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CN101340897A - 兰索拉唑口腔崩解片剂 - Google Patents

兰索拉唑口腔崩解片剂 Download PDF

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CN101340897A
CN101340897A CNA200580052347XA CN200580052347A CN101340897A CN 101340897 A CN101340897 A CN 101340897A CN A200580052347X A CNA200580052347X A CN A200580052347XA CN 200580052347 A CN200580052347 A CN 200580052347A CN 101340897 A CN101340897 A CN 101340897A
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oral cavity
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disintegration tablet
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CNA200580052347XA
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D·I·西尔弗
L·阿里-帕多
S·安特勒
N·什特曼
S·迪卡普亚
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供了口腔崩解片剂，其在口腔中容易崩解，释放肠溶衣药物子片剂。

Description

兰索拉唑口腔崩解片剂
本发明的领域
[0001]本发明涉及肠溶衣药物，例如兰索拉唑。尤其是，本发明涉及容易吞服的片剂，其在口腔中容易崩解，释放肠溶衣药物子片剂。
本发明的背景
[0002]兰索拉唑，一种取代的苯并咪唑，是胃(H++K+)-腺苷三磷酸酶的抑制剂。已经证明，兰索拉唑在酸性条件下不稳定，并由此优选具有肠溶衣以防止药物在消化系统中吸收之前与酸性条件接触。
[0003]肠溶衣产品是已知的。例如，U.S.专利No.6,706,285公开了肠溶衣兰索拉唑，其具有核以及核表面上的肠溶衣化剂膜，其中核含有兰索拉唑与离子交换树脂的复合物。许多肠溶衣产物被配制为单独的整料单元形式，例如在U.S.专利No.6,706,285中公开的那些，而其它的包含多重单元形式，其中配制多重单元制剂，以增加在消化道中的移动，并使各种吸收问题最小化。U.S.专利6,328,994公开了可口腔崩解的兰索拉唑片剂，其包括细粉肠溶衣“颗粒”，具有400微米或更小的平均粒径。欧洲专利EP 0 723 437B1公开了口服药物多元片剂剂型，包括独立肠溶衣层单元，其特征在于，肠溶衣层具有特定的厚度，并且包括肠溶衣层聚合物的15至50重量百分数量的增塑剂。因此，据报道，将与片剂赋形剂混合的独立单元压制为多元片剂剂型，不会显著地影响独立肠溶衣层单元的耐酸性。
[0004]许多患者发现，几乎任何类型的片剂都很难吞服，不论用或不用水。因此，需要一种包括药物例如兰索拉唑的片剂，其容易吞服且不会在消化道中吸收以前将药物暴露于酸性条件中。本发明提供了这种片剂。
发明概述
[0005]本发明涉及口腔崩解片剂，其包括包含药物的肠溶衣子片剂，和涉及制备这种片剂和子片剂的方法，其中子片剂优选具有大于400微米的平均粒径，肠溶衣优选包括按肠溶衣层聚合物重量计算小于15％的增塑剂。优选，药物是在酸性条件下不稳定的药物，更优选，药物是苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑。最优选，药物是兰索拉唑。优选，本发明的口腔崩解片剂能够在患者口腔中快速地溶解，释放肠溶衣子片剂，其可以不用水进行吞服。因为子片剂是肠溶衣的，子片剂通过胃而不会将药物暴露于酸性条件下，避免药物在患者消化道吸收之前降解。将肠溶衣子片剂压制为本发明的口腔崩解片剂，不会显著地影响独立肠溶衣子片剂的耐酸性。
