CN101367729B - 一种络合萃取提纯绿原酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用络合萃取技术提纯绿原酸的方法。以络合萃取剂作为萃取分离的轻相与作为重相的植物提取液接触，完成络合反应萃取过程，所得萃有绿原酸的有机相经反萃取得到高纯度绿原酸。本发明所采用的方法可以适用于低浓度植物提取液，络合萃取绿原酸分离工艺可以降低生产成本，减少有机溶剂残留，缓解环境的污染，符合绿色化学工艺的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种络合萃取提纯绿原酸的方法，属于天然产物提纯领域。
背景技术
绿原酸是一种多酚类化合物，是自然界中广泛存在的一类生物活性物质，主要分布于忍冬科、蔷薇科、菊科、茜草科和杜仲科等植物中，是杜仲、金银花等传统中药清热解毒、消炎抗菌的主要成分。研究表明，绿原酸具有抗菌、抗病毒、抗氧化、清除自由基、免疫调节、抗肿瘤、抗血脂等药理作用。因此，绿原酸在生化试剂、药物中间体及制剂领域中的应用越来越广泛，是目前国际公认的“植物黄金”。由于绿原酸往往与其异构体或类似物共同存在于自然界，相互间的理化性质差异较小，长期以来绿原酸的分离纯化难度大、成本高，因此高纯度绿原酸的制备及其分离纯化工艺研究是当今天然产物研究的热点之一。
目前生产医药用或者生化级绿原酸的厂家非常少，高纯度绿原酸产量低、造价昂贵，远远不能满足国内外的市场需求。在制备高纯度绿原酸的过程中，绿原酸损失非常严重，而目前制备绿原酸粗提物工艺落后，缺乏满足大规模生产需要的高效提纯技术。我国绿原酸资源丰富，种植有多种富含绿原酸的植物，如金银花、杜仲、咖啡豆、烟草、茵陈、葵花籽、牛蒡叶和元宝枫叶等，开发绿原酸相关产品具有极高的经济价值和市场前景。美国专利US4872987、德国专利DE3603574和DE3239219、欧洲专利EP1405566、国际专利申请WO2006093114和WO2006080333、日本专利JP4145049、JP4145048、JP2005263632、JP2006174746、JP2007031392和JP2007322823等公开的制备高纯度绿原酸的技术方案均是在粗提的基础上，进一步采用现代分离手段，如大孔吸附树脂吸附分离、离子交换柱分离、聚酰胺或葡聚糖凝胶层析法等进行进一步绿原酸精制；中国专利CN1398845、CN1762972、CN1616403、CN1687008、CN1524843、CN1435406所公开的绿原酸精制方法均采用柱层析分离，所涉及的吸附填料包括大孔吸附树脂、离子交换树脂和聚酰胺，鉴于绿原酸所含酚羟基易氧化、烯酸酯键易水解且分子内酯基易迁移的特性，虽然层析法可制备较高纯度的绿原酸，但不能实现高效分离，绿原酸氧化和异构使得产率下降，且该方法成本较高，生产强度有限；中国专利CN1616402、CN1746149、CN1740137、CN1425643、CN1273964和CN1273964所公开的绿原酸精制方法均为溶剂萃取与柱层析联用，即先利用溶剂萃取得到粗品后利用柱层析精制，该方法能获得较高纯度的绿原酸，但溶剂萃取过程中所用萃取剂乙酸乙酯的水溶性大，在水中残留高，影响绿原酸产品纯度，增大水污染程度，且该方法步骤繁琐，溶剂回收耗能严重，生产成本高，不宜于工业放大；中国专利CN1810763公开了一种膜分离与超临界CO2萃取联用精制绿原酸的方法，但该方法仅适合实验室制备，目前还无法实现工业放大。
20世纪80年代初，美国加州大学C.J.King教授提出了一种基于可逆络合反应的极性有机物萃取分离方法，简称为络合萃取法。在这类工艺过程中，溶液中待分离溶质与含有络合剂的萃取溶剂相接触，络合剂与待分离溶质反应形成络合物，使其转移到萃取相内，并通过摆动效应完成反萃取过程，实现分离目的。与目前常用的精致绿原酸的方法相比，络合萃取法具有分离效率高，生产能力大，能耗低，污染小，便于快速、连续和安全的操作等优点，所得绿原酸纯度远远高于单纯萃取分离所得，生产能力也远高于柱层析法，且络合萃取剂可循环利用，大大的降低了生产成本，如中国专利CN101182597就公开了一种酸性萃取剂络合萃取分离稀土元素的方法。截至目前，利用络合萃取法分离绿原酸的方法在国内、外尚未见报道。
