CN101321534A

CN101321534A - 作为hcv抑制剂的苯并二氮杂

Info

Publication number: CN101321534A
Application number: CNA2006800412397A
Authority: CN
Inventors: J·-F·邦方蒂; F·M·M·杜布莱特; O·纽安吉尔; P·J·-M·B·拉博伊森; A·-S·H·M·雷布斯托克; C·W·M·博顿
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen Infectious Diseases Diagnostics BVBA; Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-09-01
Publication date: 2008-12-10

Abstract

本发明涉及作为HCV复制抑制剂的苯并二氮杂的用途及其在针对治疗或抗击HCV感染的药物组合物中的用途。另外，本发明涉及苯并二氮杂化合物本身及其作为药物的用途。本发明还涉及制备这样的化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物与其它抗HCV药物的联用。

Description

作为HCV抑制剂的苯并二氮杂

本发明涉及苯并二氮杂

作为HCV复制抑制剂的用途及其在针对治疗或抗击HCV感染的药物组合物中的用途。另外，本发明涉及涉及化合物本身。本发明还涉及制备这样的化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物与其它抗HCV试剂的组合。

自从在1989年发现其为大多数病毒性非-甲、非-乙型肝炎的病原体(Choo等人，Science 244，359-362，1989)之后，丙型肝炎病毒(HCV)已成为大量医学研究的焦点(Lauer，G.M和Walker，B.D.，New Eng.J Med.345，41-52，2001)。HCV是肝炎病毒属(hepacivirus)中黄病毒科(Flaviviridae)的一员，与黄病毒属(flavivirus)关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种病毒，例如登革病毒和黄热病毒，其与动物瘟病毒属(pestivirus)家族也关系密切，瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义的单链RNA病毒，具有大约9,600个碱基的基因组。该基因组包括5’和3’端非翻译区，其采用RNA二级结构，和中央可读框，所述中央可读框编码单个的具有大约3,010-3,030个氨基酸的多蛋白。多蛋白编码十个基因产物，所述基因产物是由经协调系列的共翻译和翻译后的内切蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所述切割是由宿主和病毒蛋白酶两者所介导的。病毒结构蛋白包括核心核壳蛋白和两个包膜糖蛋白E1和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些基本的病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及具有未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制由被非结构蛋白5b(NS5B)编码的依赖于RNA的RNA聚合酶介导。除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶功能和蛋白酶功能这两者还已经在黑猩猩的感染模型中显示出对于HCV RNA的复制是必要的(Kolykhalov，A.A.，Mihalik，K.，Feinstone，S.M.，和Rice，C.M.JVirol.74，2046-2051，2000)。除了NS3丝氨酸蛋白酶以外，HCV还在NS2区域编码金属蛋白酶。

HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接地致细胞病变的，从而导致持续性的感染。尤其是，缺少强有力的T-淋巴细胞反应以及病毒对于突变的高倾向性，似乎促进了慢性感染的高比率。存在6个主要的HCV基因型以及50个以上的亚型，它们在地理上的分布不同。1型HCV是美国和欧洲主要的基因型。例如，1型HCV占美国总HCV感染的70-75％。HCV的广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和缺少对治疗应答方面的困难。估计全世界有一亿七千万人感染了丙型肝炎病毒(HCV)。在经历了最初的急性感染之后，大部分受感染个体发展为慢性肝炎，其可进展为肝纤维化，从而导致肝硬变、末期肝病和HCC(肝细胞癌)(National Institutes of Health ConsensusDevelopment Conference Statement：Management of Hepatitis C.Hepatology，36，5 Suppl.S3-S20，2002)。由于HCV感染而导致的肝硬变仅在美国就造成每年有大约10,000人死亡，并且其是肝移植的最主要原因。HCV可通过接触被污染的血液或血制品进行传播，例如在输血或者静脉内使用药物后。在血液筛选中使用的诊断试验的引入已导致降低的输血后HCV发病率的趋势。然而，已知末期肝病的缓慢进展，现存的感染在未来的数十年内仍将继续是严重的医学和经济负担(Kim，W.R.Hepatology，36，5 Suppl.S30-S34，2002)。

由于现有的治疗仅仅是部分有效的并且受限于不期望的副作用，所以这种慢性病的治疗仍未满足临床需要。目前HCV的治疗基于(聚乙二醇化的(pegylated))α干扰素(IFN-α)和利巴韦林的组合。这种组合疗法在感染了基因型1病毒的患者中产生了超过40％的持续病毒学应答，在感染了基因型2和3病毒的患者中产生了大约80％的病毒学应答。除了对于1型HCV的有限效力，组合疗法还具有显著的副作用，并且对于很多患者耐受差。例如，在聚乙二醇化的干扰素和利巴韦林的记录实验中，显著的副作用造成大约10-14％的患者中止治疗。组合疗法的主要副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神症状。开发出一种更有效、更方便和耐受更好的疗法是主要的公共卫生目标。

特别关注的一个领域是寻找上面提到的NS5b依赖于RNA的RNA聚合酶的抑制剂，因为这种聚合酶的关系密切的结构同源物在未感染的宿主细胞中不存在，并且这样的抑制剂将提供更高的特异性的作用模式。可以将目前研究中的抑制剂分类为核苷抑制剂(NIs)或非核苷抑制剂(NNIs)。NIs与核苷底物直接竞争结合高度保守的活性位点。通过NNIs可以达到更高的特异性，所述NNIs可以在高度保守的活性位点之外在仅为结构相关聚合酶所共有的独特变构部位相互作用。初步临床试验已导致高失败率，因此寻找新的NS5b抑制剂的需要就显得非常重要。

因此，对于导致抑制HCV复制的低分子量化合物有很高的医学需求。

已惊奇地发现，某些苯并二氮杂

衍生物在感染了HCV的哺乳动物中显示出抗病毒活性。因此这些化合物可用于治疗或抗击HCV感染。

WO00/66106公开了1，4-苯并二氮杂

-2-酮和1，4-苯并二氮杂-2，5-二酮化合物，苯并二氮杂

化合物的对映体、可药用盐、前药或衍生物。这些苯并二氮杂

化合物可以用于治疗多种与细胞死亡有关的调节异常病症(dysregulatory disorders)，例如自身免疫疾病、炎性状况、过度增生状况、病毒感染和动脉粥样硬化。

WO99/58117涉及降低细胞凋亡的化合物的用途。所述化合物是苯并二氮杂

外周受体的配体。

WO00/12547涉及由肽衍生化的1，4-苯并二氮杂

或1，4-苯并硫氮杂

，其可以抑制膜联蛋白与膜联蛋白结合蛋白之间的相互作用，尤其是膜联蛋白与结合膜联蛋白的病毒蛋白之间的相互作用，所述病毒蛋白例如HBV的HBsAg、巨细胞病毒的糖蛋白B或来自流感病毒的任何膜联蛋白结合蛋白。这些1，4-苯并二氮杂

或1，4-苯并硫氮杂

衍生物可以用于预防或治疗其中涉及膜联蛋白家族成员与膜联蛋白结合蛋白之间的相互作用的疾病，例如HBV和/或HDV感染、巨细胞病毒感染或流感病毒感染。

EP0574781公开了2-氨基-5-杂环-取代的-1，4-苯并二氮杂

及其在治疗AIDS和AIDS相关的疾病中的用途。

Cortés E C等人：“11-[(邻-、间-和对-取代的)-苯基]-8-氯-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮的有效合成和光谱测定”.Journal of Heterocyclic Chemistry 2004，41(2)，277-280。该出版物公开了在中枢神经系统中具有可能的药理学活性的11-芳基-8-氯-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮的合成。

Cortés Cortés E等人：“11-[(邻和对-取代的)-苯基]-8-[(邻、间、对-甲氧基)苯基硫]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮的合成和光谱特性”.Journal of Heterocyclic Chemistry 2002，39(1)，55-59。该出版物公开了具有潜在有用的药理学特性的十二种2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮的制备；其通过3-{[4-(邻、间、对-甲氧基)苯基硫]-1，2-苯二胺}-5，5-二甲基-2-环己烯酮与(邻和对-取代的)苯甲醛的缩合和环化。

Matsuo K等人：“11-取代的3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮的合成和反应”.Chemical & PharmaceuticalBulletin 1985，33(9)，4057-62。该出版物公开了通过3-(2-酰基氨基苯胺基)-5，5-二甲基-2-环己烯-1-酮与多磷酸的脱水环化制备的11-取代的3，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮，其显示了在小鼠中在50mg/kg时中等的止痛活性。

WO 04/001058描述了作为转录调节剂用作抗感染试剂的某些2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮衍生物。

US 2005/123906描述了作为蛋白调节剂的某些2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]-二氮杂

-1-酮衍生物。

WO 05/007141描述了作为RING结构域遍在蛋白连接酶抑制剂的某些2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮衍生物。

US 2003/229065描述了作为转录调节剂用作抗感染试剂的某些2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮衍生物。

下列参考文献中描述了其它2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮衍生物，其通常未提及任何明确的药物效用：

Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York，NY，United States)(Translation ofKhimiya Geterotsiklichcskikh Socdincnii)(2004)，40(7)，949-955；

Journal of Heterocyclic Chemistry(2004)，41(2)，277-280；Rigas TehniskasUniversitates Zinatniskie Raksti，Serija 1：

Materialzinatne un Lietiska Kimija(2002)，4，84-88：Rigas Tehniskas UniversitatesZinatniskie Raksti，Serija 1：

Materialzinatne un Lietiska Kimija(2001)，(3)，24-27；

Journal of Heterocyclic Chemistry(2002)，39(1)，55-59；

THEOCHEM(1999)，489(1)，7-17；

Heterocyclic Communications(1996)，2(1)，47-50；

Alexandria Journal of Pharmaceutical Sciences(1993)，7(2)，137-9；

Journal of the Chinese Chemical Society(Taipei，Taiwan)(1993)，40(2)，189-94；

Journal of the Indian Chemical Society(1992)，69(9)，596-8；

Bulletin des Societes Chimiques Belges(1992)，101(9)，801-6；

Chemistry Express(1992)，7(2)，133-6；

Journal of the Indian Chemical Society(1990)，67(7)，609-10；

Acta Crystallographica，Section C：Crystal Structure Communications(1987)，C43(6)，1161-3；

Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1985)，33(9)，4057-62；

Journal of Heterocyclic Chemistry(1982)，19(2)，321-6；

JP 47029385；和

Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1972)，20(7)，1588-9。

本发明因此涉及式(I)化合物在制备用于在被HCV感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途，所述化合物是式(I)的苯并二氮杂

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是，氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者C_1-6烷基，该

C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、

C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R²是氢；

C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

C_3-7环烷基，该C_3-7环烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代，

C_3-7环烷基C_1-6烷基，该C_3-7环烷基C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

C_2-6链烯基，该C_2-6链烯基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

C_4-7环烯基，该C_4-7环烯基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

C_4-8环烯基C_1-6烷基，该C_4-8环烯基C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

芳基²；或者

Het²；

R⁶是氢；

任选被羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、Het-C_1-6烷基氨基羰基取代的C_1-6烷基；

-C(＝O)-C_1-7烷基，该C_1-7烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基和羧基；

-C(＝O)-C_2-6链烯基；

-C(＝O)-C_3-7环烷基，该C_3-7环烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

-C(＝O)-芳基；

-C(＝O)-Het；

-C(＝O)-NR^12aR^12b，

其中R^12a和R^12b各自独立地是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

-C(＝O)-OR^13a，

其中R¹³是氢、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、Het或者任选被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

-C(＝O)-C_1-6烷基氧基羰基C_1-6烷基；

-C(＝O)-Het-硫C_1-6烷基；或

-C(＝O)-Het-氧C_1-6烷基；或

R²和R⁶与下面亚式的式(I)中的插入基团一起

形成下式的环：

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基、Het、-OR^14a或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；任选被氨基、羟基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、芳基或Het取代的C_1-6烷氧基；芳氧基；Het-氧；羧基；C_1-6烷基羰基氧；C_1-6烷氧基羰基；芳基羰基；-NR^14aR^14b；或-C(＝O)-NR^14aR^14b；

其中R^14a和R^14b各自独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、单-或二C_1-6烷基氨基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

R⁵是氢；C_3-7环烷基；或者任选被下列基团取代的C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^15aR^15b、-C(＝O)R¹⁷、-NR^15aC(＝O)R¹⁷、-NR^15aSO_pR¹⁸、-SO_pR¹⁸、-SO_pNR^15aR^15b、-C(＝O)OR¹⁶或-NR^15aC(＝O)OR^16a

其中

p是0、1或2；

R^15a和R^15b独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R¹⁶是氢；C_2-6链烯基；C_3-7环烷基；Het；或者任选被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

R^16a是C_2-6链烯基；C_3-7环烷基；Het；或者任选被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

R¹⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；

R¹⁸是氢；多卤C_1-6烷基；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者任选被C_3-7环烷基、芳基或Het取代的C_1-6烷基；

作为基团或基团的部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或者1，2，3，4-四氢-萘基，每个基团可以任选独立地被以下基团取代：

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基(alkylenedioxy)、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、氰基C_1-6烷基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或者

