CN101365382B - 利用阻抗来诊断皮肤的患病状况 - Google Patents
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Abstract
用于诊断患者的皮肤的患病状态的医用仪器。该仪器包括含有多个电极的导电探针，每一个电极包括多个显微针，其中每一个电极包括底部基底，所述显微针与所述基底一体成形，显微针在横向上彼此间隔布置，并且具有足以穿透角质层的长度，所述显微针被布置成具有至少部分倾斜的形状。此外，本发明涉及一种用于该仪器中电极、显微针阵列和用于使用阻抗测量来诊断生物状态的方法。该诊断特别涉及癌，优选地涉及皮肤癌，其中皮肤癌是基底细胞癌、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌或这些病变的前体。
Description
技术领域
本发明整体上涉及生物状态的诊断领域，并且具体而言涉及一种医用仪器、用于该种仪器的电极、用于该种电极的微结构以及一种利用阻抗测量来非侵入地诊断患者的皮肤患病状态的方法，尤其是诊断皮肤癌，例如基底细胞癌或者恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌或它们前体的存在。
背景技术
基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤癌。它的发生率在全世界的许多国家里逐渐提高，例如在瑞典。长期的免疫抑制(例如在同种异体器官移植之后)增加了产生BCC或其它皮肤肿瘤的风险。在暴露于紫外线等或电离辐射之后也会如此。这似乎与遗传没有明显的联系，并且在许多病人中没有发现其它诱病因素。但是，皮肤肿瘤的临床诊断即使对于有经验的皮肤科医生也可以证明是困难的，尤其是在色素性病变的情况下。在临床中，除了肉眼观察以及结合用于检查活组织的皮肤活组织检查之外，还需要诊断辅助器。
进行生物测定(例如皮肤肿瘤的临床诊断)的非侵入性方法通常比侵入性技术更为可取，侵入性技术涉及样品的提取。非侵入性技术可以更方便，例如，减少了痛苦、包括更少的感染风险等。因此，已经提出了许多用于进行生物学测定的非侵入性方法：
US 5,036,861 1991年8月6日 Sembrowich等人
US 5,115,133 1992年5月19日 Knudson
US 5,146,091 1992年9月8日 Knudson
US 5,197,951 1993年1月19日 Knudso
US 5,222,496 1993年6月29日 Clarke等人
PCT/US94/08816 WO95/04496 1995年2月16日 Solid StateFarms，
US 5,433,197 1995年7月18日 Stark
PCT/US97/13267 WO 98/04190 1998年2月5日 DermalTherapy(Barbados)有限公司
PCT/US98/02037 WO 99/39627 1999年8月12日 DermalTherapy(Barbados)有限公司
PCT/IBOO/01464 WO 01/26338 2000年10月13日 Süsstrunk等人
但是，所有上述的文件公开了用于评测血糖水平的技术，自然并不适用于诊断患者的皮肤患病状态，尤其是不适用于诊断例如基底细胞癌的皮肤癌的存在。
已经发现，电阻抗成为了对器官或生物材料，尤其是诸如粘膜、皮肤和器官体等的组织中的微小变化非常敏感的指标，因此为非侵入地测量组织的结构性能变化提供了有效的工具。在PCT/SE91/00703中公开了一种用于非侵入性测量器官或生物材料的电阻抗的仪器，其包括一个由多个布置在同心环系统中的电极组成的探针。该电极由控制单元驱动以这样的方式驱动：在检测中限定实际组织的电流路径取决于控制信号，在检测该电极被压向身体检测部分的表面。通过改变控制信号，能够选择进行检测的区域。两个环供应电压，该两个环之间的关系将产生一个位于该两个环之间的虚拟投影点。通过调整在两个注射点之间的电压关系，可以来回移动该虚拟投影点，因此在组织中穿透深度是可选择的。但是，人类皮肤是一个具有电学非线性性能的复杂的、不均质的和各向异性的多层结构。最非线性的性能位于角质层(表皮的最外层)。因此，虽然不同的深度是高度相关的，但在所有的深度测量值中存在不能从两个深度通过内插法或外延法来计算出的信息。但是，PCT/SE91/00703中所公开的仪器具有的严重缺陷在于它不能提供关于角质层以下的皮肤层内的组织变化的可靠结果，例如皮肤癌或者过敏反应出现在该角质层以下的皮肤层。这是由于皮肤的非侵入性电阻抗谱(尤其是在低频时)由角质层的介电性能主导这一事实。角质层具有会导致来自下层的活性皮肤层(viable skinlayers)的响应与来自角质层的响应弄混的性能(一种大且广的通常所说阿尔法散射)，因此削弱了来自活性皮肤的临床上相关的信息。这使得利用PCT/SE91/00703中公开的探针来评测出现在角质层下的 电阻抗现象变得困难和不可预测。