[0006]本发明的口腔崩解片剂包括与一种或多种片剂赋形剂混合的超过一个的肠溶衣子片剂。子片剂包括基本上不含任何碱稳定剂的内核，其中每个核包括一种或多种惰性核赋形剂和在内核中、在内核上或在内核外(over)的酸敏感性药物；配置在酸敏感性药物外的第一惰性涂层；碱稳定层，包括碱稳定剂，其配置在内核和酸敏感性药物外；和肠溶衣层，优选其是聚合的并且用小于15％的增塑剂进行增塑，配置在碱稳定层外，其中第一惰性涂层基本上不含酸敏感性药物和碱稳定层、并且对于这两者是惰性的。第一惰性涂层实质上改善了酸敏感性药物的稳定性。
[0007]优选，本发明的口腔崩解片剂包括内核，具有至少两个子种群(sub-population)，每个子种群具有不同尺寸分布。然而，内核可以由具有单一尺寸分布的单种群组成。当放入口腔中时，本发明的口腔崩解片剂崩解，便于患者吞服口腔崩解片剂。内核还可以是包括酸敏感性药物和一种或多种赋形剂的挤出物。优选，酸敏感性药物包括苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑。更优选，药物包括兰索拉唑。优选，本发明的口腔崩解片剂包括不超过大约50重量百分数的子片剂。
[0008]正如以上的讨论，酸敏感性药物可以在内核中、在内核上或在内核外，以使口腔崩解片剂的子片剂可以包括配置在内核外的药物层，其中药物层包括酸敏感性药物、配置在药物层外的第一惰性涂层和配置在第一惰性涂层外的碱稳定层。至少一个药物层、第一惰性涂层和碱稳定层可以包括至少一种成膜剂和至少一种赋形剂。
[0009]在一个实施方案中，用于本发明中的子片剂包括内层惰性核、基本上不含碱稳定剂和对酸敏感药物的第一惰性涂层、包括碱稳定剂的第二涂层、和包括肠溶衣的外涂层，内层惰性核例如涂有对酸敏感药物的糖类圆球，对酸敏感药物优选苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑，更优选兰索拉唑。然而，在不背离本发明范围的条件下，通过例如挤出所配制的、由对酸敏感药物和赋形剂组成的粒子，可以将惰性核物质和对酸敏感药物合并，形成子片剂核。包含这种共同挤出核的本发明的口腔崩解片剂，进一步包括第一惰性涂层和外部肠溶衣。
[00010]有用的成膜剂包括羟丙甲纤维素，即羟丙基甲基纤维素，有用的赋形剂包括滑石，更优选超细的滑石。相对于成膜剂和赋形剂的总重量，药物的重量比例优选从大约1∶2至大约2∶1，更优选大约1∶1。可以以任何有效的相对量使用成膜剂和赋形剂，优选以大约相等重量使用。
[00011]优选，第一惰性涂层包括成膜剂和赋形剂。更优选，成膜剂是羟丙甲纤维素和/或赋形剂是滑石，优选超细的滑石。成膜剂与赋形剂的重量比优选从大约1∶1至大约1∶2，更优选大约2∶3。碱稳定层的碱稳定剂优选包括碳酸盐，例如碳酸钙或碳酸镁或其混合物，更优选碱稳定层进一步包括成膜剂，例如羟丙甲纤维素。碱稳定剂与成膜剂的重量比优选从大约1∶1至大约2∶1，更优选从大约1∶1至大约3∶2。
[00012]优选，肠溶衣是聚合物，并且包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯共聚物中的至少一种。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物优选选自甲基丙烯酸共聚物类型B、甲基丙烯酸共聚物类型C、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和其混合物。这种聚合物材料可以以商品名
Figure A20058005234700081
来得到。肠溶衣可以进一步包括增塑剂和/或赋形剂。当存在时，增塑剂小于肠溶衣涂层聚合物的15％。有效的增塑剂材料包括但不局限于柠檬酸三乙酯，有效的赋形剂包括但不局限于滑石，优选超细的滑石，和二氧化钛。