(b)任选被一、二或三个上面(a)所定义的取代基取代的苯基-或萘基-烷氧基；或者

(c)任选被一、二或三个上面(a)所定义的取代基取代的苯基-或萘基-羰基氧；并且

作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的基团取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基，所述每个基团可以任选独立地被一、二或三个选自以下的基团取代：

(a)卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基-羰基-哌嗪基、吗啉；任选被卤素取代的苯基-萘基-烷氧基；任选被下列基团取代的苯基-或萘基-羰基氧：卤素、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或

(b)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是0或1，并且X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²⁰-、-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-NR²⁰-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-O-、-CO-NR²⁰-、-NR²⁰-CO-、-NR²⁰-SO₂-、-SO₂-NR²⁰-、-O-C_1-6烷二-、-O-CO-、-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-其中R²⁰是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、氧代基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或者Het²被式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团取代，其中n是0或1，并且X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²¹-、-NR²¹-C_1-6烷二基-、-NR²¹-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²¹-C_1-6烷二基-、-O-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-

其中R²¹是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物在制备用于在被HCV感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途，所述化合物是式(I)的苯并二氮杂

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R²是氢；

C_2-6链烯基，其任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

C_4-7环烯基，其任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

芳基²；或者

Het²；

R⁶是氢；

C_1-6烷基；

-C(＝O)-芳基；

-C(＝O)-Het；

-C(＝O)-NR^12aR^12b，

其中R^12a和R^12b各自独立地是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

-C(＝O)-OR^13a，

-C(＝O)-C_1-6烷基氧基羰基C_1-6烷基；

-C(＝O)-Het-硫C_1-6烷基；或者

-C(＝O)-Het-氧C_1-6烷基；或者

R²和R⁶与下面亚式的式(I)中的插入基团一起：

形成下式的环：

R^4a和R^4b独立地是氢、卤、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基羰基或-NR^14aR^14b；

其中R^14a和R^14b各自独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

R⁵是氢；C_3-7环烷基；或任选被下列基团取代的C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^15aR^15b、-C(＝O)R¹⁷、-NR^15aC(＝O)R¹⁷、-NR^15aSO_pR¹⁸、-SO_pR¹⁸、-SO_pNR^15aR^15b、-C(＝O)OR¹⁶或-NR^15aC(＝O)OR^16a

其中

p是0、1或2；

R^15a和R^15b各自独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R¹⁶是氢；C_2-6链烯基；C_3-7环烷基；Het；或任选被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

R¹⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；

R¹⁸是氢；多卤C_1-6烷基；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者任选被C_3-7环烷基，芳基或Het取代的C_1-6烷基；

作为基团或基团的部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基，所述每个基团可以任选独立地被以下基团取代：

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或者

(b)任选被一、二或三个上面(a)定义的取代基取代的苯基-或萘基-烷氧基；或

(c)任选被一、二或三个上面(a)定义的取代基取代的苯基-或萘基-羰基氧；并且

作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基，所述每个基团可以任选独立地被以下基团取代：

(c)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基-羰基-哌嗪基、吗啉基；任选被卤素取代的苯基-或萘基-烷氧基；任选被下列基团取代的苯基-或萘基-羰基氧：卤素、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或者

(d)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是0或1，并且X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²⁰-、-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-NR²⁰-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-O-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-

其中R²⁰是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、氧代基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或者Het²被式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het取代，其中n是0或1，并且

X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²¹-、-NR²¹-C_1-6烷二基-、-NR²¹-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²¹-C_1-6烷二基-、-O-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-

在另外的实施方案中，本发明涉及以下式(I)的新化合物本身，

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是氢、芳基、Het或C_1-6烷基；

R²是任选独立地被一个或两个选自卤和芳基的取代基取代的C_2-6链烯基；

芳基²；或

Het²；

R⁶是氢；

-C(＝O)-C_1-7烷基，该C_1-7烷基任选独立地被一、二或三个选自卤、芳基和氰基的取代基取代：

-C(＝O)-C_2-6链烯基；

-C(＝O)-芳基；

-C(＝O)-Het；

-C(＝O)-NR^12aR^12b，

其中R^12a和R^12b各自独立地是氢、芳基或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一个或两个选自芳基和Het的取代基取代；

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基、Het、-OR^14a、或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；任选被氨基、羟基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、芳基或Het取代的C_1-6烷氧基；芳氧基；Het-氧；羧基；C_1-6烷基羰基氧；C_1-6烷氧基羰基；-NR^14aR^14b；或-C(＝O)-NR^14aR^14b；

其中R^14a和R^14b各自独立地是氢；或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一个或两个选自单-或二C_1-6烷基氨基和Het的取代基取代；

R⁵是氢；或任选被芳基取代的C_1-6烷基；

作为基团或基团的部分的芳基是苯基和萘基，所述每个基团可以任选独立地被以下基团取代：

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、三氟甲基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、氰基C_1-6烷基、硝基、单-或二C_1-6烷基氨基；或者

(b)任选被一、二或三个上面(a)定义的取代基取代的苯基-烷氧基；作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基和氨基羰基；

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基或萘基，所述每个基团可以任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代：

(a)卤、C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧、羧基、硝基、单-或二C_1-6烷基氨基；或者

(b)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是1并且X是-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-SO₂-、-SO₂-NH-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-；

作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、芳基和硝基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物在制备用于在被HCV感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途，所述化合物是式(Ia)的酰化的苯并二氮杂

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是，氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R²是氢；

芳基²；或者

Het²；

R³是C_1-7烷基，其任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基或羧基取代；

-C(＝O)-C_2-6链烯基；

C_3-7环烷基，其任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者氰基、多卤C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基取代，

芳基；

Het；

-NR^12aR^12b、OR^13a；

其中R^12a和R^12b各自独立地是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R¹³是氢、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、Het、或者任选被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

C_1-6烷基氧基羰基C_1-6烷基；

Het-硫C_1-6烷基；或者

Het-氧C_1-6烷基；或者

R²和R³与下面亚式的式(I)中的插入基团一起：

形成下式的环：

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基、Het、-OR^14a、或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；任选被氨基、羟基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、芳基或Het取代的C_1-6烷氧基；芳氧基；Het-氧；羧基；C_1-6烷基羰基氧；C_1-6烷氧基羰基；芳基羰基；-NR^14aR^14b；或-C(＝O)-NR^14aR^14b；

R⁵是氢；C_3-7环烷基；或任选被下列取代的C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^15aR^15b、-C(＝O)R¹⁷、-NR^15aC(＝O)R¹⁷、-NR^15aSO_pR¹⁸、-SO_pR¹⁸、-SO_pNR^15aR^15b、-C(＝O)OR¹⁶或-NR^15aC(＝O)OR^16a

其中

p是0、1或2；

R¹⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；

作为基团或基团的部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，所述每个基团可以任选独立地被以下基团取代：

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、氰基C_1-6烷基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或者

(b)任选被一、二或三个上面(a)定义的取代基取代的苯基-或萘基-烷氧基；或者

作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，所述每个基团可以任选被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、任选被卤素取代的苯基-或萘基-烷氧基；单-或二-烷基氨基；C_1-6烷基羰基氧；硝基；多卤C_1-6烷氧基；任选被下列基团取代的苯基-或萘基-羰基氧：卤素、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、单或二烷基氨基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或者芳基²被式-(X)_n-芳基的-(X)_n-Het基团取代，其中n是0或1，并且

X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²⁰-、-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-NR²⁰-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-O-、-CO-NR²⁰-、-NR²⁰-CO-、-NR²⁰-SO₂-、-SO₂-NR²⁰-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-

作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或Het²被式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团取代，其中n是0或1，并且

X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²¹-、-NR²¹-C_1-6烷二基-、-NR²¹-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²¹-C_1-6烷二基-、-O-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-、-S-C_1-6烷二基-

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R²是氢；

芳基²；或者

Het²；

芳基；

Het；

-NR^12aR^12b、OR^13a；

C_1-6烷基氧基羰基C_1-6烷基；

Het-硫C_1-6烷基；或者

Het-氧C_1-6烷基；或者

R²和R³与下面亚式的式(I)中的插入基团一起：

形成下式的环：

其中

p是0、1或2；

R^15a和R^15b各自独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R¹⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或者

作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，所述每个基团可以任选被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、任选被卤素取代的苯基-或萘基-烷氧基；单-或二-烷基氨基；任选被下列基团取代的苯基-或萘基-羰基氧：卤素、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、单或二烷基氨基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或者芳基²被式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团取代，其中n是0或1，并且

X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²⁰-、-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-NR²⁰-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-O-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-

在进一步的实施方案中，本发明涉及下面式(Ia)的新化合物本身，

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是氢、芳基、Het或C_1-6烷基；

芳基²；或者

Het²；

R³是任选独立地被一、二或三个选自卤、芳基和氰基的取代基取代的C_1-7烷基；

C_2-6链烯基；

芳基；

Het；

-NR^12aR^12b，

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基、Het、-OR^14a或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；任选被氨基、羟基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、芳基或Het取代的C_1-6烷氧基；芳氧基；Het-氧；羧基；C_1-6烷基羰基氧；C_1-6烷氧基羰基；-NR^14aR^14b；或-C(＝O)-NR^14aR^14b；

R⁵是氢；或任选被芳基取代的C_1-6烷基；

作为基团或基团的部分的芳基是苯基或萘基，所述每个基团可以任选独立地被以下基团取代：

(c)卤、C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧、多卤C_1-6烷氧基、硝基、单-或二C_1-6烷基氨基；或者

(d)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是1，并且X是-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-SO₂-、-SO₂-NH-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-；

在另一实施方案中，本发明涉及下面式(Ia)的新化合物本身，即下表中所提到的化合物Nos.101、128、129、131、132、134、210、223和224，及其盐、立体异构型和外消旋混合物。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物在制备用于在被HCV感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途，所述化合物是式(Ib)的苯并二氮杂

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代；

R²是氢；

芳基²；或者

Het²；

R³是氢；或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选被羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基或Het-C_1-6烷基氨基羰基取代；

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；羧基；C_1-6烷氧基羰基；芳基羰基；或-NR^14aR^14b；

其中

p是O、1或2；

R¹⁶是氢；C_2-6链烯基；C_3-7环烷基；Het；或者被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

R¹⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或者

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，所述每个基团可以任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代：

(e)卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或

(f)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是0或1，并且X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²⁰-、-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-NR²⁰-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-O-、-CO-NR²⁰-、-SO₂-NR²⁰-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-

其中R²⁰是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：

卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、氧代基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或者Het²被式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团取代，其中n是0或1，并且

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R²是氢；

C_3-7环烷基，其任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基和Het；或者被氰基、多卤C_1-6烷氧基或C_3-7环烷基取代，

芳基²；或者

Het²；

R³是氢或C_1-6烷基；

其中

p是0、1或2；

R^16a是C_2-6链烯基；C_3-7环烷基；Het；或任选被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

R¹⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，所述每个基团可以任选独立地被以下基团取代：

(g)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或

(h)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是0或1，并且X is-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²⁰-、-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-NR²⁰-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-O-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-其中R²⁰是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

在另一实施方案中，本发明涉及下面式(Ib)的新化合物本身，

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是，氢、芳基或C_1-6烷基；

芳基²；或

Het²；

R³是氢；

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；羧基；或-NR^14aR^14b；

其中R^14a和R^14b各自独立地是氢；或C_1-6烷基；

R⁵是氢；

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤和C_1-6烷氧基；或者

(b)任选被一、二或三个上面(a)定义的取代基取代的苯基-烷氧基；作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合；

a)卤、羟基、多卤-C_1-6烷氧基、羧基、硝基；或者

b)式-(X)_n-芳基的基团，其中n是1，并且

X是-O-、-CO-NH-、-SO₂-NH-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-；作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个卤取代。

在另一实施方案中，本发明涉及下面式(Ib)的新化合物本身，即下表中提到的化合物Nos.94、95、96、97、98、124、154、156、157、158和159，及其盐、立体异构型和外消旋混合物。

作为基团或基团的部分的术语“C_1-6烷基”定义具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、戊基、2-甲基丁基、己基、3-甲基戊基等。

作为基团或基团的部分的术语“C_1-7烷基”定义具有1-7个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、戊基、2-甲基丁基、己基、3-甲基戊基、庚基等。

术语“C_1-6烷氧基”是指其中C_1-6烷基如上文所定义的C_1-6烷基氧基。

作为基团或基团的部分的术语“C_3-7环烷基”定义具有3-7个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

作为基团或基团的部分的术语“C_2-6链烯基”定义具有至少一个双键和2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、1-甲基-戊-2-烯基等。优选的是具有一个双键的C_2-6链烯基。

作为基团或基团的部分的术语“C_4-8环烯基”定义具有至少一个双键和4-8个碳原子的环状烃基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或庚烯基等，并且包括所述环上的烷基取代，例如2，2-二甲基-3-甲基-环戊-3-烯基。优选的是具有一个双键的C_4-8环烯基。

作为基团或基团的部分的术语“C_1-6烷二基”定义具有1-6个碳原子的二价直链和支链烃基，例如甲二基、1，2-乙二基或1，1-乙二基、1，3-丙二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、1，3-戊二基、1，5-戊二基、1，4-己二基、1，6-己二基等。