发明内容
本发明的技术目的是针对现有绿原酸精制技术的不足之处，提供一种络合萃取提纯绿原酸的新方法，使得该方法可以适用于低浓度植物提取液，络合萃取绿原酸分离工艺可以降低生产成本，减少有机溶剂残留，缓解环境的污染，符合绿色化学工艺的要求。
为了实现本发明的技术目的，本发明提出以下技术方案：
一种络合萃取提纯绿原酸的方法，其特征在于以络合萃取剂作为萃取分离的轻相与作为重相的植物提取液接触，完成络合反应萃取过程，所得萃有绿原酸的有机相经反萃取得到高纯度绿原酸。
具体步骤包括：
(1)配制络合萃取剂
将络合剂、助溶剂和稀释剂配制成络合萃取剂，或将络合剂和稀释剂配制成络合萃取剂作为萃取分离的轻相；
(2)络合反应萃取
调节植物提取液的pH值至1～5作为萃取分离的重相，与轻相以5:1～15:1的体积比混合进行络合反应和传质，控制萃取温度5～25℃，静置分层得到萃有绿原酸的上层有机相；
(3)反萃取
上层有机相用pH为1～5的酸溶液洗涤后，用pH为5～12的酸溶液或碱溶液作为反萃取的重相，与上层有机轻相以5:1～20:1的体积比混合进行解络合反应和传质，反萃取温度为25～65℃，静止分层后得到绿原酸纯溶液和再生后的萃取剂。
本发明所得绿原酸纯溶液经迅速调节pH至1～5以防氧化，可干燥得到绿原酸粉末以便于再加工、运输或保存。
本发明所述的植物提取液包括金银花、杜仲、咖啡豆、烟草或废弃烟丝、茵陈、葵花籽、牛蒡叶或元宝枫叶的脱油后的水提取液。
本发明所述的植物提取液中绿原酸的浓度范围为0.5～20g/L。
本发明所述的络合剂包括磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、三辛基氧膦或三烷基氧膦。
本发明所述的助溶剂包括乙酸丁酯、甲基异丁基酮、正辛醇、异戊醇或正己醇。
本发明所述的稀释剂包括无味煤油、航空煤油、柴油或正构烷烃C8～C12。
本发明所述的络合萃取剂中络合剂的浓度为5％～40％。
本发明所述的助溶剂和稀释剂的比例为0～1:8。
本发明所述的调节pH值和反萃取用的酸溶液包括盐酸、硫酸或醋酸。
本发明所述的调节pH值和反萃取用的碱溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
本发明有益效果在于：
(1)采用络合萃取制备绿原酸的方法：该萃取工艺简单高效，萃取条件温和，有效的降低了绿原酸的分解程度，从而提高了绿原酸的纯度和收率；且所用络合剂、助溶剂和稀释剂的水溶性均较小，萃取后水相有机溶剂残留量低；反萃取过程即络合萃取剂再生过程，不用另外进行络合萃取剂再生操作，因此操作能耗低，且络合萃取剂可循环使用，污染排放量低，生产成本不会因络合剂的使用而提高，更加有利于生产过程的控制和管理，是一种良好的绿色化学萃取分离过程；
(2)选择采用乙酸丁酯等助溶剂：该萃取工艺选用了乙酸丁酯、甲基异丁基酮、正辛醇、异戊醇或正己醇作为助溶剂，降低了络合剂的乳化效应，且所选助溶剂水溶性均较小，不易产生有机残留。经萃取所得绿原酸与杂质间的分离因子为95～300之间，远远高于单纯有机溶剂萃取的分离因子(12～28)；
(3)采用了调节植物提取液的pH值的方法：在pH1～5范围内绿原酸以分子形式存在，不易氧化和异构，且易于与络合剂发生络合反应并可快速进入有机相中，而该pH值范围内水提取液中杂质不易与络合剂发生络合反应，增大了绿原酸与杂质之间的分离因子，从而有效的提高绿原酸的纯度；
(4)采用低温萃取的方法：由于络合萃取剂萃取绿原酸时所发生的络合反应属于放热反应，采用低温萃取可有效地交换络合反应产生的热量，加快络合剂与绿原酸络合反应速率，从而有效地提高萃取速率，使绿原酸更易进入有机相；