[00013]内核可以由具有单一尺寸分布的单种群组成。然而，口腔崩解片剂优选包括内核的至少第一和第二子种群，其中第一子种群的内核的直径比第二子种群的内核直径小。内核的第一和第二子种群的重量比优选从大约1∶1至大约4∶1，其中比例是第一子种群与第二子种群的重量比例。更优选，重量比是从大约2∶1至大约3∶1。其中酸敏感性药物是兰索拉唑，第一子种群优选具有直径从大约250至大约350微米的尺寸分布，第二子种群具有直径从大约400至大约500微米的尺寸分布。其中口腔崩解片剂包括子片剂的单种群，具有单一尺寸分布，尺寸分布优选在从大约250至大约500微米范围内。当涂覆时，子片剂的直径变得比制备它们的内核直径更大，由此，具有300微米平均直径的内核的子种群在涂覆之后将典型地变成具有超过400微米平均直径的子片剂，具有450微米平均直径的内核的子种群在涂覆之后将典型地变成具有超过600微米平均直径的子片剂。
[00014]优选，口腔崩解片剂是包括子片剂和片剂赋形剂的压片剂，其中优选至少一种赋形剂起崩解剂的作用。片剂赋形剂优选包括淀粉或纤维素、水合糖类和硅石中的至少一种，其中更优选淀粉或纤维素是玉米淀粉纤维素粉，水合糖类是乳糖一水合物，硅石是胶态二氧化硅。口腔崩解片剂可以进一步包括甜味剂和调味剂。有效的甜味剂包括但不局限于：糖，阿斯巴甜，及其它可商业购买的人工甜味剂。口腔崩解片剂可以进一步包括润滑剂或增塑剂，例如硬脂酸镁。
[00015]优选，一旦子片剂暴露于具有pH值大约3.5的溶液中大约20分钟，不超过大约10％重量的酸敏感性药物被溶液溶解，更优选，不超过大约6％重量的酸敏感性药物被溶液溶解，最优选，不超过大约1％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。在特别优选实施方案中，一旦子片剂与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟，基本上没有酸敏感性药物被溶液溶解，即使子片剂上的肠溶衣包括小于肠溶衣层聚合物的15％、优选小于10％重量增塑剂。
[00016]在一个优选实施方案中，本发明的口腔崩解片剂包括与一种或多种赋形剂混合的许多子片剂，并形成片剂形状。子片剂包括经涂覆的内核，内核涂有包括药物的涂层；基本上不含任何碱稳定剂和药物的第一惰性涂层，配置在内核外；包括碱稳定剂的碱稳定层，配置在第一惰性涂层外；和配置在碱稳定层外的外部肠溶衣。优选，内核由容易在消化系统中释放药物的任何有效材料形成，可以被患者消耗，并且不能降解药物。更优选，内核由糖例如蔗糖的粒子或颗粒形成，其可以是球状的或任何其它可用的形状。优选，药物是酸敏感性药物，更优选，其是苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑。最优选，药物是兰索拉唑。
[00017]在进一步优选实施方案中，本发明的口腔崩解片剂包括与一种或多种赋形剂混合的许多子片剂，并形成片剂形状。子片剂包括内核，内核包括酸敏感性药物和惰性赋形剂，但不含任何碱稳定剂；基本上不含药物和碱稳定剂的第一惰性涂层；包括碱稳定剂的碱稳定层；和包括肠溶衣的外涂层。优选，内核由容易在消化系统中释放药物的任何有效材料形成，可以被患者消耗，并且不能降解药物。更优选，内核由糖例如蔗糖形成。最优选，药物是苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑。最优选，药物是兰索拉唑。
[00018]本发明进一步涉及制备口腔崩解片剂的方法。该方法包括：获得大量内核，在核内或在核外层内包含赋形剂和酸敏感性药物，酸敏感性药物优选是苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑，在酸敏感性药物和内核外，施加基本上不含酸敏感性药物和碱稳定剂的第一惰性涂层，在第一惰性涂层外，施加包含碱稳定剂的碱稳定层，在碱稳定层外，施加肠溶衣层，肠溶衣层优选聚合物，由此形成肠溶衣子片剂，而后将肠溶衣子片剂与一种或多种赋形剂混合，形成片剂混合物，将一部分得到的片剂混合物压制为口腔崩解片剂。优选，口腔崩解片剂包括具有至少两个子种群的内核，子种群具有不同的尺寸分布，但可以由具有单一尺寸分布的单种群组成。
[00019]制备本发明口腔崩解片剂的方法可以进一步包括：在内核外施加酸敏感性药物层，在药物层外施加第一惰性涂层，而后施加碱稳定层。
[00020]优选，相对于肠溶衣子片剂的量，片剂混合物中的赋形剂数量应该足够大，并且肠溶衣层足够柔韧，使得在片剂压制期间肠溶衣的破裂最小化，一旦与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟，不超过大约10％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。优选，至少一个层是通过喷涂施加的。