术语“卤”是指氟、氯、溴或碘。

如前述和下文中所用，作为基团或基团的部分的术语“多卤C_1-6烷基”被定义为单-或多卤取代的C_1-6烷基，例如1，1，1-三氟乙基、1，1-二氟-乙基、在下文中提及的多卤甲基等。优选的多卤C_1-6烷基的亚组是多卤甲基，其中作为基团或基团的部分的后者被定义为单-或多卤取代的甲基，尤其是被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。在一个以上卤素原子附着到多卤甲基或多卤C_1-4烷基定义内的烷基的情况下，所述卤素原子可以相同或不同。

还应当指出的是，除非另外指示，在定义中所用的任何分子部分上的所述基团位置，除非另外指示，可以是所述部分上的任何位置，只要其是化学稳定的。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。

当任何变量(例如卤素或C_1-4烷基)在任何构分中出现一次以上时，各自定义是独立的。

本发明化合物的N-氧化物形式，意指包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的任何一种本发明化合物。

对于治疗用途，本发明化合物的盐是其中抗衡离子是药学或生理学上可接受的那些盐。然而，具有药学上不可接受的抗衡离子的盐也可以例如在式(I)的可药用化合物的制备或纯化中找到用途。所有的盐，无论是可药用的还是不可药用的，都包括在本发明的范围之内。

本发明化合物能够形成的可药用或生理学可耐受的加成盐形式可以使用适宜的酸来方便地制备，所述酸例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、苯甲酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。

相反地，可以通过用适宜的碱处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。

通过用适宜的有机和无机碱处理，也可以将含有酸性质子的式(I)化合物转化为其无毒性的金属或胺加成碱盐形式。适宜的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐，例如二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。或者，当羧基部分存在于式(I)化合物上时，也可以将本发明化合物作为与药学可接受的阳离子形成的盐来提供。

相反地，通过用适宜的酸处理，可以将所述碱加成盐形式转化为游离酸形式。

术语“盐”也包括本发明化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例是例如水合物、醇化物等。

在式(I)的任何取代基含有手性中心的情况下，正如一些的确这样，式(I)化合物包括其所有立体异构型，包括分离的立体异构体及这些立体异构型的混合物。

术语本发明的化合物的立体化学异构型，如上文所用，定义本发明的化合物可能拥有的，由相同的原子以相同的键顺序键合但具有不同的三维结构且不可互换的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学名称包含所述化合物可拥有的所有可能的立体化学异构型的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有的非对映体和/或对映体。本发明的化合物的所有立体化学异构型，不管是呈纯型或为彼此混合物形式，均预期包含于本发明范围之中。

在此提及的化合物的纯的立体异构型指基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它的对映异构型或非对映异构型的异构体。特别是，术语“立体异构纯”指具有立体异构性过量为至少80％(即最少90％的一种异构体和最多10％的其他可能的异构体)至最高达立体异构性过量为100％(即100％的一种异构体物且不含其他异构体)的化合物或中间体，更特定化合物或中间体具有立体异构性过量为90％至最高达100％，进一步特定为具有立体异构性过量为94％至最高达100％且最特定为具有立体异构性过量为97％至最高达100％。应当以相同的方式理解术语“对映异构性纯”与“非对映异构性纯”，但分别以正被研究的混合物中的对映异构性过量、非对映异构性过量来考虑。

本发明的化合物的纯立体异构型可应用本领域中已知的程序取得。例如对映体可通过其与光学活性的酸或碱形成的非对映异构性盐的选择性结晶彼此分开。其实施例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过层析技术，使用手性固定相进行分离。所述的纯立体化学异构型也可衍生自相应的适当的原材料的纯立体化学异构型，前提是该反应立体有择地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，将通过立体有择的制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地应用对映异构纯的原材料。

式(I)的非对映异构外消旋体可单独地通过常规方法来获得。可以有利地应用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶法与层析，例如柱层析。

本发明化合物还可以以其互变异构型存在。虽然这些形式在上述式中没有明确指出，但也包括在本发明范围内。例如，在Het的定义中，例如1，2，4-噁二唑可以在5-位被羟基取代，因此与其各自的互变异构型保持平衡，如下所示。

贯穿本文中使用的术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，从而使得所得的这种衍生物在体内的生物转化产物是如在式(I)的化合物中定义的活性药物。一般性地描述前药的Goodman和Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8^th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)所著的参考文献在此引用作为参考。本发明化合物的前药是通过以这样的方式修饰化合物中存在的官能团而制得的，从而修饰通过常规处理或在体内裂解转化为母体化合物。例如，包含巯基的取代基可以和载体偶联，所述载体使化合物成为生物学上无活性的，直至被内源性酶除去，或者例如由受试者内靶向特定受体或位置的酶将其除去。

前药的特征在于极佳的水溶解性、增加的生体利用度和在体内容易被代谢成活性抑制剂。

本发明还预期包含出现于本发明的化合物上的原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。经由一般性而非限制的实施例，氢的同位素包括氚与氘。碳的同位素包括C-13与C-14。

每当在下文使用时，术语“式(I)化合物”或类似术语意指包括通式(I)、(Ia)、(Ib)化合物，其N-氧化物、盐、立体异构型、外消旋混合物、前药和酯。本发明化合物有意义的亚组或其任何亚组是N-氧化物、盐及其所有的立体异构型。

式(I)化合物的实例包括其中芳基或芳基²基团是被下列基团取代的苯基或萘基的式(I)化合物：卤素；烷氧基；任选被卤取代的苯基-或萘基-氧；单-或二C_1-6烷基氨基；硝基；羟基；或者任选被卤取代的苯基-或萘基-羰基氧。特别优选的取代基包括卤例如氟、氯、溴；烷氧基例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基或正戊氧基；和单-或二C_1-6烷基氨基例如二甲基氨基或二乙基氨基。

式(I)化合物的实例包括其中Het或Het²是含有1、2或3个优选1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6员杂环的式(I)化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基(thiazinolyl)、异噻嗪基(isothiazinolyl)、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基等。这样的Het或Het²基团可以任选被卤素、C_1-6烷基、硝基或任选被卤取代的芳基取代。在式(Ib)化合物中，这样的杂环基团可以任选与一个或两个苯环缩合以形成例如咔唑基、吲哚基或色烯基(cromenyl)。

可以任选被一、二或三个取代基取代的上述基团通常优选为未取代或被一个或两个取代基取代。

本发明另外的实施方案包括式(I)化合物或其任何亚组，其中R^1a和R^1b中至少一个是氢、卤、C_1-6烷基、芳基或Het。在优选的实施方案中，R^1a和R^1b都是甲基。在另一优选的实施方案中，R^1a是氢并且R^1b是被一个或两个选自C_1-6烷氧基和苯基C_1-6烷氧基的取代基取代的芳基。尤其是，R^1a是氢并且R^1b是被一个或两个选自下列的取代基取代的苯基：甲氧基、乙氧基和苯基甲氧基。

本发明另外的实施方案包括式(I)化合物或其任何亚组，其中R²是氢；任选被芳基或卤取代的C_2-6链烯基；C_4-8环烯基C_1-6烷基；芳基²；或Het²。在优选的实施方案中，R²是被一个或两个选自下列的取代基取代的芳基²：卤、C_1-6烷氧基和-(X)_n-芳基，其中n是1并且X是-O-C_1-6烷二基。尤其是，R²是被两个选自下列的取代基取代的苯基：卤、甲氧基、1-甲基-丙氧基和-(X)_n-苯基，其中n是1并且X是-O-甲二基。在另一优选的实施方案中，R²是被芳基和卤取代的C_2-6链烯基，尤其是被卤和苯基取代的乙烯基。

本发明另外的实施方案包括式(Ia)化合物或其任何亚组，其中R³是任选被卤、芳基或羧基取代的C_1-7烷基；C_3-7环烷基；芳基；Het；Het-硫C_1-6烷基；或者-NR^12aR^12b。在式(Ia)化合物或其任何亚组的优选的实施方案中，R³是C_1-6烷基或多卤C_1-6烷基，尤其是甲基、戊基或三氟甲基。

本发明另外的实施方案包括式(Ib)化合物或其任何亚组，其中R³是氢。在式(Ib)化合物或其任何亚组的优选的实施方案中，R³是氢或C_1-6烷基，尤其是丙基。

本发明另外的实施方案包括式(Ia)化合物或其任何亚组，其中R^4a和R^4b中的至少一个是氢或芳基羰基。

本发明另外的实施方案包括式(Ib)化合物或其任何亚组，其中R^4a和R^4b中的至少一个是氢、卤、C_1-6烷基或芳基羰基。在优选的实施方案中，R^4a和R^4b都是氢。

本发明另外的实施方案包括式(I)化合物或其任何亚组，其中R⁵是氢。

本发明另外的实施方案包括式(Ia)化合物或其任何亚组，其中R^1a和R^1b中的至少一个是氢、氯；甲基；任选被下列基团取代的苯基：卤、C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基)、硝基或单-或二-C_1-6烷基氨基；或者R^1a和R^1b中的至少一个是呋喃基或噻吩基。

本发明另外的实施方案包括式(Ib)化合物或其任何亚组，其中R^1a和R^1b中的至少一个是氢、氯；甲基；任选被下列基团取代的苯基：卤、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基)、硝基、单-或二-C_1-6烷基氨基或苄氧基；或者R^1a和R^1b中的至少一个是呋喃基或噻吩基。

本发明另外的实施方案包括式(Ia)化合物或其任何亚组，其中R^1a和R^1b都是氢。

本发明另外的实施方案包括式(Ib)化合物或其任何亚组，其中R^1a和R^1b都是氢或都是甲基。

本发明另外的实施方案包括式(Ia)化合物或其任何亚组，其中R²是氢、任选被下列基团取代的苯基：卤、C_1-6烷基、多卤-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、亚烷基二氧基、硝基、羟基、单-或二C_1-6烷基氨基或任选被卤(例如氟)取代的苄氧基，或者R²是任选被苯甲酰基氧基取代的苯基，该苯甲酰基氧基任选被卤(例如氯)取代，或者R²是任选被下列基团取代的呋喃基、噻吩基或吡咯基：卤、C_1-6烷基、硝基，或者R²是C_2-6链烯基，所述C_2-6链烯基任选被芳基尤其苯基取代，或者被芳基尤其是苯基和卤素尤其是溴取代；或者R²是任选在环戊烯基环上被C_1-6烷基例如甲基取代的环戊烯基甲基，尤其是被例如1、2或3个甲基尤其是2，2，3-三甲基取代的环戊-3-烯基。

本发明另外的实施方案包括式(Ib)化合物或其任何亚组，其中R²是氢、任选被下列基团取代的苯基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、亚烷基二氧基、硝基、羟基、单-或二-C_1-6烷基氨基或被卤(例如氟)取代的苄氧基，或者R²是各自任选被苯甲酰基氧基取代的苯基或萘基，该苯甲酰基氧基任选被卤(例如氯)取代，或者R²是各自任选被C_1-6烷基取代的吡啶基、噻吩基、咔唑基、吲哚基或色烯基；或者R²是C_2-6链烯基，所述C_2-6链烯基任选被芳基尤其是苯基取代，或者被芳基尤其是苯基和卤素尤其是溴取代。

本发明另外的实施方案包括式(Ia)化合物或其任何亚组，其中R³是甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基、戊基、庚基；多卤甲基；环丙基；任选被卤例如氟或者被羧基取代的苯基；任选被卤例如氟取代的苄基；或者R³芳基氨基例如二氯苯基氨基；或者任选被C_1-6烷氧基例如甲氧基取代的苯并噻唑基硫-烷基(例如-甲基)。

本发明另外的实施方案包括式(I)化合物或其任何亚组，其中R^4a和R^4b中的至少一个是氢，例如其中R^4a和R^4b都是氢。

本发明另外的实施方案包括含有多个下列基团的一个的式(Ia)化合物或其任何亚组：

R^1a和R^1b都是甲基；

R²是2，4-二氯苯基、3-甲氧基-4-苄氧基-苯基或1-溴-2-苯基乙烯基；

R³是甲基、苯基、三氟甲基或环丙基；

R^4a和R^4b都是氢；并且

R⁵是氢。

本发明另外的实施方案包括含有多个下列基团的一个的式(Ib)化合物或其任何亚组：

R^1a和R^1b都是甲基，或者R^1a和R^1b中的一个是氢，而另一个是苯基，所述苯基被一个或两个C_1-6烷氧基取代基取代或者被苄氧基取代基取代；

R²是苯基，所述苯基被一个或两个卤或C_1-6烷氧基取代基取代，或者被硝基或苄氧基取代基取代；

R³是氢；

R^4a和R^4b都是氢，或者R^4a和R^4b中的一个是氢，而另一个是苯甲酰基；并且

R⁵是氢。

本发明具体的式(Ia)化合物的实例包括下表中所示的化合物Nos.35、38、42、45、48、51、53和193及其盐、立体异构型和外消旋混合物。

本发明具体的式(Ib)化合物的实例包括下表中所示的化合物Nos.78、97、108、116、156和157及其盐、立体异构型和外消旋混合物。

药理学

由于它们具有良好的抗病毒性质，如从实施例中可明显看出的，本发明的化合物可用于治疗被HCV感染的个体以及预防这些个体受感染。通常，本发明化合物可用于治疗感染了黄病毒的温血动物。能够使用本发明化合物预防或治疗的状况，特别是与HCV和其他致病性黄病毒相关的状况，例如是黄热病、登革热(类型1-4)、圣路易脑炎、日本脑炎、墨累山谷脑炎、西尼罗病毒和孔哲病毒(Kunjin virus)。与HCV相关的状况包括进行性肝纤维化、导致肝硬变的炎症和坏死、末期肝病和HCC；且关于其他致病性黄病毒，所述状况包括黄热病、登革热、出血性发热和脑炎。

