CN101348451A - 一种药用d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用D，L－2－羟基－4－甲硫基丁酸钙的制备方法，包括下列步骤：a.以起始原料D，L－2－羟基－4－甲硫基丁酸与醇ROH进行酯化反应，得到D，L－2－羟基－4－甲硫基丁酸酯；b.使上述D，L－2－羟基－4－甲硫基丁酸酯与氢氧化钙在溶剂中水解成盐生成D，L－2－羟基－4－甲硫基丁酸钙。使用本发明方法制备D，L－2－羟基－4－甲硫基丁酸钙，具有路线简短、原料易得、成本低、产品质量易控等诸多优点，关键是使用该方法能够制备高纯度的药用D，L－2－羟基－4－甲硫基丁酸钙，从而满足国家食品药品监督管理局和药品生产质量管理规范(GMP)的要求，以便于药物制剂的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙(HMBC)的制备方法，具体而言，本发明涉及两阶段方法，该方法包括酯化D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸，然后将酯化产物水解成盐。
背景技术
D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙是基本氨基酸蛋氨酸的外消旋羟基类似物的钙盐，它不仅是家禽饲养中的重要添加剂，而且还是许多其他饲养领域中的重要添加剂。此外，研究证明D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙具有医药用途，在治疗肾衰竭时作为透析治疗的代用品或补充品。
目前商业用途的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙(主要产品艾丽美钙，MHA
)，其技术上唯一的合成路线是从3-甲硫基丙醛开始，经过加成HCN转变成相应的氰醇，然后用硫酸催化水解成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(HMBA)，上述有机酸HMBA(混合物，含单体、二聚体及寡聚体、水、硫酸铵及其他杂质)不经过分离直接与氢氧化钙(或氧化钙、碳酸钙)反应经后处理得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。该方法制备的产品为一混合物，含有D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙约60～70％，其余主要为HMBA二聚体及寡聚体的钙盐、硫酸钙以及少量的其他杂质，商业上直接将其用作饲料添加剂。
有关适合药物制剂使用的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，目前鲜有文献报道。尽管上述饲料添加剂经数次结晶纯化可以达到药用级别的要求，但数步结晶的低收率(4次结晶总收率约28.5％)却无法避免，且此种通过多次结晶提纯饲料添加剂来制备药品的途径是国家食品药品监管局所明令禁止的。另据中国专利97125703.5“具有储存稳定性的2-羟基-4-甲基硫代丁酸(MHA)的制备方法”所述，按照该专利发明蒸馏过的HMBA高浓溶液特别适合于制备药品级D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，即用适当的碱性钙如氢氧化钙与该专利发明的HMBA馏出液作简单的中和，然后进行干燥即可。但该发明中的蒸馏步骤必须安装高真空的玻璃薄膜蒸发器，压力要求达到20Pa以下才能保证蒸馏得到的HMBA不含有或含有极低浓度的二聚体及寡聚体，如此高的真空要求，目前也仅限于此类实验规模的设备才能达到。此外，上述HMBA馏出液也不是绝对稳定，在25℃存放120天后就会有高达40摩尔％的二聚体及寡聚体生成，说明馏出液从刚蒸馏出来的那一刻开始就开始了聚合。
发明内容
本发明的目的是提供一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法。
该药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的化学分子式为：
一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
a.以起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇ROH进行酯化反应，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；其中，醇ROH中的R为直链或支链的C1-C4烷基；
b.使上述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯与氢氧化钙在溶剂中水解生成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。
其中，步骤a所述的醇ROH中的R优选为甲基。
上述步骤a所述的起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸可以为D，L-2-羟基4-甲硫基丁酸单体或D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、二聚体和寡聚体组成的混合物。
本发明对步骤a所述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇ROH酯化反应的影响因素进行了考察并遴选出本发明范围内最佳的反应条件。对于使用的醇ROH，既用作反应原料又用作反应溶剂，醇ROH与起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(折合成单体计)的摩尔比范围为10∶1～40∶1，优选范围20∶1～30∶1。上述摩尔比若小于10∶1，酯化收率会明显的下降，而摩尔比若大于40∶1，收率也没有明显的提高。
步骤a所述的反应在硫酸或对甲苯磺酸为催化剂的催化条件下进行，催化剂的用量对酯化反应有着重要的影响。其中，催化剂的主要作用是改变反应的速度，其用量的多少决定了反应的快慢，即反应时间，对反应平衡即最终的反应收率没有影响，但过多的催化剂将增加原料成本，而过少的催化剂也将延长反应时间从而增加能耗、设备占用及人力相关的成本。因此，选择合理的催化剂用量显得非常重要。通过本发明的研究发现催化剂的用量与起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(折合成单体计)用量摩尔比通常为0.1～0.5∶1，优选0.2～0.3∶1。
上述步骤b所述的溶剂选自甲醇-水、乙醇-水和水中的任意一种，优选水；其中甲醇与水或乙醇与水的体积比通常为1∶1。步骤b中D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯与氢氧化钙的摩尔比范围为1∶2至2∶1，优选1∶0.75。
上述步骤a和步骤b都在室温至反应溶剂沸点之间的温度条件下进行。
本发明D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙由相应的酯经氢氧化钙水解成盐得到，而酯由相应的酸(单体、二聚体及寡聚体的混合物)经常规的酯化反应并经蒸馏提纯得到。具体而言，本发明的方法相对于现有技术有优势：一方面，中间产物酯的高纯度及化学上的不可聚合性保证了水解生成的钙盐绝对不含二聚体及寡聚体的钙盐杂质，保证了患者用药的安全；另一方面，本发明提供的方法不受设备处理能力的限制，可以根据市场的需求适时调整产能，以满足患者的需求。
