沉淀。过滤固体且然后通过HPLC纯化。合并校准的级分且然后浓缩而得到标题化合物(40mg的TFA盐，24％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，3.75(s，3H)，6.54(t，J＝1.9Hz，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，9.41(s，1H)，10.05(s，1H)。MS(ES+)：m/z 407(M+H)+。
实施例72.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(4-哌啶-1-基-苯 基)-嘧啶-2，4-二胺(XLII)
将中间体31(0.11g，0.39mmo l)和4-哌啶-1-基-苯基胺(90mg，0.51mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％NaOH溶液中和该混合物，直到固体沉淀。过滤固体且然后通过硅胶快速色谱法纯化(己烷-70％ EtOAc/己烷)而得到标题化合物(10mg，6％)，为淡棕色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.48-1.53(m，2H)，1.59-1.65(m，4H)，2.09(s，3H)，3.00(t，J＝5.4Hz，4H)，3.73(s，3H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.28(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z 424(M+H)+。
实施例73.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(XLIII)
Figure S2006800499668D00942
将中间体31(50mg，0.18mmol)，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(50mg，0.24mmol)，Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)，Xantphos(13mg，0.022mmol)和碳酸铯(0.12g，0.37mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(DCM-10％MeOH/DCM)而得到标题化合物(35mg，44％)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，2.20-2.45(m，8H)，3.35(s，2H)，3.75(s，3H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.36(s，1H)，8.98(s，1H)。MS(ES+)：m/z453(M+H)+.
实施例74.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(4-哌嗪-1-基- 苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物XLIV)
将中间体31(0.20g，0.70mmol)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.79mmol)在乙酸(4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在150℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物并且合并校准的级分且倾入饱和NaHCO3溶液(40mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4并干燥且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc且加入己烷直至固体沉淀。在过滤后，获得标题混合物，为灰白色固体(0.10g，33％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，3.16(s，8H)，3.73(s，3H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.52(m，3H)，7.88(s，1H)，8.32(s，1H)，8.81(s，1H)
MS(ES+)：m/z 425(M+H)+。
实施例75.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物XLV)
Figure S2006800499668D00961
将中间体32(0.30g，1.0mmol)，3-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(0.35g，1.2mmol)，Pd2(dba)3(60mg，0.066mmol)，Xantphos(70mg，0.12mmol)和碳酸铯(0.70g，2.1mmol)在二噁烷/DMF(3/1，8mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(40mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且在EtOAc/己烷的混合物(1/7，40mL)中研磨残余物。在过滤后，获得标题化合物，为灰白色固体(0.30g，59％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.11(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45(t，J＝4.7Hz，4H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，7.89(s，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.51(s，1H)，8.70(s，1H)
MS(ES+)：m/z 510(M+H)+。
实施例76.N-叔丁基-3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺 (中间体33)
Figure S2006800499668D00962
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.4g，2.8mmol)，3-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(1.0g，3.4mmol)，Pd2(dba)3(0.17g，0.19mmol)，Xantphos(0.2g，3.5mmol)和碳酸铯(2.0g，6.1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(25mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热3小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。在过滤后，获得标题化合物(1.2g，98％)，为淡棕色固体。将其不经纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 355(M+H)+。
实施例77.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)- 嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物XLVI)
Figure S2006800499668D00971
将中间体33(0.50g，1.4mmol)，4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(0.35g，1.8mmol)，Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)，Xantphos(0.12g，0.21mmol)和碳酸铯(1.0g，3.1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(25mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热3小时。
将该反应混合物冷却至室温并且用稀释DCM(30mL)。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物并且合并校准的级分且倾入饱和NaHCO3溶液(50mL)。用EtOAc(2x50mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc且加入己烷，直到固体沉淀。在过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(0.23g，31％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.13(s，3H)，2.28-2.34(m，4H)，3.35(s，2H)，3.55(t，J＝4.8Hz，4H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.57(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.10(s，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.58(s，1H)，8.95(s，1H)。MS(ES+)：m/z511(M+H)+。
实施例78.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(4-氧基-吗啉-4-基甲基)- 苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物XLVII)
Figure S2006800499668D00981
将上述化合物XLVI(30mg，0.06mmol)和3-氯过苯甲酸(77％，14mg，0.06mmol)在氯仿(30mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过旋转蒸发除去溶剂并且通过硅胶纯化所得混合物，使用20％CH3OH/CHCl3为洗脱液而得到标题化合物，为灰白色固体(15mg，48％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.14(s，3H)，2.71(d，J＝10.9Hz，2H)，3.63(d，J＝9.9Hz，2H)，4.08(t，J＝11.6Hz，2H)，4.28(s，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝5.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.13(m，2H)，8.63(s，1H)，9.13(s，1H)。MS(ES+)：m/z 527(M+H)+。
实施例79.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶 -4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物XLVIII)
将中间体33(0.10g，0.28mmol)和4-吡唑-1-基-苯基胺(50mg，0.31mmol)的混合物在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在130℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩滤液。将残余物溶于水(20mL)并且用10％NaOH溶液中和至固体沉淀。过滤棕色固体且然后通过HPLC纯化。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc且加入己烷，直到固体沉淀。在过滤后获得标题化合物，为白色固体(15mg，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.15(s，3H)，6.49(t，J＝2.2Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.58(s，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，2H)，7.68(d，J＝1.3Hz，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.11(s，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.33(d，J＝2.5Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.17(s，1H)。MS(ES+)：m/z 478(M+H)+。
实施例80.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基氨 基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物XLIX)
Figure S2006800499668D00991
将中间体33(0.10g，0.28mmol)和4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.32mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在130℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩滤液。将残余物溶于DCM(5mL)并且加入30％TFA/DCM(6mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc且加入己烷，直到固体沉淀。在过滤后获得标题化合物，为白色固体(10mg，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.11(s，3H)，2.83(t，J＝5.0Hz，4H)，3.28-3.33(m，4H)，6.73(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.57(s，1H)，7.86(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.72(s，1H)。MS(ES+)：m/z 497(M+H)+。
实施例81.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-吡唑-1-基甲基-苯基氨基)- 嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物L)
Figure S2006800499668D01001
将中间体33(0.10g，0.28mmol)和4-吡唑-1-基甲基-苯基胺(50mg，0.29mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在130℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物并且合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(12mg，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.13(s，3H)，5.21(s，2H)，6.24(t，J＝1.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27-7.50(m，3H)，7.56(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.01(s，1H)。MS(ES+)：m/z 492(M+H)+。
实施例82.5-甲基-N 2 -[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺 (中间体34)
Figure S2006800499668D01002
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.25g，1.74mmol)和3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基胺(0.50g，2.1mmol)在乙酸(4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在130℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％NaOH溶液将pH调整至～9。用EtOAc(2x30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且将粗产物(～0.6g)不经纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 348(M+H)+。
实施例83.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LI)
Figure S2006800499668D01011
将中间体34(0.10g，0.29mmol)，3-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(84mg，0.29mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)，Xantphos(20mg，0.035mmol)和碳酸铯(0.18g，0.55mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物溶于最少量EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(20mg，12％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，1.30-1.40(m，2H)，1.50-1.56(m，4H)，2.16(s，3H)，2.88(t，J＝5.3Hz，4H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.60(m，2H)，7.58(s，1H)，8.13(s，1H)，7.16(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，8.18-8.22(m，1H)，8.67(s，1H)，9.37(s，1H)。MS(ES+)：m/z 559(M+H)+。
实施例84.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)- 苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LII)
Figure S2006800499668D01021
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(65mg，0.32mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.18g，0.55mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在170℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物溶于最少量EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(53mg，36％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.20-2.45(m，4H)，3.25-3.40(m，6H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.56(s，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.58(s，1H)，8.94(s，1H)。MS(ES+)：m/z 524(M+H)+。
实施例85.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯 基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物LIII)
Figure S2006800499668D01022
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.29mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.18g，0.55mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在170℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体并且浓缩滤液。将残余物溶于DCM(5mL)并且加入50％TFA/DCM(6mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，浓缩并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(42mg，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.14(s，3H)，2.70-2.75(m，4H)，2.80-2.85(m，4H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.55(s，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.07(s，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，9.22(s，1H)
MS(ES+)：m/z 564(M+H)+。
实施例86.3-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基氨 基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-N-叔丁基-苯磺酰胺(化合物LIV)
Figure S2006800499668D01031
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，1-[4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.1g，0.35mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)，Xantphos(20mg，0.035mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体并且浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(64mg，38％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.04(3，H)，2.14(s，3H)，2.73(t，J＝4.9Hz，2H)，2.79(t，J＝4.7Hz，2H)，3.50-3.60(m，4H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.56(s，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.07(s，1H)，8.14(d，J＝7.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.26(s，1H)。MS(ES+)：m/z606(M+H)+。
实施例87.5-甲基-N 2 -[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶 -2，4-二胺(中间体35)
Figure S2006800499668D01041
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.25g，1.74mmol)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基胺(0.50g，2.0mmol)在乙酸(4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在130℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％NaOH溶液将pH调整至～9。用EtOAc(2x30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且将粗产物(～0.42g)不经进一步纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 363(M+H)+。
实施例88.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)- 苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LV)
Figure S2006800499668D01051
将中间体35(0.10g，0.28mmol)，3-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(80mg，0.27mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)，Xantphos(20mg，0.035mmol)和碳酸铯(0.18g，0.55mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物溶于最少量EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(10mg，6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，2.33-2.40(m，4H)，2.85-2.94(m，4H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.58(s，1H)，8.00-8.03(m，2H)，8.13(s，1H)，8.15(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，8.18-8.23(m，1H)，8.66(s，1H)，9.38(s，1H)。MS(ES+)：m/z 574(M+H)+。
实施例89.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)- 嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物LVI)
Figure S2006800499668D01052
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.34mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)，Xantphos(20mg，0.035mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)的混合物密封在微波反应管内并且在170℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体并且浓缩滤液.将残余物溶于DCM(6mL)并且加入TFA(3mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体在己烷/EtOAc(10/1，55mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为白色固体(32mg，22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.13(s，3H)，2.30-2.40(m，4H)，2.85(t，J＝4.7Hz，4H)，3.38(s，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.56(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.10(s，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.59(s，1H)，8.96(s，1H)。MS(ES+)：m/z510(M+H)+。
实施例90.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LVII)
Figure S2006800499668D01061
将中间体33(0.10g，0.28mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.10g，0.49mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在150℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物并且合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体溶于最少量EtOAc并且加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(40mg，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，1.65-1.70(m，4H)，2.12(s，3H)，2.45-2.55(m，4H)，2.76(t，J＝5.8Hz，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46-7.53(m，4H)，7.56(s，1H)，7.90(s，1H)，8.10-8.15(m，2H)，8.53(s，1H)，8.77(s，1H)。MS(ES+)：m/z 525(M+H)+。
实施例91.3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶 -4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LVIII)
Figure S2006800499668D01071
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，3-溴-苯磺酰胺(0.10g，0.42mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液而得到标题化合物，为灰色固体(10mg，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，2.22(s，3H)，2.44(t，J＝4.9Hz，4H)，3.03(t，J＝4.9Hz，4H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(s，2H)，7.45-7.50(m，4H)，7.89(s，1H)，8.06(s，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.54(s，1H)，8.70(s，1H)。MS(ES+)：m/z 454(M+H)+。
实施例92.N-甲基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LIX)