[00021]在优选实施方案中，按照本发明的口腔崩解片剂可以如下制备：提供内核，制备药物层组分的独立分散体、第一惰性涂层、碱稳定层和肠溶衣，其中各个分散体是在溶剂中形成的。对于药物层的分散体和第一惰性涂层和碱稳定层，优选溶剂是净化水。对于肠溶层分散体，优选溶剂包括有机溶剂，更优选，是丙酮和异丙醇的混合物。最优选，以大约2∶3的比例使用异丙醇和丙酮。药物层分散体施加在内核外，优选允许干燥。第一惰性涂层的分散体施加在药物层外，优选允许干燥。碱稳定层的分散体施加在第一惰性涂层外，优选允许干燥，肠溶衣的分散体施加在碱稳定层外，优选允许干燥。优选，通过喷涂施加各个层，更优选，使用流化床式干燥机。优选，用于各个分散体中的溶剂量足以允许容易施用分散体，同时使干燥时间最小。
[00022]在特别优选实施方案中，在内核上沉积药物层，并使其干燥，将第一惰性涂层沉积在药物层上，并使其干燥，将碱稳定层沉积在第一惰性涂层上，并使其干燥，将肠溶衣沉积在碱稳定层上，并使其干燥。更优选，通过喷涂用于形成层的材料分散体来沉积各个层。
[00023]优选，最终的口腔崩解片剂由肠溶衣子片剂与其它片剂组分混合形成，优选将混合物压制为包含所需要剂量药物的片剂。
[00024]本发明进一步涉及给予酸敏感性药物的方法，酸敏感性药物优选苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑，该方法包括口服给予患者至少一种按照本发明的口腔崩解片剂，其中口腔崩解片剂在患者口腔中至少部分崩解，释放肠溶衣子片剂，患者可以使用或不使用水或其它流体来将其吞服。
附图的简要说明
图1举例说明了本发明的口腔崩解片剂的横截面；
图2举例说明了口腔崩解片剂的子片剂的一个优选实施方案的横截面；和
图3举例说明了子片剂的进一步优选实施方案的横截面。
本发明优选实施方案的详细说明
[00025]本文使用的术语“在...上”、“配置在...上”和“沉积在...上”是指将第二个材料直接配置或沉积在第一个材料上，并且直接与第一个材料接触。本文使用的术语“在...外”、“配置在...外”和“沉积在...外”是指第二个材料在本发明的口腔崩解片剂和子片剂的第一个材料的外面，并且可以、但不必与第一个材料接触。反而，在配置或沉积第二个材料以前，可以、但未必将至少一个间隔层材料配置或沉积在第一个材料外。可以将间隔层材料配置在第一个材料上或配置在第一个材料外。
[00026]本文使用的术语“非活性赋形剂”是指不降低药物效果的赋形剂。本文使用的术语“肠溶”是指耐酸材料，以使涂有肠溶材料的子片剂可以在酸式环境中抵御溶解。
[00027]本文使用的术语“子片剂”是指具有本文所描述子片剂结构的任何丸剂、颗粒、粉末、小片(minitab)等等。
[00028]本文使用的术语子片剂的“第一惰性涂层”是指对于任何药物、核材料和碱稳定层或在子片剂中或在子片剂上的试剂呈惰性、并且基本上不含任何药物或碱稳定剂的涂层。
[00029]本发明涉及配制成容易在患者口腔中崩解的口腔崩解片剂，由此便于患者吞服，优选不需要水。优选，本发明的口腔崩解片剂包括至少一种苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑，但可以按照口服给予的任何药物加以配制。因此，虽然本文根据兰索拉唑口腔崩解片剂(兰索拉唑ODT)描述了本发明，但包括其它药物的口腔崩解片剂也在本发明的范围之内。
[00030]按照本发明的口腔崩解片剂包括大量肠溶衣子片剂，肠溶衣子片剂含有至少一种与赋形剂的非活性混合物混合的药物，例如兰索拉唑，并且优选通过压制形成单独片剂。在图1的横截面中举例说明了本发明的口腔崩解片剂1。正如图1所举例说明的那样，本发明的口腔崩解片剂1包括大量肠溶衣子片剂2，优选分散在混合物3内，包含赋形剂、调味剂和甜味剂，并形成片剂1。
[00031]优选，在本发明的口腔崩解片剂中的肠溶衣子片剂包括：
a)内核，例如但不局限于：糖粒子或颗粒，其可以是球状的或任何其它可用的形状，涂有药物，优选酸敏感性药物，例如兰索拉唑，其中药物层除了药物之外优选还包括成膜剂例如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)和赋形剂，例如滑石，优选超细的滑石。