因此，本发明化合物或其任意亚组可用作对抗上述状况的药物。所述作为药物的用途或者治疗方法包括对HCV-感染的受试者全身施用有效量，以抗击与HCV和其他致病性黄病毒相关的状况。因此，本发明化合物可以用来制备用于治疗与HCV和其他致病性黄病毒相关的状况的药物。

在一个实施方案中，本发明涉及本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组在制备治疗或抗击哺乳动物中与HCV感染相关的感染或疾病的药物中的用途。本发明还涉及一种治疗黄病毒感染特别是HCV感染或与黄病毒感染相关的疾病的方法，该方法包括对有治疗需要的哺乳动物施用有效量的本文所定义的式(I)化合物或其亚组。

在另一实施方案中，本发明涉及本文定义的式(I)或其任何亚组在制备用于在被黄病毒尤其是HCV感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明涉及本文定义的式(I)或其任何亚组在制备用于在被黄病毒感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途，其中所述HCV在其复制中被抑制。

在另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本文定义的式(I)的新化合物和可药用载体。在本上下文中，治疗有效量是在感染的受试者或具有被感染的危险的受试者中，足以提供预防作用、以稳定或减少病毒感染且尤其是HCV病毒感染的量。在还另一方面，本发明涉及制备本文定义的药物组合物的方法，该方法包括将可药用载体与治疗有效量的本文定义的所述式(I)化合物密切混合在一起。

因此，可以将本发明化合物配制成适用于施用目的的各种药物形式。作为适宜的组合物，可以列举通常用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明药物组合物，将有效量的特定化合物(任选以加成盐形式或金属络合物形式)作为活性成分与可药用载体密切混合在一起，所述载体可以依赖于施用所需制剂的形式而采取多种不同的形式。这些药物组合物需要适合于特别是经口、直肠、经皮或通过肠胃外注射施用的单位剂型。例如，在制备经口剂型的组合物中，可以使用任选通常的药物介质，例如，在经口液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况下，使用水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于施用，所以片剂和胶囊代表最有利的经口单位剂型，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，虽然可以包括例如有助于溶解性的其它成分，但载体将通常至少大部分包括无菌水。例如，可以制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在所述情况下可采用适宜的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，所述固体制剂预期在临使用之前转变为液体形式制剂。在适合于经皮施用的组合物中，载体任选包括穿透增强剂和/或适宜的湿润剂，任选以较小的比例的适宜的任何性质的添加剂组合，所述添加剂不会对皮肤引入显著的有害作用。

借助于本领域中用于经由经口吸入或吹入施用的方法和制剂，也可以将本发明化合物经由经口吸入和吹入施用。因此，一般情况下，可以采用溶液、悬浮液或干燥粉末的形式将本发明化合物施用于肺，而溶液是优选的。开发的用于经由经口吸入或吹入递送溶液、悬浮液或干燥粉末的任何系统对于本发明化合物的施用是适宜的。

因此，本发明还提供适合于经由口吸入或吹入施用的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物和可药用载体。优选地，经由吸入雾化或气溶胶化剂量的溶液施用本发明化合物。

以易于施用和剂量一致的单位剂型配制上述药物组合物是特别有利的。本文使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散的单位，每单位含有预先确定量的经计算产生所需治疗效果的活性成分，其和所需的可药用载体组合。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕和包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉末包、薄片(wafer)、注射液或悬浮液等，及其分开的相联成组(multiple)。

本发明化合物的剂量将取决于许多因素，所述因素在患者之间是不同的。然而，据信一般情况下，日经口剂量将利用0.001-100mg/kg总体重，优选0.01-50mg/kg而更优选约0.01mg/kg-10mg/kg。剂量方案将依赖于被治疗的状况和从业者的判断加以变化。

应当注意，本发明化合物可以作为个别活性成分或者作为所述式的几个实施方案的混合物施用。另外，本发明化合物可以作为单一治疗剂或者与其它治疗剂联合使用。

同样，可以将以前已知的抗-HCV化合物例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化的干扰素-α和/或利巴韦林与本发明化合物的组合用作联合治疗中的药物。术语“联合治疗”涉及必须包含下述成分的产物：(a)本发明化合物，和(b)任选的其他抗-HCV化合物，其作为联合制剂同时、分别或依次用于治疗HCV感染，特别是用于治疗1型HCV的感染。因此，为了抗击或治疗HCV感染，可以将本发明化合物与例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化的干扰素-α和/或利巴韦林以及基于靶向HCV表位的抗体、小干扰RNA(Si RNA)、核酶、DNA核酶、反义RNA、小分子拮抗剂(针对例如NS3蛋白酶、NS3解旋酶与NS5B聚合酶)的疗法组合共施用。

因此，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其任何亚组在制备用于在被HCV病毒感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的应用，其中所述药物是在联合治疗中使用的，所述联合治疗优选包含式(I)化合物和(聚乙二醇化的)IFN-α和/或利巴韦林。

制备

本发明化合物是可以商业买到的，或者可以按照常规程序例如在上文确定的专利和参考文献中描述的程序，或者按照下文描述的合成途径来制备。

其中R⁵是氢、由下面的式(Ia’)和(Ib’)表示的式(Ia)和(Ib)化合物，可以按照下面方案1中所示合成途径来制备：

方案1

步骤(a)：使式(II)环己烷-1，3-二酮与式(III)邻-苯二胺反应，以产生式(IV)加合物；该反应通常在有机溶剂例如甲苯中，例如在回流下进行。

步骤(b)：使式(IV)加合物与式(V)醛例如在以下条件下反应约5小时：在无水有机溶剂例如乙醇中，在酸性条件下例如在乙酸存在下，有利地在高温下，例如在40℃-130℃，优选在75℃。

步骤(c)：使式(Ib’)化合物与式(VI)酰化剂即R³-C(＝O)-LG(其中LG代表离去基团)反应；所述酰化剂的实例包括酰卤例如酰氯和酰基酐，酰化反应是在碱性有机溶剂例如吡啶中，例如在温度-20℃至50℃优选约0℃进行的。

对于其中R⁵不是氢的式(Ia’)化合物，可以通过使相应的式(Ia’)化合物(其中R⁵是氢)与式R^5a-LG¹化合物(其中R^5a除不是氢外如对于R⁵所定义并且LG¹是离去基团例如卤素原子)反应来制备，反应通常是在碱例如氢化钠存在下，并且在适宜的有机溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行的。

对于其中R³是C_1-6烷基的式(Ib)化合物，可以由其中R³是氢的相应的式(Ib)化合物，通过用烷基化剂例如C_1-6烷基卤化物例如碘化物处理来制备，反应通常在碱例如碳酸钾存在下，在适宜的溶剂例如丙酮中，方便地在室温进行。

其中R⁵不是氢的式(I)化合物可以这样来制备：使其中R⁵是氢的相应的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，与其中R^5a除不是氢外如对于R⁵所定义并且LG¹是离去基团例如卤素原子的式R^5a-LG¹化合物进行反应，反应通常在碱例如氢化钠存在下，在适宜的有机溶剂例如四氢呋喃和二甲基甲酰胺中进行。

式(II)的原材料是可以商业买到的，或者可以按照常规程序来制备。例如由下式(IIa)表示的其中R^1b是H的式(II)化合物，可以按照方案2中所示合成途径来制备：

方案2

步骤a)：使式(VII)醛与丙酮在碱例如氢氧化钠水溶液存在下进行反应，以产生式(VIII)的酮；

步骤b)：通过在碱例如叔丁醇钾存在下，在适宜的溶剂例如乙醇中，与丙二酸二乙酯反应，将式(VIII)酮环化为相应的式(IIa)环己烷-1，3-二酮。

其它式(II)的原材料是可以商业买到的，例如其中R^1a和R^1b都是甲基的式(II)普遍地是在双甲酮的名称下可得到的。

或者，式(II)化合物可以按照下面方案3，通过与丙二酸二乙酯缩合，由式(IX)的α链烯酮制得：

方案3

因此，式(IX)酮可以与一当量或过量丙二酸二乙酯，任选在溶剂例如乙醇或异丙醇存在下，进行反应。

本发明还包括式(IV)和(Ib’)的新化合物，例如在式(Ia)化合物的制备中用作中间体。本发明还包括式(IV)的新化合物，例如在式(Ib)的化合物的制备中用作中间体。

实施例

以下实施例意图说明，而不是限制，本发明。

在实施例中制备的一些化合物已经在在一种下列的仪器上通过LC/MS进行了分析。

·LCT：方法XterragradPOS@V1002V1003.olp

正模式的电喷射离子化，从100至900amu的扫描模式

Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/分钟。采用两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)来运行以下梯度：100％A保持3分钟，经由5分钟达到100％B，100％B保持6分钟，经由3分钟达到100％A，并且再次用100％A平衡3分钟)。

·ZQ：方法Xterra_15cm@V2001V2001.olp

正和负(脉冲)模式的电喷射离子化，从100至1000amu的扫描

Xterra RP C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/分钟。采用两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)来运行以下梯度条件：100％A保持3分钟，经由5分钟达到100％B，100％B保持6分钟，经由3分钟达到100％A，并且再次用100％A平衡3分钟)。

在实施例中使用下列缩写：

(M+H)⁺：分子离子；：埃(10^-10m)；Ac₂O：乙酸酐；AcOH：乙酸；Et₂O：乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；i-Pr₂O：二异丙醚；M：摩尔浓度，即mol·L^-1；m/z：质荷比；MeOH：甲醇；N：当量；TLC：薄层层析；DIPE：二异丙醚；THF：四氢呋喃；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：二甲基甲酰胺；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑；DMA：N，N-二甲基苯胺。

实施例1：

10-乙酰基-3-(2-苄氧基苯基)-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.186非对映体A

步骤A

将2-苄氧基苯甲醛(30g，141.3mmol)(中间体(1-1))在80mL丙酮和500mL NaOH 5％水溶液的混合物中搅拌1周。滤出白色沉淀，用水彻底洗涤并干燥，从而获得35.2克(98.9％)中间体(1-2)：m/z＝253(M+H)⁺。

步骤B

把叔丁醇钾(2.22g，19.8mmol)和丙二酸二乙酯(3.01mL，19.8mmol)加到50mL EtOH(在3分子筛上干燥的)中。向该混合物中，加入中间体(1-2)(5g，19.8mmol)和另外10mL无水EtOH。该反应混合物回流过夜。将EtOH蒸发，并把残余物在100mL 2M NaOH中回流2小时。该溶液在冰浴中冷却，加入100mL 5M H₂SO₄，并将该混合物回流4小时。形成两个层，并从油层中倾析水层。在冷却至室温后油固化，并将其用Et₂O萃取。将Et₂O层干燥(Na₂SO₄)并蒸发，以获得4.21g(72.2％)中间体(1-3)：m/z＝295(M+H)⁺。

步骤C

将中间体(1-3)(3.47g，11.78mmol)和邻苯二胺(1.27g，11.74mmol)在100mL无水甲苯中的混合物在迪安-斯达克装置中反应过夜。把反应冷却至室温，并将甲苯蒸发。将残余物在i-Pr₂O中搅拌并滤出，以获得4.26g(77.6％)中间体(1-4)。

步骤D

将中间体(1-4)(200mg，0.520mmol)和2，4-二氯苯甲醛(91mg，0.520mmol)溶于10mL无水EtOH和1mL AcOH中的溶液在75℃加热5小时。将溶剂蒸发。把残余物溶解在EtOAc中并与饱和NaHCO₃水溶液搅拌一起1.5小时，并干燥(Na₂SO₄)。获得了两个非对映体，并通过硅胶(silica)急骤柱层析纯化(梯度洗脱从庚烷/EtOAc 4∶1-2∶1)，以获得中间体(1-5)非对映体A，(得率：118mg，41.1％)：m/z＝542(M+H)⁺，和中间体(1-5)非对映体B(得率：57mg，20.2％)：m/z＝542(M+H)⁺。

步骤E

把乙酸酐(211μL)于0℃加到中间体(1-5)非对映体A(52mg，0.096mmo1)溶于吡啶(3mL)中的溶液内。将混合物在0℃搅拌3天。然后把水加到反应混合物中，且将固体滤出并用水洗涤。通过制备型TLC纯化(梯度EtOAc/庚烷2∶1-3∶1；继之CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)，获得了41mg(73.2％)最终化合物No.186：m/z＝583(M+H)⁺。

实施例2：

-1-酮化合物No.187非对映体B

按照实施例1中描述的程序，由中间体(1-5)非对映体B(52mg，0.096mmol)制得本标题产物。

实施例3

10-乙酰基-3，11-双-(2-苄氧基苯基)-11-(3-苄氧基苯基)-2，3，4，5，10，11，-六氢 -二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.189非对映体A

按照实施例1中描述的程序，由中间体(1-4)(300mg，0.780mmol)和3-苄氧基苯甲醛(199mg，0.938mmol)制得本标题产物。

实施例4

10-乙酰基-3，11-双-(2-苄氧基苯基)-11-(3-苄氧基苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢 -二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物190非对映体B.