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，3-溴-N-甲基-苯磺酰胺(0.11g，0.44mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在DCM/Et2O的混合物(1/5，30mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为淡棕色固体(65mg，42％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，2.23(s，3H)，2.44(d，J＝5.0Hz，3H)，2.45-2.50(m，4H)，3.03(t，J＝4.9Hz，4H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.46(d，J＝9.1Hz，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.94(t，J＝1.8Hz，1H)，8.29(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.72(s，1H)。MS(ES+)：m/z 468(M+H)+。
实施例93.N，N-二甲基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LX)
Figure S2006800499668D01082
将中间体32(0.13g，0.43mmo l)，3-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺(0.14g，0.53mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.33g，1.0mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷的混合物(1/5，30mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(60mg，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，2.23(s，3H)，2.44(d，J＝5.0Hz，3H)，2.45-2.50(m，4H)，2.63(s，6H)，3.03(t，J＝4.9Hz，4H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝1.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.46(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.74(s，1H)。MS(ES+)：m/z 482(M+H)+。
实施例94.N-异丙基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LXI)
Figure S2006800499668D01091
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，3-溴-N-异丙基-苯磺酰胺(0.11g，0.39mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷的混合物(1/10，33mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(47mg，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，2.11(s，3H)，2.24(s，3H)，2.45-2.50(m，4H)，3.03(t，J＝4.8Hz，4H)，3.20-3.27(m，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.52(m，4H)，7.59(d，J＝7.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.21(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z 496(M+H)+。
实施例95.N 4 -(3-甲磺酰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXII)
Figure S2006800499668D01101
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，4-溴-2-甲磺酰基-1-甲基-苯(0.10g，0.40mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷的混合物(1/5，30mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为淡棕色固体(41mg，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45(t，J＝4.7Hz，4H)，2.61(s，3H)，3.03(t，J＝4.9Hz，4H)，3.20(s，3H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(br d，J＝7.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z 467(M+H)+。
实施例96.N-环己基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LXIII)
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，3-溴-N-环己基-苯磺酰胺(0.13g，0.41mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷的混合物(1/10，33mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(45mg，25％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.07-1.17(m，6H)，1.53-1.63(m，4H)，2.11(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45(t，J＝4.7Hz，4H)，2.90-3.00(m，1H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.43-7.53(m，4H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.05(s，1H)，8.18(br d，J＝7.7Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z 536(M+H)+。
实施例97.N，N-二乙基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LXIV)
Figure S2006800499668D01112
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，3-溴-N，N-二乙基-苯磺酰胺(0.12g，0.41mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷的混合物(1/10，33mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(45mg，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.06(t，J＝7.1Hz，6H)，2.11(s，3H)，2.22(s，3H)，2.44(t，J＝4.7Hz，4H)，3.03(t，J＝4.8Hz，4H)，3.16(q，J＝7.1Hz，4H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.89(t，J＝1.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.39(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.74(s，1H)。MS(ES+)：m/z 510(M+H)+。
实施例98.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N 4 -[3-(吗啉 -4-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXV)
Figure S2006800499668D01121
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，4-(3-溴-苯磺酰基)-吗啉(0.12g，0.39mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷的混合物(1/10，33mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为淡红色固体(90mg，52％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45(t，J＝4.8Hz，4H)，2.89(t，J＝4.6Hz，4H)，3.03(t，J＝4.8Hz，4H)，3.64(t，J＝4.7Hz，4H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.84(t，J＝1.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.47(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.75(s，1H)。MS(ES+)：m/z 524(M+H)+。
实施例99.3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶 -4-基氨基}-苯甲酸乙酯(中间体36)
Figure S2006800499668D01131
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，3-溴-苯甲酸乙酯(0.07mL，0.44mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(DCM-10％ MeOH/DCM)而得到标题化合物(0.10g，68％)。MS(ES+)：m/z 447(M+H)+。
实施例100.3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧 啶-4-基氨基}-苯甲酰胺(化合物LXVI)
Figure S2006800499668D01132
将中间体36(0.10g，0.22mmol)在浓NH4OH中的混合物密封在反应管中并且在50℃下加热3天。将该混合物倾入水(15mL)并且用EtOAc(2x30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷的混合物(1/10，33mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为白色固体(10mg，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，2.22(s，3H)，2.40-2.50(m，4H)，2.95-3.05(m，4H)，6.75(d，J＝9.1Hz，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45(d，J＝9.1Hz，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.85(s，1H)，7.90(br  s，2H)，8.03(s，1H)，8.37(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z 418(M+H)+。
实施例101.2-甲基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酸乙酯(化合物LXVII)
Figure S2006800499668D01141
将中间体32(0.10g，0.33mmol)，3-溴-2-甲基-苯甲酸乙酯(0.10mL，0.41mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(DCM-在DCM中的30％MeOH和1％TEA)而得到标题化合物(0.14g，92％)，为淡棕色油状物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.21(s，3H)，2.32(s，3H)，2.40-2.45(m，4H)，2.94(t，J＝4.8Hz，4H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，6.57(d，J＝9.1Hz，2H)，7.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.23(s，1H)，8.58(s，1H)。MS(ES+)：m/z461(M+H)+。
实施例102.2-甲基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺(化合物LXVIII)
Figure S2006800499668D01151
在氩气环境中向在100℃下上述化合物LXVII(0.10g，0.22mmol)和甲酰胺(0.05mL，1.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入NaOMe(0.10g，0.46mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌2小时且然后在室温下再搅拌15小时。将该混合物倾入水(15mL)并且用EtOAc(2x15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用干燥无水Na2SO4并且过滤。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将残余物在EtOAc/己烷(1/5，30mL)的混合物中研磨。过滤后获得标题化合物，为白色固体(20mg，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.40-2.45(m，4H)，2.97(t，J＝4.8Hz，4H)，6.69(d，J＝9.1Hz，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.69(s，1H)，7.78(s，1H)，8.01(s，1H)，8.53(s，1H)。MS(ES+)：m/z 432(M+H)+。
实施例103.(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胺 (中间体37)
Figure S2006800499668D01161
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.30g，2.1mmo l)，4-溴-1-氯-2-三氟甲基-苯(0.40mL，2.7mmol)，Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)，Xantphos(0.13g，0.22mmol)和碳酸铯(1.5g，4.6mmol)在二噁烷/DMF(6/1，7mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-50％EtOAc/己烷)而得到标题化合物(0.65g，96％)，为白色固体。MS(ES+)：m/z 322(M+H)+。
实施例104.N 4 -(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(哌啶-4- 基氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXIX)
Figure S2006800499668D01162
将中间体37(0.10g，0.31mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.41mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在150℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％ NaOH溶液中和至固体沉淀。过滤所得固体并且通过HPLC纯化。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液而得到标题化合物，为白色固体(30mg，20％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.69-1.77(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.11(s，3H)，2.90-3.00(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，4.40-4.48(m，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，8.21(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.93(s，1H)。MS(ES+)：m/z 478(M+H)+。
实施例105.5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶 -2，4-二胺(中间体38)
Figure S2006800499668D01171
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.50g，3.5mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(1.1g，5.3mmol)在乙酸(8mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在150℃下用微波照射15分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(30mL)并且用10％NaOH溶液中和至pH～10。用EtOAc(2x30mL)萃取所得水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液而得到标题化合物，为灰色固体(0.80g，73％)。将其不经纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 314(M+H)+。
实施例106.3-{5-甲基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物LXX)
Figure S2006800499668D01172
将中间体38(0.10g，0.32mmol)，3-溴-苯磺酰胺(0.10g，0.42mmol)，Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)，Xantphos(25mg，0.043mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在170℃下用微波照射25分钟。在冷却至室温后，除去盖且过滤所得混合物并且用DCM洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将固体在EtOAc/己烷混合物(1/10，33mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为白色固体(11mg，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65-1.72(m，4H)，2.11(s，3H)，2.49-2.52(m，4H)，2.75-2.80(m，2H)，4.00(t，J＝5.9Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(s，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.05(s，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.57(s，1H)，8.77(s，1H)。MS(ES+)：m/z469(M+H)+。
实施例107.5-甲基-N 2 -(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺 (中间体39)
Figure S2006800499668D01181
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.40g，2.8mmol)和4-吗啉-4-基甲基-苯基胺(0.60g，3.1mmol)在乙酸(15mL)中的混合物在70℃下加热17小时。在冷却至室温后，浓缩该混合物。将残余物溶于水(30mL)并且用10％ NaOH溶液中和至pH～10。用EtOAc(2x30mL)萃取所得水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液而得到标题化合物，为棕色糖浆状物(0.70g，83％)。将其不经进一步纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 300(M+H)+
实施例108 N 4 -(1H-吲哚-4-基)-5-甲基-N 2 -(4-吗啉-4-基甲基-苯基)- 嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXI)
Figure S2006800499668D01191
将中间体39(0.40g，1.3mmol)，4-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚(0.50g，1.4mmol)，Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)，Xantphos(0.12g，0.21mmol)和碳酸铯(0.90g，2.8mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-EtOAc)而得到TIPS保护的前体，为黄色油状物。
向在THF(5mL)中的上述TIPS保护的前体(50mg，0.088mmol)中加入TBAF(0.5mL，在THF中1M)。将该混合物在室温下搅拌1小时且然后倾入水(20mL)。用EtOAc(2x20mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将固体溶于最少量EtOAc且然后加入己烷，直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为淡棕色固体(6mg，总产率1％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，2.25-2.30(m，4H)，3.29(s，2H)，3.54(t，J＝4.5Hz，4H)，6.40(t，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝2.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，8.14(s，1H)，8.77(s，1H)，11.10(s，1H)。MS(ES+)：m/z 415(M+H)+。
实施例109.4-[4-(4-氨基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄基]-哌嗪 -1-甲酸叔丁酯(中间体40)
Figure S2006800499668D01201
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.35g，2.4mmol)和4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.80g，2.8mmol)在乙酸(20mL)中的混合物在70℃下加热1天。在冷却至室温后，浓缩该混合物。将残余物溶于水(30mL)并且用10％NaOH溶液中和至pH～10。用EtOAc(2x30mL)萃取所得水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且不经纯化将标题化合物用于下一步。MS(ES+)：m/z 399(M+H)+。
实施例110.N 4 -(1H-吲哚-4-基)-5-甲基-N 2 -(4-哌嗪-1-基甲基-苯 基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXII)
Figure S2006800499668D01202
将中间体40(0.78g，2.0mmol)，4-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚(0.70g，2.0mmol)，Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)，Xantphos(0.19g，0.32mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热4.5小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤并且用DCM(30mL)洗涤过滤的固体。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-30％EtOAc/己烷)而得到TIPS保护的前体。
向在DCM(8mL)中的上述TIPS保护的前体(0.10g，0.15mmol)加入TFA(2mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时且然后浓缩。通过HPLC纯化残余物并且合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将固体在EtOAc/己烷的混合物(1/5，30mL)中研磨。在过滤后，获得标题化合物，为白色固体(25mg，总产率3％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，2.20-2.30(m，4H)，2.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.28(s，2H)，6.41(t，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(t，J＝2.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，8.13(s，1H)，8.77(s，1H)，11.10(s，1H)
MS(ES+)：m/z 414(M+H)+。
实施例111.5-甲基-N 4 -(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-N 2 -(4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXIII)
Figure S2006800499668D01211
将中间体32(674mg，2.25mmol)，4-溴-7-甲基-1H-吲哚(522mg，2.48mmol)，Pd2(dba)3(182mg，0.2mmol)，Xantphos(360mg，0.6mmol)和碳酸铯(2.6g，8mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(136mgHCl盐，13％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.21(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(d，J＝4.6Hz，3H)，3.00-3.05(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.45-3.48(m，2H)，3.64-3.66(m，2H)，6.33-6.34(m，1H)，6.63(br，2H)，6.92-6.97(m，4H)，7.35(t，J＝2.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，10.04(s，1H)，10.24(s，1H)，11.08(br s，1H)，11.34(s，1H)，12.12(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 428(M+H)+。
实施例112.N 4 -(7-氯-1H-吲哚-4-基)-5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXIV)
将中间体32(298mg，1.0mmol)，4-溴-7-氯-1H-吲哚(231mg，1.04mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(251mg HCl盐，51％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.21(s，3H)，2.80(d，J＝4.6Hz，3H)，3.01-3.05(m，2H)，3.08-3.13(m，2H)，3.46-3.48(m，2H)，3.65-3.67(m，2H)，6.46-6.47(m，1H)，6.64(br s，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43-7.44(m，1H)，7.87(s，1H)，10.13(s，1H)，10.27(s，1H)，11.00(br s，1H)，11.70(s，1H)，12.23(br s，H)。MS(ES+)：m/z 448(M+H)+。
实施例113.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲基-N4-(7- 甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXV)
Figure S2006800499668D01222
将中间体38(410mg，1.3mmol)，4-溴-7-甲基-1H-吲哚(275mg，1.3mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(92mgHCl盐，15％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.88-1.90(m，2H)，1.93-2.02(m，2H)，2.21(s，3H)，2.55(s，3H)，3.06-3.10(m，2H)，3.51-3.54(m，4H)，4.26(t，J＝4.9Hz，2H)，6.33-6.34(m，1H)，6.61(br d，2H)，6.93-6.95(m，2H)，7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，7.34(t，J＝2.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，10.07(s，1H)，10.33(s，1H)，10.91(br s，1H)，11.34(s，1H)，12.15(br s，H)。MS(ES+)：m/z 443(M+H)+。
实施例114.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲基-N 4 -(7- 氯-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXVI)