WO 01/52731公开了用于检测在活着的患者体内产生的生物电势的医用电极。该电极包括许多适于穿透皮肤的显微针。这些显微针长到足以到达生发层，并且它们的表面导电并且彼此连接以形成阵列。根据WO 01/52731，这些显微针是“钉子状”，即它们包括具有直径不变或直径减小的横截面基本为圆形的杆部，和具有基本球形的或针状的尖端的尖端部。在EP 1 437 091中公开了用于利用器官或生物材料的阻抗测量来诊断生物状态的仪器。该仪器包括含有多个电极的探针，其中每一个电极设有许多各自具有足以穿透角质层的长度的显微针。根据EP1 437 091的显微针也是“钉子状”的，即它们包括具有直径不变或直径减小的横截面基本圆形的的杆部，和具有基本球形的或针状尖端的尖端部。
但是实践经验已经表明，为了获得显微针到生发层的适当穿刺，根据常规技术的装备有显微针的电极需要相当大的力或者需要有效的调整，例如，来回地倾斜电极。这对于病人以及进行检验的例如医师或护士等操作者而言是令人不舒适和使人感到麻烦的。此外，这也可能需要针具有足够的强度，例如通过增加它的尺寸，以避免在使用中出现断针的可能。
因此，需要一种改进的医用电极、仪器，用于非侵入性地诊断患者的皮肤的患病状态，尤其是诊断皮肤癌，例如基底细胞癌或恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌皮肤癌或者它们的前体的存在。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种改进的仪器、一种用于该种仪器中的电极装置，一种用于该种电极的微结构以及一种用于以准确和可靠的方式诊断患者的皮肤的患病状态的方法，尤其是诊断皮肤癌，例如基底细胞癌或者恶性黑色素瘤的存在的方法。
本发明的另一目的是提供一种改进的用于诊断患者的皮肤的患病状态的仪器以及用于该仪器的探针，该探针包括具有良好穿透性能的显微针。
本发明的另一目的是提供一种改进的用于诊断患者的皮肤的患病 状态的仪器以及用于该仪器的探针，该探针包括具有高结构强度的显微针。
本发明的又一目的是提供一种用于诊断患者的皮肤的患病状态的仪器以及用于该仪器的探针，该探针包括具有良好电学性能的显微针。
本发明的再一目的是为用于诊断患者的皮肤的患病状态的仪器以及用于该仪器的探针提供显微针，该显微针可以以高效和可靠的方式制造。
根据本发明，通过提供具有独立权利要求中所限定的特征的医用仪器和方法来获得这些目的和其他目的。本发明的优选实施方案由从属权利要求来表征。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于诊断患者的皮肤的患病状态的医用仪器，该仪器包括了含有多个电极的导电探针，每一个电极包括多个显微针，其中该探针适于被置靠在患者的体表，以使该显微针穿透角质层，其中该医用仪器适于启动一个包括了传送一电流通过电极，以获得皮肤阻抗值的阻抗测量会话(session)，以及适于使用参考数据来确定所获得的阻抗值是否指示了患病状态。每一个电极包括底部基底，该显微针与该基底一体成形，显微针横向上彼此间隔布置，并且具有足以穿透角质层的长度，该显微针被布置成具有至少部分倾斜的形状。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于诊断患者的皮肤的患病状态、适于置靠到患者的皮肤表面的电极，该电极包括多个显微针。该电极包括底部基底，该显微针与该基底一体成形，显微针在横向上彼此间隔布置，并且当被置靠到患者的皮肤表面时，具有一足以穿透角质层的长度，该显微针被布置成具有至少部分倾斜的形状。
根据本发明的第三方面，提供了一种微结构阵列，包括：底部基底；从该基底的表面突出的同时形成的显微针的阵列；显微针在横向上彼此间隔布置，并且当被置靠到患者的皮肤表面上时具有一足以穿透角质层的长度，该显微针被布置成具有至少部分倾斜的形状。
根据本发明的再一方面，提供了一种用于诊断患者的皮肤的患病状态的方法，包括步骤：将导电探针置靠到患者的皮肤表面以使得该探针的显微针穿透角质层，该显微针与基底一体成形，显微针在横向 上彼此间隔布置并且具有足以穿透角质层的长度，其中该显微针被布置成具有至少部分倾斜的形状；传送一电流通过电极，以获得皮肤阻抗值；以及使用参考数据来确定所获的阻抗值是否表示患病状态。