b)“第一个涂层”，子涂层I，其完全不含任何碱稳定剂和药物，其中第一惰性涂层优选包括成膜剂例如羟丙甲纤维素和赋形剂，例如滑石，优选超细的滑石；
c)“碱稳定层”，子涂层II，其包括碱稳定剂，例如碳酸镁，并且可以进一步包括成膜剂，例如羟丙甲纤维素；和
d)“外涂层”，其包括肠溶衣，其中肠溶衣优选是聚合物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，例如以商品名
Figure A20058005234700131
销售的那些。
[00032]在附图2中举例说明了按照本发明的该实施方案的子片剂5。正如附图2中所举例说明的那样，子片剂5包括内核6、药物层7、第一惰性涂层8、碱稳定层9和肠溶衣层10。
[00033]在进一步实施方案中，在不背离本发明的教导下将内核与药物合并到单一单元中，单一单元例如通过挤出所配制的粒子来制备，其包括药物，优选酸敏感性药物，例如兰索拉唑，还包括赋形剂。在该实施方案中，口腔崩解片剂的子片剂包括：包括酸敏感性药物和赋形剂的内核，基本上不含药物和任何碱稳定剂的第一惰性涂层，包括碱稳定剂的碱稳定层，和包括肠溶衣的外涂层试剂。
[00034]在附图3中举例说明了按照本发明的该实施方案的子片剂15。正如附图3中所举例说明的那样，子片剂15包括包含至少一种非活性赋形剂和酸敏感性药物的核16、第一惰性涂层17、碱稳定层18和肠溶衣层19。
[00035]优选内核是糖球，但可以具有任何可用的形状，并且可以包括任何可用的材料，这种材料在消化系统中容易释放药物、可被患者消耗且不使药物降解。更优选，内核由糖例如蔗糖形成。最优选，药物是苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑。在优选实施方案中，药物是兰索拉唑。
[00036]在本发明的口腔崩解片剂例如兰索拉唑ODT配制期间所优选考虑的参数包括但不一定局限于：内核的组成和尺寸分布、用于肠溶衣的材料(优选聚合物)和围绕内核的赋形剂。本发明的口腔崩解片剂优选包括具有不同尺寸分布的两个或多个种群。优选，在配制口腔崩解片剂期间还考虑每个种群的尺寸分布和种群的相对数量。
[00037]优选，口腔崩解片剂包括内核的两个子种群的混合物，其中核种群的重量比优选从大约1∶1至大约4∶1，更优选从大约2∶1至大约3∶1，其中重量比是较小核的总重量与较大核的总重量的比例。对于兰索拉唑ODT，一个子种群优选具有从大约250至大约350微米的直径范围，第二个子种群优选具有从大约400至大约500微米的直径范围。使用具有不同粒子尺寸分布的两个子种群，可以在最终片剂中提供外部赋形剂之内的涂覆球的更均匀的混合物。表1提供了已经制备的每个最终片剂的各种起始粒子种群的不同比例与核的不同重量的实例。
[00038]下列非限制性实施例仅仅说明本发明的优选实施方案，不能将其理解为对本发明的限制，其范围由所附权利要求来限定。
表1
Figure A20058005234700141
Figure A20058005234700151
[00039]在列于表1的实施例中，每个片剂的内核的总重量在50毫克至120毫克之间变化。然而，最终片剂重量相当类似，这是由于其它组分的变化。在表1中，核的两个种群的重量比在大约2∶1至大约3∶1范围之内。正如本领域技术人员所认识的那样，可以调节每个片剂的内核总重量和/或每个子片剂的药物数量，以测定含有子片剂的片剂的剂量。
[00040]表1中举例说明的片剂制备如下：通过搅拌制备由兰索拉唑、羟丙甲纤维素、超细滑石和净化水组成的活性化合物分散体。制备第一和第二子涂层分散体，形成第一惰性涂层和碱稳定层，第一个子涂层分散体包括羟丙甲纤维素、超细滑石和净化水，第二个子涂层分散体包括羟丙甲纤维素、碳酸镁和净化水。通过与大约3∶2比例的丙酮和异丙醇一起搅拌来制备外部肠溶衣，其包括
Figure A20058005234700152
L-100 55、二氧化钛、超细滑石和柠檬酸三乙酯的分散体。使用配备有Würster柱(底喷)的流化床干燥机连续喷涂活性分散体子涂层(I+II)和肠溶衣层，涂覆糖球。