将中间体38(270mg，0.86mmol)，4-溴-7-氯-1H-吲哚(198mg，0.86mmol)，Pd2(dba)3(72mg，0.08mmol)，Xantphos(140mg，0.24mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(33mg HCl盐，8％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.88-1.90(m，2H)，1.93-2.02(m，2H)，2.22(s，3H)，3.06-3.10(m，2H)，3.51-3.54(m，4H)，4.27(t，J＝4.9Hz，2H)，6.46-6.47(m，1H)，6.63(br d，2H)，6.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝2.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，10.13(s，1H)，10.40(s，1H)，10.94(br s，1H)，11.70(s，1H)，12.33(br s，H)。MS(ES+)：m/z 463(M+H)+。
实施例115.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲基-N 4 -(7- 氟-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXVII)
Figure S2006800499668D01241
将中间体38(413mg，1.3mmol)，4-溴-7-氟-1H-吲哚(310mg，1.45mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(10mg HCl盐，1.5％)，为棕色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.88-1.90(m，2H)，1.93-2.02(m，2H)，2.21(s，3H)，3.06-3.10(m，2H)，3.51-3.56(m，4H)，4.26(t，J＝4.9Hz，2H)，6.42-6.43(m，1H)，6.63(br d，2H)，6.95-7.04(m，3H)，7.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(t，J＝2.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，10.08(s，1H)，10.41(s，1H)，10.90(br s，1H)，11.85(s，1H)，12.33(br s，H)。MS(ES+)：m/z 447(M+H)+。
实施例116.N 4 -(3-叔丁基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXVIII)
Figure S2006800499668D01251
将中间体32(298mg，1.0mmol)，1-叔丁基-3-溴苯(256mg，1.2mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(27mg HCl盐，6％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.25(s，9H)，2.16(s，3H)，2.80(d，J＝4.6Hz，3H)，3.04-3.16(m，4H)，3.47-3.49(m，2H)，3.65-3.67(m，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.45(t，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，9.70(s，1H)，10.37(s，1H)，11.01(br s，1H)，12.34(br s，H)。MS(ES+)：m/z 431(M+H)+。
实施例117.N-(3-叔丁基苯基)-2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(中间体41)
Figure S2006800499668D01252
将2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(670mg，4.7mmol)，1-叔丁基-3-溴苯(1.5g，7mmol)，Pd2(dba)3(366mg，0.4mmol)，Xantphos(695mg，1.2mmol)和碳酸铯(6.2g，19mmol)的混合物悬浮于二噁烷(150mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(10mL)并且加入己烷(100mL)。通过过滤收集固体并且用己烷洗涤而得到粗的标题化合物(1.2g，99％)，为黄色固体。
实施例118.N 4 -(3-叔丁基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(哌啶-4-基氧基)苯 基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXIX)
Figure S2006800499668D01261
将中间体41(740mg，2.68mmol)和4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.71mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且在100℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过HPLC纯化粗产物而得到标题化合物(276mg HCl盐，35％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.22(s，9H)，1.77-1.81(m，2H)，2.03-2.07(m，2H)，2.14(s，3H)，3.00-3.04(m，2H)，3.18(br s，2H)，4.56-4.57(m，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.26-7.31(m，4H)，7.40(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.93(br s，1H)，8.99(br s，1H)，9.67(s，1H)，10.31(s，1H)。MS(ES+)：m/z 432(M+H)+。
实施例119.4-(4-(4-氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)苯氧基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(中间体42)
Figure S2006800499668D01262
将2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(540mg，3.7mmol)，4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.7mmol)的混合物悬浮于乙酸(20mL)中并且在70℃下加热1小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液而得到标题化合物(1.4g，95％)，为黄色固体。
实施例120.N 4 -(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-N 2 -(4-(哌啶-4-基氧基)苯 基)嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXX)
Figure S2006800499668D01271
将中间体42(480mg，1.2mmol)，4-溴-1H-吲唑(236mg，1.2mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(4mg HCl盐，1.2％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.75-1.80(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.24(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，3.17-3.21(m，2H)，4.52(br s，1H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝7.3Hz，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.02(s，1H)，9.00(br s，1H)，9.04(br s，1H)，10.20(s，1H)，10.33(s，1H)。MS(ES+)：m/z 416(M+H)+。
实施例121.4-{3-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-2- 基氨基]-苄基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体43)
将中间体31(0.092g，0.33mmol)，4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.11g，0.39mmol)，Pd2(dba)3(0.03g，0.033mmol)，Xantphos(0.038g，0.065mmol)和碳酸铯(0.32g，0.98mmol)的混合物悬浮于二噁烷(5mL)中并且在160℃下用微波照射15分钟。将该反应混合物冷却至室温并且离心沉降。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(0.075g，43％)，为棕色固体。
实施例122.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(3-哌嗪-1-基甲 基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXXI)
Figure S2006800499668D01282
用TFA(2mL)处理中间体43(0.075g，0.14mmol)在DCM(8mL)中的溶液。搅拌2小时后，除去溶剂并且将所得残余物与乙醚一起研磨而得到白色吸湿性粉末(0.05g，82％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，2.89(br s，4H)，3.2(br s，4H)，3.68(s，4H)，3.82(br s，3H)，7.16-7.19(m，2H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，8.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.8(br s，2H)，9.78(br s，1H)，10.57(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 439(M+H)+。
实施例123.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(哌啶-4-基 氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXXII)
Figure S2006800499668D01291
将中间体31(0.66g，2.3mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.88mg，3.0mmol)在乙酸(15mL)中的混合物在160℃下用微波照射15分钟。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且用10％ NaOH溶液中和至固体沉淀。过滤，随后进行柱色谱而得到标题化合物，为浅褐色固体(0.51g，50％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.37-1.44(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，2.09(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.91-2.95(m，2H)，3.16(s，3H)，3.32(br s，3H)，3.72(s，3H)，4.09(br s，1H)，4.21-4.26(m，1H)，6.77(d，J＝9Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.46-7.49(m，3H)，7.87(s，1H)，8.31(s，1H)，8.78(s，1H)。MS(ES+)：m/z440(M+H)+。
实施例124.4-{3-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-2- 基氨基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体44)
Figure S2006800499668D01292
将中间体31(0.13g，0.46mmol)和4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.19mg，0.68mmol)在乙酸(8mL)中的混合物在80℃下加热15小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且用10％ NaOH溶液中和该混合物。然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并且蒸发至得到油状残余物。进行柱色谱而得到标题化合物，为白色固体(0.12g，48％)。
实施例125.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(3-哌嗪-1-基- 苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXXIII)
用TFA(1mL)处理中间体44(0.11g，0.21mmol)在DCM(8mL)中的溶液。在搅拌3小时后，除去溶剂并且将所得残余物溶于乙酸乙酯且用10％碳酸氢钠溶液洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，过滤并且蒸发至得到白色粉末。将其用DCM(5mL)稀释并且用4M在二噁烷的HCl(0.5mL)处理。即刻除去溶剂而得到标题化合物的HCL盐，为白色固体(0.06g，67％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.18(s，3H)，3.12(br s，4H)，3.22(br s，4H)，3.65(s，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(s，2H)，7.14(t，J＝8.2Hz，1H)，7.23(d，J＝7.0Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.95(s，1H)，9.33(br s，2H)，9.88(s，1H)，10.62(s，1H)。MS(ES+)：m/z 425(M+H)+。
实施例126.2-[4-(3-溴-苯基)-哌啶-1-基]-乙醇(中间体45)
Figure S2006800499668D01302
用DMF(20mL)稀释4-(3-溴-苯基)-哌啶(1.2g，4.8mmol)和2-溴乙醇(0.72mL，10mmol)并且用碳酸钾(2.7g，20mmol)处理。将它们在环境温度下搅拌18小时，然后倾倒在水上并且用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至得到澄清油状物(0.6g，44％)。
实施例127.2-[4-(3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-哌啶-1-基]-乙醇(化合物LXXXIV)
Figure S2006800499668D01311
将中间体32(0.11g，0.38mmol)，中间体45(0.21g，0.75mmol)，Pd2(dba)3(0.034g，0.037mmol)，Xantphos(0.043g，0.075mmol)和碳酸铯(0.37g，1.1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(10mL)中并且在160℃下用微波照射15分钟。将该反应混合物冷却至室温并且离心沉降。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(0.075g，43％)，为紫色固体(0.02g，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.60-1.67(m，2H)，1.73(d，J＝11.3Hz，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.08(s，3H)，2.21(s，3H)，2.39-2.45(m，7H)，2.95(d，J＝11.4Hz，2H)，3.00(t，J＝4.66Hz，4H)，3.50(t，J＝6.44Hz，2H)，6.76(d，J＝9Hz，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.09(s，1H)，8.67(s，1H)。MS(ES+)：m/z 502(M+H)+。
实施例128.4-(3-溴-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体 46)
Figure S2006800499668D01312
合并3-溴-苯磺酰氯(2.2g，8.7mmol)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，10mmol)并且用DCM(50mL)和TEA(3.6mL，26mmol)稀释。16小时后，将反应倾入分液漏斗并且用水洗涤。然后用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至得到澄清油状物，它在稳定时固化(3.6g，98％)。
实施例129.4-(3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]- 嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体47)
Figure S2006800499668D01321
将中间体32(0.15g，0.518mmol)，中间体46(0.28g，0.67mmol)，Pd2(dba)3(0.024g，0.026mmol)，Xantphos(0.03g，0.052mmol)和碳酸铯(0.34g，1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(10mL)中并且在160℃下用微波照射15分钟。将该反应混合物冷却至室温并且离心沉降。在冰上滗析该反应。干燥所得沉淀并且直接进行脱保护步骤(0.2g)。
实施例130.3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧 啶-4-基氨基}-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(化合物LXXXV)
Figure S2006800499668D01322
用DCM(10mL)稀释中间体47(0.2g，0.32mmol并且用TFA(0.3mL)处理。3小时后，除去反应溶剂并且通过HPLC纯化所得残余物(0.01g，6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.30-1.35(m，2H)，1.56-1.58(m，2H)，1.98(s，2H)，2.11(s，3H)，2.21(s，3H)，2.43-2.45(m，4H)，2.84-2.87(m，2H)，3.02(t，J＝4.6Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.51(m，4H)，7.78(br s，1H)，7.88(s，1H)，8.05(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z537(M+H)+。
实施例131.N 4 -(4-(三氟甲基)-3-甲基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(化合物LXXXVI)
Figure S2006800499668D01331
用氩气给中间体32(0.12g，0.40mmol)，1-溴-3-(三氟甲基)-2-甲基苯(0.14g，0.59mmol)，Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)，Xantphos(47mg，0.08mmol)和碳酸铯(0.39g，1.20mmol)在二噁烷(20mL)中的混悬液脱气2分钟，然后在密封试管内回流过夜。在冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂并且通过硅胶纯化所得混合物，使用10％CH3OH/CHCl3作为洗脱液而得到标题化合物，为白色固体。将白色物质溶于CHCl3(30mL)并且与2M在二噁烷中的HCl一起研磨至pH 1。通过旋转蒸发除去溶剂并且使固体从丙酮中重结晶(25mg，13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，2.77(d，J＝4.5Hz，3H)，3.00-3.20(m，4H)，3.45(d，J＝11.6Hz，2H)，3.63(d，J＝12.2Hz，2H)，6.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.77Hz，1H)，7.94(s，1H)，10.13(s，1H)，10.60(s，1H)，11.28(s，1H)。MS(ES+)：m/z 457(M+H)+。
实施例132.5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N 4 -(3-(甲基 磺酰基)苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物LXXXVII)
Figure S2006800499668D01332
用氩气给中间体32(0.13g，0.44mmol)，1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(0.24g，1.0mmol)，Pd2(dba)3(40mg，0.04mmol)，Xantphos(50mg，0.08mmol)和碳酸铯(0.43g，1.32mmol)在二噁烷(50mL)中的混悬液脱气2分钟，然后回流过夜。在冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂并且通过硅胶纯化所得混合物，使用30％CH3OH/CHCl3作为洗脱液而得到标题化合物，为淡黄色固体(35mg，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，2.23(s，3H)，2.46(br s，4H)，3.03(t，J＝4.4Hz，4H)，3.19(s，3H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.9Hz，2H)，7.5-7.6(m，2H)，7.91(s，1H)，8.05(s，1H)，8.36(d，J＝6.7Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.77(s，1H)。MS(ES+)：m/z 453(M+H)+。
实施例133.1-溴-3-(丙基磺酰基)苯(中间体48)
Figure S2006800499668D01341
向3-溴苯硫醇(0.50g，2.6mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入1-碘丙烷(1.1g，6.5mmol)和碳酸铯(2.2g，6.8mmol)并且在回流下搅拌至所有的3-溴苯硫醇均反应。用饱和NaHCO3溶液(25mL)使反应猝灭并且用CHCl3(60mL)萃取该混合物。将在CHCl3中的产物与mCPBA(2.9g，13mmol)一起回流至所有原料均反应。用2M NaOH洗涤有机层以除去过量的mCPBA，用Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且用硅胶柱纯化粗产物，使用1∶1己烷/CHCl3作为洗脱液而得到无色油状物(在2-步中0.30g，43％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.52-1.60(m，2H)，3.35-3.38(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.91(m，1H)，7.95-7.98(m，1H)，8.04(t，J＝1.8Hz，1H)。
实施例134.5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N 4 -(3-(丙基 磺酰基)苯基)-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐(化合物LXXXVIII)
用氩气给中间体32(0.25g，0.84mmol)，中间体48(0.26g，1mmol)，Pd2(dba)3(8mg，0.01mmol)，Xantphos(16mg，0.03mmol)和碳酸铯(0.82g，2.52mmol)在二噁烷(50mL)中的混悬液脱气2分钟，然后回流过夜。在冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂并且通过硅胶纯化所得混合物，使用10％CH3OH/CHCl3作为洗脱液而得到标题化合物。将白色物质溶于CHCl3(30mL)并且与2M在二噁烷中的HCl一起研磨至pH 1。通过旋转蒸发除去溶剂并且使固体从甲醇中重结晶(65mg，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.50-1.60(m，2H)，2.18(s，3H)，2.81(s，3H)，3.00-3.13(m，4H)，3.27(t，J＝7.7Hz，2H)，3.48(d，J＝10.9Hz，2H)，3.75(d，J＝11.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.00(s，1H)，8.07(s，1H)，9.92(s，1H)，10.36(s，1H)，10.99(s，1H)。MS(ES+)：m/z 481(M+H)+。
实施例135.3-(吗啉代甲基)苯胺(中间体49)
Figure S2006800499668D01352
在室温下将氯化锌(0.1g，0.73mmol)加入到3-硝基苯甲醛(5.9g，39.02mmol)，吗啉(3.4g，39.02mmol)，氰基硼氢化钠(2.7g，43mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中。将该溶液加热至回流1小时。冷却后，用水(2mL)使反应猝灭，并且通过旋转蒸发除去甲醇。将粗产物溶于2M NaOH(50mL)并且用CHCl3萃取，用Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。
在室温下用阮内Ni和肼还原在甲醇(200mL)中的上述粗产物。通过使用乙酸乙酯的TLC监测反应。在所有原料反应后，通过旋转蒸发除去甲醇。通过硅胶纯化粗产物，使用乙酸乙酯作为洗脱液而得到白色固体(在2-步中1.5g，50％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.31(s，4H)，3.28(s，2H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，4.97(s，2H)，6.40-6.45(m，2H)，6.53(t，J＝1.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)。
实施例136 5-甲基-N 2 -(3-(吗啉代甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(中间 体50)
Figure S2006800499668D01361
将2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(0.17g，1.17mmol)和中间体49(0.25g，1.30mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且在100℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且中和至pH～8。用CHCl3(100mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶柱纯化粗产物，使用10％ CH3OH/EtOAc作为洗脱液而得到标题化合物，为油状物(0.15g，43％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.91(s，3H)，2.35(s，4H)，3.17(s，2H)，3.57(t，J＝4.4Hz，4H)，6.37(s，2H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.69(s，1H)，7.74(d，J＝9.3Hz，1H)，8.68(s，1H)。
实施例137.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨 基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺盐酸盐(化合物LXXXIX)
Figure S2006800499668D01371
用氩气给中间体50(1.0g，3.42mmol)，3-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(1.28g，4.28mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)，Xantphos(40mg，0.07mmol)和碳酸铯(3.34g，10.24mmol)在二噁烷(50mL)中的混悬液脱气2分钟，然后回流过夜。在冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂并且通过硅胶纯化所得混合物，使用10％CH3OH/CHCl3作为洗脱液而得到标题化合物，为白色固体。将该白色固体溶于热二噁烷(150mL)并且与2M在二噁烷中的HCl一起研磨至pH1。通过旋转蒸发除去溶剂并且使固体从甲醇中重结晶(0.15g，8％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.08(s，9H)，2.20(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.7-4.0(m，4H)，4.23(s，2H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝7.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，9.96(br s，1H)，10.61(br s，1H)，11.31(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 511(M+H)+。
实施例138.2-氯-5-甲基-N-(3，5-二甲基苯基)嘧啶-4-胺(中间体 51)
Figure S2006800499668D01372