因此，本发明基于这样的洞察：皮肤的非侵入性电阻抗谱，尤其是在低频时，主要由角质层的介电性能控制。角质层具有可能会使得来自在下层的活性皮肤层的响应与来自角质层的响应混淆的性能(一种大且广的通常所说阿尔法散射)，因此削弱了来自活性皮肤的临床上相关的信息。具体地，本发明基于对显微针在高度的结构强度、良好电学性能(例如在导电性能方面)和穿透能力方面的设计。
本发明提供了若干优点。一个优点是使用本发明可以以可靠的方式评估在角质层以下出现的电阻抗现象。因此，通过使用本发明，可以以准确和可靠的方式诊断患者的皮肤的患病状态，尤其是诊断例如基底细胞癌或恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌或者它们的前体等等的皮肤癌的存在。
另一优点是根据本发明的电极与常规电极相比需要更小的压力来穿透角质层。因此，根据本发明的电极对所施加的压力的依赖更少，由此对于操作者的依赖更少。与使用常规电极所进行的检测相比，这也使受到该检测的病人或者个体承受更少的不便性。
另一优点在于根据本发明的电极的显微针具有高度的结构强度，也就是说，该显微针是耐用的。
又一优点是可以加大根据本发明的显微针在患者的皮肤上的接触面，产生在针和角质层之间的良好传导，该良好传导反过来使得能够以高度的准确性和可靠性来测量阻抗。
根据本发明的一个实施方案，每一个显微针布置有具有至少部分倾斜的形状的尖端部。已经发现这种特别的设计具有良好的穿透性能。因此，电极对所施加的压力的依赖更少，由此对操作者的依赖更少，这与使用常规电极所进行的检测相比，也使受到该检测的病人或者个体承受更少的不便性。
在另一实施方案中，显微针布置有具有部分倾斜的端面的尖端部。
在又一实施方案中，每一个显微针布置有基本为三角形的横截面。已经发现此种设计具有高度的结构强度和高的穿透性能。此外，它具有在患者的皮肤上的大接触面。这产生了在针和角质层之间的良好传导，该良好传导进而使得能够以高度的准确性和可靠性来测量阻抗。
根据替代性方案，每一个显微针布置有基本为菱形、正方形状、椭圆形、多边形、矩形或圆形的横截面。
根据本发明的一个实施方案，将电极阵列布置在一个一次性使用的可拆卸地连接到探针上的帽子上。因此，在已经对患者进行了测量之后，可以将包括电极的帽子拆卸并且丢弃，将新的帽子连接到探针上。从而，可以在卫生的状态下进行检测。
在一个实施方案中，底部基底由晶片元件制成，其中显微针由晶片元件通过以下过程来制成，该过程包括了基底上的各向异性刻蚀过程、掩模过程、深反应离子刻蚀(DRIE)过程这些连续的程序。此种制造方法使得显微针阵列具有高度的结构强度，该过程也具有高产出率。
根据本发明的另一实施方案，第一电极和第二电极的显微针横向间隔第一距离，第一和第三电极的显微针横向间隔第二距离，其中逐渐地或者逐步地改变第一和第二电极之间的电位与第一和第三电极之间的电位的比值，以获得皮肤阻抗的第一和第二值，或者获得在使用第一和第二电极下所获得的值和使用第一和第三电极下所获得的值之间的皮肤阻抗值的混合。因此，可以以准确和可靠的方式选择进行测量所在的深度。
此外，本发明也可以用于测量和/或监测和/或检测生物状态，例如患者皮肤性能的改变，或者患者的组织性能的改变。此外，本发明也可以用于测量和/或监测和/或检测诸如肾等的器官组织的生物状态。
根据本发明的一个实施方案，电极被成形为矩形条带。根据替代的实施方案，与基本特征相适合的其它构造也是可行的。例如，可将电极设计为C形或同心的。也可以布置进行防护、信号接地、驱动防护等等的附加电极。为了减少电磁干扰，可以根据已有的工程实践来进行布线和屏蔽。此外，也可以修改设计以符合地方安全法规。
从以下结合附图的描述中可以更好地理解那些表征了本发明的构造和操作方法两个方面的特点以及本发明的更多目标和优点。可清楚地理解的是，附图是为了说明和描述本发明，不旨在限定本发明的范围。在结合附图阅读了以下描述之后，本发明所获得这些目的和其它目的，以及所提供的优点将变得更加全面地显而易见。
附图说明
在以下详细说明中，将参照附图，其中：
图1a示意性示出了用于根据本发明的电极的显微针的一个实施方案的侧视图；
图1b示意性示出了图1a的用于根据本发明的电极的显微针的俯视图；
图2a示意性示出了用于根据本发明的电极的显微针的另一实施方案的侧视图；
图2b示意性示出了图2a的用于根据本发明的电极的显微针的俯视图；
图3a示意性示出了在制造根据本发明的一个实施方案的显微针的过程中，被刻蚀的晶片的侧视图；
图3b示意性示出了在制造根据本发明的显微针的过程中的在图3a中，被刻蚀的晶片的俯视图；
图4a示意性示出了设有掩模层的被刻蚀的晶片的侧视图；