[00041]此外，试验肠溶衣使用的聚合物。正如以上的讨论，兰索拉唑在酸性环境中不稳定。为了提供可防止药物在胃中降解的口服药物组合物，将药物配有肠溶衣。该剂型是包括与赋形剂一起混合的包衣颗粒或粒子(优选球形式)的片剂。为了完全实现制剂的优点，优选在常规压片剂机上形成最终片剂，在压制期间不能损害包衣粒子的肠溶衣层。优选，为了降低或消除肠溶衣层的破裂和粉碎，提供柔韧性和/或延展性的肠溶衣层。为了提供这种柔韧性的肠溶衣层，片剂优选含有单独或组合形式的一种或多种类型的聚合物。
[00042]通过在酸性条件中将涂覆球的溶解释放特性与压制片剂的溶解特性进行比较，试验肠溶衣层的柔韧性、和更重要的坚固和完整性。使用不同数量和不同组合的各种肠溶衣聚合物的制剂提供于表2中。如果肠溶衣完整无损，外形典型地保持大致相同。
表2
Figure A20058005234700161
Figure A20058005234700171
[00043]实施例10举例说明了在溶剂中使用
Figure A20058005234700172
L-100 55(甲基丙烯酸酯共聚物)作为肠溶衣，实施例20举例说明了两个聚合物
Figure A20058005234700173
L-30D-55(甲基丙烯酸共聚物类型C)和FS(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物)的联用。在实施例30和40中，肠溶衣涂层包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCPHP-55)，实施例50举例说明了两个聚合物
Figure A20058005234700181
L-100-55和
Figure A20058005234700182
S-100(甲基丙烯酸共聚物类型B)的联用。在每个实施例中，增塑剂的量不超过10％重量。
[00044]在pH值3.5时保持20分钟，使用USP仪器II进行溶解试验，此时将溶解介质的pH值调节至5.5，进一步保持40分钟。溶解试验的效果提供于表3中。
表3
Figure A20058005234700183
1.L-10055
2.
Figure A20058005234700185
L-30D-55&FS
3.
Figure A20058005234700186
L-10055&S-100
[00045]在每个实施例中，20分钟之后，药物在酸阶段中溶解的平均百分数显著地小于10％重量。正如以上的讨论，形成最终片剂期间进行压制可以导致肠溶衣层的破裂和粉碎。在酸性环境中，在肠溶衣的柔韧性和子片剂的溶解之间似乎有联系。也就是说，如果层不足够柔韧，它可以被压力损坏。因此，酸可以渗入球中，将活性化合物暴露于酸性条件，将药物降解。
[00046]正如表3所举例说明的那样，在pH值5.5时，溶解显著地大于pH值3.5时的溶解。实施例10的结果看上去可以表明，
Figure A20058005234700187
L-100 55提供了最柔韧和/或损坏倾向最小的肠溶层，因为在pH值3.5时，暴露于那些条件下20分钟之后，观察不到药物溶解。
[00047]口腔崩解片剂用来在口腔中快速崩解，由此赋形剂的选择类型和数量对于兰索拉唑ODT在患者口腔中的崩解是关键的。为了片剂快速地崩解，至少一部分赋形剂必须起崩解剂的作用。崩解剂能够使包含赋形剂和子片剂的压制混合物的单一片剂剂型崩解，并释放子片剂。
[00048]优选的赋形剂包括但不局限于：喷雾干燥的化合物(由85％重量α-乳糖一水合物(Ph.Eur./USP-NF)和15％重量玉米淀粉(Ph.Eur./USP)干燥物质组成)，例如得自于ROQUETTE的STARLACTM，和喷雾干燥化合物(包含75％重量α-乳糖一水合物(Ph.Eur./USP-NF/JP)和25％重量纤维素粉(Ph.Eur.)干燥物质)，例如得自于MEGGLE的一种80。有用制剂的实例提供于表4中。
表4
Figure A20058005234700192
[00049]为了能够压制片剂，同时在压制期间对于肠溶衣层没有可检测的损害，在片剂中，涂覆球重量与赋形剂重量的比例是非常重要的。可以影响肠溶衣丸剂重量与整个片剂重量的最佳比例的参数包括但不限于：内容物的均匀性、硬度、易碎性和崩解性。那些参数的评价结果提供于表5中，其中按照下列说明制备兰索拉唑ODT：平均内容物均匀性从大约85至大约115％重量、相对标准偏差(RSD)不超过(NMT)6％、易脆性不超过2％、崩解量和硬度。