按照实施例1中描述的方法，由中间体(1-4)和3-苄氧基苯甲醛制得本标题产物。

实施例5

10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.38和对映A化合物No.36和对映体 B化合物No.35

步骤A

将双甲酮(中间体(5-1))，5.0g，35.67mmol)和邻-苯二胺(3.86g，35.69mmol)溶于150mL无水甲苯中的溶液在迪安-斯达克收集器中回流过夜。24小时后，将溶剂蒸发，以获得中间体(5-2)，为橙色泡沫状物，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。

步骤B

把中间体(5-2)(35.7mmol)和2，4-二氯苯甲醛(6.24g，35.65mmol)溶解在100mL无水EtOH和10mL AcOH混合物中的溶液在75℃加热过夜。把反应混合物冷却至室温，并将溶剂蒸发。把残余物溶解在EtOAc中，并与饱和NaHCO₃水溶液一起搅拌1.5小时。然后，在分液漏斗中除去水层，并将有机层滤出，将滤液用EtOAc洗涤两次。将有机层干燥(Na₂SO₄)、蒸发并将残余物在高真空下干燥，获得了9.45g(68.4％)中间体(5-3)：m/z＝387(M+H)⁺。

步骤C

把中间体(5-3)(1.0g，2.582mmol)溶解在25mL吡啶中，冷却至0℃，并加入1mL乙酸酐。允许温度升高至室温。12小时后，将反应混合物冷却至0℃，并加入另外的1mL乙酸酐。12小时后，将反应混合物滤出，用水洗涤，并在高真空下于40℃干燥过夜。然后，将该材料在0.5N KHSO₄中搅拌1小时，并用CH₂Cl₂萃取。将有机层用0.5N KHSO₄洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。最后将产物在i-Pr₂O中超声处理，滤出并干燥，以获得834mg(75.2％)化合物No.38，为化合物No.36对映体A和化合物No.35对映体B的混合物。

步骤D：分离化合物No.36对映体A和化合物No.35对映体B.

将上述混合物中得到的化合物No.36对映体A和化合物No.35对映体B通过手性HPLC，使用配备以Daicel AD-H 4.6x250mm柱的BergerMinigram SFC、Knauer K2501 UV检测器装置进行分离。流动相是80％CO₂/20％MeOH，流速5mL/分钟，且压力100巴。检测是在220nm进行的。进行几次5mg/mL溶液的100微升注射。化合物No.36对映体A或“前对映体”是首先从柱上洗脱的对映体，之后是化合物No.35对映体B或“后对映体”，其是第二个从柱上洗脱的对映体：m/z＝430(M+H)⁺。

实施例6：

10-乙酰基-11-(1-溴-2-苯基乙烯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物No 274.

按照实施例5中描述的程序，由中间体(5-2)和2-溴-3-苯基丙烯醛制得本标题化合物。m/z＝466(M+H)⁺.

实施例7

10-乙酰基-11-(1-氯-2-苯基乙烯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.273

按照实施例5中描述的程序，由中间体(5-2)和2-氯-3-苯基-丙烯醛制得本标题化合物，m/z＝421(M+H)⁺。

实施例8

10-乙酰基-3，3-二甲基-11-[3-(4-氯苯甲酰基氧)苯基]-2，3，4，5，10，11-六氢- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.101

按照实施例5中描述的程序，由中间体(5-2)和3-[(4-氯苯甲酰基)氧]苯甲醛制得本标题化合物：m/z＝515(M+H)⁺。

实施例9

10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3，7，8-四甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.308.

按照实施例5中描述的程序，由4，5-二甲基-邻-苯二胺和2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物m/z＝457(M+H)⁺。

实施例10

10-乙酰基-3-(2-苄氧基苯基)-11-[3-(4-氯苯甲酰基氧)苯基]-2，3，4，5，10，11- 六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.192非对映体A

按照实施例1中描述的程序，由中间体(1-4)和3-[(4-氯苯甲酰基)氧]苯甲醛制得本标题化合物：m/z＝669(M+H)+。

实施例11

-1-酮-化合物No.191非对映体B

按照实施例2中描述的程序，由中间体(1-4)和3-[(4-氯苯甲酰基)氧]-苯甲醛制得本标题化合物m/z＝669(M+H)⁺.

实施例12

10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.291.

按照实施例5中描述的程序，由环己烷-1，3-二烷酮(dianone)、邻-苯二胺和2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物：m/z＝401(M+H)⁺。

实施例13：

10-乙酰基-7，8-二氯-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物No.307.

按照实施例5中描述的程序，由4，5-二氯-邻-苯二胺和2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物m/z＝497(M+H)⁺。

实施例14：3，3-二甲基-11-(4-羟基苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物No.440.

按照对于11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和4-羟基苯甲醛制得本标题化合物：m/z＝335(M+H)⁺。

实施例15：11-(4-乙酰氧基苯基)-10-乙酰基-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.1001.

把Ac₂O(5mL)于0℃加到3，3-二甲基-11-(4-羟基苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮440溶于吡啶(50mL)中的溶液内。7天后，用水(250mL)猝灭该反应混合物。然后将固体滤出并用水洗涤。相继把固体再溶解在CH₂Cl₂中，用0.5N KHSO₄洗涤(两次)，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。把残余物在Et₂O中超声处理并滤出，以获得4.36g(71％)目标化合物1001：m/z＝419(M+H)+。

实施例16：10-乙酰基-11-(4-羟基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物No.137.

把氢氧化锂水合物(672mg)溶于水(5mL)中的溶液加到搅拌的11-(4-乙酰氧基苯基)-10-乙酰基-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1001(4.26g，10.2mmol)在MeOH/THF/H₂O2.5∶0.5∶1(70mL)中的悬浮液内。30分钟后，加入1N HCl(20mL)。然后，将反应混合物用水(100mL)稀释并减压浓缩。然后相继将沉淀滤出，用水洗涤并干燥，以获得3.70g(97％)本标题产物137，为白色粉末：m/z＝377(M+H)+。

实施例17：10-乙酰基-3，3-二甲基-11-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.141.

将10-乙酰基-3，3-二甲基-11-(4-羟基苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮137(250mg，0.664mmol)、2-氯甲基吡啶盐酸盐(109mg，1当量)、碳酸铯(476mg，2.2当量)在无水DMF(10mL)中的混合物于室温搅拌78小时。然后，用水(300mL)稀释该反应混合物，并相继将沉淀滤出，用水洗涤，干燥并在异丙醚中研制，以获得79mg靶产物141：m/z＝468(M+H)⁺。

实施例18：10-乙酰基-11-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物No.148

按照实施例17所描述的程序，由10-乙酰基-11-(4-羟基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮137和2-氯苄基溴制得本标题化合物：m/z＝501(M+H)⁺。

实施例19：10-乙酰基-3，3-二甲基-11-[4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.145.

-1-酮137和4-氯甲基吡啶盐酸盐制得本标题化合物：m/z＝468(M+H)⁺。

实施例20：10-乙酰基-3，3-二甲基-11-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.140

-1-酮137和3-氯甲基吡啶盐酸盐制得本标题化合物：m/z＝468(M+H)⁺。

实施例21：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸甲酯化合物no.520

步骤A.

把亚硫酰氯(16.0mL，220mmol)加到3，4-二氨基苯甲酸(16.8g，110mmol)在无水MeOH(200mL)中的悬浮液内。把所得混合物于回流下加热。12小时后，相继把该溶液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在稀释的NaHCO₃中研制。然后，把沉淀滤出并干燥，以获得10.1g(55％)目标化合物1007。

步骤B.

按照合成10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮(化合物No.38)所描述的程序(步骤A)，由3，4-二氨基苯甲酸甲酯1007和双甲酮1000制得中间体1008和1009。

步骤C.

按照对于10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮(化合物No.38)所描述的程序，由1008和2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物520：m/z＝487(M+H)⁺。

实施例22：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-8-羧酸甲酯化合物no.521

按照关于10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮(化合物No.38)所描述的程序，由1009和2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物521：m/z＝487(M+H)⁺。

实施例23：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸化合物no.1012.

把氢氧化锂水合物(354mg，8.2mmol)溶液加到10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸甲酯520(2.0g，4.10mmol)在水(25mL)和THF(25mL)中的悬浮液内。12小时后，用1N HCl把反应混合物的PH调节至3。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥，以获得1.87g(96.4％)本标题产物1012：m/z＝473(M+H)⁺。

实施例24：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-8-羧酸化合物no.522

按照制备10乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸1012所描述的程序，由10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-8-羧酸甲酯521制得了本标题化合物522：m/z＝473(M+H)⁺。

实施例25：10-乙酰基-N-(吗啉-4-基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基 -1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酰胺化合物 no.321

将10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸1012(250mg，0.53mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉、EDCI.HCl(203mg，1.06mmol)、HOAT(144mg，1.06mmol)和DIPEA(185μL，1.06mmol)溶于无水DMF(5mL)中的溶液于室温搅拌过夜。然后，用水(75mL)稀释该反应混合物，并通过过滤收集形成的沉淀，然后用水洗涤并干燥，以获得120mg(39％)本标题产物321：m/z＝585(M+H)⁺。

实施例26：10-乙酰基-N-(N，N-二甲基氨基丙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -7-羧酰胺化合物no.1015.

按照制备N-(吗啉-4-基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酰胺321所描述的程序，由10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸1012和3-(N，N-二甲基氨基)丙胺，制得了本标题化合物1015，得率73％：m/z＝557(M+H)⁺。

实施例27：10-乙酰基-N-(4-吡啶基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1- 氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酰胺化合物no. 1016.

按照制备10-乙酰基-N-(吗啉-4-基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸1012和4-吡啶基乙胺，制得了本标题化合物1016，得率53％：m/z＝577(M+H)⁺。

实施例28：10-乙酰基-N-(N，N-二甲基氨基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酰胺化合物no.1018.

按照制备10-乙酰基-N-(吗啉-4-基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-7-羧酰胺321所描述的程序，由10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸1012和2-(N，N-二甲基氨基)乙胺，制得了本标题化合物1018：m/z＝543(M+H)⁺。

实施例29：10-乙酰基-N-(2-哌啶-1-基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基 -1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酰胺化合物 no.1019.

-7-羧酸1012和2-(哌啶-1-基)乙胺，制得本标题化合物1019：m/z＝583(M+H)⁺。

实施例30：10-乙酰基-N-(2-氰基乙基)-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酰胺化合物no. 1020.

-7-羧酸1012和2-氰基乙胺，制得本标题化合物1020：m/z＝525(M+H)⁺。

实施例31：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-7-羟基甲基-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.523

把硼氢化钠(824mg，21.8mmol)分批加到10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-羧酸甲酯520(5.3g，10.9mmol)溶于无水乙醇(100mL)中的溶液内。24小时后，把硼氢化钠(824mg，21.8mmol)加到反应混合物中。将该操作重复3次(总共：使用14当量NaBH₄)。把反应混合物滴加到2N HCl溶液(500mL)内。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，以获得3.83g(77％)本标题产物523，为白色粉末：m/z＝459(M+H)⁺。

实施例32：10-乙酰基-7-溴甲基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1022.

在氮气下于0℃把三溴化磷(118μL，1.25mmol)逐渐加到搅拌的10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-7-羟基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮523溶于DCE(2mL)中的溶液内。所得溶液于室温搅拌1小时。然后，加入稀释的碳酸氢钠水溶液。将反应混合物用AcOEt萃取，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，以获得157mg(68％)本标题产物1022：m/z＝522(M+H)⁺。

实施例33：10-乙酰基-7-氯甲基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1023.

在氮气下于0℃把亚硫酰氯(238μL，3.26mmol)滴加到搅拌的10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-7-羟基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮523(500mg，1.09mmol)溶于DCE(10mL)中的溶液内。所得溶液于室温搅拌2小时。然后，加入冰冷的水。将反应混合物用DCM萃取、干燥(Na₂SO₄)并蒸发，以获得410mg(79％)本标题产物1023：m/z＝477(M+H)⁺。

实施例34：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-甲醛(carboxaldehyde)化合物no. 1024.

把氧化锰(IV)加到搅拌的10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-7-羟基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮523溶于丙酮(10mL)中的溶液内。把所得溶液加热至回流。2天后，把反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并蒸发，以获得400mg(40％)本标题产物1024：m/z＝457(M+H)⁺。

实施例35：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物 no.1025.

-7-甲醛1024(200mg，0.44mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(53μL，0.40mmol)溶于DCM(5mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。然后，加入NaBH(OAc)₃(122mg，0.57mmol)和乙酸(26.3μL，1.2当量)。将所得反应混合物于室温搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用AcOEt萃取，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，以获得190mg(87％)本标题产物1025：m/z＝571(M+H)⁺。

实施例36：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.1026.