图4b示意性示出了从图4a的掩模层得到的针的侧视图；
图5a示意性示出了通过设有第一掩模构造的各向异性刻蚀法而产生的脊的俯视图；
图5b示意性示出了通过设有第二掩模构造的各向异性刻蚀法而产生的脊的俯视图；
图5c示意性示出了通过设有第三掩模构造的各向异性刻蚀法而产生的脊的俯视图；
图5d示意性示出了通过第一掩模构造而获得的针的侧视图；
图5e示意性示出了通过第二掩模构造而获得的针的侧视图；
图5f示意性示出了通过第三掩模构造而获得的针的侧视图；
图6a示意性示出了设有掩模层的被刻蚀的晶片的侧视图；
图6b示意性示出了通过图6a中的掩模层获得的针的侧视图；
图7a示出了一个包括被布置在可拆卸的帽上的电极的探针的实施方案，该电极设置有据本发明的显微针；
图7b示出了将包括电极的可拆卸的帽子连接到图7a所示出的探针的过程，该电极装备设置有根据本发明的显微针；
图7c示出了将包括电极的可拆卸的帽子连接到图7a所示出的探针的过程，该电极装备有根据本发明的显微针；
图7d示出了将包括电极的可拆卸的帽子连接到图7a所示出的探针的过程，该电极装备有根据本发明的显微针；
图8a示出了包括被布置在可拆卸的帽子上电极的探针的横截面图，该电极装备有根据本发明的显微针；
图8b是图8a中示出的帽子的横截面放大图；
图9a示出了使用根据本发明的探针在正常(未患病皮肤)的第一位点(即参照位点)测量所获得的结果的图表；以及
图9b示出了使用根据本发明的探针在患病皮肤的第二位点测量所获得的结果的图表。
具体实施方式
根据本发明的探针包括许多(至少三个)电极，在本发明中每一个电极设有至少一个显微针，由此形成带有显微针的表面，该带有显微针的表面允许测量在不同的皮肤深度进行。探针包括三个矩形的区域或条带(bar)，每一个条带包含一个57(19×3)显微针的阵列。每一个条带是1毫米宽和5毫米长。在最接近的条带之间的距离是0.2毫米，在第二和第三条带之间的距离是1.8毫米。因此探针的作用部分(active part)是大约5×5毫米。每一个显微针从其底部开始测量，具有大约100微米的长度，以及大约30微米的厚度。显微针优选地由硅制成，并且覆盖有厚度大约2微米的金。任何包括了具有类似尺寸的导电面的材料都可行，但应被选成是生物相容的。下文将参照图7a、7b、8a和8b更详细地讨论探针。
现在参照图1a、1b、2a和2b，将讨论根据本发明的应用于上述电极中的，用于诊断患者皮肤的患病状态的显微结构的针或者显微针的实施方案。为了简洁起见在下文中将只论述一个显微针，尽管每一 个电极设有多个这样的成阵列布置的显微针。图1a和图1b分别示出了一个实施方案的侧视图和该实施方案的俯视图，该侧视图即沿着垂直于底部基底的平面的横截面图，该俯视图即沿着平行于基底的平面的横截面图。图2a和2b示出了另一个实施方案的侧视图和该实施方案的俯视图，该侧视图即该实施方案沿着垂直于基底的平面的横截面图，该俯视图即沿着平行于该基底平面的横截面图。
如上所述，每一个探针设有多个显微针，该显微针与基底一体成形，显微针在横向上彼此间隔布置，并且具有足以穿透角质层的长度。首先参照图1a，沿着垂直于基底的平面示出了根据本发明的该种显微针的一个实施方案。显微针10布置在诸如SOI型的硅晶片等的底部基底12上。显微针10布置有倾斜的尖端部14或具有至少部分倾斜形状的尖端部。尖端部14，即倾斜面，构成显微针10的一部分。在图1b中，示出了在图1a中A-A所示的显微针10的横截面内，沿着基本平行于基底12的平面的、在箭头B所示的方向上的俯视图，即在显微针的底部处的俯视图。如图所示，显微针10在此平面内具有三角形横截面。显微针的尺寸b1和s1沿着高度h1基本不变，并且在从底部基底12的表面沿着高度h2-h1连续减小。应注意，图1b只示出了基底12的一部分。在下面的表1中示出参照了图1a和1b的示例性尺寸。参照图2a和2b，沿着垂直于基底的平面示出了根据本发明的显微针的另一实施方案。显微针20布置在诸如SOI型的硅晶片等的底部基底12上。显微针20布置有倾斜的尖端部24或具有倾斜形状的尖端部。根据此实施方案，尖端部24延伸到底部基底12。在图2b中，示出了在图2a中A-A所示的显微针20的横截面内的，沿着基本平行于的基底12的平面的、在箭头B所示的方向上的俯视图。如图所示，显微针20在此平面内具有三角形的横截面。在此情况下，平行于基底12的横截面将在从底部基底12开始沿一个方向连续变小。应注意，图2b中只示出了基底12的一部分。在下面的表1中示出参照了图2a和2b的示例性尺寸。例如h1在图2a和2b示出的实施方案中是基本为零。
| 尺寸 | μm |
| h1 | 0-230 |
[0073]