表5
Figure A20058005234700201
[00050]按照表4和5中提供的结果，提供最合乎需要的物理参数的制剂是制剂100，其含有42％重量的肠溶衣丸剂和STARLACTM，和制剂400，其含有50％重量的肠溶衣丸剂和
Figure A20058005234700202
[00051]本发明的制剂足够稳定，因此当在30℃和75％相对湿度下储存3个月时，通过酸敏感性药物的酸反应所典型形成的降解产物的量不超过0.1％。
[00052]尽管本文所公开的本发明明显非常适于满足上述目的，但应理解，本领域技术人员可以设计很多改进和实施方案。因此，所附权利要求包括所有的这种属于本发明的真实精神和范围的改进和实施方案。

Claims (40)

1.口腔崩解片剂，其包括超过一个的肠溶衣子片剂，与一种或多种片剂赋形剂混合；其中子片剂包括：内核，其基本上不含任何碱稳定剂，并且包含一种或多种惰性核赋形剂；酸敏感性药物，其在内核中、在内核上或在内核外；第一惰性涂层，其基本上不含药物和任何碱稳定剂，配置在内核和药物外；碱稳定层，其包含碱稳定剂，配置在内核和酸敏感性药物外；和耐酸的肠溶衣层，其配置在碱稳定层外；其中配制口腔崩解片剂以在放入口腔中时崩解。
2.权利要求1的口腔崩解片剂，进一步包括内核的至少两个子种群，其中每个子种群具有不同的尺寸分布。
3.权利要求1的口腔崩解片剂，其中酸敏感性药物包括苯并咪唑衍生物。
4.权利要求1的口腔崩解片剂，其中酸敏感性药物包括兰索拉唑。
5.权利要求1的口腔崩解片剂，进一步包括配置在内核外的药物层，药物层包括酸敏感性药物。
6.权利要求1的口腔崩解片剂，进一步包括药物层，药物层包括酸敏感性药物，配置在内核外。
7.权利要求6的口腔崩解片剂，其中药物层、第一惰性涂层和碱稳定层的至少之一包括成膜剂和赋形剂中的至少一种。
8.权利要求1的口腔崩解片剂，其中碱稳定剂包括碳酸盐。
9.权利要求8的口腔崩解片剂，其中碳酸盐是碳酸钙、碳酸镁或其混合物。
10.权利要求1的口腔崩解片剂，其中肠溶衣包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯与甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物中的至少一种。
11.权利要求10的口腔崩解片剂，其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物选自甲基丙烯酸共聚物B型，甲基丙烯酸共聚物C型，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯，和甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸酯共聚物，和其混合物。
12.权利要求1的口腔崩解片剂，进一步包括内核的第一和第二子种群，第一子种群中的内核直径比第二种群的内核直径小，第一子种群与第二子种群的重量比从大约1∶1至大约4∶1。
13.权利要求12的口腔崩解片剂，其中重量比是从大约2∶1至大约3∶1。
14.权利要求12的口腔崩解片剂，其中酸敏感性药物是兰索拉唑，第一子种群具有直径从大约250至大约350微米的尺寸分布，第二子种群具有直径从大约400至大约500微米的尺寸分布。
15.权利要求1的口腔崩解片剂，其中内核是挤出物，包括酸敏感性药物和一种或多种赋形剂。
16.权利要求1的口腔崩解片剂，其中口腔崩解片剂是包括子片剂和赋形剂的压制片剂。
17.权利要求1的口腔崩解片剂，其中片剂赋形剂包括淀粉、纤维素、水合糖和硅石中的至少一种。
18.权利要求17的口腔崩解片剂，其中淀粉是玉米淀粉，纤维素是粉末纤维素，水合糖是乳糖一水合物，硅石是胶态二氧化硅。
19.权利要求1的口腔崩解片剂，其中肠溶衣层进一步包括至少一种增塑剂和一种或多种赋形剂。
20.权利要求19的口腔崩解片剂，其中赋形剂包括二氧化钛和滑石中的至少一种。
21.权利要求1的口腔崩解片剂，其中当子片剂与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟时，不超过大约10％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。