按照制备10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1025所描述的程序，由10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-甲醛1024和3-(N，N-二甲基氨基丙胺，制得本标题化合物1026：m/z＝543(M+H)⁺。

实施例37：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[2-(4-吡啶基)乙基氨基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1027.

-7-甲醛1024和4-吡啶基乙胺，制得本标题化合物1027：m/z＝563(M+H)⁺。

实施例38：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1028.

-7-甲醛1024和2-(N，N-二甲基氨基)乙胺，制得本标题化合物1028：m/z＝529(M+H)⁺。

实施例39：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[2-(哌啶-1-基)乙基氨基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1030.

-7-甲醛1024和2-(哌啶-1-基)乙胺，制得本标题化合物1030：m/z＝569(M+H)⁺。

实施例40：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(2-氰基乙基氨基- 甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no. 1031.

-7-甲醛1024和2-氰基乙胺，制得本标题化合物1031：m/z＝511(M+H)⁺。

实施例41：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(吗啉-4-基甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no. 1032.

-7-甲醛1024和吗啉，制得本标题化合物1032：m/z＝528(M+H)⁺。

实施例42：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(N-甲基-N-丙基氨基甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no. 1033.

-7-甲醛1024和N-甲基丙胺，制得本标题化合物1033：m/z＝514(M+H)⁺。

实施例43：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[4-(氨基羰基)-哌啶-1-基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.1034.

-7-甲醛1024和4-(氨基羰基)哌啶，制得本标题化合物1034：m/z＝569(M+H)⁺。

实施例44：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no. 1035.

-1-酮1025所描述的程序，由10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-7-甲醛1024和4-甲基哌嗪，制得本标题化合物1035：m/z＝541(M+H)⁺。

实施例45：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(哌啶-1-基甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1037.

-1-酮1025描述的程序，由10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-7-甲醛1024和哌啶，制得本标题化合物1037：m/z＝526(M+H)⁺.

实施例46：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.1038.

-7-甲醛1024和吡咯烷，制得本标题化合物1038：m/z＝512(M+H)⁺。

实施例47：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no. 1039.

于0℃在氩气下把氢化钠(17mg，60％在矿物油中，0.42mmol)加到N-哌啶乙醇(53μL，0.4mmol)溶于无水DMF(4mL)中的溶液内。于0℃在氩气下把所得溶液加到10-乙酰基-7-溴甲基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1022(200mg，0.38mmol)溶于无水DMF(2mL)中的溶液内。2小时后，用冰冷的水(70mL)稀释反应混合物。用2N NaOH水溶液把所得溶液的pH调节至7。然后，将反应混合物相继用AcOEt(3次)、THF(3次)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。将残余物在甲苯中研制，并蒸发。将所得残余物在DCM和甲醇中研制，过滤并在真空下浓缩。残余物通过在矾土上柱层析纯化(CH₂Cl₂/MeOH，梯度1∶0-92∶8)，以获得85mg(39％)目标化合物1039：m/z＝570(M+H)⁺。

实施例48：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1040.

按照制备10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基甲基]-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮1039所描述的程序，由10-乙酰基-7-溴甲基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1022和3-(N，N-二甲基氨基)丙醇，制得本标题化合物1040：m/z＝544(M+H)⁺。

实施例49：10-乙酰基-11-[4-(苯基氨基羰基)苯基]-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.1041.

按照合成10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由4-(苯基氨基羰基)苯甲醛制得本标题化合物1041：m/z＝480(M+H)⁺。

实施例50：10-乙酰基-11-[4-(N-乙酰基-N-苯基氨基磺酰基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no. 1042.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由4-(N-苯基氨基磺酰基)苯甲醛制得本标题化合物1042：m/z＝558(M+H)⁺。

实施例51：10-乙酰基-11-[4-(N-苯基氨基磺酰基)苯基]-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1043.

于0℃把氢氧化锂水合物(11mg，0.26mmol)溶于水(0.5mL)中的溶液加到搅拌的10-乙酰基-11-[4-(N-乙酰基-N-苯基氨基磺酰基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1042(133mg，0.26mmol)溶液中。于室温12小时后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，以获得100mg本标题产物：m/z＝516(M+H)⁺。

实施例52：10-乙酰基-11-(4-硝基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.1044.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由中间体5-2和4-硝基苯甲醛制得本标题化合物1044：m/z＝406(M+H)⁺。

实施例53：10-乙酰基-11-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.1045.

把10-乙酰基-11-(4-硝基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1044(862mg，2.13mmol)溶于MeOH(3mL)和THF(3mL)中的溶液加到铁(476mg，8.52mmol)和氯化铵(460mg，8.52mmol)在水(3mL)中的悬浮液内。将所得混合物于70℃加热。2小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤，并彻底用AcOEt洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，以获得272mg(35％)本标题产物1045：m/z＝376(M+H)⁺。

实施例54：10-乙酰基-11-[4-(苯基磺酰基氨基)苯基]-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.1046.

将10-乙酰基-11-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1045(127mg，0.34mmol)、苯磺酰氯(45.5μL，0.36mmol)溶于吡啶(2mL)中的溶液于室温搅拌12小时。将反应混合物依次滴加到10mL水，用AcOEt萃取，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，以获得78mg本标题产物1046：m/z＝516(M+H)⁺。

实施例55：10-乙酰基-11-[4-(苯基羰基氨基)苯基]-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1047.

按照对10-乙酰基-11-[4-(苯基磺酰基氨基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1046所描述的程序，由10-乙酰基-11-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1045和苯甲酰氯，制得本标题化合物1047：m/z＝480(M+H)⁺。

实施例56：11-[4-(苯基羰基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1048.

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和4-(苯基羰基)苯甲醛制得本标题化合物：m/z＝423(M+H)⁺。

实施例57：10-乙酰基-11-[4-(苯基羰基)苯基]-33-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1049.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[4-(苯基羰基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮1048制得本标题化合物1049：m/z＝465(M+H)⁺。

实施例58：11-[4苄氧基羰基-2-氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.443.

按照关于11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和4-苄氧基-2-氯苯甲醛制得本标题化合物443：m/z＝459(M+H)⁺。

实施例59：10-乙酰基-11-[4-苄氧基羰基-2-氯苯基]-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.142.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[4-苄氧基羰基-2-氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮443制得本标题化合物142：m/z＝501(M+H)⁺。

实施例60：11-[3，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.436.

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和2，5-二氯苯甲醛制得本标题化合物436：m/z＝387(M+H)⁺。

实施例61：10-乙酰基-11-[3，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.133.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[3，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮436制得本标题化合物133：m/z＝429(M+H)⁺。

实施例62：11-[4-苄氧基-3-氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.439.

按照对于11-(2，4-二氯苯基)-23，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和3-氯-4-苄氧基苯甲醛制得本标题化合物439：m/z＝459(M+H)⁺。

实施例63：10-乙酰基-11-[4-苄氧基-3-氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.139

按照对于10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[4-苄氧基-3-氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮439制得本标题化合物139：m/z＝501(M+H)⁺。

实施例64：11-[4-苄氧基-3，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.444

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和3，5-二氯-4-苄氧基苯甲醛制得本标题化合物444：m/z＝493(M+H)⁺。

实施例65：10-乙酰基-11-[4-苄氧基-3，5-二氯苯基]-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.143

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[4-苄氧基-3，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮444制得本标题化合物143：m/z＝535(M+H)⁺。

实施例66：11-[2，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.438

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和2，5-二氯苯甲醛制得本标题化合物438：m/z＝387(M+H)⁺。

实施例67：10-乙酰基-11-[2，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.138

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[2，5-二氯苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮438制得本标题化合物138：m/z＝429(M+H)⁺。

实施例68：11-[2，4-二苄氧基苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.445

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和2，4-二苄氧基苯甲醛制得本标题化合物445：m/z＝531(M+H)⁺。

实施例69：10-乙酰基-11-[2，4-二苄氧基苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.144

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[2，4-二苄氧基苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮445制得本标题化合物144：m/z＝573(M+H)⁺。

实施例70：11-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.441.

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和2，4-二氟苯甲醛制得本标题化合物441：m/z＝355(M+H)⁺。

实施例71：10-乙酰基-11-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.146.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-(2，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮441制得本标题化合物146：m/z＝397(M+H)⁺。

实施例72：11-(4-三氟甲基氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.434.

按照对于11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和4-三氟甲基氧基苯甲醛制得本标题化合物434：m/z＝403(M+H)⁺。

实施例73：10-乙酰基-11-(4-三氟甲基氧基苯基)-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.1064.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-(4-三氟甲基氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮434制得本标题化合物1064：m/z＝445(M+H)⁺。

实施例74：11-(4-苄氧基-2，6-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.447.

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和4-苄氧基-2，6-二氯苯甲醛制得本标题化合物447：m/z＝493(M+H)⁺。

实施例75：10-乙酰基-11-(4-苄氧基-2，6-二氯苯基)-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.150

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-(4-苄氧基-2，6-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮447制得本标题化合物150：m/z＝535(M+H)⁺。

实施例76：11-(3-苄氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.437.

按照对于11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和3-苄氧基苯甲醛制得本标题化合物437：m/z＝425(M+H)⁺.

实施例77：10-乙酰基-11-(3-苄氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.136.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-(3-苄氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮437制得本标题化合物136：m/z＝467(M+H)⁺。

实施例78：11-(4-苯氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.435.

按照对于11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和4-苯氧基苯甲醛制得本标题化合物435：m/z＝411(M+H)⁺。

实施例79：10-乙酰基-11-(4-苯氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物no.134.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-(4-苯氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮435制得本标题化合物134：m/z＝453(M+H)⁺.

实施例80：11-[4-(2-溴苯氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.442.

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和4-(2-溴苯氧基)苯甲醛制得本标题化合物442：m/z＝490(M+H)⁺。

实施例81：10-乙酰基-11-[4-(2-溴苯氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.147.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[4-(2-溴苯氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮442，制得本标题化合物147：m/z＝532(M+H)⁺。

实施例82：11-(3-苯氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.433.

按照对于11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和3-苯氧基苯甲醛制得本标题化合物433：m/z＝411(M+H)⁺。

实施例83：11-(3-苯氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.135.

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-(3-苯氧基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1-酮433制得本标题化合物135：m/z＝453(M+H)⁺。

实施例84：11-[3-(2-溴苯氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.446.

-1-酮5-3所描述的程序，由中间体5-2和3-(2-溴苯氧基)苯甲醛制得本标题化合物446：m/z＝490(M+H)⁺。

实施例85：10-乙酰基-11-[3-(2-溴苯氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11- 六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.149

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-[3-(2-溴苯氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮446制得本标题化合物149：m/z＝532(M+H)⁺。

实施例86：7，8-二甲氧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.467

-1-酮5-3所描述的程序，由2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物467：m/z＝447(M+H)⁺。

实施例87：10-乙酰基-7，8-二甲氧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.309

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由7，8-二甲氧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮467，制得本标题化合物309：m/z＝489(M+H)⁺。

实施例88：7，8-二氟-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.466

-1-酮5-3所描述的程序，由2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物466：m/z＝423(M+H)⁺。

实施例89：10-乙酰基-7，8-二氟-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基 -2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.310

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由7，8-二氟-11-(2，4-二氯苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮466制得本标题化合物310：m/z＝465(M+H)⁺。

实施例90：11-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.422

-1-酮5-3所描述的程序，由2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物422：m/z＝373(M+H)⁺。

实施例91：10-乙酰基-11-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物no.294

-1-酮(化合物no.38)所描述的程序，由11-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮442制得本标题化合物294：m/z＝415(M+H)⁺。

实施例92

方案A

将a-1(0.0022mol)在Ac₂O(10mL)中的混合物搅拌并回流1小时。加入药匙尖端量(tip spat)的DMAP。将混合物搅拌1小时。加入H₂O。将混合物用CH₂Cl₂萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.05)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物从2-丙酮(少量)/乙醚/EtOH中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.352g化合物no.48(熔点：216℃)。

方案B

于0℃把b-2(0.024mol，0.54g)加到b-1(0.0006mol)溶于吡啶(6mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌12小时。于0℃再加入b-2(0.0024mol，0.54g)。将混合物搅拌24小时，然后蒸发至干燥。把残余物溶解在CH₂Cl₂中。将有机层用H₂O洗涤，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物从2-丙酮/乙醚中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得了0.089g化合物no.45(熔点＞250℃)。

方案C

将c-1(0.0003mol)在c-2(5mL)中的混合物于室温搅拌12小时，然后在冰浴中冷却。滴加H₂O。把混合物溶解在CH₂Cl₂中。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物(0.165g)从CH₃CN中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.089g化合物no.107(74％)(熔点＞260℃)。

方案D

于0℃把Ac₂O(2mL)滴加到d-1(0.0052mol)溶于吡啶(50mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌12小时。于0℃再加入Ac₂O(2mL)。将混合物于室温搅拌12小时。将沉淀过滤，用H₂O洗涤并干燥，获得：1.67g化合物no.38(75％)(熔点＞260℃)。