(5)采用了温度和pH联用的反萃取方法:通过调节反萃液pH至5～12，使有机相中绿原酸络合物发生解络合反应，并通过调节反萃温度至25～65℃，加快绿原酸络合物的解络合反应速率和反萃取速率，从而实现绿原酸的高效反萃取，并完成络合萃取剂的再生和重复利用，减少了有机溶剂的消耗，节省了生产成本。
具体实施方式：
本发明所述实施例中，绿原酸采用反相高效液相色谱法进行检测，所用色谱柱为Alltima C18(150mm×4.6mm)，所用流动相为醋酸铵缓冲液-乙腈(95:5，V/V)，检测波长为327nm，流速为1mL/min。
黄酮类物质采用反相高效液相色谱法进行检测，所用色谱柱为Alltima C18(150mm×4.6mm)，所用流动相为pH4.5醋酸水溶液-甲醇(50:50，V/V)，检测波长为360nm，流速为1mL/min。
分离因子根据实验所得绿原酸和杂质的分配系数D，按分离因子β＝D绿原酸/D杂质计算可得。
实施例1
采用pH值为2、绿原酸浓度为0.5g/L的金银花脱油后水提取液为原料，磷酸三丁酯为络合剂，乙酸丁酯为助溶剂，航空煤油为稀释剂，络合剂、助溶剂和稀释剂的体积比按1:1:18配制成络合萃取剂，将原料液与络合萃取剂按体积比5:1在分液漏斗中混合振荡，萃取温度为5℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为2的盐酸水溶液洗涤3次后，与pH值为11的氢氧化钠水溶液按体积比1:5在分液漏斗中混合振荡，温度为35℃，反萃取次数为5次，合并反萃取液，用盐酸调节反萃取液pH至3，减压干燥得到绿原酸产品纯度为85.74％，收率为90.88％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为270。
实施例2
采用pH值为1、绿原酸浓度为20g/L的杜仲叶脱油后水提取液为原料，磷酸三辛酯为络合剂，甲基异丁基酮为助溶剂，柴油为稀释剂，络合剂、助溶剂和稀释剂的体积比按1:1:15配制成络合萃取剂，将原料液与络合萃取剂按体积比15:1加入恒界面池内搅拌，萃取温度为25℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为1的盐酸水溶液洗涤2次后，与pH值为8的碳酸钠水溶液按体积比1:20加入恒界面池内搅拌，温度为65℃，反萃取次数为4次，合并反萃取液，用盐酸调节反萃取液pH至3，冷冻干燥得到绿原酸产品为81.37％，收率为88.21％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为198。
实施例3
采用pH值为5、绿原酸浓度为5g/L的烟草脱油后水提取液为原料，三烷基氧膦为络合剂，无味煤油为稀释剂，络合剂和稀释剂的体积比按2:5配制成络合萃取剂，将原料液与络合萃取剂按体积比10:1逆流通过萃取塔，萃取温度为15℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为5的盐酸水溶液洗涤6次后，与pH值为6.5的碳酸氢钠水溶液按体积比1:10加入恒界面池内搅拌，温度为25℃，反萃取次数为8次，合并反萃取液，用盐酸调节反萃取液pH至3，喷雾干燥得到绿原酸产品纯度为72.73％，收率为87.62％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为115。
实施例4
采用pH值为2、绿原酸浓度为20g/L的咖啡豆脱油后水提取液为原料，三烷基氧膦为络合剂，正己醇为助溶剂，无味煤油为稀释剂，络合剂、助溶剂和稀释剂的体积比按2:1:19配制成络合萃取剂，将原料液与络合萃取剂按体积比1:20加入恒界面池内搅拌，萃取温度为5℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为3的硫酸水溶液洗涤1次后，与pH值为12的氢氧化钾水溶液按体积比1:10加入恒界面池内搅拌，温度为45℃，反萃取次数为2次，合并反萃取液，用盐酸调节反萃取液pH至3，减压干燥得到绿原酸产品纯度为77.54％，收率为84.66％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为300。