| h2 | 20-250 |
| w1 | 20-200 |
| b1 | 20-200 |
| s1 | 20-200 |
表1
制造从硅晶片的平面伸展出来的显微针是众所周知的。例如参见US 2004/0243063，“Microneedle array module and method forfabricating the same”，Shuvo R.和Aaron J.F.；以及US 6,334,865，“Microneedle devices and methods for manufacture and usethereof”，Allen M.G.等人。
根据本发明的显微针阵列可以由晶片(基底)制成，其中通过刻蚀工艺在基底上设置倾斜面，掩模通过使用适当的图案形成(patterning)方法(例如使用光致抗蚀剂的平版印刷术)设置在倾斜面上。然后通过第二刻蚀过程以预定的构造形成针的结构。倾斜面使得能够制造出在针的尖端部具有倾斜的尖端面的针。
晶片状基底可以是具有展现出诸如<100>、<110>等的结晶定向/取向的表面的单晶硅。但是，能够承受相同或类似处理技术的其它晶体材料同样是非常合适的。特别地，一个有用的起始基底是通常所说的SOI晶片(绝缘体上硅结构)，因为SOI晶片会提供清晰限定的刻蚀停止层。该停止层对于限定所制造的结构的尺寸(例如凹槽的高度、宽度、深度等等)以及对于消除特定的不想要的刻蚀副作用来说是有实用性的。
现在参照图3a和3b，图3a示出了被刻蚀的晶片的侧视图，图3b示出了同一晶片的俯视图。如上所述，首先进行获得倾斜面30的刻蚀过程。优选地，通常使用含水的KOH来进行各向异性刻蚀过程。该刻蚀过程将作用在其中<100>平面是水平的硅晶片12上，这样，如果耐刻蚀介质的掩模34为细长条形式，将提供一个“脊”状的结构，该“脊”状的结构具有斜面/倾斜的侧表面，该斜面/倾斜的侧表面从掩模下方开始并且沿着<111>面以54.7°的角向下到达水平的<100>面。这在图3a和3b中示意性示出。锥体形结构的高度将取决于刻蚀，例如取决于刻蚀时间。如果使用了具有清晰限定的Si厚度的SOI晶片，则由于 氧化层可以充当刻蚀停止层，因此可以非常精确地控制该高度。
现在参照图4a、4b和图5a-5f，图4a示出了设有掩模层的被刻蚀的晶片的侧视图，图4b示出了所得到的针的侧视图。图5a-5f示出了用于形成具有不同结构的针的不同掩模构造，以及所得到的针的结构。如图4a所示，对倾斜面40形成图案，以限定最终的结构，即限定具有倾斜的尖端面的针。利用平版印刷工序在倾斜面40上提供厚度均匀的掩模层42。例如，适合采用常规(因此实质上是已知的)的喷涂技术，施加光致抗蚀剂，使整个表面被覆盖，该整个表面然后被暴露于光下，使只有限定所要制造的结构的所需的掩模部分44固化。此后，将通过溶解/洗涤来去除没有固化的剩余的抗蚀剂部分。图4a示意性示出了在去除未固化的部分之前的抗蚀剂。
然后进行各向同性刻蚀工序。优选的工序是深反应离子刻蚀(DRIE)。因此，该结果将不取决于晶面取向，以及因此掩模将限定该突出结构的垂直壁。相对倾斜的面，即被遮蔽以产生突出结构的表面，由于DRIE的各向同性将继续保持为倾斜的表面。图4b示出了所得到的针。在图4b中还没有去除掩模44。
如图5a-5f所示，使用此方法可以形成具有许多不同形状的针，例如三角形、圆形、方形、椭圆形、多边形等等。图5a-5c分别是设有固化的掩模51、52和53的脊的俯视图。在图5d-5e中示出了所得到的针的侧视图，其中图5d示出了具有倾斜尖端部的三角形针54，图5e示出了具有倾斜尖端部的菱形针55，以及图5f示出了具有倾斜尖端部的圆形针。
参见图6a，在上述方法的一个替代实施方案中，用于制造具有倾斜形状的尖端部的结构的起始基底包括晶片内的V形凹槽60，以代替上述突出的“脊”。
通过将起始基底遮蔽，使在抗蚀剂中形成细长的切口，即形成第一实施方案中的掩模的“负片”，据此来形成这些凹槽。随后，对此遮蔽的晶片进行各向异性刻蚀，例如KOH刻蚀，该各向异性刻蚀将通过切口选择性地作用到露出的晶片材料上，从而产生V形槽60，其中倾斜面对应于晶体晶片<111>面。类似于上述实施方案，适合使用抗蚀剂，将晶片(现在包括多个V型槽)适当地遮蔽，以限定类似于第一 实施方案的所需结构的几何形状，所述抗蚀剂被喷涂以获得均匀的抗蚀剂层。在图6a中示出了限定了所需的针的固化的掩模部62。随后进行DRIE刻蚀，由此将晶片材料刻蚀掉，以垂直形成突出结构，例如针64。