具体方法可以为：本方法的第一步是将市售的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸水溶液(折合成单体计，含D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸≥88％)AlimetTM(美国NOVUS公司)用一种与水基本不相溶的有机溶剂稀释，然后加入一定的水对上述稀释液进行搅拌洗涤，静置分层，取有机层进行减压蒸发回收有机溶剂，浓缩液即为本发明第一步反应的起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸。该起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(折合成单体计)与化学计量过量的醇ROH在硫酸或对甲苯磺酸催化下发生酯化反应，反应通常在回流状态下进行；酯化反应结束后，先减压蒸发回收过量的醇，浓缩液用一种基本上与水不相溶的有机溶剂稀释，稀释液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水进行洗涤，有机相减压蒸发回收有机溶剂，浓缩液进行减压蒸馏即得高纯的中间产物D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。
反应的第二步是将第一步的产物酯与氢氧化钙在甲醇-水、乙醇-水、水三种溶剂中的任意一种中进行水解成盐反应；氢氧化钙的理论化学计量为0.5，而实际反应过量的氢氧化钙有助于反应速度的加快，但氢氧化钙的用量也不是越多越好，过多的氢氧化钙会给后处理操作及环境保护带来一定的压力。
本发明的有益效果：使用本发明方法制备D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，具有路线简短、原料易得、成本低、产品质量易控等诸多优点，关键是使用该方法能够制备高纯度(含量＞99％，总杂质＜0.5％，硫酸盐＜200ppm，重金属＜10ppm)的药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，从而满足国家食品药品监督管理局和药品生产质量管理规范(GMP)的要求，以便于药物制剂的制备。
具体实施方式
本发明将参考下面的具体实例来描述，这些实例只是为了阐述而不能视为限制本发明的范围或实施本发明的方法。
除实例中特殊说明，所有的酯化反应进程通过GC监测，水解反应进程通过TLC监测。
实施例1：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL乙酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，得深褐色浓缩液48.9g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、甲醇121.4mL，开启搅拌，加入15g硫酸(浓度为98％)，加热回流，4h后反应结束；冷却，减压蒸发回收甲醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得21.1g无色液体，酯化收率42.8％，产品纯度98.7％(HPLC)。
实施例2：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL乙酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，得深褐色浓缩液47.6g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、甲醇242.7mL，开启搅拌，加入12g硫酸(浓度为98％)，加热回流，4h后反应结束；冷却，减压蒸发回收甲醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得27.1g无色液体，酯化收率55.0％，产品纯度98.4％(HPLC)。
实施例3：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL乙酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，得深褐色浓缩液48.3g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、甲醇364mL，开启搅拌，加入9g硫酸(浓度为98％)，加热回流，5h后反应结束；冷却，减压蒸发回收甲醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得28.2g无色液体，酯化收率57.2％，产品纯度98.5％(HPLC)。
实施例4：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL乙酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，得深褐色浓缩液47.9g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的1000mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、甲醇485.4mL，开启搅拌，加入6g硫酸(浓度为98％)，加热回流，5h后反应结束；冷却，减压蒸发回收甲醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得28.4g无色液体，酯化收率57.6％，产品纯度98.1％(HPLC)。
实施例5：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL乙酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，得深褐色浓缩液48.5g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的1000mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、甲醇606.8mL，开启搅拌，加入3g硫酸(浓度为98％)，加热回流，9h后反应结束；冷却，减压蒸发回收甲醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得28.3g无色液体，酯化收率57.4％，产品纯度98.3％(HPLC)。
实施例6：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL乙酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，得深褐色浓缩液48.1g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、甲醇303.4mL，开启搅拌，加入12.9g对甲苯磺酸，加热回流，4h后反应结束；冷却，减压蒸发回收甲醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得27.5g无色液体，酯化收率55.8％，产品纯度98.4％(HPLC)。
实施例7：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL甲酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层甲酸乙酯相减压蒸发回收甲酸乙酯，得深褐色浓缩液49.1g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、乙醇349.9mL，开启搅拌，加入9g硫酸(浓度为98％)，加热回流，6h后反应结束；冷却，减压蒸发回收乙醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得28.5g无色液体，酯化收率53.2％，产品纯度98.0％(HPLC)。
实施例8：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL异丙醚，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层异丙醚相减压蒸发回收异丙醚，得深褐色浓缩液43.2g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的1000mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液42.1g、异丙醇643.8mL，开启搅拌，加入对甲苯磺酸9.7g，加热回流，5h后反应结束；冷却，减压蒸发回收异丙醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得28.4g无色液体，酯化收率52.7％，产品纯度98.6％(HPLC)。
