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CN101353326A - 一种2-羟基苯基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 - Google Patents

一种2-羟基苯基-1h-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 Download PDF

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CN101353326A
CN101353326A CNA2008100427904A CN200810042790A CN101353326A CN 101353326 A CN101353326 A CN 101353326A CN A2008100427904 A CNA2008100427904 A CN A2008100427904A CN 200810042790 A CN200810042790 A CN 200810042790A CN 101353326 A CN101353326 A CN 101353326A
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China
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benzoglyoxaline
hydroxy phenyl
acid amides
phenyl
acid
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CNA2008100427904A
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Inventor
罗先金
张钟闾
修乃云
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Shanghai Jiao Tong University
Original Assignee
Shanghai Jiao Tong University
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Abstract

本发明公开了一种2－羟基苯基－1H－苯并咪唑－4－酰胺型衍生物，其化学结构式如右式，其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。它们具有良好的抗柯萨奇B3病毒效果和选择指数，可以研制抗病毒新药。

Description

一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物，特别是一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，它们有很好的抗病毒效果(柯萨奇B3病毒)，可应用于抗病毒药物。
背景技术：
进入21世纪以后，药物的开发和研究发展越来越快。目前，抗病毒新药的发展方向是：利用病毒复制过程病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药；寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞；以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂；采用构效分析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选；对有活性的新结构化合物，进行结构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改善理化性能或提高口服生物利用度。通过以上各种方法，来探索和研究抗病毒药物的新品种和新剂型。
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2005，15：267-269)，及CN1634918报道了如下结构系列化合物，并指出其具有优良的抗柯萨奇B3病毒效果。
Figure A20081004279000031
式中：X为
Figure A20081004279000032
Y为
Figure A20081004279000033
-CH2CH2OH或
Figure A20081004279000034
其中R可以分别代表F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
发明内容：
本发明目的是在苯并咪唑母体的2-位和4-位上引入具有优良抗病毒生物活性的中间体基团，使得它们与蛋白质的亲和力加强，具有更好的抗病毒生物活性。本发明设计并合成了一系列化合物，并对其抗病毒(柯萨奇B3病毒)效果进行了测试，结果表明它们具有的非常优异的抗病毒效果和选择指数。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的化学结构如下：
Figure A20081004279000041
式中： X为
Figure A20081004279000042
Y为H、
Figure A20081004279000043
-CH2CH2OH或
Figure A20081004279000044
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有：
2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-羟乙基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-(3-甲氧酰基-4-苯酰氧基苯基))酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氯苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻溴苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氟苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间氯苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间溴苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氟苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对氯苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对溴苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻甲基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻羟基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻硝基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间甲基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间羟基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-间硝基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对甲基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对羟基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-对硝基苯基)酰胺、2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-酰胺。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物的制备方法如下：
以2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经过氨解、Hoffman降解、还原制备2，3-二氨基苯甲酸，然后2，3-二氨基苯甲酸与羟基苯甲醛在醋酸铜作用下缩合得2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酸，最后2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酸与二氯亚砜作用得到酰氯，再与胺缩合得到最终一系列产品2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物。
本发明一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物是在苯并咪唑2-位和4-位上引入一个具有优良抗病毒生物活性的基团后得到。因此，它们与蛋白质的亲和力加强，并且具有了更好的抗病毒生物活性。对其抗柯萨奇B3病毒活性进行测试的结果表明，这种新衍生物的生物活性和抗柯萨奇B3病毒活性优良。结果如下表所示：
Figure A20081004279000061
Figure A20081004279000062
表中：“-”表示样品在最大无毒剂量无抗柯萨奇B3病毒活性。
IC50表示对病毒半数抑制浓度。
RBV为三氮唑核苷，又称利巴韦林(Ribavirin)，病毒唑
由上表可见，与常用药物病毒唑的抗病毒活性相比，2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物有更加良好的抗柯萨奇B3病毒活性及选择指数。
附图说明：
图1为实施例1得到的2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的1HNMR核磁谱图。
具体实施方式：
一、基础原料2，3-二氨基苯甲酸的合成：
第一步，2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸的合成
将30g3-硝基邻二苯甲酸酐加入45ml的浓氨水中，加热至60℃，保温2小时。酸化析出的针状结晶，得白色固体，过滤，干燥，得到产品2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸29.4g。
第二步，2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将13.9g的溴加入7.3g氢氧化钠的100ml的水溶液中。然后再加入17g2-氨基乙酰基-3-硝基苯甲酸。加热，反应体系析出大量红色固体。过滤，酸化得黄色产物，干燥得2-氨基-3-硝基苯甲酸13.7g。粗产品可用重结晶得黄色针状晶体。
第三步，2，3-二氨基苯甲酸的合成
将3g的2-氨基-3-硝基苯甲酸加入到30ml的甲醇中，滴入等摩尔的20％的氢氧化钠水溶液，使原料完全溶解，加入0.2g的兰尼镍，加热回流。然后滴入80％的水合肼(约1.5eq×1.1)至黄色完全消失，趁热过滤掉兰尼镍。母液浓缩酸化的红色2，3-二氨基苯甲酸2.3g，粗产品用柱层析进一步分离提纯。
二、2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸(2-(3-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸或2-(2-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸)的合成：
将1g 2，3-二氨基苯甲酸溶于50ml甲醇中，在搅拌下滴入20ml溶有1.05eq4-羟基苯甲醛(3-羟基苯甲醛或2-羟基苯甲醛)的甲醇溶液。然后将醋酸铜(Cu(Ac)2·H2O)的水溶液30ml滴入上面的反应体系中，加热回流2小时。趁热过滤，用50ml甲醇与浓盐酸的混合液溶解滤饼，滴入过量的硫化钠水溶液，加热至沸腾。趁热过滤掉硫化铜沉淀，母液浓缩得粗产品。柱层析纯化得2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸，产率约65％。
产物结构鉴定(2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸)：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：6.92-6.94(d，2H)，7.28-7.32(t，1H)，7.77-7.79(d，1H)7.84-7.86(d，1H)，8.14-8.16(d，2H)，10.09(s，1H).
三、实施例1：2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺的合成
将0.2g 2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸加入5ml氯化亚砜，加热回流1小时。反应完毕后，加入溶有邻氟苯胺(1.1eq)的15ml二氯甲烷中，室温搅拌过夜。反应完毕，蒸干溶剂，加乙酸乙酯萃取。蒸干有机溶剂得2-(5-硝基-2-呋喃基)-1H-苯并咪唑-4-(N-邻氟苯基)酰胺，粗产品可以用柱层析进一步纯化，产率约93％。
产物结构鉴定：
1HMNR(DMSO，400MHz)δ：6.95-6.99(m，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34-7.39(t，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.13-8.16(m，2H)，8.64-8.68(m，1H)，10.17(s，1H)，12.63(s，1H)，13.31(s，1H).

Claims (1)

1.一种2-羟基苯基-1H-苯并咪唑-4-酰胺型衍生物，其特征在于化学结构式如下：
Figure A2008100427900002C1
式中：X为
Y为H、
Figure A2008100427900002C3
-CH2CH2OH或
Figure A2008100427900002C4
其中R为F、Cl、Br、CH3、OH、NO2或H。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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