将1-溴-3，5-二甲基苯(104μl，0.77mmol)，2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(104mg，0.72mmol)，Pd(OAC)2(15mg，0.07mmol)，Xantphos(83mg，0.14mmol)和叔丁醇钾(159mg，1.42mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物在160℃下用微波照射20分钟。将该反应混合物冷却至室温并且过滤，使用DCM和甲醇冲洗。浓缩滤液并且使用梯度快速色谱法纯化(0-100％在己烷中的乙酸乙酯)而得到标题化合物，为黄色油状物(89mg，50％)。MS(ES+)：m/z 248(M+H)+.
实施例139.5-甲基-N 4 -(3，5-二甲基苯基)-N 2 -(4-(哌啶-4-基氧基) 苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物XC)
Figure S2006800499668D01381
将中间体51(89mg，0.36mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(139mg，0.47mmol)在乙酸中的混合物在室温下搅拌16小时，然后加热至95℃下2小时。在真空中浓缩该反应混合物并且通过制备型HPLC纯化。用NaHCO3(水溶液)(10mL)碱化产物并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将游离碱溶于MeOH(5mL)和浓HCl(5滴)并且2分钟后在有DCM和己烷存在下的真空中浓缩得到标题化合物的HCl盐，为灰白色固体(63mg，40％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.72-1.83(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，2.14(d，J＝0.6Hz，3H)，2.24(s，6H)，3.04-3.15(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，4.57-4.60(m，1H)，6.85(s，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，7.20(s，2H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.85(s，1H)，8.50(br s，1H)，8.56(br s，1H)，9.36(br s，1H)，10.10(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 404(M+H)+。
实施例140.2-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺(中间 体52)
Figure S2006800499668D01391
将1-溴-3，5-二甲氧基苯(436mg，2.01mmol)，2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(287mg，2.00mmol)，Pd(OAc)2(44mg，0.20mmol)，Xantphos(237mg，0.41mmol)和叔丁醇钾(448mg，3.99mmol)在二噁烷(15mL)和DMF(5mL)中的混合物在160℃下用微波20分钟。将该反应混合物冷却至室温并且过滤，使用DCM和甲醇冲洗。浓缩滤液并且使用梯度快速色谱法纯化(0-100％在己烷中的乙酸乙酯)而得到标题化合物，为黄色固体(182mg，33％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，3.74(s，6H)，6.27(t，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z 280(M+H)+。
实施例141.N 4 -(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(哌啶-4-基氧 基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物XCI)
Figure S2006800499668D01392
将中间体52(100mg，0.36mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(106mg，0.36mmol)在乙酸中的混合物加热至95℃下2小时。在真空中浓缩该反应混合物并且通过制备型HPLC纯化而得到标题化合物的TFA盐，为黄褐色固体(75mg，39％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.74-1.83(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，2.15(s，3H)，3.06-3.15(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，3.69(s，6H)，4.57-4.60(m，1H)，6.39(t，J＝2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.53(br s，1H)，8.58(brs，1H)，9.49(br s，1H)，10.24(br s，1H)。MS(ES+)：m/z436(M+H)+。
实施例142.5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N 4 -(3-(哌啶 -1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物XCII)
Figure S2006800499668D01401
将1-(3-溴苯基)哌啶(91mg，0.38mmol)，中间体32(99mg，0.33mmol)，Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)，Xantphos(24mg，0.04mmol)和碳酸铯(219mg，0.67mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在160℃下用微波15分钟。将该反应混合物冷却至室温，真空浓缩，溶于甲醇，并且过滤，使用DCM和甲醇冲洗。浓缩滤液并且使用制备型HPLC纯化而得到标题化合物的TFA盐，为灰白色固体(14mg，8％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.47-1.53(m，2H)，1.56-1.61(m，4H)，2.07(s，3H)，2.21(s，3H)，2.44(t，J＝4.9Hz，4H)，3.01(t，J＝4.9Hz，4H)，3.08(t，J＝5.4Hz，4H)，6.63(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.00(s，1H)，8.67(s，1H)。MS(ES+)：m/z 458(M+H)+。
实施例143.N 4 -(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物XCIII)
Figure S2006800499668D01411
将1-(3-溴苯基)-1H-吡咯(86mg，0.39mmol)，中间体32(99mg，0.33mmol)，Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol)，Xantphos(26mg，0.05mmol)和碳酸铯(215mg，0.66mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在160℃下用微波15分钟。将该反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，溶于甲醇并且过滤，使用DCM和甲醇冲洗。浓缩滤液并且使用制备型HPLC纯化而得到标题化合物的TFA盐，为灰白色固体(32mg，18％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，2.21(s，3H)，2.42(t，J＝4.9Hz，4H)，2.95(t，J＝4.9Hz，4H)，6.24(t，J＝2.2Hz，2H)，6.58(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.31(t，J＝2.2Hz，2H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(t，J＝2.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.30(s，1H)，8.74(s，1H)。MS(ES+)：m/z440(M+H)+。
实施例144.5-{2-[4-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨 基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯(中间体53)
将5-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(161mg，0.54mmol)，中间体42(202mg，0.50mmol)，Pd2(dba)3(29mg，0.03mmol)，Xantphos(36mg，0.07mmol)和碳酸铯(321mg，0.98mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在160℃下用微波20分钟。将该反应混合物冷却至室温并且过滤，使用DCM冲洗。浓缩滤液并且使用梯度快速色谱法纯化(0-20％在DCM中的MeOH)而得到标题化合物，为淡棕色固体(290mg，94％)。MS(ES+)：m/z 615(M+H)+。
实施例145.N 4 -(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-N 2 -(4-(哌啶-4-基氧基)苯 基)嘧啶-2，4-二胺(化合物XCIV)
向乙酰氯(670μl，9.42mmol)在甲醇(22mL)中的溶液中加入中间体53(290mg，0.47mmol)并且将该反应混合物加热至60℃下4小时。在真空中浓缩该反应混合物并且通过制备型HPLC纯化而得到标题化合物的TFA盐，为棕色固体(6mg，2％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.70-1.78(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.16(s，3H)，3.02-3.11(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，4.44-4.53(m，1H)，6.43(s，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.71(s，1H)，7.78(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.54(br s，1H)，9.65(br s，1H)，9.99(br s，1H)，11.18(s，1H)。MS(ES+)：m/z 415(M+H)+。
实施例146.N4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N2-(6-哌嗪-1-基- 吡啶-3-基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物XCV)
Figure S2006800499668D01422
将中间体31(0.10g，0.35mmol)，4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.10g，0.36mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，Xantphos(35mg，0.06mmol)和碳酸铯(0.23g，0.71mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在170℃下用微波照射30分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体并且浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-EtOAc)而得到Boc-保护的前体。向该前体在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且将所得固体在己烷/EtOAc的混合物(10/1，55mL)中研磨。过滤后获得标题化合物，为白色固体(20mg，13％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.81(t，J＝5.0Hz，4H)，3.29-3.31(m，4H)，3.73(s，3H)，6.70(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.29(s，1H)，8.31(d，J＝2.6Hz，1H)，8.71(s，1H)。MS(ES+)：m/z 426(M+H)+。
实施例147.4-(4-氨基-2-甲氧基羰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (中间体54)
Figure S2006800499668D01431
在氩气环境中向4-(2-甲氧基羰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(0.1当量wt)。将该混合物抽真空且然后再充入氢气(3个循环)并且在室温下搅拌2小时。将不均匀反应混合物通过C盐垫过滤，用MeOH洗涤并且在真空中浓缩。将粗的氨基-化合物不经纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 336(M+H)+。
实施例148.5-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基 氨基]-2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(化合物XCVI)
Figure S2006800499668D01441
将中间体31(0.10g，0.35mmol)，中间体54(0.14g，0.42mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，Xantphos(35mg，0.06mmol)和碳酸铯(0.23g，0.71mmol)的混合物悬浮于二噁烷(15mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热2.5小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-60％EtOAc/己烷)而得到Boc-保护的前体。向该前体在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷直到固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(40mg，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，2.80-2.90(m，8H)，3.73(s，3H)，3.74(s，3H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.69(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.36(s，1H)，9.04(s，1H)。MS(ES+)：m/z 483(M+H)+。
实施例149.5-氨基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(中间 体55)
Figure S2006800499668D01451
将5-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯(1.0g，6.0mmol)，1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(1.2g，7.1mmol)和碳酸铯(5.0g，15mmol)在DMF(40mL)中的混悬液在60℃下加热17小时。将该混合物冷却至室温，倾入水(60mL)并且用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且通过快速硅胶色谱法纯化残余物(DCM-30％ MeOH/DCM)而得到标题化合物(0.2g，13％)，为淡棕色固体。MS(ES+)：m/z 265(M+H)+。
实施例150.5-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-甲基- 嘧啶-2-基氨基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(化合物 XCVII)
Figure S2006800499668D01452
将中间体30(0.15g，0.57mmol)，中间体55(0.20g，0.75mmol)，Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)，Xantphos(60mg，0.10mmol)和碳酸铯(0.30g，0.92mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(30mg，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65-1.72(m，4H)，2.07(s，3H)，2.50-2.62(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，3.73(s，3H)，4.02(t，J＝5.8Hz，2H)，5.88(s，2H)，6.78-6.88(m，3H)，6.92(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.83(s，1H)，8.22(s，1H)，8.89(s，1H)。MS(ES+)：m/z 492(M+H)+。
实施例151.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物XCVIII)
Figure S2006800499668D01461
将中间体33(0.15g，0.42mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.51mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在150℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且浓缩该混合物。将残余物溶于水(20mL)并且用10％ NaOH溶液将pH调整至固体沉淀。过滤固体且然后通过HPLC纯化。合并校准的级分，倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)并且用EtOAc(2x30mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(20mg，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，1.65-1.73(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.12(s，3H)，2.89-2.95(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，4.40-4.45(m，1H)，6.84(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45-7.60(m，6H)，7.90(s，1H)，8.10-8.15(m，2H)，8.55(s，1H)，8.81(s，1H)。MS(ES+)：m/z 511(M+H)+。
实施例152.2-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-乙醇(中间体56)
Figure S2006800499668D01462
在氩气环境中向2-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-乙醇(1.0g，5.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(0.1当量wt)。将该混合物抽真空且然后再充氢气(3个循环)并且在室温下搅拌1小时。将不均匀反应混合物通过C盐垫过滤，用MeOH洗涤并且在真空中浓缩。将粗的氨基-化合物不经纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 155(M+H)+。
实施例153.2-{5-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-5-甲 基-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙醇(化合物XCIX)
Figure S2006800499668D01471
将中间体30(0.10g，0.38mmol)，中间体56(0.10g，0.65mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，Xantphos(35mg，0.06mmol)和碳酸铯(0.26g，0.80mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(50mg，35％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.06(s，3H)，3.66(q，J＝5.4Hz，2H)，4.15(t，J＝5.2Hz，2H)，4.77(t，J＝5.5Hz，2H)，5.91(s，2H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78-6.90(m，3H)，7.82(s，1H)，7.96(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.84(s，1H)。MS(ES+)：m/z 382(M+H)+。
实施例154.1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(中间 体57)
Figure S2006800499668D01481
将2-甲氧基-4-硝基-酚酸钾(2.0g，9.7mmol)，1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(2.0g，12mmol)和碳酸铯(7.0，22mmol)在DMF(35mL)中的混悬液在80℃下加热16小时。将该混合物冷却至室温，倾入水(60mL)并且用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液并且不经纯化用于下一步。
MS(ES+)：m/z 267(M+H)+。
实施例155.3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(中间体58)
Figure S2006800499668D01482
在氩气环境中向中间体57(1.7g，6.4mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(0.1当量wt)。将该混合物抽真空且然后再充氢气(3个循环)并且在室温下搅拌1小时。将不均匀反应混合物通过C盐垫过滤，用MeOH洗涤并且在真空中浓缩。将粗的氨基-化合物不经纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 237(M+H)+。
实施例156.N 4 -苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基-N 2 -[3-甲氧基 -4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-嘧啶-2，4-二胺(化合物 C)
Figure S2006800499668D01483
将中间体30(0.10g，0.38mmol)，中间体58(0.11g，0.46mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，Xantphos(35mg，0.06mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(50mg，28％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65-1.72(m，4H)，2.06(s，3H)，2.50-2.62(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，3.50(s，3H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，5.84(s，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，6.83(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.21(s，1H)，8.69(s，1H)。MS(ES+)：m/z 464(M+H)+。
实施例157.N-叔丁基-3-[2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧 啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CI)
Figure S2006800499668D01491
将中间体33(0.40g，1.1mmol)，4-咪唑-1-基-苯基胺(0.20g，1.3mmol)，Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)，Xantphos(0.12g，0.21mmol)和碳酸铯(0.80g，2.5mmol)在二噁烷/DMF(3/1，8mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射30分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(40mL)。用EtOAc(2x40mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(0.15g，28％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.15(s，3H)，7.07(s，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.60(m，3H)，7.61(s，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.08-8.13(m，3H)，8.64(s，1H)，9.19(s，1H)。MS(ES+)：m/z478(M+H)+。
实施例158.N-叔丁基-3-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-5-甲基 -嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CII)
Figure S2006800499668D01501
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-咪唑-1-基甲基-苯基胺(60mg，0.35mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(40mg，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.13(s，3H)，5.07(s，2H)，6.89(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.56(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.02(s，1H)。MS(ES+)：m/z 492(M+H)+。
实施例159.2-(4-氨基-苯氧基)-乙醇(中间体59)
Figure S2006800499668D01511
给2-(4-硝基-苯氧基)-乙醇(2.1g，12mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中充氩气且然后添加10wt％Pd/C(0.1当量wt)。在室内真空下给该混合物抽真空并且从氢气囊中再充氢气。再重复该循环并且将该混合物在室温下搅拌2小时。将不均匀反应混合物通过C盐垫过滤，用MeOH洗涤并且在真空中浓缩而得到标题化合物(1.8g，99％)，为棕色固体。MS(ES+)：m/z 154(M+H)+。
实施例160.N-叔丁基-3-{2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲 基-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CIII)
Figure S2006800499668D01512
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，中间体59(55mg，0.36mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(15mg，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.12(s，3H)，3.69(q，J＝5.2Hz，2H)，3.91(t，J＝5.1Hz，2H)，4.82(t，J＝5.5Hz，2H)，6.80(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.90(s，1H)，8.08-8.15(m，2H)，8.53(s，1H)，8.77(s，1H)。MS(ES+)：m/z472(M+H)+。
实施例161.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -(4-哌嗪-1-基甲 基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物CIV)
Figure S2006800499668D01521
将中间体31(0.10g，0.35mmol)，4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.41mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，Xantphos(35mg，0.06mmol)和碳酸铯(0.23g，0.71mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体并且浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(己烷-60％EtOAc/己烷)而得到Boc-保护的前体。向该前体在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(13mg，9％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，2.30-2.40(m，4H)，2.83(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(s，2H)，3.75(s，3H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.37(s，1H)，8.99(s，1H)。MS(ES+)：m/z 439(M+H)+。