实施例9：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸正丁酯的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入60g AlimetTM(NOVUS公司)，开启搅拌，加入120mL乙酸乙酯，搅拌5分钟左右，加入120mL水；继续搅拌5分钟左右，将烧瓶中液体转入分液漏斗，取上层乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，得深褐色浓缩液48.1g。
在另一具有磁力搅拌、回流冷凝器的1000mL三颈圆底烧瓶中加入上述浓缩液45.1g、正丁醇686.3mL，开启搅拌，加入7.5g硫酸(浓度为98％)，加热回流，7h后反应结束；冷却，减压蒸发回收正丁醇，浓缩液加入90mL乙酸乙酯稀释，稀释液依次用90mL饱和碳酸氢钠溶液、90mL水洗涤，乙酸乙酯相减压蒸发回收乙酸乙酯，浓缩液减压蒸馏得32.1g无色液体，酯化收率51.8％，产品纯度98.3％(HPLC)。
实施例10：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入172mL水，开启搅拌，加入D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯24.6g、氢氧化钙8.3g，加热升温至回流并维持4h；趁热过滤反应液，滤液冷却析晶，过滤，滤饼减压干燥得15.3g白色固体；滤液浓缩再结晶又得5.8g白色固体，合计21.1g，收率83.2％。
使用该方法制备的产品分析数据如下：
| 分析项目 | 外观 | 含量(％) | 总杂质(％) | 硫酸盐 | 重金属 |
| 检测结果 | 白色固体 | 99.8 | 0.16 | ＜200ppm | ＜10ppm |
实施例11：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入255mL乙醇-水(1∶1，V/V)，开启搅拌，加入D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯28.3g、氢氧化钙10.9g，加热升温至回流并维持2.5h；趁热过滤反应液，滤液冷却析晶，过滤，滤饼减压干燥得18.2g白色固体；滤液浓缩再结晶又得3.4g白色固体，合计21.6g，收率86.7％。
使用该方法制备的产品分析数据如下：
| 分析项目 | 外观 | 含量(％) | 总杂质(％) | 硫酸盐 | 重金属 |
| 检测结果 | 白色固体 | 99.7 | 0.14 | ＜200ppm | ＜10ppm |
实施例12：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入256mL甲醇-水(1∶1，V/V)，开启搅拌，加入D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯32g、氢氧化钙26.6g，加热升温至回流并维持2h；趁热过滤反应液，滤液冷却析晶，过滤，滤饼减压干燥得20.6g白色固体；滤液浓缩再结晶又得5.2g白色固体，合计25.8g，收率84.9％。
使用该方法制备的产品分析数据如下：
| 分析项目 | 外观 | 含量(％) | 总杂质(％) | 硫酸盐 | 重金属 |
| 检测结果 | 白色固体 | 99.5 | 0.18 | ＜200ppm | ＜10ppm |
比较例：D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
饲料添加剂(艾丽美钙，MHA
)(NOVUS公司)多次结晶提纯
在一个具有机械搅拌的500mL三颈圆底烧瓶中加入210mL水，开启搅拌，加入MHA
50g，加热升温至回流并维持约30min；加入活性炭5g，保温回流脱色10min；趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，滤饼减压干燥得21.1g淡黄色固体；滤液浓缩再结晶又得4.8g淡黄色固体，合计25.9g，收率51.8％。
药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的外观应为白色，而上述产品为淡黄色固体，因此须再次结晶。
下表为上述淡黄色固体继续结晶纯化3次的实验数据及相应产品分析数据：
Claims (10)
1.一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
a.以起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇ROH进行酯化反应，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；其中，醇ROH中的R为直链或支链的C1-C4烷基；
b.D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯与氢氧化钙在溶剂中水解生成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。
2.根据权利要求1所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于步骤a所述的ROH中的R为甲基。
3.根据权利要求1所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于步骤a所述的起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、二聚体和寡聚体组成的混合物。
4.根据权利要求1所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于醇ROH与起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的摩尔比范围为10∶1～40∶1。
5.根据权利要求1所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于步骤a所述的反应在以硫酸或对甲苯磺酸为催化剂的催化条件下进行。
6.根据权利要求5所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于所述催化剂的用量与起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸用量摩尔比为0.1～0.5∶1。
7.根据权利要求1所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于步骤b所述的溶剂选自甲醇-水、乙醇-水和水中的任意一种。
8.根据权利要求7所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于所述的甲醇-水和乙醇-水中，甲醇与水或乙醇与水的体积比为1∶1。
9.根据权利要求1所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于步骤b中D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯与氢氧化钙的摩尔比范围为1∶2～2∶1。
10.根据权利要求1所述药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于所述反应在室温至反应溶剂沸点之间的温度进行。
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