采用了如上所述的SOI晶片方法的可替代的制造过程是一共同待决的瑞典专利申请的主题，该共同待决的瑞典专利申请以Silex AB的名义与当前申请在同一天提交(题目：“Micro needles andapplications”)。上述制造方法的具体细节也是另一共同待决的瑞典专利申请(题目：“Micro needles and applications”)的主题，该共同待决的瑞典专利申请以Silex AB的名义与当前申请在同一天提交。
现在参照图7a-7d，一个包括了可拆卸的帽的探针实施方案设有电极。探针包括许多(至少三个)电极，并且每一个电极具有钉状表面，即一个设有根据例如上述参照图1和2所描述的显微针的阵列的表面，这使得能够在不同的皮肤深度处进行测量。根据图7a所示的实施方案，探针包括三个矩形区域或条带，每一个条带包含了57(19×3)针的阵列。但是，如本领域普通技术人员所理解的，探针可以包括含有其它阵列构造的条带或区域其他构造，例如51(17×3)、24(8×3)、60(20×3)、39(13×3)针。在图7b-d中，示出了可拆卸的电极帽如何连接到电极。因此，在对患者进行测量之后，可以将包括电极的所述帽拆卸并扔掉，可以将新的帽子连接到探针，因此可以在卫生的状态下进行检测。
图8a示出了图7a-7d中示出的探针的横截面，图8b是在图8a中的圆圈部C的放大视图。探针80包括优选地由诸如钢的金属或其它耐用材料制成的壳体81，该壳体在使用时也用作手柄或轴，例如在当操作者将电极压靠到患者皮肤上测量时。可拆卸的帽子82可被可松脱地连接到探针80的末端，这在图7b-7d中示出。优选地，帽82由诸如塑料的材料制成，这使得探针的使用者能够将帽82拧到壳体81的尖端部。可拆卸的帽子82设有布置在底部基底86上的电极83a-83c。在此实施方案中，三个各自包括57显微针阵列的电极83a-83c布置在该帽82上。为了卫生原因，该帽82是一次性的。此外，如图8b所示，帽82包括含有端子(在此情况下是6个)的连接装置84，该端子适于在当帽82完全连接到探针80时与相应的含有一些布置在探针80的壳体81内的端子(在此情况下是6个)的连接装置85接触。由此，可为帽82的电极83a-83c供应电流。
在图8a和8b中，电极83a-83c被成形为矩形条带，但如本领域普通技术人员所理解的，与基本特征相适合的其它拓扑形状也是可行的。例如，可将电极设计为C形或同心的。也可以布置进行防护、信号接地、驱动防护等等的附加电极。为了减少电磁干扰，可以根据已有的工程实践来进行布线和屏蔽。此外，也可以修改设计以符合地方安全法规。
如上所述，显微针在横向上彼此间隔布置，并且具有足以穿透角质层的长度。探针适于置靠在患者的皮肤表面，以使得显微针穿透角质层。优选地，皮肤表面位点在每次阻抗测量之前用例如0.9％的生理盐水浸泡。该位点在测量之前可浸泡例如60秒。
根据本发明的仪器适于传送一电流通过电极，以获得皮肤阻抗的值谱或数值范围，以及利用参考数据来确定所获得的阻抗值是否指示了患病状态。所述电流具有大约10Hz到约10Mhz的频率。
优选地，根据本发明的医用仪器适于在置靠到对象体表上时，提供一个显微针已经穿透到皮肤表面下到达生发层或者穿过角质层进入活性表皮而未进入真皮的指示。优选地，根据本发明的医用仪器适于在置靠到对象体表上时，传送一具有处于预定频率谱下端的频率的电流通过电极，以获得皮肤阻抗值，将所述获得的阻抗值与所述频率下的预定参考阻抗值比较，如果所述获得的阻抗值小于所述参考值则确定所述显微针已经穿透角质层。
那种没有所述的带显微针的探针的仪器被称为SciBase II深度选择频谱仪，可以从瑞典的斯德哥尔摩的SciBase AB获得。用于被连接的探针的引脚分配可以如下：
1.<启动>按钮。
2.检测(显示在图8(b)中的，由标号83a指示的第一电极；使用共轴(常规探针)格网(coaxial screen)3)。
3.接地(用于检测)
4.近激励器(nearexciter)(显示在图8(b)中的，由标号83c指示的第二(中间)电极；使用共轴(常规探针)格网5)。
5.接地(用于近端注射)。
6.接地。
7.远激励器(显示在图8(b)中的，由标号83b指示的第三(最右侧)电极；使用共轴(常规探针)格网8)。
8.接地(用于远端注射)。
9.底架。
10.保留。
11.保留。
12.接地。
13.接地。
14.充电器。
优选地，使用SciBase II深度选择频谱仪(depth selectivespectrometer)1kHz至2.5MHz的35个对数分布的频率于5个深度设定处测得阻抗。在此实施方案中，使用了每十进制(decade)十个频率。
信号是电压驱动信号，并且具有优选地在0-50mV rms的信号强度，即低于人的活细胞的静电位，该人的活细胞的静电位是大约70mV。