实施例5
采用pH值为1、绿原酸浓度为8g/L的烟丝废弃物脱油后水提取液为原料，三辛基氧膦为络合剂，正辛醇为助溶剂，柴油为稀释剂，用正辛醇将三辛基氧膦溶解后，与稀释剂按体积比1:10配制成络合萃取剂(三辛基氧膦为15％)，将原料液与络合萃取剂按体积比5:1逆流通过萃取转盘塔，萃取温度为10℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为5的醋酸水溶液洗涤5次后，与pH值为5的硫酸溶液按体积比1:15逆流通过萃取转盘塔，温度为55℃，反萃取次数为6次，合并反萃取液，用硫酸调节反萃取液pH至3，冷冻干燥得到绿原酸产品纯度为73.82％，收率为91.51％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为95。
实施例6
采用pH值为5、绿原酸浓度为7.5g/L的茵陈脱油后水提取液为原料，磷酸三辛酯为络合剂，异戊醇为助溶剂，正构烷烃C8～C12为稀释剂，络合剂、助溶剂和稀释剂的体积比按1:1:10配制成络合萃取剂，将原料液与络合萃取剂按体积比10:1在分液漏斗中混合振荡，萃取温度为20℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为3的醋酸水溶液洗涤2次后，与pH值为8的碳酸氢钠水溶液按体积比1:10在分液漏斗中混合振荡，温度为25℃，反萃取次数为5次，合并反萃取液，用醋酸调节反萃取液pH至3，喷雾干燥得到绿原酸产品纯度为68.53％，收率为76.32％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为173。
实施例7
采用pH值为2、绿原酸浓度为15g/L的葵花籽脱油后水提取液为原料，三烷基氧膦为络合剂，乙酸丁酯为助溶剂，正构烷烃C8～C12为稀释剂，络合剂、助溶剂和稀释剂的体积比按2:1:8配制成络合萃取剂，将原料液与络合萃取剂按体积比8:1逆流通过中空纤维膜，萃取温度为10℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为4的盐酸水溶液洗涤4次后，与pH值为10的氢氧化钾溶液按体积比1:12逆流通过中空纤维膜，温度为65℃，反萃取次数为6次，合并反萃取液，用盐酸调节反萃取液pH至3，减压干燥得到绿原酸产品纯度为65.61％，收率为90.63％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为148。
实施例8
采用pH值为3、绿原酸浓度为2g/L的牛蒡叶脱油后水提取液为原料，三辛基氧膦为络合剂，正辛醇为助溶剂，无味煤油为稀释剂，用正辛醇将三辛基氧膦溶解后，与稀释剂按体积比1:12配制成络合萃取剂(三辛基氧膦为10％)，将原料液与络合萃取剂按体积比11:1逆流通过萃取转盘塔，萃取温度为15℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为1的硫酸水溶液洗涤5次后，与pH值为9的碳酸氢钠水溶液按体积比1:15逆流通过萃取转盘塔，温度为60℃，反萃取次数为8次，合并反萃取液，用硫酸调节反萃取液pH至2，冷冻干燥得到绿原酸产品纯度为66.19％，收率为89.22％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为274。
实施例9
采用pH值为4、绿原酸浓度为4g/L的元宝枫叶脱油后水提取液为原料，磷酸三丁酯为络合剂，正己醇为助溶剂，航空煤油为稀释剂，络合剂、助溶剂和稀释剂的体积比按2:1:9配制成络合萃取剂，将原料液与络合萃取剂按体积比15:1逆流通过中空纤维膜，萃取温度为5℃，待平衡后静止分层，得到萃有绿原酸的上层有机相。