方案E

将e-1(0.0004mol)和NaH(0.0004mol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌10分钟。然后加入CH₃I(0.0004mol)。将混合物于室温搅拌12小时，并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH99/1；10μm)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物从2-丙酮/乙醚中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.037g化合物no.322(20％)(熔点：145℃)。

方案F

将f-1(0.0057mol)和f-2(0.0057mol)在甲苯(20mL)中的混合物搅拌并回流12小时，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.2)。收集两个级分并将溶剂蒸发至干燥，获得f-3和f-4的混合物(71％)。

将f-3+f-4(0.004mol)和f-5(0.004mol)在EtOH(10mL)和AcOH(10mL)中的混合物于75℃搅拌12小时，然后蒸发至干燥。把残余物溶解在EtOAc中。加入饱和NaHCO₃。将残余物搅拌1小时30分钟，然后过滤并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH99.5/0.5)。收集三个级分并将溶剂蒸发，获得：0.2g f-7、1g f-6+f-7的混合物和0.1g f-6(熔点：170℃)。

将f-6+f-7(0.0004mol)在Ac₂O(5mL)中的混合物搅拌并回流4小时，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1)。收集两个级分并将溶剂蒸发，获得：0.065g f-9和0.09g f-8。将部分f-8从乙醚/2-丙酮中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.03g(熔点＞260℃)。

方案G

按照实施例5中描述的程序，由中间体(5-2)和4-苄氧基-3-氯苯甲醛制得本标题化合物139：m/z＝501(M+H)⁺。

分离化合物no.139的(R)-和(S)-对映体。

将所述两个对映体通过SFC使用手性柱(洗脱剂：CO₂/CH₃OH 40/60)进行分离。收集两个级分并将溶剂蒸发，获得：0.085g对映体A和0.085g对映体B。将两个级分从DIPE/2-丙酮中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.042g化合物no.303(对映体A)(熔点：130℃)和0.055g化合物no.304(对映体B)(熔点：130℃)。

方案H

将h-1(0.0004mol)、Zn(CN)₂(0.0007mol)、Pd₂dba₃(0.022g)、dppf(0.033g)、Zn(0.0002mol)和Zn(OAc)₂(0.0002mol)在DMA(2mL)中的混合物在微波炉中于130℃搅拌30分钟，然后倒入H₂O中并用EtOAc萃取。将有机层用H₂O洗涤，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/EtOAc 95/5)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.14g)从CH₃CN中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.06g h-2(熔点：225℃)。

将h-2(0.0002mol)在Ac₂O(4mL)中的混合物搅拌并回流12小时，然后蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH98/2)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.07g)从2-丙酮/乙醚中结晶。将沉淀滤出并干燥。获得：0.025g化合物313(熔点：248℃)。

方案I

将i-1(0.0094mol)和i-2(0.0094mol)在甲苯(50mL)中的混合物在迪安-斯达克装置中搅拌并回流12小时，然后冷却至室温。将沉淀滤出并干燥，获得2.3g i-3(76％)。

将i-3(0.0044mol)和i-4(0.0044mol)在EtOH(12.44mL)和AcOH(1.23mL)中的混合物于75℃搅拌12小时，然后蒸发至干燥。把残余物溶解在EtOAc/NaHCO3 10％水溶液(aq)中。将混合物于室温搅拌1小时30分钟，然后滤出并干燥。将残余物(0.4g)用EtOAc洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物(1.77g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98.5/1.5/0.1)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得：1g I-5(52％)。将少量级分从CH3CN/DIPE(熔点：208℃)中结晶。将i-5的剩余级分用于下一反应步骤。

将i-5(0.0008mol)在Ac₂O(60mL)中的混合物搅拌并回流4小时，然后蒸发至干燥，获得：0.46g的i-6(100％)。

于0℃在N₂流下把i-6(0.0059mol)加到LiAlH₄(0.0018mol)在THF(4mL)中的悬浮液内。将混合物于0℃搅拌3小时。依次加入EtOAc和冰。将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物(0.175g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.5至93/7/0.7)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得：0.032g i-7(12％)(熔点200℃)。

将i-7(0.0005mol)和MnO₂(1.5g)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物于室温搅拌3小时，然后经寅氏盐过滤并用CH₂Cl₂洗涤。将滤液蒸发至干燥。将残余物从CH₃CN/DIPE中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.12g i-8(48％)。

将i-8(0.0001mol)、i-9(0.0001mol)、固体支持体上的BH₃CN(0.0001mol)和AcOH(5滴)在CH₃OH(5mL)中的混合物于室温搅拌5小时。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH94/6/0.6至82/18/1.8)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.035g)从CH₃CN中结晶。将沉淀滤出并干燥。获得：0.022g化合物no.514(31％)(熔点：258℃)。

方案J

将j-1(0.0004mol)和LiOH(0.0009mol)在THF(20mL)和H₂O(20mL)中的混合物于50℃搅拌36小时。将THF蒸发。将混合物用1N HCl酸化至pH为7。将沉淀过滤。将滤液用10％K₂CO₃碱化。将水层用1NHCl酸化。将沉淀滤出并干燥，获得0.092gj-2(60％)。

将j-2(0.0001mol)、j-3(0.0003mol)、EDCI(0.0003mol)和HOBT(0.0003mol)在CH₂Cl₂(4mL)和THF(2mL)中的混合物于室温搅拌6小时，倒入H₂O中并用CH₂Cl₂萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物(0.1g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 92/8/0.8至78/20/2)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.054g)从CH₃CN/DIPE中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.048g化合物no.515(熔点：226℃)。

方案K

把NaH(0.0001mol)加到k-1(0.0005mol)溶于DMF(2.5mL)中的溶液内。将混合物搅拌10分钟。加入k-2(0.0001mol)。将混合物于室温搅拌12小时，然后蒸发至干燥。将残余物(0.45g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.2g)从2-丙酮中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.043g化合物no.323(熔点：235℃)。

方案L

将1-1(0.0003mol)、1-2(0.0004mol)和NEt₃(0.065mL)在CH₂Cl₂(4mL)中的混合物于室温搅拌48小时。将混合物于室温搅拌12小时，然后倒入H₂O/CH₂Cl₂中。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(0.13g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.1至94/6/0.6)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.05g)从CH₃CN/DIPE中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.041g化合物no.151(23％)(熔点＞260℃)。

方案M

将m-1(0.0002mol)和m-2(0.0003mol)在THF(5mL)中的混合物搅拌并回流1小时30分钟，然后溶解在H₂O/CH₂Cl₂中，并用CH₂Cl₂萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物从CH₃CN/DIPE(少量)中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.064g化合物no.156(53％)(熔点＞260℃).

方案N

将n-1(0.01mol)和n-2(0.01mol)在甲苯(20mL)中的混合物在迪安-斯达克装置中搅拌并回流12小时，然后蒸发至干燥，获得：3g n-3+n-4。将产物的该混合物直接用于下一反应步骤。

将n-3+n-4(0.01mol)和n-5(0.01mol)在EtOH(25mL)和AcOH(25mL)中的混合物于75℃搅拌12小时，然后蒸发至干燥。把残余物溶解在EtOAc和饱和NaHCO₃溶液中。将混合物搅拌1小时30分钟，然后过滤。将水层用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂ 100)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得：1.25g n-6+n-7。

把Ac₂O(1mL)加到n-6+n-7(0.0012mol)溶于吡啶(10mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌12小时，然后蒸发至干燥。将残余物(0.54g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2-92/8/0.8)。收集两个级分并将溶剂蒸发，获得：0.14g F1(24％)和0.15gF2(25％)。将各个级分从2-丙酮/乙醚中结晶。将沉淀滤出并干燥。获得：n-8(熔点＞250℃)和n-9(熔点＞250℃)。

方案O

将o-1(0.003mol)和LiAlH₄(0.012mol)在THF(60mL)中的混合物于室温搅拌2小时。小心地加入H₂O和NaOH 3M。将混合物搅拌1小时。将混合物用CH₂Cl₂/CH₃OH(少量)萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物用H₂O洗涤并干燥，获得：1.54g o-2(100％)。将少部分(0.07g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2至92/8/0.8)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得：0.022g。将剩余产物用于下一反应步骤。

把Dess Martin试剂(13.34mL)于室温加到o-2(0.0031mol)溶于CH₂Cl₂(11.6mL)中的溶液内。将混合物于室温搅拌1小时。加入饱和NaHCO₃和Na₂S₂O₄。将混合物用CH₂Cl₂萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物从CH₃CN中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得1.3g的o-3。

将o-3(0.0002mol)、二甲胺(0.0006mol)、在固体支持体上的BH₃CN(0.0006mol)和AcOH(4滴)在CH₃OH(5mL)中的混合物于室温搅拌12小时。再加入二甲胺(0.5当量)和固体支持体上的BH₃CN(0.5当量)。将混合物于室温搅拌12小时，然后过滤。将滤液蒸发。把混合物溶解在CH₂Cl₂/H₂O中。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH97/3/0.5)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.085g)从CH₃CN/DIPE中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.056g化合物no.516(52％)(熔点＞260℃)。

方案P

将p-1(0.0001mol)和LiOH/H₂O(0.0004mol)在THF/H₂O(1/1)(10mL)中的混合物于室温搅拌12小时，然后减压浓缩。将水层用乙醚洗涤，用1N HCl调成酸性并过滤。将沉淀干燥，获得：0.045g化合物no.517(熔点＞250℃)。

方案Q

把q-2(0.0012mol)滴加到q-1(0.001mol)和NEt₃(0.0012mol)在THF(5mL)中的混合物内。将混合物搅拌并回流12小时，然后冷却至室温。将沉淀过滤，用THF洗涤。将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2，93/7/0.7然后94/6/0.6)。收集纯的级分，并将溶剂蒸发。将残余物(0.09g，18％)从2-丙酮中结晶。将沉淀滤出并干燥。获得：q-3(熔点：190℃)。

将q-3(0.0001mol)和LiOH/H₂O(0.0002mol)在THF(5mL)和H₂O(5mL)中的混合物于室温搅拌3小时。将THF蒸发。将残余物用CH₂Cl₂萃取。将水层用3N HCl调成酸性。将混合物滤出并干燥，获得：0.055g化合物no.518(83％)(熔点：200℃)。

方案R

将r-1(0.02mol)和r-2(0.02mol)在甲苯(100mL)中的混合物在迪安斯达克装置中搅拌并回流12小时。将溶液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.5)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得2.04g r-3+r-4的混合物。

将r-3+r-4(0.0063mol)和r-5(0.0035mol)在EtOH(30mL)和AcOH(3mL)中的混合物于75℃搅拌12小时，然后蒸发至干燥。把残余物溶解在EtOAc和饱和NaHCO₃溶液中。将混合物搅拌1小时30分钟，过滤并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH98.5/1.5/0.1)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得了0.072g r-6+r-7的混合物。

将r-6+r-7(0.0004mol)在C(5mL)中的混合物搅拌并回流2小时，然后蒸发至干燥。将残余物(0.2g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲苯/iPrOH/NH₄OH 90/10/0.5)。收集两个级分并将溶剂蒸发。获得：0.125g F1和0.037g F2。将各自级分从2-丙酮/乙醚中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.034g化合物no.319(r-8)(熔点＞250℃)和0.008g化合物no.318(r-9)(熔点＞250℃)。

方案S

将s-1(0.0001mol)通过SFC用手性柱进行纯化(洗脱剂：CO₂/iPrOH65/35)。收集两个级分并将溶剂蒸发，获得：0.02g化合物no.306(对映体A)和0.018g化合物no.305(对映体B)。

方案T

将t-1(0.1g)经Chiracel pack OD通过柱层析进行纯化(洗脱剂：EtOH/2-丙醇50/50)，获得0.054g化合物no.302(对映体A)和0.044g化合物no.301(对映体B)。

方案U

把tBuOK(0.00044mol)于0℃分批加到u-2(0.00044mol)溶于THF(5mL)中的溶液内。将混合物在该温度搅拌15分钟，然后加入u-1(0.00022mol)。将反应于室温搅拌2小时，然后倒入水中。将溶液用3NHCl酸化，并用CH₂Cl₂萃取。将有机层干燥(经MgSO₄)，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH95/5/0.5)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得了0.1g的u-3(95％)。

将u-3(0.1g)、阮内镍(0.1g)在NH₃/MeOH 7N(10mL)的溶液中的混合物在3巴压力下于室温氢化8小时。然后将溶液通过寅氏盐垫用MeOH过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 85/15/1)。收集纯的级分并将溶剂蒸发，获得0.024g。将残余物从CH₃CN/DIPE中结晶，获得了0.013g化合物no.519(TMC533774)(13％)(熔点242℃)。

实施例93：3-(2-苄氧基苯基)-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮：化合物417(非对映体A)和化合物419(非对映体B)

将中间体(1-4)(200mg，0.520mmol)和2，4-二氯苯甲醛(91mg，0.520mmol)溶于10mL无水EtOH和1mL AcOH中的溶液于75℃加热5小时。将溶剂蒸发。把残余物溶解在EtOAc中，并与饱和NaHCO₃水溶液一起搅拌1.5小时，并干燥(Na₂SO₄)。获得了两个非对映体，并将其通过硅胶急骤柱层析纯化(梯度洗脱从庚烷/EtOAc 4∶1-2∶1)以获得最终化合物No.417非对映体A，(得率：118mg，41.1％)：m/z＝542(M+H)⁺，和最终化合物No.419非对映体B(得率：57mg，20.2％)：m/z＝542(M+H)⁺。

实施例94：3-(2-苄氧基苯基)-11-(3-苄氧基苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.418(非对映体A)和化合物No.420

(非对映体B.