每一个显微针的长度可以是至少20μm、或者至少30μm、或者至少40μm、或者至少50μm、或者至少60μm、或者至少70μm、或者至少80μm、或者至少90μm。此外，每一个显微针的长度可以最长达250μm、或者最长达240μm、或者最长达230μm、或者最长达220μm、或者最长达210μm、或者最长达200μm、或者最长达190μm、或者最长达180μm、或者最长达170μm、或者最长达160μm、或者最长达150μm、或者最长达140μm、或者最长达130μm、或者最长达120μm、或者最长达110μm、或者最长达100μm。
根据一个替代实施方案，每一个显微针具有大约30微米的厚度。
根据本发明，探针包括三个电极，其中第一电极和第二电极彼此横向间隔第一距离，第一和第三电极彼此横向间隔第二距离。这在图8b中示出，其中该检测电极83a分别与近激励器电极83c和远激励器 电极83b间隔。第一距离与第二距离彼此不同。第一距离位于大约0.1mm至大约40mm之间，第二距离位于大约1mm至大约50mm之间。该仪器适于逐渐地或者逐步地改变第一和第二电极之间的电位与第一和第三电极之间的电位的比值，以获得皮肤阻抗的第一和第二值。具体的，该第一距离位于大约0.1mm至大约40mm之间，或者位于大约0.1mm至大约30mm之间，或者位于大约0.1mm至大约25mm之间，或者位于大约0.1mm至大约20mm之间，或者位于大约0.1mm至大约15mm之间，或者位于大约0.2mm至大约10mm之间，或者位于大约0.2mm至大约5mm之间，或者位于大约0.2mm至大约3mm之间，或者位于大约0.2mm至大约2mm之间，或者位于大约0.2mm至大约1.5mm之间，或者位于大约0.2mm至大约1mm之间，或者位于大约0.2mm至大约0.5mm。此外，第二距离位于大约1mm至大约50mm之间，或者位于大约1mm至大约40mm之间，或者位于大约1mm至大约30mm之间，或者位于大约1mm至15mm之间，或者位于大约1mm至大约10mm之间，或者位于大约1mm至大约9mm之间，或者位于大约1mm至大约8mm之间，或者位于大约1mm至大约7mm之间，或者位于大约2mm至大约8mm之间，或者位于大约3mm至大约7mm之间，或者位于大约4mm至大约7mm之间，或者位于大约4mm至大约6mm之间，或者大约5mm。
此外，每一个电极可以包括至少两个显微针，或者至少三个显微针、或者至少四个显微针、或者至少五个显微针、或者至少六个显微针、或者至少七个显微针、或者至少八个显微针、或者至少九个显微针、或者至少十个显微针、或者至少十二个显微针、或者至少十五个显微针、或者至少十八个显微针、或者至少二十个显微针、或者至少二十五个显微针、或者至少三十个显微针、或者至少三十五个显微针、或者至少五十个显微针。如上所述，图7和8示出的探针包括三个矩形区域或条带，每一个条带包括57(19×3)针的显微针阵列，但是，如本领域普通技术人员所理解的，也可以想到许多其它阵列构造，例如39(13×3)、45(15×3)、24(12×2)、48(4×12)、65(13×5)或51(17×3)显微针的阵列。根据替代实施方案，显微针以非线性的形式布置。只具有一行显微针的电极也是可行的。
在正常(未患病的皮肤)的第一位点，以及患病皮肤的第二位点 使用根据本发明的探针，对患有基底细胞癌或者恶性黑色素瘤的患者的阻抗的测量，可以根据以下文献中描述的方法进行：Emtestam I，Nicander I， 
Ollmar S.“结节性基底细胞癌的电阻抗：初步研究(Electrical impedance of nodular basal cell carcinoma：a pilot study)”，皮肤病学(Dermatology)1998；197：313-316，以及Kapoor S.“用于使用简单的电阻抗指数临床检查皮肤癌的生物电阻抗技术(Bioelectric impedance techniques for clinicaldetection of skin cancer using simple electrical impedanceindices”)，皮肤研究学(Skin Res Technol)2003；9：257-261，以及Beetner DG，Kapoor S，Manjunath S，Zhou X，Stoecker WV“使用电阻抗区分基底细胞癌中的良性病变和正常皮肤(Differentationamong basal cell carcinoma，benign lesions，and normal skinusing electric impedance)”，IEEE Trans Biomed Eng 2003；50：1020-1025。但是，在这些文献中描述的测量是利用常规探针和早期形式的阻抗频谱仪获得的。