将上述有机相用pH值为4的醋酸水溶液洗涤3次后，与pH值为11的氢氧化钾水溶液按体积比1:20逆流通过中空纤维膜，温度为45℃，反萃取次数为5次，合并反萃取液，用醋酸调节反萃取液pH至2.5，喷雾干燥得到绿原酸产品纯度为85.37％，收率为90.65％。
本体系主要杂质为黄酮类物质，根据上述实验所得绿原酸和黄酮类物质的分配系数，计算得分离因子为220。
Claims (3)
1.一种络合萃取提纯绿原酸的方法，其特征在于具体步骤包括：
(1)配制络合萃取剂
将络合剂、助溶剂和稀释剂配制成络合萃取剂，或将络合剂和稀释剂配制成络合萃取剂作为萃取分离的轻相；其中，所述的络合剂包括磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、三辛基氧膦或三烷基氧膦；所述的助溶剂包括乙酸丁酯、甲基异丁基酮、正辛醇、异戊醇或正己醇；所述的稀释剂包括无味煤油、航空煤油、柴油或正构烷烃C8～C12；
(2)络合反应萃取
取绿原酸浓度范围为0.5～20g/L的植物提取液，调节其pH值至1～5作为萃取分离的重相，与轻相以5∶1～15∶1的体积比混合进行络合反应和传质，控制萃取温度5～25℃，静置分层得到萃有绿原酸的上层有机相；其中，所述的植物提取液包括金银花、杜仲、咖啡豆、烟草、废弃烟丝、茵陈、葵花籽、牛蒡叶或元宝枫叶的脱油后的水提取液；
(3)反萃取
上层有机相用pH为1～5的酸溶液洗涤后，用pH为5～12的酸溶液或碱溶液作为反萃取的重相，与上层有机轻相以5∶1～20∶1的体积比混合进行解络合反应和传质，反萃取温度为25～65℃，静止分层后得到绿原酸纯溶液和再生后的萃取剂；其中所述的酸溶液包括盐酸、硫酸或醋酸溶液；所述的碱溶液包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠溶液。
2.根据权利要求1所述的一种络合萃取提纯绿原酸的方法，其特征在于所述的络合萃取剂中络合剂的浓度为5％～40％。
3.根据权利要求1所述的一种络合萃取提纯绿原酸的方法，其特征在于所述的助溶剂和稀释剂的比例为0～1∶8。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Lu Dingqiang Inventor after: Wang Jun Inventor after: Zhao Hui Inventor after: Jiang Ben Inventor after: Ling Xiuquan Inventor after: Shao Lin Inventor after: Liu Jian Inventor after: Ouyang Pingkai Inventor before: Lu Dingqiang Inventor before: Wang Jun Inventor before: Zhao Hui Inventor before: Jiang Ben Inventor before: Ling Xiuquan Inventor before: Ouyang Pingkai |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: LU DINGQIANG WANG JUN ZHAO HUI JIANG BEN LING XIUQUAN OUYANG PINGKAI TO: LU DINGQIANG WANG JUN ZHAO HUI JIANG BEN LING XIUQUAN SHAO LIN LIU JIAN OUYANG PINGKAI |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110824 Termination date: 20130919 |