实施例162.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CV)
Figure S2006800499668D01531
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(60mg，0.35mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(30mg，22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11(s，9H)，2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，6.87(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(d，J＝1.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.50-7.55(m，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.07-8.10(m，2H)，8.65(s，1H)，9.26(s，1H)。MS(ES+)：m/z 492(M+H)+。
实施例163.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)- 苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CVI)
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基胺(65mg，0.35mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(30mg，21％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.13(s，3H)，2.24(s，3H)，5.01(s，2H)，6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.56(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.08(s，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，9.02(s，1H)。MS(ES+)：m/z 506(M+H)+。
实施例164.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-吡啶-4-基甲基-苯基氨 基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CVII)
Figure S2006800499668D01542
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-吡啶-4-基甲基-苯基胺(65mg，0.35mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(45mg，32％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11(s，9H)，2.13(s，3H)，3.87(s，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.56(d，J＝6.3Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(d，J＝5.8Hz，2H)，8.58(s，1H)，8.94(s，1H)。MS(ES+)：m/z 503(M+H)+。
实施例165.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧 啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CVIII)
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-吗啉-4-基-苯基胺(60mg，0.34mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1，4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为灰色固体(45mg，32％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.12(s，3H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，6.82(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，7.89(s，1H)，8.10-8.17(m，2H)，8.52(s，1H)，8.73(s，1H)。MS(ES+)：m/z497(M+H)+。
实施例166.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯 基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CIX)
Figure S2006800499668D01561
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基胺(60mg，0.34mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(37mg，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.17(s，9H)，2.13(s，3H)，5.29(s，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.56(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.95(s，1H)，8.08(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.60(s，1H)，9.04(s，1H)。MS(ES+)：m/z493(M+H)+。
实施例167.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CX)
Figure S2006800499668D01571
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(60mg，0.35mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL萃取合并的水层)并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(20mg，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.15(s，3H)，2.16(s，3H)，7.30(s，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.57(s，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.97(s，1H)，8.09-8.13(m，2H)，8.63(s，1H)，9.16(s，1H)。MS(ES+)：m/z 492(M+H)+。
实施例168.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨 基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CXI)
Figure S2006800499668D01572
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺(55mg，0.34mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷(3mL)的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(40mg，29％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.15(s，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.63(d，J＝9.1Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.09(s，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.17(s，1H)，8.66(s，1H)，9.12(s，1H)，9.27(s，1H)。MS(ES+)：m/z 479(M+H)+。
实施例169.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXII)
Figure S2006800499668D01581
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，3-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(55mg，0.34mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(15mg，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.13(s，9H)，2.15(s，3H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.79(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.16(s，1H)，8.22(s，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.08(s，1H)。MS(ES+)：m/z 480(M+H)+。
实施例170.4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺(中间体60)
在氩气环境中向5-(4-硝基-苯基)-1H-四唑(1.0g，5.2mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(0.1当量wt)。将该混合物抽真空，再充氢气(3个循环)并且在室温下搅拌1.5小时。将不均匀反应混合物通过C盐垫过滤，用MeOH洗涤并且在真空中浓缩。将粗的氨基-化合物不经纯化用于下一步。MS(ES+)：m/z 162(M+H)+。
实施例171.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXIII)
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，中间体60(60mg，0.37mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷/DMF(3/1；4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(15mg，11％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.13(s，9H)，2.16(s，3H)，7.52-7.56(m，2H)，7.57(s，1H)，7.83(s，4H)，8.01(s，1H)，8.08(s，1H)，8.13-8.19(m，1H)，8.69(s，1H)，9.34(s，1H)。MS(ES+)：m/z 480(M+H)+。
实施例172.3-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-甲基- 嘧啶-4-基氨基}-N-叔丁基-苯磺酰胺(化合物CXIV)
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(80mg，0.36mmol)，Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)，Xantphos(30mg，0.052mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为灰白色固体(55mg，37％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，2.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.03(t，J＝5.1Hz，2H)，3.57(q，J＝5.4Hz，4H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，7.90(s，1H)，8.10-8.17(m，2H)，8.52(s，1H)，8.75(s，1H)。MS(ES+)：m/z 538(M+H)+。
实施例173.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXV)
Figure S2006800499668D01611
将中间体33(0.10g，0.28mmol)，4-(1-吗啉-4-基-乙基)-苯基胺(80mg，0.39mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)，Xantphos(35mg，0.061mmol)和碳酸铯(0.26g，0.80mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物密封在微波反应管内并且在160℃下用微波照射20分钟。在冷却至室温后，除去盖并且过滤所得混合物。用DCM洗涤过滤的固体，浓缩滤液并且通过HPLC纯化残余物。合并校准的级分并且倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)。用EtOAc(2x30mL)萃取合并的水层并且用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并且过滤。浓缩滤液且然后溶于最少量EtOAc。加入己烷至固体沉淀。过滤后获得标题化合物，为白色固体(40mg，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(s，9H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)，2.13(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，3.24(q，J＝6.6Hz，1H)，3.54(t，J＝4.4Hz，4H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.55(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.15(d，J＝7.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.92(s，1H)。MS(ES+)：m/z 525(M+H)+。
实施例174.N 4 -(1H-吲哚-4-基)-5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物CXVI)
Figure S2006800499668D01612
将中间体32(270mg，0.9mmol)，4-溴-1H-吲哚(196mg，0.9mmol)，Pd2(dba)3(91mg，0.09mmol)，Xantphos(157mg，0.27mmol)和碳酸铯(1.2g，3.6mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(55mg HCl盐，14％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.22(s，3H)，2.79(d，J＝4.3Hz，3H)，2.98-3.03(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.46-3.48(m，2H)，3.64-3.66(m，2H)，6.35-6.36(m，1H)，6.63(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝9.1Hz，2H)，7.05(d，J＝7.4Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝2.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，10.07(s，1H)，10.27(s，1H)，11.00(br s，1H)，11.38(s，1H)，12.16(br s，H)。MS(ES+)：m/z414(M+H)+。
实施例175.2-氯-5-甲基-N-(2，3-二甲基苯基)嘧啶-4-胺(中间体 61)
Figure S2006800499668D01621
将2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(143.6mg，1mmol)，1-溴-2，3-二甲基苯(222mg，1.2mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(174mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(150mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(10mL)并且加入己烷(100mL)。通过过滤收集固体并且用己烷洗涤而得到粗的标题化合物，为黄色固体。
实施例176.5-甲基-N 4 -(2，3-二甲基苯基)-N 2 -(4-(哌啶-4-基氧基) 苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物CXVII)
Figure S2006800499668D01631
将中间体61(1.0mmol)和4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(292.4mg，1.0mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且在100℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过HPLC纯化粗产物而得到标题化合物(105mg HCl盐，24％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.76-1.83(m，2H)，2.03(s，3H)，2.05-2.09(m，2H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，3.02-3.05(m，2H)，3.18(br s，2H)，4.53-4.56(m，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11-7.14(m，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.87(s，1H)，9.06(br s，1H)，9.13(br s，1H)，9.92(s，1H)，10.43(s，1H)。MS(ES+)：m/z 404(M+H)+。
实施例177.N 4 -(4-氯-3，5-二甲基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物CXVIII)
将中间体32(240mg，0.8mmol)，5-溴-2-氯-1，3-二甲基苯(212mg，0.96mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(170mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(63mgHCl盐，17％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.17(s，3H)，2.80(d，J＝4.5Hz，3H)，3.06-3.14(m，4H)，3.48-3.52(m，2H)，3.75-3.77(m，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.90(s，1H)，9.65(s，1H)，10.49(s，1H)，11.13(br s，2H)。MS(ES+)：m/z 437(M+H)+。
实施例178.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(3-叔丁基 苯基)-5-甲基-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXIX)
Figure S2006800499668D01641
将中间体41(365mg，1.32mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(410mg，1.98mmol)悬浮于乙酸(20mL)中并且在100℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用干燥MgSO4并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过HPLC纯化粗产物而得到标题化合物(127mg HCl盐，20％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.89-1.91(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.17(s，3H)，3.07-3.12(m，2H)，3.52-3.57(m，4H)，4.32(t，J＝4.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29-7.38(m，4H)，7.43-7.44(m，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，9.75(s，1H)，10.51(s，1H)，11.07(br，1H)。MS(ESI+)：m/z 446(M+H)+。
实施例179.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(4-(3-叔丁 基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺(化合物CXX)
Figure S2006800499668D01651
将中间体41(210mg，0.67mmol)，中间体38(185mg，0.67mmol)，Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，Xantphos(104mg，0.18mmol)和碳酸铯(782g，2.4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(94mg HCl盐，24％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.29(s，9H)，1.84-1.88(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.14(s，3H)，2.27(s，3H)，3.06-3.10(m，2H)，3.51-3.56(m，4H)，4.29(t，J＝4.9Hz，2H)，6.97(d，J＝9.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，2H)，7.57(t，J＝1.9Hz，2H)，7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，8.15(s，1H)，8.39(s，1H)，9.82(s，1H)，10.21(br s，1H)，10.68(br s，1H)，10.93(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 553(M+H)+。
实施例180.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N 4 -[3-(哌 啶-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXI)
Figure S2006800499668D01652
将中间体32(150mg，0.5mmol)，1-(3-溴-苯磺酰基)-哌啶(152mg，0.5mmol)，Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，Xantphos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(652mg，2mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(84mgHCl盐，37％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.30-1.34(m，2H)，1.50-1.55(m，4H)，2.17(s，3H)，2.81(d，J＝4.5Hz，3H)，2.88(t，J＝5.3Hz，4H)，3.04-3.16(m，4H)，3.47-3.51(m，2H)，3.75-3.77(m，2H)，6.33-6.34(m，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56-7.63(m，2H)，7.83(t，J＝1.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，9.94(s，1H)，10.38(s，1H)，10.88(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 522(M+H)+。
实施例181.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N 4 -[3-(2- 甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXII)
Figure S2006800499668D01661
将中间体32(161mg，0.54mmol)，1-(3-溴-苯磺酰基)-2-甲基-哌啶(172mg，0.54mmol)，Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，Xantphos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(652mg，2mmol)的混合物悬浮于二噁烷(20mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(10mg HCl盐，3％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.21(m，1H)，1.36-1.40(m，3H)，1.47-1.53(m，2H)，2.18(s，3H)，2.80(d，J＝4.5Hz，3H)，2.94-2.99(m，1H)，3.05-3.16(m，4H)，3.47-3.49(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.73-3.76(m，2H)，4.08-4.10(m，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.1Hz，2H)，7.96(br，1H)，9.95(s，1H)，10.45(s，1H)，11.00(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 536(M+H)+。
实施例182.N-环戊基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXXIII)
Figure S2006800499668D01671
将中间体32(229mg，0.78mmol)，3-溴-N-环戊基-苯磺酰胺(280mg，0.92mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(130mgHCl盐，25％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.27-1.36(m，4H)，1.36-1.58(m，4H)，2.18(s，3H)，2.80(d，J＝4.6Hz，3H)，3.05-3.15(m，4H)，3.36-3.42(m，1H)，3.47-3.49(m，2H)，3.74-3.76(m，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.1Hz，2H)，7.92(br，2H)，7.93(br，1H)，9.96(s，1H)，10.45(s，1H)，11.98(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 522(M+H)+。
实施例183.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N 4 -[3-(吡 咯烷-1-磺酰基)苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXIV)
Figure S2006800499668D01681
将中间体32(298mg，1.0mmol)，1-(3-溴-苯磺酰基)-吡咯烷(360mg，1.24mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(200mg HCl盐，37％)，为白色固体.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.61-1.65(m，4H)，2.19(s，3H)，2.80(br，3H)，3.06-3.16(m，10H)，3.74-3.77(br，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝1.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，9.95(s，1H)，10.43(s，1H)，11.07(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 508(M+H)+。
实施例184.N 4 -[3-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基 -N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXV)
Figure S2006800499668D01682
将中间体32(298mg，1.0mmol)，1-(3-溴-苯磺酰基)-2，5-二甲基-吡咯烷(318mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(100mg HCl盐，17％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.45-1.48(m，4H)，2.19(s，3H)，2.80(d，J＝4.6Hz，3H)，3.06-3.15(m，4H)，3.47-3.50(m，2H)，3.60-3.64(m，2H)，3.74-3.76(m，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(br，2H)，8.02(br，1H)，9.97(s，1H)，10.47(s，1H)，11.07(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 536(M+H)+。