22.权利要求1的口腔崩解片剂，其中当子片剂与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟时，不超过大约6％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。
23.权利要求1的口腔崩解片剂，其中当子片剂与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟时，不超过大约1％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。
24.权利要求1的口腔崩解片剂，其中当子片剂与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟时，基本上没有酸敏感性药物被溶液溶解。
25.权利要求1的口腔崩解片剂，包括不超过大约50％重量的子片剂。
26.制备肠溶衣子片剂的方法，包括：获得许多内核，在核中或在核外的层中包含赋形剂和酸敏感性药物；在核与药物外施加第一惰性涂层；在第一惰性涂层外施加包含碱稳定剂的碱稳定层；和在碱稳定层外施加肠溶衣层，形成肠溶衣子片剂。
27.制备口腔崩解片剂的方法，包括：将权利要求26的肠溶衣子片剂与一种或多种赋形剂混合，形成片剂混合物；和将一部分得到的片剂混合物压制为口腔崩解片剂。
28.权利要求27的制备口腔崩解片剂的方法，其中口腔崩解片剂包括具有不同尺寸分布的内核的至少两个子种群。
29.权利要求27的制备口腔崩解片剂的方法，其中片剂混合物中的赋形剂数量相对于肠溶衣子片剂数量是足够大的，肠溶衣层足够柔韧，使压制期间的肠溶衣的破裂最小化，并且当与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟时，不超过大约10％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。
30.权利要求26的制备肠溶衣子片剂的方法，其中通过喷涂施加至少一个层。
31.权利要求26的制备肠溶衣子片剂的方法，进一步包括在内核外施加酸敏感性药物层。
32.权利要求27的制备口腔崩解片剂的方法，其中子片剂以小于赋形剂重量的重量存在。
33.权利要求26的制备肠溶衣子片剂的方法，其中酸敏感性药物是苯并咪唑衍生物。
34.权利要求26的制备肠溶衣子片剂的方法，其中酸敏感性药物是兰索拉唑。
35.肠溶衣子片剂，包括：内核，其基本上不含任何碱稳定剂，并且包含一种或多种惰性核赋形剂；酸敏感性药物，其在内核中、在内核上或在内核外；第一惰性涂层，其基本上不含药物和任何碱稳定剂，配置在内核和药物外；碱稳定层，其包含碱稳定剂，配置在内核和酸敏感性药物外；和耐酸的肠溶衣层，其配置在碱稳定层外。
36.可口腔崩解的片剂，包括：(i)具有至少400微米平均粒径的子片剂，其中子片剂包括通过肠溶衣层涂覆的至少一种苯并咪唑衍生物组合物，肠溶衣层包括为肠溶衣试剂的第一组分和为增塑剂的第二组分；和(ii)添加剂；其中片剂具有大于6SCU的硬度强度，并且可口腔崩解。
37.权利要求36的口腔崩解片剂，其中增塑剂以小于肠溶衣层的15％重量的量存在，其中当子片剂与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟时，不超过大约10％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。
38.权利要求36的可口腔崩解的片剂，其中增塑剂以肠溶衣层的10％或更小重量的量存在，其中当子片剂与具有大约3.5pH值的溶液接触大约20分钟时，不超过大约10％重量的酸敏感性药物被溶液溶解。
39.权利要求36的口腔崩解片剂，其中所述至少一种苯并咪唑衍生物包括兰索拉唑。
40.口腔崩解片剂，包括超过一个的肠溶衣子片剂，与一种或多种片剂赋形剂混合，子片剂包括至少一种苯并咪唑衍生物；其中口腔崩解片剂包括内核的第一和第二子种群，第一子种群中的内核直径比第二种群的内核直径小，其中片剂具有从大约85至大约115％重量的平均内容物均匀性和不超过6％的相对标准偏差(RSD)。
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