在图9a和9b中，示出了对患有基底细胞癌的患者进行测量的结果，该测量是通过使用如下的探针来进行的，该探针具有显微针尖，所述显微针尖是根据图1a和1b所描述的实施方案来设计的，即具有三角形横截面。图9a中示出了在正常的第一位点(未患病皮肤)，即参照位点的测量，在图9b中示出了在患病皮肤的第二位点的测量。可以看到，在未患病皮肤的位点所进行的测量和在患病皮肤所进行的测量之间，在相位和量值两个方面，阻抗存在明显偏差。
尽可能早地检测和去除皮肤癌是理想的。同样地，使用本发明的阻抗测量以本文所描述的方式可以检测诸如光化角质层(鳞状细胞癌的前体)和结构不良痣(dysplastic nevi)(恶性黑色素瘤的前体)等等的皮肤癌的前体，以及其它除非对感染进行外科或组织学评定否则可能与各种癌混淆的病变。
此外，本发明可用于测量和/或监测和/或检测生物状态，例如患者皮肤性能的改变，或者患者的组织性能的改变。此外，本发明也可以用于测量和/或监测和/或检测诸如肾等的器官组织的生物状态。
虽然已经示出和描述了本发明的示例性实施方案，对本领域普通 技术人员显而易见的是，可以对本文所描述的发明进行许多改变、改型或变换。因此，可以理解，本发明的上述描述和附图被认为是本发明的非限制性实例，保护范围由所附的专利权利要求来限定。
Claims (14)
1.一种用于诊断患者的皮肤的患病状态的医用仪器，包括含有多个电极的导电探针，每一个电极包括多个显微针，其中所述探针适于被置靠在患者的体表以使得所述显微针穿透角质层，其中所述医用仪器适于启动一个包括了传送一电流通过电极以获得皮肤阻抗值的阻抗测量会话，以及使用参考数据来确定所获得的阻抗值是否指示了患病状态，其特征在于，
每一个电极包括底部基底，所述显微针与所述基底一体成形，并且所述显微针被在横向上彼此间隔地布置，并且具有足以穿透角质层的长度，每一个所述显微针被布置成具有平行于所述基底的、基本三角形的横截面，并且所述显微针被布置成带有具有延伸到所述底部基底的倾斜表面的尖端部，使得平行于所述底部基底的所述横截面从所述底部基底连续地逐渐变小，并且其中所述医用仪器适于在置靠到对象体表上时，传送一具有处于预定频率谱下端的频率的电流通过电极，以获得皮肤阻抗值，将所述获得的阻抗值与所述频率下的预定参考阻抗值比较，以及如果所述获得的阻抗值小于所述参考值则确定所述显微针已经穿透角质层。
2.根据权利要求1的医用仪器，其中每一个所述显微针具有足以穿透到皮肤表面下到达生发层或者穿过角质层进入活性表皮而不进入真皮的长度。
3.根据权利要求1或2的医用仪器，其中该患病状态是癌。
4.根据权利要求1或2的医用仪器，其中该患病状态是皮肤癌。
5.根据权利要求4的医用仪器，其中所述皮肤癌是基底细胞癌、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌或这些病变的前体。
6.根据权利要求1或2的医用仪器，其中每一个显微针具有10μm至250μm的长度。
7.根据权利要求1或2的医用仪器，其中每一个显微针具有100μm的长度。
8.根据权利要求1或2的医用仪器，其中所述探针包括三个配备有所述显微针的电极，第一电极和第二电极的显微针彼此横向间隔第一距离，第一和第三电极的显微针彼此横向间隔第二距离，所述仪器适于逐渐地改变第一和第二电极之间的电位与第一和第三电极之间的电位的比值，以获得皮肤阻抗的第一和第二值，或者获得在使用第一和第二电极所获得的值和使用第一和第三电极所获得的值之间的皮肤阻抗值的混合。
9.根据权利要求8的医用仪器，其中所述第一距离和所述第二距离彼此不相同。
10.根据权利要求9的医用仪器，其中所述第一距离在0.1mm至40mm之间。
11.根据权利要求9的医用仪器，其中所述第二距离在1mm至50mm之间。
12.根据权利要求1或2的医用仪器，其中所述电流具有一个位于10Hz至10MHz之间的预定频率谱内的频率。
13.根据权利要求12的医用仪器，其中所述仪器适于以多个成对数分布的频率传送所述电流通过所述电极，所述多个频率在1kHz至2.5MHz之间。
14.根据权利要求1或2的医用仪器，其中所述电极被布置在适于连接到所述探针的可拆卸的帽上，所述帽包括当所述帽连接到探针时适于为所述电极供应电流的连接装置。
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| US11/302,498 | 2005-12-14 | ||
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