实施例185.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧 啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CXXVI)
Figure S2006800499668D01691
将中间体33(355mg，1.0mmol)，4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(278mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)并且加入三氟乙酸(2mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时，此后加入10％NaOH。分离有机层并且用CH2Cl2(10mLx2)萃取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(62mg，12％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.10(s，9H)，2.18(s，3H)，3.20(br，4H)，3.33(br，4H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(br，1H)，7.92(br，1H)，7.96(br，1H)，9.30(br，1H)，9.96(s，1H)，10.46(s，1H)。MS(ES+)：m/z 496(M+H)+。
实施例186.N-叔丁基-3-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯 基氨基}-[5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CXXVII)
Figure S2006800499668D01701
将上述化合物CXXVI(31mg，0.06mmol)溶于DMF(10mL)，随后加入2-溴乙醇(16mg，0.13mmol)和二异丙基乙胺(33mg，0.25mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于EtOAc(20mL)。用饱和NaHCO3和盐水洗涤该溶液。干燥合并的有机层并且浓缩至2mL溶液，随后添加Et2O(20mL)。通过离心收集固体并且转化成其HCl盐(10.7mg，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.09(s，9H)，2.17(s，3H)，3.12-3.23(m，4H)，3.56-3.60(m，2H)，3.69-3.74(m，2H)，3.83(br，2H)，4.13(br，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(br，1H)，7.93(br，1H)，7.95(br，1H)，9.98(s，1H)，10.53(s，1H)，10.75(br，1H)。MS(ES+)：m/z 540(M+H)+。
实施例187.N-叔丁基-3-[5-甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-嘧 啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CXXVIII)
Figure S2006800499668D01711
将中间体33(240mg，0.67mmol)，4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(166mg，0.6mmol)，Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，Xantphos(104mg，0.18mmol)和碳酸铯(782mg，2.4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)并且加入三氟乙酸(2mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时，此后加入10％NaOH。分离有机层并且用CH2Cl2(10mLx2)萃取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(18mg，6％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.10(s，9H)，2.19(s，3H)，3.17(br，4H)，3.27-3.29(m，4H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(br，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(br，3H)，9.19(br，2H)，9.93(s，1H)，10.48(s，1H)。MS(ES+)：m/z 496(M+H)+。
实施例188.N-叔丁基-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯 基氨基}-[5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺(化合物CXXIX)
将上述化合物CXXVI(12mg，0.024mmol)溶于DMF(10mL)，随后加入2-溴乙醇(6.1mg，0.048mmol)和二异丙基乙胺(12mg，0.092mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于EtOAc(20mL)。用饱和NaHCO3和盐水洗涤该溶液。干燥合并的有机层并且浓缩至2mL溶液，随后添加Et2O(20mL)。通过离心收集固体并且转化成其HCl盐(7mg，51％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.09(s，9H)，2.19(s，3H)，3.12-3.22(m，4H)，3.56-3.60(m，2H)，3.69-3.74(m，2H)，3.81(br，2H)，4.12(br，2H)，6.80(br，1H)，6.88(br，1H)，6.96(br，1H)，7.16(br，1H)，7.57(br，1H)，7.60(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(br，3H)，9.94(s，1H)，10.49(s，1H)。MS(ES+)：m/z 540(M+H)+。
实施例189.N 2 -(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N 4 -(3-叔丁基苯基)-5-甲 基嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXX)
将中间体41(580mg，2.1mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(335mg，2.1mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且在100℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过HPLC纯化粗产物而得到标题化合物(31mg，4％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.24(s，9H)，2.18(s，3H)，6.53(t，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.95(s，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，9.81(br s，1H)，10.67(s，1H)。MS(ES+)：m/z 399(M+H)+。
实施例190.N 4 -(7-氯-1H-吲哚-4-基)-5-甲基-N 2 -(4-((哌嗪-1-基) 甲基)苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXXI)
Figure S2006800499668D01731
将中间体40(150mg，0.37mmol)，4-溴-7-氯-1H-吲哚(87mg，0.37mmol)，Pd2(dba)3(38mg，0.04mmol)，Xantphos(76mg，0.12mmol)和碳酸铯(521mg，1.6mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)并且加入三氟乙酸(2mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时，此后加入10％NaOH。分离有机层并且用CH2Cl2(10mLx2)萃取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)。在真空中除去溶剂。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(26mg，15％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.21(s，3H)，3.30(br，4H)，3.50(br，4H)，4.42(br，2H)，6.91(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝2.7Hz，1H)，7.70(br，4H)，8.03(s，1H)，9.87(br，1H)，9.95(s，1H)，10.64(s，1H)，11.64(s，1H)。MS(ES+)：m/z 448(M+H)+。
实施例191.N 4 -(3-叔丁基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(2-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXXII)
将中间体41(180mg，0.65mmol)和4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(113mg，0.65mmol)，Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，Xantphos(104mg，0.18mmol)和碳酸铯(782mg，2.4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(78mg HCl盐，27％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，9H)，2.21(s，3H)，2.50(s，3H)，7.31-7.36(m，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝2.1Hz，2H)，8.03(s，1H)，10.02(s，1H)，11.26(s，1H)。MS(ES+)：m/z413(M+H)+。
实施例192.4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(中间体62)
向1-氟-4-硝基苯(1.7g，12mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入4-甲基-1H-咪唑(0.82g，10mmol)和K2CO3(11g，80mmol)。将该混合物在氩气环境中和回流状态下加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(100mL)并且用盐水洗涤(100mLx2)。干燥有机层并且浓缩。将固体溶于MeOH并且用Ar发泡2分钟，此后加入10％Pd-C。将氢化进行4小时。除去催化剂并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(1.5g，87％)，为棕色固体。
实施例193.N 4 -(3-叔丁基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXXIII)
将中间体41(318mg，1.15mmol)和中间体62(200mg，1.15mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(66mg HCl盐，20％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，9H)，2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(t，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.99(s，1H)，9.53(d，J＝1.3Hz，1H)，9.72(br s，1H)，10.81(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 413(M+H)+。
实施例194.4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体63)
Figure S2006800499668D01751
向4-(4-硝基苯基)哌啶(412mg，2mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入碳酸二-叔丁酯(480mg，2.2mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(50mg，0.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌20小时。向该混合物中加入饱和NaHCO3(100mL)。分离有机层并且用CH2Cl2(50mLx2)萃取水层。干燥合并的有机溶液并且在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH并且用Ar发泡2分钟，此后加入10％Pd-C。将氢化进行4小时。通过过滤除去催化剂并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物(460mg，83％)，为白色固体。
实施例195.N 4 -(3-叔丁基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(哌啶-4-基)苯基) 嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXXIV)
Figure S2006800499668D01761
将中间体41(170mg，0.6mmol)和中间体63(170mg，0.6mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且在100℃下加热4小时。将该混合物冷却至室温并且在减压下除去乙酸。将残余物溶于水(20mL)并且中和至pH～7。用EtOAc(30mL)萃取所得溶液并且分离有机层。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液并且通过HPLC纯化粗产物而得到标题化合物(8mg，3％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，9H)，1.76-1.88(m，4H)，2.17(s，3H)，2.76-2.81(m，1H)，2.93-3.00(m，2H)，3.36-3.40(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.44(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.84(brs，1H)，8.92(br s，1H)，9.73(s，1H)，10.45(s，1H)。MS(ES+)：m/z 416(M+H)+。
实施例196.N 4 -(3-叔丁基苯基)-5-甲基-N 2 -(4-(1-吗啉代乙基)苯 基)嘧啶-2，4-二胺(化合物CXXXV)
将中间体41(276mg，1.0mmol)和4-(1-吗啉代乙基)苯胺(210mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol)，Xantphos(180mg，0.3mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)的混合物悬浮于二噁烷(100mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热20小时。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(17mg HCl盐，4％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，9H)，1.66(d，J＝6.8Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.79(br，2H)，2.92(br，1H)，3.61-3.64(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，3.94-3.99(m，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝1.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.52(m，5H)，7.97(s，1H)，9.86(s，1H)，10.78(s，1H)，11.72(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 446(M+H)+。
实施例197.5-溴-2-甲基-苯磺酰氯(中间体64)
Figure S2006800499668D01771
剧烈搅拌溴化物(1.99g，11.61mmol)并且用氯磺酸(1.55mL，23.22mmol)处理。一旦加成完成，将所得红色糖浆状物加热至60℃。在10分钟后的反应TLC显示不存在原料并且通过倾倒在冰上使反应猝灭。通过用EtOAc(2x150mL)洗涤萃取产物。用Na2SO4干燥有机相，过滤并且蒸发至得到黄色油状物(2.2g，70％)。
实施例198.5-溴-2，N-二甲基-苯磺酰胺(中间体65)
Figure S2006800499668D01772
用2.0M在THF中的甲胺溶液(2.4mL，4.8mmol)处理中间体64(0.43g，1.58mmol)在DCM(5mL)中的搅拌混悬液。16小时后，除去反应溶剂并且用EtOAc(150mL)稀释所得残余物且用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并且蒸发至得到白色固体(0.37g，89％)。
实施例199.2，N-二甲基-5-{5-甲基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXXXVI)
Figure S2006800499668D01773
将中间体65(0.14g，0.52mmol)，中间体38(0.14g，0.43mmol)，Pd2(dba)3(0.040g，0.043mmol)，Xantphos(0.050g，0.087mmol)和碳酸铯(0.43g，1.3mmol)的混合物悬浮于二噁烷(10mL)中，密封在微波反应管中并且在160℃下用微波照射15分钟。将该反应混合物冷却至室温并且离心沉降。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.052g，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.66-1.70(m，4H)，2.08(s，3H)，2.43(d，J＝4.9Hz，3H)，2.5(br s，4H)，2.78，(t，J＝5.7Hz)，4.00(t，J＝5.9Hz)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.7Hz，1H)，7.42(q，J＝9.8Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07-8.09(m，1H)，8.49(s，1H)，8.75(s，1H)。MS(ES+)：m/z 497(M+H)+。
实施例200.5-溴-N-叔丁基-2-甲基-苯磺酰胺(中间体66)
Figure S2006800499668D01781
用叔丁基胺(1.4mL，13.6mmol)处理中间体64(1.22g，4.5mmol)在DCM(25mL)中的搅拌混悬液。16小时后，除去反应溶剂并且将所得固体与水一起研磨。在真空中将固体干燥过夜(1.3g，94％)。
实施例201.N-叔丁基-5-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基- 苯磺酰胺(中间体67)
将中间体66(0.90g，2.96mmol)，2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.33g，2.28mmol)，Pd2(dba)3(0.21g，0.23mmol)，Xantphos(0.264g，0.46mmol)和碳酸铯(2.2g，6.8mmol)的混合物悬浮于二噁烷(15mL)中，密封在微波反应管中并且在160℃下用微波照射15分钟。将该反应混合物冷却至室温并且离心沉降。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。用硅胶柱纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.12g，14％)。
实施例202N-叔丁基-5-[2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶 -4-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺(化合物CXXXVII)
Figure S2006800499668D01791
将中间体67(0.113g，0.31mmol)，4-咪唑-1-基-苯基胺(0.059g，0.37mmol)，Pd2(dba)3(0.028g，0.03mmol)，Xantphos(0.036g，0.06mmol)和碳酸铯(0.3g，0.92mmol)的混合物悬浮于二噁烷(6mL)中，密封在微波反应管中并且在160℃下用微波照射15分钟。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.052g，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11(s，9H)，2.13(s，3H)，2.58(s，3H)，7.07(s，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.60(s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.98-8.00(m，1H)，8.09(s，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，8.56(s，1H)，9.16(s，1H)。MS(ES+)：m/z492(M+H)+。
实施例203.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXXXVIII)
Figure S2006800499668D01792
将中间体33(0.11g，0.32mmol)，(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(0.072g，0.38mmol)，Pd2(dba)3(0.029g，0.032mmol)，Xantphos(0.037g，0.063mmol)和碳酸铯(0.3g，0.95mmol)的混合物悬浮于二噁烷(6mL)中，密封在微波反应管中并且在160℃下用微波照射15分钟。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.040g，25％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11(s，9H)，1.8(br s，4H)，2.14(s，3H)，3.44(t，J＝6.6Hz，4H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52-7.54(m，2H)，7.56(s，1H)，7.70(d，J＝9.8Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.08-8.10(m，2H)，8.60(br s，1H)，9.24(s，1H)。MS(ES+)：m/z 509(M+H)+。
实施例204.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXXXIX)
将中间体33(0.13g，0.37mmol)，(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(0.092g，0.45mmol)，Pd2(dba)3(0.034g，0.037mmol)，Xantphos(0.043g，0.075mmol)和碳酸铯(0.37g，1.1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(6mL)中，密封在微波反应管中并且在160℃下用微波照射15分钟。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.065g，33％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11(s，9H)，2.14(s，3H)，3.49(br s，4H)，3.59(br s，4H)，5.75(s，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52-7.54(m，2H)，7.56(s，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.06-8.08(m，2H)，8.65(br s，1H)，9.26(s，1H)。MS(ES+)：m/z 525(M+H)+。
实施例205.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺(化合物CXL)
Figure S2006800499668D01811
将中间体33(0.12g，0.33mmol)，4-(4-氨基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.45mmol)，Pd2(dba)3(0.030g，0.037mmol)，Xantphos(0.038g，0.075mmol)和碳酸铯(0.33g，1.1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(6mL)中，密封在微波反应管中并且在160℃下用微波照射15分钟。滗析该反应并且在真空中浓缩有机相。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(25％-100％在己烷中的EtOAc)。然后用20mL 20％在DCM中的TFA溶液处理产物。随后通过旋转蒸发除去溶剂。通过HPLC纯化所得物质残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.045g，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.11(s，9H)，2.14(s，3H)，2.82(br s，4H)，3.48(br s，4H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51-7.53(m，2H)，7.55(s，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.06-8.08(m，2H)，8.65(br s，1H)，9.25(s，1H)。MS(ES+)：m/z 524(M+H)+。
实施例206.4-(4-(4-(3-甲氧基苯基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基) 苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体68)
Figure S2006800499668D01812
将1-溴-3-甲氧基苯(69.5μL，0.56mmol)，中间体42(205mg，0.51mmol)，Pd2(dba)3(23mg，0.03mmol)，Xantphos(33mg，0.06mmol)和碳酸铯(359mg，1.10mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在160℃下的微波中照射20分钟。将该反应混合物冷却至室温，过滤并且用DCM和MeOH冲洗滤液。在真空至浓缩合并的液体并且使用梯度快速色谱法纯化(0-100％在己烷中的乙酸乙酯)而得到标题化合物，为浅褐色固体(215mg，83％)。
实施例207.3-(2-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基嘧啶-4- 基氨基)苯酚(化合物CXLI)
Figure S2006800499668D01821
向中间体68(215mg，0.42mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入BBr3(120μL，1.27mmol)并且在室温下搅拌64小时。用MeOH使反应猝灭并且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物并且在真空中浓缩级分而得到标题化合物的TFA盐(116mg，56％)。将该TFA盐溶于MeOH并且使其通过SPE PL-HCO3 MP-树脂柱，在真空中浓缩，与乙醚一起研磨并且过滤而得到标题化合物，为白色固体(31mg，回收率69％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.51-1.60(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.07(s，3H)，2.70-2.78(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，4.28-4.36(m，1H)，6.48(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.79(d，J＝9.1Hz，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.08(s，1H)，8.73(s，1H)，9.27(br s，1H)。MS(ES+)：m/z392(M+H)+。
实施例208.(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-胺 (中间体69)
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(1.2g，8.1mmol)，4-溴-1-氟-2-甲氧基-苯(1.8g，8.9mmol)，Pd2(dba)3(0.74g，0.81mmol)，Xantphos(0.93g，1.6mmol)和碳酸铯(7.88g，24.2mmol)的混合物悬浮于二噁烷(60mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热5小时。将该反应混合物冷却至室温并且用DCM(30mL)稀释。过滤该混合物并且在真空中浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物而得到标题化合物(0.3g，14％)，为浅褐色固体。
实施例209.N 4 -(4-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(2-吡咯烷 -1-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXLII)
将中间体69(0.1g，0.37mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.16g，0.75mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且加热至110℃下16小时。将该反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(0.03g，17％)，为绿色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.88(br s，2H)，2.0(br s，2H)，2.15(s，3H)，3.08(br s，2H)，3.55(br s，4H)，3.7(s，3H)，4.32(br s，2H)，6.9(d，J＝7.9Hz，2H)，7.13(br s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.32-7.34(m，3H)，7.89(s，1H)，9.78(br s，1H)，10.48(brs，1H)，10.92(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 438(M+H)+。
实施例210.(2-氯-嘧啶-4-基)-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(中间体 70)
Figure S2006800499668D01841
将3-甲氧基-2-甲基-苯基胺(0.68g，5mmol)和2，4-二氯-嘧啶(0.74g，5mmol)的混合物悬浮于乙醇(10mL)中并且在室温下搅拌20小时。用DCM(50mL)稀释该反应混合物，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物(0.085g，7％)，为黄色固体。
实施例211.N 4 -(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-N 2 -[4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXLIII)
Figure S2006800499668D01842
将中间体70(0.08g，0.32mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(0.13g，0.64mmol)的混合物悬浮于乙酸(10mL)中并且加热至80℃下16小时。将该反应混合物冷却至室温并且在真空至浓缩。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物(0.03g，17％)，为灰色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.89(br s，2H)，2.0(br s，4H)，3.08(br s，2H)，3.4(br s，4H)，3.54(br s，4H)，3.83(s，3H)，4.31(br s，2H)，6.86(br s，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(t，J＝8.1Hz 1H)，7.34(br s，2H)，7.89(s，1H)，9.73(br s，1H)，10.62(br s，2H)，11.01(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 420(M+H)+。
实施例212.4-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中 间体71)
Figure S2006800499668D01851
将4-(4-溴-苯磺酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，9.92mmol)，乙酰胺(0.88g，14.9mmol)，Pd2(dba)3(0.46g，0.49mmol)，Xantphos(0.56g，0.99mmol)和碳酸铯(9.7g，29.8mmol)的混合物悬浮于二噁烷(60mL)中并且在回流状态下和氩气环境中加热4小时。将该反应混合物冷却至室温并且倾倒在冰上。通过过滤收集所得黄色固体并且干燥。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物而得到标题化合物，为浅褐色固体(3.12g，82％)。
实施例213.4-(4-氨基-苯磺酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体72)
Figure S2006800499668D01852
用60mL Claisen’s碱(溶于63mL H2O的用MeOH稀释至250mL的88g KOH)稀释中间体71(2.6g，6.7mmol)的混悬液并且加热至90℃。2小时后，使反应从加热中脱离，冷却至室温并且用水(50mL稀释)。通过抽滤收集灰色固体，用水洗涤并且干燥过夜(2.2g，97％)。
实施例214.N 4 -(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(哌啶-4-磺 酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXLIV)
Figure S2006800499668D01853
将中间体31(0.14g，0.51mmol)，中间体72(0.19g，0.56mmol)，Pd2(dba)3(0.046g，0.051mmol)，Xantphos(0.59g，0.1mmol)和碳酸铯(0.5g，1.52mmol)的混合物悬浮于二噁烷(8mL)中并且在160℃下用微波15分钟。将该反应混合物冷却至室温并且离心沉降。然后滗析溶剂并且蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物的N-保护的前体。用20％在DCM中的TFA溶液处理这些固体并且即刻蒸发。将残余物溶于最少量EtOAc并且滴加至大量过量的乙醚中。通过过滤收集所得淡黄色粉末并且干燥(0.16g，55％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.61-1.69(m，2H)，1.98-2.01(m，2H)，2.16(s，3H)，2.86(q，J＝12Hz，2H)，3.35(d，J＝12.6Hz，2H)，3.64(tt，J＝11.7Hz，J＝3.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，7.34(dd，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.6(d，J＝8.9Hz，2H)，7.91(d，J＝8.9Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.6-8.63(m，1H)，8.89(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 488(M+H)+。
实施例215.(4-氯-3-甲基-苯基)-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-胺(中 间体73)
Figure S2006800499668D01861
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.34g，2.34mmol)，4-溴-1-氯-2-甲基-苯(0.58g，2.8mmol)，Pd2(dba)3(0.21g，0.23mmol)，Xantphos(0.47g，0.47mmol)和碳酸铯(2.3g，7mmol)的混合物悬浮于二噁烷(9mL)中，在160℃下用微波20分钟。将该反应混合物冷却至室温并且离心沉降。然后滗析溶剂并且蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物，为黄色固体(0.24g，38％)。
实施例216.N 4 -(4-氯-3-甲基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(哌啶-4-基氧 基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CXLV)
Figure S2006800499668D01871
用HOAc(5mL)稀释中间体73(0.071g，0.27mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.35mmol)的混合物并且在150℃下用微波照射15分钟。然后除去溶剂并且用HPLC纯化所得残余物。分离标题化合物，为白色固体(0.025g，22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.76-1.83(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，2.13(s，3H)，2.27(s，3H)，3.10(br s，2H)，3.16(br s，2H)，4.58-4.61(m，1H)，6.93(d，J＝9Hz，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.43-7.45(m，1H)，7.59(s，1H)，7.87(s，1H)，8.51(br s，1H)，8.55(br s，1H)，9.38(br s，1H)，10.0(brs，1H)。MS(ES+)：m/z 424(M+H)+。
实施例217.N-(3-溴-苯基)-乙酰胺(中间体74)
Figure S2006800499668D01872
用DIEA(2.3mL，13.3mmol)处理3-溴-苯基胺(1.04g，6mmol)的溶液并且冷却至0℃。通过注射器滴加乙酰氯(0.47mL，6.7mmol)。使反应恢复到室温并且搅拌1小时。然后将反应倾倒在水上并且洗涤一次。蒸发有机相至得到浅褐色固体(1.25g，98％)。
实施例218.N-[3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-乙酰胺 (中间体75)
Figure S2006800499668D01873
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.71g，4.9mmol)，中间体74(1.25g，5.9mmol)，Pd2(dba)3(0.45g，0.49mmol)，Xantphos(0.57g，0.98mmol)和碳酸铯(4.8g，14.7mmol)的混合物悬浮于二噁烷(40mL)中，回流18小时。然后将该反应混合物冷却至室温，过滤并且蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.44，32％)。
实施例219.N-(3-{5-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧 啶-4-基氨基)-苯基)-乙酰胺(化合物CXLVI)
用HOAc(5mL)稀释中间体75(0.074g，0.27mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.35mmol)的混合物并且在150℃下用微波照射15分钟。然后除去溶剂并且用HPLC纯化所得残余物。分离标题化合物，为白色固体(0.072g，62％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.74-1.81(m，2H)，2.03-2.07(m，5H)，2.15(s，3H)，3.09(br s，2H)，3.24(br s，2H)，4.54-4.57(m，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝7.7Hz，2H)，7.29-7.39(m，4H)，7.77(s，1H)，7.87(s，1H)，8.55(br s，1H)，8.60(br s，1H)，9.67(s，1H)，10.0(br s，1H)，10.2(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 433(M+H)+。
实施例220.N-(3-溴-2-甲基-苯基)-乙酰胺(中间体76)
Figure S2006800499668D01882
用DIEA(8.4mL，48mmol)处理3-溴-2-甲基-苯基胺(4.1g，21.9mmol)的溶液并且冷却至0℃。通过注射器滴加乙酰氯(1.7mL，24.1mmol)。使反应恢复到室温并且搅拌1小时。然后将反应倾倒在水上并且洗涤一次。蒸发有机相至得到灰白色固体。与己烷一起研磨而得到标题化合物，为白色固体(4.4g，89％)。
实施例221.N-[3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-苯基]- 乙酰胺(中间体77)
Figure S2006800499668D01891
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.86g，5.9mmol)，中间体76(1.6g，7.1mmol)，Pd2(dba)3(0.55g，0.59mmol)，Xantphos(0.69g，1.2mmol)和碳酸铯(5.8g，17.8mmol)的混合物悬浮于二噁烷(40mL)中，回流16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，过滤并且蒸发溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.56g，32％)。
实施例222.N-(2-甲基-3-{5-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-基氨基}-苯基)-乙酰胺(化合物CXLVII)
Figure S2006800499668D01892
用HOAc(5mL)稀释中间体77(0.15g，0.5mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.65mmol)的混合物并且在150℃下用微波照射15分钟。然后除去溶剂并且用HPLC纯化所得残余物。分离标题化合物，为白色固体(0.091g，41％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.71-1.78(m，2H)，2.02-2.08(m，8H)，2.16(s，3H)，3.09(br s，2H)，3.24(br s，2H)，4.50-4.52(m，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09-7.15(m，3H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.54(br s，1H)，8.59(br s，1H)，9.45(s，1H)，9.84(br s，1H)，10.34(br s，1H)。MS(ES+)：m/z447(M+H)+。
实施例223.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N 4 -(3-硝基 -苯基)-嘧啶-2，4-二胺(中间体78)
将1-溴-3-硝基-苯(0.77g，3.8mmol)，中间体32(0.95g，3.2mmol)，Pd2(dba)3(0.29g，0.32mmol)，Xantphos(0.37g，0.64mmol)和碳酸铯(3.1g，9.6mmol)的混合物悬浮于二噁烷(40mL)，回流16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，过滤并且蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.53g，40％)。
实施例224.N 4 -(3-氨基-苯基)-5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(中间体79)
Figure S2006800499668D01902
用氩气净化中间体78(0.23g，0.54mmol)在MeOH(25mL)中的淤浆并且用Pd/C 10％wt.(0.18g)处理。用氢气取代反应气体并且搅拌4小时。然后除去氢气囊并且使氩气流过反应，此后通过C盐过滤。然后蒸发溶剂至得到淡棕色固体(0.17g，83％)。
实施例225.1-(3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]- 嘧啶-4-基氨基}-苯基)-3-苯基-脲(化合物CXLVIII)
Figure S2006800499668D01911
用异氰酸苯酯(0.058mL，0.54mmol)处理中间体79(0.17g，0.45mmol)在DCM(10mL)中的混悬液并且搅拌1小时。然后除去反应溶剂并且通过HPLC纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.075g，33％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.15(s，3H)，2.30-2.32(m，4H)，2.92-2.94(m，4H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94-6.97(m，1H)，7.19-7.28(m，5H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(br s，1H)，7.83(s，1H)，8.23(s，1H)，8.68(s，1H)，8.74(s，1H)，8.78(s，1H)。MS(ES+)：m/z 509(M+H)+。
实施例226.1-(3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]- 嘧啶-4-基氨基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物CXLIX)
用1-异氰酸酯基-3-三氟甲基-苯(0.043mL，0.31mmol)处理中间体79(0.1g，0.26mmol)在DCM(8mL)中的混悬液并且搅拌1小时。然后除去反应溶剂并且通过HPLC纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.039g，26％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.16(s，3H)，2.82(s，3H)，2.86(br s，2H)，3.08(br s，2H)，3.42(br s，2H)，3.69(br s，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(br s，1H)，7.29-7.33(m，5H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.84(s，1H)，8.09(s，1H)，9.42(s，1H)，9.66(s，1H)，9.71(br s，1H)，10.1(br s，1H)。MS(ES+)：m/z577(M+H)+。
实施例227.(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)- 胺(中间体80)
Figure S2006800499668D01921
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.18g，5.9mmol)，1-溴-2-甲基-3-三氟甲基-苯(0.33g，1.4mmol)，Pd2(dba)3(0.12g，0.13mmol)，Xantphos(0.15g，0.25mmol)和碳酸铯(1.23g，3.8mmol)的混合物悬浮于二噁烷(8mL)，在160℃下用微波18分钟。然后离心沉降反应容器并且滗析，随后蒸发溶剂并且通过快速硅胶色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.095g，25％)。
实施例228.5-甲基-N 4 -(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)-N 2 -[4-(哌啶 -4-基氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CL)
Figure S2006800499668D01922
用HOAc(5mL)稀释中间体80(0.058g，0.2mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.073g，0.25mmol)的混合物并且在150℃下用微波15分钟。然后除去溶剂并且用HPLC纯化所得残余物。分离标题化合物，为白色固体(0.025g，30％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.71-1.78(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.18(s，3H)，2.25(s，3H)，3.08(br s，2H)，3.22(br s，2H)，4.50-4.52(m，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.54(t，J＝7.8，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.54(br s，1H)，8.61(br s，1H)，9.88(s，1H)，10.34(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 458(M+H)+。
实施例229.(3-溴-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(中间体81)
Figure S2006800499668D01931
将3-溴-苯甲酰氯(2.7g，12mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷却至0℃并且用吡咯烷(3mL，36.8mmol)处理。使反应达到室温并且搅拌4小时。然后将混合物倾倒在水上并且洗涤一次。然后用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至得到琥珀色油状物(3.1g，100％)。
实施例230.[3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-吡咯烷-1- 基-甲酮(中间体82)
Figure S2006800499668D01932
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(0.22g，1.5mmol)，中间体81(0.46g，1.8mmol)，Pd2(dba)3(0.14g，0.15mmol)，Xantphos(0.17g，0.3mmol)和碳酸铯(1.5g，4.5mmol)的混合物悬浮于二噁烷(8mL)中，在160℃下用微波18分钟。然后将反应容器离心沉降并且滗析，随后蒸发溶剂通过快速硅胶色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.25g，53％)。
实施例231.(3-{5-甲基-2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4- 基氨基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物CLI)
Figure S2006800499668D01933
用HOAc(6mL)稀释中间体82(0.1g，0.32mmol)和4-(4-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.41mmol)的混合物并且在150℃下用微波15分钟。然后除去溶剂并且用HPLC纯化所得残余物。分离标题化合物，为白色固体(0.005g，3％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.74-1.81(m，4H)，1.83-1.88(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，3.25(br s，2H)，3.34(t，J＝6.5Hz，2H)，3.46(t，J＝6.9Hz，2H)，4.45-4.59(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.89(s，1H)，8.50(br s，1H)，8.56(br s，1H)，9.64(br s，1H)，10.21(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 473(M+H)+。
实施例232.3-溴-N-异丙基-苯甲酰胺(中间体83)
Figure S2006800499668D01941
将3-溴-苯甲酰氯(0.83g，3.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷却至0℃并且用异丙胺(0.96mL，11.32mmol)处理。使反应达到室温并且搅拌24小时。然后将混合物倾倒在水上并且洗涤一次。然后用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至得到白色固体(0.6g，66％)。
实施例233.N-异丙基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺(化合物CLII)
Figure S2006800499668D01942
将中间体32(0.1g，0.34mmol)，中间体83(0.13g，0.54mmol)，Pd2(dba)3(0.031g，0.034mmol)，Xantphos(0.039g，0.067mmol)和碳酸铯(0.33g，1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(8mL)中，在160℃下用微波15分钟。然后离心沉降反应容器并且滗析，随后蒸发溶剂并且通过HPLC纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.011g，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.14(d，J＝6.7Hz，6H)，2.16(s，4H)，2.87(s，4H)，3.10(br s，2H)，3.51(s，2H)，4.22(m，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，7.99(s，1H)，8.24(d，J＝7.7Hz，1H)，9.70(br s，1H)，9.94(brs，1H)，10.2(br s，1H)。MS(ES+)：m/z 460(M+H)+。
实施例234.3-溴-N-叔丁基-苯甲酰胺(中间体84)
Figure S2006800499668D01951
将3-溴-苯甲酰氯(0.83g，3.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并且用叔丁基胺(1.2mL，11.3mmol)处理。使反应达到室温并且搅拌4小时。然后将混合物倾倒在水上并且洗涤一次。然后用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至得到琥珀色油状物(0.9g，94％)。
实施例235.N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基 氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯甲酰胺(化合物CLIII)
Figure S2006800499668D01952
将中间体32(0.1g，0.34mmol)，中间体84(0.1g，0.4mmol)，Pd2(dba)3(0.031g，0.034mmol)，Xantphos(0.039g，0.067mmol)和碳酸铯(0.33g，1mmol)的混合物悬浮于二噁烷(8mL)中，在160℃下用微波15分钟。然后离心沉降反应容器并且滗析，随后蒸发溶剂并且通过HPLC纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.055g，35％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.36(s，9H)，2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，2.43(t，J＝2.8Hz，4H)，3.00(t，J＝2.8Hz，4H)，6.74(d，J＝9.1Hz，2H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.48(m，3H)，7.67(s，1H)，7.85(s，1H)，7.88-7.92(m，2H)，8.36(s，1H)，8.74(s，1H)。MS(ES+)：m/z 474(M+H)+。
实施例236.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N 4 -(3-哌啶 -4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺(化合物CLIV)
Figure S2006800499668D01961
将中间体32(0.08g，0.27mmol)，4-(3-溴-苯基)-哌啶(0.084g，0.35mmol)，Pd2(dba)3(0.025g，0.027mmol)，Xantphos(0.031g，0.054mmol)和碳酸铯(0.26g，0.81mmol)的混合物悬浮于二噁烷(8mL)中，在160℃下用微波15分钟。然后离心沉降反应容器并滗析。随后蒸发溶剂并且通过HPLC纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.007g，6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.74-1.79(m，3H)，2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，2.43(t，J＝2.8Hz，4H)，3.00(t，J＝2.8Hz，4H)，6.76(d，J＝9.1Hz，2H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.18(s，1H)，8.67(s，1H)。MS(ES+)：m/z458(M+H)+。
实施例237.4-(3-{5-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]- 嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯(中间体85)
将中间体32(0.17g，0.58mmol)，4-(3-溴-苯磺酰基)-哌啶-1-甲酸苄酯(0.28g，0.64mmol)，Pd2(dba)3(0.053g，0.058mmol)，Xantphos(0.067g，0.12mmol)和碳酸铯(0.57g，1.74mmol)的混合物悬浮于二噁烷(8mL)中，在160℃下用微波15分钟。然后离心沉降反应容器并且在冰上滗析。收集黄色固体，干燥并且不经进一步纯化使用(0.4g，100％)。
实施例238.5-甲基-N 2 -[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N 4 -[3-(哌 啶-4-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺(化合物CLV)
Figure S2006800499668D01972
用1M在DCM中的BBr3(2mL，2mmol)处理中间体85(0.17g，0.26mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液。4小时后，通过缓慢添加MeOH(4mL)使反应猝灭，随后除去溶剂。通过HPLC纯化残余物而得到标题化合物，为紫色粉末(0.008g，6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.31-1.40(m，2H)，1.75(d，J＝10.8Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.36-2.41(m，2H)，2.44(t，J＝4.9Hz，4H)，2.95(d，J＝12.5Hz，2H)，3.02(t，J＝4.9Hz，4H)，3.24(tt，J＝11.7Hz，J＝3.8Hz，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(m，3H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.90-7.91(m，2H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.74(s，1H)。MS(ES+)：m/z 522(M+H)+。
实施例239.4-(4-(4-(1H-吲哚-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基) 苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体86)
将4-溴-1H-吲哚(41μL，0.33mmol)，中间体42(131mg，0.33mmol)，Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)，Xantphos(60mg，0.10mmol)和碳酸铯(428mg，1.31mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在160℃下的微波中照射20分钟。将该反应混合物冷却至室温并且使用DCM冲洗过滤。浓缩滤液并且通过梯度快速色谱法纯化(0-15％在DCM中的MeOH)而得到标题化合物，为白色固体(30mg，17％)。
实施例240.N 4 -(1H-吲哚-4-基)-5-甲基-N 2 -(4-(哌啶-4-基氧基)苯 基)嘧啶-2，4-二胺(化合物CLVI)
Figure S2006800499668D01982
将中间体86(27mg，0.05mmol)在30％TFA/DCM(1mL)中的混合物搅拌3小时。在真空浓缩该反应混合物并且通过制备型HPLC纯化。在真空中浓缩所得级分而得到标题化合物的TFA盐，为黄褐色固体(11mg，43％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.71-1.77(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.22(s，3H)，3.03-3.12(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，4.44-4.53(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.64(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(t，J＝7.2Hz，3H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(t，J＝2.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.55(br s，1H)，9.85(br s，1H)，9.98(br s，1H)，11.27(s，1H)。
实施例241.2-氯-N-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]- 嘧啶-5-基}-5(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰胺(化合物CLVII)
Figure S2006800499668D01991
在氩气环境中将3-溴吡啶(379mg，2.4mmol)，4-氨基-2-氯-5-甲基嘧啶(287mg，2.0mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)，xantphos(23mg，0.04mmol)和碳酸铯(975mg，3.0mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在回流状态下加热1小时。除去溶剂并且通过HPLC对残余物进行纯化而得到中间体2-氯-5-甲基-N-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺，为黄色固体(252mg，57％)。为了进行第二次Buckwald，在氩气环境中将2-氯-5-甲基-N-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(80mg，0.36mmol)，4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(74mg，0.34mmol)，Pd2(dba)3(3.2mg，0.003mmol)，xantphos(4.2mg，0.007mmol)和碳酸铯(234mg，0.72mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在回流状态下加热1小时。使用HPLC对该粗反应混合物进行纯化而得到标题化合物，为淡棕色固体(28mg，20％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.09(m，2H)，2.18(s，3H)，3.09-3.18(m，2H)，3.55-3.65(m，4H)，4.27(dd，J＝5.2，4.7Hz，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.9Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，7.92-7.96(m，1H)，8.08-8.15(m，1H)，8.45(dd，J＝4.8，1.4，1H)，8.84，9.75，9.85，10.24(4br s，每个1H)。MS(ES+)：m/z 329(M+H)+。
实施例242.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-甲基 -N 4 -(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物CLVIII)
Figure S2006800499668D02001
在氩气环境中将1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(241mg，1.0mmol)，4-氨基-2-氯-5-甲基嘧啶(143mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)，xantphos(14mg，0.02mmol)和碳酸铯(650mg，2.0mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在回流状态下加热10小时。除去溶剂并且通过HPLC对残余物进行纯化而得到中间体2-氯-5-甲基-N-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺，为棕色固体(260mg，85％)。在氩气环境中将该中间体(100mg，0.33mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(67mg，0.33mmol)在冰醋酸(5mL)中的混合物在回流状态下加热3小时。使用HPLC对该粗反应混合物进行纯化而得到标题化合物，为白色固体(11mg，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65-1.72(m，4H)，2.11(s，3H)，2.51-2.55(m，2H，与溶剂峰重叠)，2.75(t，J＝5.9Hz，2H)，3.25-3.34(m，2H，与溶剂峰重叠)，3.99(t，J＝5.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6，7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.76(br s，1H)，7.87(d，J＝8.41H)，7.90，8.31，8.41，8.84(4s，1H each)。MS(ES+)：m/z 474(M+H)+。
实施例243.N 2 -(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N 4 -(4-氯 -3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺(化合物CLIX)
Figure S2006800499668D02002
在氩气环境中将4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯(259mg，1.0mmol)，4-氨基-2-氯-5-甲基嘧啶(143mg，1.0mmol)，Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)，xantphos(14mg，0.02mmol)和碳酸铯(650mg，2.0mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在回流状态下加热10小时。除去溶剂并且通过HPLC纯化残余物而得到中间体2-氯-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-胺，为棕色固体(200mg，62％)。将该中间体(161mg，0.5mmol)和4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(103mg，0.5mmol)在冰醋酸(5mL)中的混合物在回流状态下加热3小时。使用HPLC对该粗反应混合物进行纯化而得到标题化合物，为棕色固体(75mg，31％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.65-1.72(m，4H)，2.10(s，3H)，2.51-2.55(m，4H，与溶剂峰重叠)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，4.0(t，J＝5.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，2H)，8.60，8.88(2s，1H each)。MS(ES+)：m/z 492(M+H)+。
实施例244.Jak2激酶的IC 50 值测定
使用基于发光的激酶测定法与获自Upstate Cell SignalingSolutions的重组JAK2测定化合物的IC50值。在室温下和白色平底96-孔平板(Nunc)中以50μL的终体积进行平行测定。每个孔包含由pH 7.4的40mM Tris缓冲液组成的40μL缓冲液，所述的40mM Tris缓冲液中包含50mM MgCl2，800μM EGTA，350μM Triton X-100，2mM β-巯基乙醇，100μL肽底物(PDKtide；Upstate Cell SignalingSolutions)和适量的JAK2(75-25ng/孔)，使得该测定在60分钟内为线性的。通过在2.5μLDMSO中添加适量的化合物使TargeGen化合物在IC50值测定中的终浓度在1000-0.01μM；存在于每次测定中的DMSO恒定在5％。通过添加10μLATP至最终测定浓度为3μM启动反应。在反应进行60分钟后，加入50μL激酶-Glo试剂(Promega)以便终止反应。然后使该溶液再进行10分钟以使发光反应最大化。
然后使用为发光度测定设定的Ultra 384仪(Tecan)测定值。还进行两种对照反应：一种反应不含化合物，而第二种反应既不含抑制剂，也不含肽底物。使用Prism(Version 4；GraphPad Software)的非线性曲线拟合能力从实验数据中衍生IC50值。结果如表1中所示。
表1.本发明的化合物及其对Jak2激酶的IC值
Figure S2006800499668D02021
Figure S2006800499668D02041
Figure S2006800499668D02051
Figure S2006800499668D02061
Figure S2006800499668D02071
Figure S2006800499668D02081
Figure S2006800499668D02091
Figure S2006800499668D02101
Figure S2006800499668D02111
Figure S2006800499668D02121
Figure S2006800499668D02131
Figure S2006800499668D02141
Figure S2006800499668D02161
Figure S2006800499668D02171
Figure S2006800499668D02191
Figure S2006800499668D02201
Figure S2006800499668D02211
Figure S2006800499668D02241
Figure S2006800499668D02251
实施例245.选择化合物的功效测定
HEL，CTLL-2 &正常人表皮成纤维细胞(NHDF)来自美国模式培养物保藏中心(American Tissue Culture Collection Rockville，MD)。BaF/3细胞获自DKFZ Cancer Research Center(Heidelberg，Germany)。
使BaF/3，HEL & NHDF细胞生长在补充了青霉素，链霉素，L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基(Gibco BRL，Gaithersburg，MD)中。使CTLL-2细胞生长在进一步补充了20U/mL重组IL-2(Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ)的相同培养基中。包含人JAK2编码序列的质粒购自Invitrogen(Madison，WI)。通过使用定点诱变产生JAK2V617F cDNA以便将V617F突变导入人JAK2编码序列，随后使用二维测序验证。随后将这种cDNA亚克隆入逆转录病毒载体并且转导入BaF/3细胞。选择表达JAK2V617F的持久转导的BaF/3细胞并且与1mg/ml G418一起维持。通过使用pLenti6-GFP(Invitrogen)的慢病毒转导将GFP导入细胞，随后使用稻瘟素选择并且使用FACs分析证实GFP表达。
使用XTT细胞增殖试剂盒，按照制造商的说明(Roche，Alameda，CA)进行细胞增殖测定。简言之，将约2.5×103个细胞按照一式三份在微量滴定板孔内的100μL RPMI生长培养基+不同剂量的XLV中进行铺板。72小时后，将孵育的20微升XTT加入到各孔中并且将其孵育4-6小时。使用Vmax分光光度计(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在450nm与在650nm校正下通过分光光度测定法测定形成的着色的甲腊产物。使用GraphPad Prism 4.0软件(San Diego，CA)测定IC50值，因此，将OD值在y-轴(线性标度)和x-轴上的浓度(mM)(对数标度)绘图。对数据进行非线性回归拟合分析并且将IC50值测定为抑制50％增殖的浓度。
增殖EC50：
HEL-270nM
Baf3：JAK2V617F-297nM
对照数据：IL-2-诱导的JAK3-依赖性增殖-3395nM
对照数据：正常人表皮成纤维细胞-6487nM
细胞凋亡测定
用1，3和10μM XLV将在生长培养基(RPMI，10％FBS，1mg/ml G418和10μg/ml稻瘟素)中培养的BaF/3-JAKV617F细胞处理24小时。在通过以890RCF(相对离心力)5分钟收集细胞后，使用DNA分离试剂盒(Puregen，Chino，CA)从细胞沉淀中分离基因组DNA。使每份样品的5μg基因组DNA进行1.2％琼脂糖凝胶电泳以便检测基因组DNA片段化(DNA梯状测定法)。作为对照，如上所述用XLV处理以60％汇合率在生长培养基(Cambrex，Walkersville，MD)培养的粘着正常人表皮成纤维细胞(NHDF)。在使用冰冷PBS洗涤2次后，从NHDF细胞中分离基因组DNA进行琼脂糖凝胶电泳。
免疫印迹
离心用XLV或媒介物对照品处理的BaF/3-JAKV617F细胞，用冰冷的PBS洗涤2X并且使用RIPA缓冲液裂解。使用BCA方法(Pierce，Rockford，IL)测定蛋白质浓度并且使在1X电泳示踪缓冲剂中的每份样品的100μg总细胞蛋白进行蛋白质印迹分析。使用抗-磷酸-STAT5(Tyr694/699)(Upstate Biotechnology，Charlottesville，VA)探测蛋白质印迹，随后剥离并且再使用抗-STAT5抗体(CellSignaling Technology，Danvers，MA)探测。通过增强的化学发光法(Pierce)使磷酸-STAT5或STAT5蛋白质显现。按照类似方式进行体内信号传导研究。简言之，在细胞注射的第11天，通过口服对动物给药媒介物或100mg/kg XLV。在给药后7小时采集脾并且迅速在FastPrep机(Qbiogen，Irvine，CA)中匀化。使100μg脾匀化物各自进行蛋白质印迹分析。使用抗-磷酸-STAT5(Tyr694/699)且随后使用抗-STAT5抗体探测蛋白质印迹并且通过增强的化学发光法显现。
循环肿瘤负荷的FACs分析
在注射BaF/3-JAK2V617F细胞混悬液后的第11天时，通过末端心脏放血法从接受媒介物的1只小鼠中采集1mL血液，此外，通过非致命性眶后采集法从3组各10只给药了10，30或100mg/kg XLV的小鼠中采集0.1mL血液并且共同收集在剂量组中。通过Ficoll(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)垫层离心法(600 RCF和30分钟)分离血液单核细胞。使分离的细胞进行FACS分析以便测定GFP阳性BaF/3：JAK2V617F细胞百分比。结果显示在下表中。
口服给予XLV以剂量依赖性方式降低循环JAK2V617F肿瘤细胞数
Figure S2006800499668D02281
循环肿瘤模型
通过静脉内给SCID小鼠注射表达JAK2V617F和GFP的BaF/3细胞。从输注后3天开始以所示的剂量口服给药XLV并且在输注后20天终止。在第11天时，在每组中从动物中采血并且进行FACs分析以便测定GFP阳性的循环细胞百分比。在平行进行的研究中，如上所述处理动物，但在第11天时对它们给药100mg/kg单一药物剂量，随后在4小时后处死动物并且分析荷瘤的扩大的脾中的STAT5磷酸化。结果显示在下表中。
使用循环肿瘤模型XLV体内研究数据
Figure S2006800499668D02291
*在口服管饲时因吸入气管死亡自肿瘤注射后第3天开始每天2次口服给药
眼接触和功效数据
通过滴眼液给药0.1％化合物的接触数据：
在配制成在0.2％泰洛沙泊/1％HPMC/4％甘露糖醇中的0.1％剂量的化合物的局部给药时，在小鼠眼组织后部中测定的接触水平显示在两个不同的时间点上，即在2小时和在7小时。选择化合物的功效数据如表2中所示。
表2
双测局部滴注0.1％制剂QDX1后小鼠眼组织中的浓度(nM)
Figure S2006800499668D02301
实施例246.在氧-诱导的视网膜病(OIR)模型中的眼功效研究中的化 合物XVII
使用小鼠氧-诱导的视网膜病(OIR)模型测试化合物XVII，其中通过使小鼠幼仔循环从含氧量正常至高氧症且然后恢复到含氧量正常引起视网膜新生血管化。从出生后第7天(P7)时开始将C57BL/6小鼠组转入含氧量高的环境(70％ O2)。5天后，使动物组返回到含氧量正常的环境(21％ O2)，其中然后将它们再维持5天，在此过程中它们接受局部施用的化合物XVII或适当的媒介物。在该期限结束时，制备视网膜整体固定物并且用荧光标记的识别鼠内皮的外源凝集素(BSL I)染色，最终通过荧光显微镜检查获得数字影像并且使用图像分析软件程序分析以便对血管区定量。在一次研究中，每天两次给药(bid)0.1％化合物XVII制剂显示血管区比媒介物治疗的动物减少29％(P＜0.05，n＝11-15)；在第二次研究中，观察到减少22％(P＜0.02，n＝6)。将结果概括在表3中。
表3
Figure S2006800499668D02311
尽管已经参照上述实施例描述了本发明，但是可以理解修改和变型包括在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅由如下权利要求限定。

Claims (40)

1.具有结构(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自键、O和CH2；Y选自键或NR9；或X和Y共同为键；
R1和R2各自独立地选自H、C1-C6未被取代的烷基、取代或未被取代的C3-C8环烷基、取代或未被取代的C3-C14杂环、取代或未被取代的C5-C14芳基和取代或未被取代的C3-C14杂芳基；或R1和R2共同为键；或R1和R2共同构成选自(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；
p、q、r、n、m各自独立为具有0-6的值的整数，
R9选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6支链烷基和C1-C6取代的烷基；
G0选自N、O、H和CH，
条件是如果G0为N，那么：
R3和R4各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，C1-C6取代或未被取代的支链烷基，取代或未被取代的C5-C14芳基，和取代或未被取代的C3-C14杂芳基，或R3和R4共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；
额外的条件是如果G0为O，那么：
R3选自H，C1-C6烷基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，取代或未被取代的C1-C6支链烷基，取代或未被取代的C3-C8环烷基，通过碳或氮连接的取代的C3-C14杂环，取代或未被取代的C5-C14芳基，通过碳或氮连接的取代或未被取代的C3-C14杂芳基，其中无基团R4；或R1和R3共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分；
额外的条件是如果G0＝CH，那么：
R3和R4各自独立地选自H，C1-C6烷基，C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基，取代或未被取代的C1-C6支链烷基，取代或未被取代的C5-C14芳基，通过碳或氮连接的取代或未被取代的C3-C14杂环，和通过碳或氮连接的取代或未被取代的C3-C14杂芳基，或R3和R4共同构成选自(CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p，(CHR9)r-S-(CHR9)m，(CHR9)r-SO-(CHR9)m，(CHR9)r-SO2-(CHR9)m，(CHR9)r-NR9-(CHR9)m和(CHR9)r-O-(CHR9)m的部分；
G各自独立为N或CR6，或当结合于X时，G为C，条件是不超过两个G基团可以为N，且每个R6与基团R6彼此独立；
R5为甲基；
Figure FSB00000957780100021
其中R6、R7和R8各自独立地选自H、取代或未被取代的C1-C6链烯基、取代或未被取代的C1-C6炔基、C1-C6取代或未被取代的羟基烷基或氨基烷基、取代或未被取代的C1-C6环烷基、取代或未被取代的C5-C14芳基、通过碳或杂原子连接的取代或未被取代的C3-C14杂芳基、卤素、CF3、-OCF3、SO2H、SO2(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)H、SO2N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6支链烷基)H、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、NO2、CN、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CO(C1-C6烷基)、COOH、COO-(C1-C6烷基)、NHCO-(C1-C6烷基)和NHCONH-(C5-C14芳基)；或任何的R6和R7或R7和R8或R6和R8共同构成独立地选自-HN-CH＝CH-，-HN-N＝CH-，-HN-N＝N-，-O(CH2)nO-，-S(CH2)nS-，-N＝CH-S-，-CH＝N-O-，-CH＝N-S-，-N＝CH-O-，-C＝N-O-，-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-O-CH＝CH和-S-CH＝CH-的部分；
其中取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂环具有选自以下的一个或多个取代基：羟基，C1-C6烷氧基，巯基，C3-C8环烷基，C3-C14杂环，C5-C14芳基，卤素，氰基，硝基，氨基，酰氨基，醛，酰基，氧基酰基，羧基，磺酰基，磺酰胺和硫酰基；
A选自O、NH、N-(C1-C6烷基)、CH2、S、SO和SO2；
G1选自CH和N；
G2选自CR7和N，其中每个基团R7与每个额外的基团R7独立；
其中杂环在每次出现时包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
其中杂芳基在每次出现时包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
其中C1-C6环烷基在每次出现时不包括C1环烷基和C2环烷基；
其中C1-C6支链烷基在每次出现时不包括C1支链烷基和C2支链烷基；
其中C1-C6烯基在每次出现时不包括C1烯基；
其中C1-C6炔基在每次出现时不包括C1炔基。
2.权利要求1的化合物，其中R9选自C1-C6氨基烷基和C1-C6羟基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中X是O。
4.权利要求1的化合物，其中G0是N。
5.权利要求3的化合物，其中G0是N。
6.权利要求5的化合物，其中Y是键，且R1和R2各自是H。
7.权利要求6的化合物，其中R7是SO2NH-(C1-C6支链烷基)，其中C1-C6支链烷基不包括C1支链烷基和C2支链烷基。
8.权利要求5的化合物，其中R3和R4共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分。
9.权利要求5的化合物，其中R3和R4各自为H。
10.权利要求4的化合物，其中X为键，Y为键，p、q和n各自为0，且R3和R4与G0共同构成选自(CH2)m，(CH2)r-S-(CH2)m，(CH2)r-SO-(CH2)m，(CH2)r-SO2-(CH2)m，(CH2)r-NR9-(CH2)m和(CH2)r-O-(CH2)m的部分。
11.权利要求10的化合物，其中G1和G2各自为CH，且R7为SO2NH-(C1-C6支链烷基)，其中C1-C6支链烷基不包括C1支链烷基和C2支链烷基。
12.由下述代表的化合物：与第二个部分化学连接的第一个部分，或其药学上可接受的盐，其中所述的第一个部分选自：
Figure FSB00000957780100041
Figure FSB00000957780100051
Figure FSB00000957780100061
且其中所述的第二个部分选自：
Figure FSB00000957780100062
13.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组：
Figure FSB00000957780100072
Figure FSB00000957780100081
Figure FSB00000957780100091
Figure FSB00000957780100101
Figure FSB00000957780100111
Figure FSB00000957780100121
Figure FSB00000957780100131
Figure FSB00000957780100141
Figure FSB00000957780100171
Figure FSB00000957780100181
Figure FSB00000957780100191
Figure FSB00000957780100201
Figure FSB00000957780100211
Figure FSB00000957780100231
14.权利要求1-13中任何一项的至少一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与生成血管相关的病症的药物中的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中所述的病症为骨髓组织增殖病症、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓化生、增生型糖尿病视网膜病变、癌症、眼病、炎症、银屑病或病毒感染。
16.权利要求15所述的用途，其中所述的病症为真性红细胞增多症。
17.权利要求15所述的用途，其中所述的病症为特发性血小板增多症。
18.权利要求15所述的用途，其中所述的病症为具有髓样化生的骨髓纤维化。
19.权利要求15所述的用途，其中所述的病症为任何与骨髓相关的病症。
20.权利要求15所述的用途，其中所述的癌症选自消化/胃肠道癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌和脑癌。
21.权利要求15所述的用途，其中所述的癌症为结肠癌。
22.权利要求15所述的用途，其中所述的病症为慢性髓性白血病。
23.权利要求22所述的用途，其中所述的慢性髓性白血病抵抗目前的治疗。
24.权利要求15所述的用途，其中所述的病症为骨髓组织增殖病
症。
25.权利要求24所述的用途，其中所述的骨髓组织增殖病症因JAK家族激酶途经功能的获得而产生。
26.权利要求24所述的用途，其中所述的骨髓组织增殖病症作为因JAK家族激酶途经功能的获得导致基因或蛋白质融合的结果而产生。
27.权利要求15所述的用途，其中所述的病症与激酶相关。
28.权利要求27所述的用途，其中所述的激酶为JAK家族激酶。
29.药物组合物，包含权利要求1-13中任意一项的至少一种化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
30.由下式代表的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FSB00000957780100241
31.由下式代表的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FSB00000957780100242
32.药物组合物，包括权利要求31的化合物和药学可接受的载体。
33.药物组合物，包括权利要求30的化合物和药学可接受的载体。
34.权利要求1-13、30和31中任一项的化合物在制备用于治疗骨髓组织增殖病症的药物中的用途。
35.权利要求34的用途，其中所述病症是特发性血小板增多症或真性红细胞增多症。
36.权利要求1-13、30和31中任一项的化合物在制备用于治疗选自白血病、硬皮病或类风湿性关节炎的疾病的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中所述疾病为白血病。
38.权利要求37的用途，其中所述疾病为急性髓性白血病。
39.权利要求37的用途，其中所述疾病为慢性髓性白血病。
40.权利要求39的用途，其中所述慢性髓性白血病抵抗目前的治疗。
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