按照对于化合物Nos.417和419所描述的程序，由中间体(1-4)和3-苄氧基苯甲醛制备并分离出本标题化合物：m/z＝580(M+H)⁺。

实施例95：11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-1H-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.423.

步骤A.

将双甲酮(95-7，5.0g，35.67mmol)和邻-苯二胺(3.86g，35.69mmol)溶于150mL无水甲苯中的溶液在迪安-斯达克收集器中回流过夜。24小时后，将溶剂蒸发，以获得中间体(95-8)，为橙色泡沫状物，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。

步骤B.

将中间体(95-8)(35.7mmol)和2，4-二氯苯甲醛(6.24g，35.65mmol)溶于100mL无水EtOH和10mL AcOH的混合物中的溶液于75℃加热过夜。把反应混合物冷却至室温，并将溶剂蒸发。把残余物溶解在EtOAc中，并与饱和NaHCO₃水溶液一起搅拌1.5小时。然后，在分液漏斗中取出水层，并将有机层滤出，将滤液用EtOAc洗涤两次。将有机层干燥(Na₂SO₄)，蒸发，并将残余物在高真空下干燥，获得9.45g(68.4％)最终化合物No.423：m/z＝387(M+H)⁺。

实施例96：11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3，10-三甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.507.

把甲基碘(97μL，1.555mmol)加到化合物No.423(0.50g，1.291mmol)和K₂CO₃(214mg，1.55mmol)溶于丙酮中的溶液内。将管密封并于室温搅拌过夜。再加入甲基碘(146μL，2.34mmol)，并将密封的管搅拌2天。把反应混合物滴加到水中，并将固体滤出并干燥。通过制备型TLC纯化(EtOAc/庚烷1∶1)，然后在i-Pr₂O中进行超声处理并过滤，获得最终化合物No.507：m/z＝401(M+H)⁺。

实施例97：11-(2，4-二氯苯基)-10-乙基-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物No.508

按照对于化合物No.507所描述的程序，由化合物No.423和乙基碘(1mL，12.5mmol)制得本标题化合物m/z＝415(M+H)⁺。

实施例98：11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基-10-丙基-1H- 二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.509

按照对于化合物No.507所描述的程序，由化合物No.423和丙基碘(1.26mL，12.9mmol)制得本标题化合物m/z＝429(M+H)⁺。

实施例99：11-(1-溴-2-苯基乙烯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并 [b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.500

按照对于化合物No.423所描述的程序，由中间体(95-8)(11.9mmol)和2-溴-3-苯基丙烯醛(2.51g，11.9mmol)制得本标题化合物：m/z＝424(M+H)⁺。

实施例100：11-(1-氯-2-苯基乙烯基)-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.506

按照对于化合物No.423所描述的程序，由中间体(95-8)(11.9mmol)和2-氯-3-苯基丙烯醛(1.98g，11，88mmol)制得本标题化合物：m/z＝380(M+H)⁺。

实施例101：11-[3-(4-氯苯甲酰基氧基)苯基]-3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.431.

按照对于化合物No.423所描述的程序，由中间体(95-8)(3.9mmol)和3-[(4-氯苯甲酰基)氧基]苯甲醛(1.03g，3.95mmol)制得本标题化合物：m/z＝474(M+H)⁺。

实施例102：11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3，7，8-四甲基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.464.

按照对于化合物No.423所描述的程序，由4，5-二甲基-邻-苯二胺(2.48g，18.21mmol)和2，4-二氯苯甲醛(3.19g，18.23mmol)制得本标题化合物：m/z＝416(M+H)⁺。

实施例103：11-[3-(4-氯苯甲酰基氧基)苯基]-3-(2-苄氧基苯基)- 2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂 -1-酮化合物No.512非对映体A

按照对于化合物No.417所描述的程序，由中间体(93-4)(300mg，0.780mmol)和3-[(4-氯苯甲酰基)氧基]苯甲醛(244mg，0.936mmol)制得本标题化合物：m/z＝628(M+H)⁺。

实施例104：3-(2-苄氧基苯基)-11-[3-(4-氯苯甲酰基氧基)苯基]-2，3，4，5，10，11-六氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮-化合物No.513非对映体B

按照对于化合物No.419所描述的程序，由中间体(93-4)(300mg，0.780mmol)和3-[(4-氯苯甲酰基)氧基]苯甲醛(244mg，0.936mmol)制得本标题化合物：m/z＝628(M+H)⁺。

实施例105：7，8-二氯-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，4，5，10，11-六氢-3，3-二甲基 -1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂

-1-酮化合物No.465

按照对于化合物No.423所描述的程序，由4，5-二氯-邻-苯二胺和2，4-二氯苯甲醛制得本标题化合物：m/z＝455(M+H)+。

实施例106

方案V

将v-1(0.0089mol)和v-2(0.0089mol)在甲苯(50mL)中的混合物在迪安-斯达克装置中搅拌并回流12小时，然后冷却至室温。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并干燥，获得：2g v-3(100％)。

将v-3(0.0106mol)和v-4(0.0106mol)在AcOH(2.6mL)和EtOH(50mL)中的混合物于75℃搅拌24小时，然后冷却至室温并减压浓缩。把残余物溶解在CH₂Cl₂中。将有机层用K₂CO₃ 10％洗涤，干燥(经MgSO₄)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(5.7g)通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 100/0/0-99/1/0.1)。收集三个级分，并将溶剂蒸发，获得：0.27g v-5(4.5％)(熔点＞260℃)、0.4g v-6(6.7％)和0.34g v-7(5.7％)(熔点＞260℃)。

将v-6(0.0006mol)和NH₂-NH₂/H₂O(0.003mol)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌并回流6小时，然后减压浓缩。将残余物从CH₃CN中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.12g(50％)。将部分该级分(0.04g)从CH₃CN中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.03g v-8(熔点：248℃)。

方案W

把w-2(0.0024mol)于5℃加到w-1(0.0021mol)和NEt₃(0.0032mol)溶于CH₂Cl₂(15mL)中的溶液内。将混合物于5℃搅拌2小时，然后于室温搅拌2小时。将沉淀过滤，用CH₂Cl₂洗涤并干燥，获得：0.15g w-3(17％)(熔点：240℃)。

将w-3(0.0001mol)和PPA(1.4g)的混合物于130℃搅拌3小时，然后冷却至室温，并溶解在K₂CO₃ 10％中。将沉淀过滤，用H₂O洗涤并溶解在CH₂Cl₂中。将有机层分离，干燥(经MgSO₄)，过滤，用H₂O洗涤，并将溶剂蒸发至干燥。将残余物从CH₃CN/DIPE中结晶。将沉淀滤出并干燥，获得0.032g w-4(44％)(熔点：252℃)。

将本发明化合物列在下表中，包括按照上文实施例1-106制备的化合物。表中所列的其余化合物可以采用与实施例中所述类似的方法来制备。在这些表中，化合物编号后缀A表示非对映体A，即从层析系统中首先洗脱的非对映体；化合物编号后缀B表示非对映体B，即从层析系统中其次洗脱的非对映体。在另外的情况下化合物是立体异构型的混合物。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

抗病毒试验

在测定其抗NS5b聚合酶活性的测定和在HCV复制子测定中，对式(I)化合物的抗HCV活性进行试验。

A)NS5b聚合酶测定

a)蛋白质纯化

将编码NS5B氨基酸1-570(HC-J4，基因型1b，pCV-J4L6S，genebank编号AF054247)的cDNA亚克隆到pET-21b的Nhe I和Xho I的限制位点中。如下所述进行随后His-标记的C-末端21氨基酸缺失的NS5B的表达：

在BL21(DE3)感受态细胞中转化之后，将细菌细胞在22升LB/Amp培养基中生长真至达到OD₆₀₀＝0.4-0.6。通过添加补加以10μM MgCl₂的IPTG 0.4mM来诱导蛋白质表达，并于20℃温育14-16小时。收获细胞，将其重悬在裂解缓冲液(20mM Tris-HCl pH＝7.5，0.3M NaCl，10％甘油，0.1％NP40，4mM MgCl₂，14mM β-巯基乙醇，具有不含EDTA的蛋白酶混合抑制剂的片剂)中，并且通过超声处理来裂解。将细胞裂解物通过高速离心法澄清(20K×g，30分钟)，于4℃在Ni-NTA珠上捕获70分钟，并用25mM Hepes pH7.5，0.5M NaCl，10％甘油，14mM BME，500mM咪唑洗脱。将洗脱剂对25mM Hepes pH7.5，10％甘油，50mMNaCl，14mM BME透析，此后将蛋白质通过肝素层析进一步纯化，其中使用含有1M NaCl的同样的缓冲液洗脱。收集含有纯蛋白质的级分，对贮存缓冲液25mM Hepes pH＝7.5，300mM NaCl，10％甘油，14mMBME)透析，并在液氮中瞬间冻结。所述程序获得大约40mg蛋白质。通过SDS PAGE考马斯染色，判断蛋白质纯度为至少90％。

b)蛋白质序列

PDB：1nb4，脱辅基(Apo)形式

M A S S M S Y T W T G A L I T P C A A E E S K L P I N P L S N S L L R H H N M

V Y A T T S R S A S L R Q K K V T F D R L Q V L D D H Y R D V L K E M K A K

A S T V K A K L L S I E E A C K L T P P H S A K S K F G Y G A K D V R N L S S

R A V N H I R S V W E D L L E D T E T P I D T T I M A K S E V F C V Q P E K G

G R K P A R L I V F P D L G V R V C E K M A L Y D V V S T L P Q A V M G S S

Y G F Q Y S P K Q R V E F L V N T W K S K K C P M G F S Y D T R C P D S T V

T E S D I R V E E S I Y Q C C D L A P E A R Q A I R S L T E R L Y I G G P L T N

S K G Q N C G Y R R C R A S G V L T T S C G N T L T C Y L K A T A A C R A A

K L Q D C T M L V N G D D L V V I C E S A G T Q E D A A A L R A F T E A M T

R Y S A P P G D P p Q P E Y D L E L I T S C S S N V S V A H D A S G K R V Y Y

L T R D P T T P L A R A A W E T A R H T P I N S W L G N I I M Y A P T L W A R

M I L M T H F F S I L L A Q E Q L E K A L D C Q I Y G A C Y S I E P L D L P Q I

I E R L H G L S A F T L H S Y S P G E I N R V A S C L R K L G V P P L R T W R

H R A R S V R A K L L S Q G G R A A T C G R Y L F N W A V R T K L K L T P I

P A A S Q L D L S G W F V A G Y S G G D I Y H S L S R A R P R A A A L E H H

H H H H

计算分子量性质(Calc.mol.Properties)64941.4g/mol

c)生物化学RdRD测定

通过以下方法测量HCV NS5B聚合活性：在使用杂聚RNA模板/引物新合成的RNA中评估被酶掺入的放射性标记的GTP的量。该高通量RdRp测定是在384-孔平板内，使用于20mM Tris pH7.5，21mM KCl，2.5mM DTT，16.7mM NaCl和0.17mM EDTA中的200nM酶，0.1μCi³H GTP，5mM MgCl₂，600nM GTP，30nM PolyC，300nM 5’-生物素化的寡(rG13)/聚(rC)进行的。把试验化合物溶解在二甲基亚砜中。将试验化合物加到进行的聚合酶-模板复合物中，并且在室温(RT)温育15分钟，然后加入NTPs。在25℃反应2小时后，通过加入30-μl PVT-SPA珠(Amersham Biosciences RPNQ0009，5mg/ml，在0.5M EDTA中)来终止30μl反应。在25℃温育30分钟之后，使用Packard TopCount微量滴定板读数器(30秒/孔，1分钟计数延迟)来计数平板，并且计算EC50值。

B)复制子测定

a)急定的复制子细胞报道分子测定：

检查了本发明的化合物在细胞测定中在抑制HCV RNA复制方面的活性。本测定证明了本发明的化合物在细胞培养物中显示抗HCV复制子功能的活性。细胞测定的基础是双顺反子表达构建体，如Lohmann等人(1999)Science vol.285pp.110-113所描述，由Krieger等人(2001)Journal of Virology 75：4614-4624在多靶筛选策略方面作了改善。在本质上，该方法如下文所述。

该测定利用了稳定转染的细胞系Huh-7 luc/neo(此后被称作Huh-Luc)。该细胞系包含编码双顺反子表达构建体的RNA，所述表达构建体包含HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区域，其由脑心肌炎病毒(EMCV)的内部核糖体进入位点(IRES)翻译而来，其前面是报道分子部分(FfL-萤光素酶)和选择标记部分(neo^R、新霉素磷酸转移酶)之后。该构建体以HCV 1b型的5′和3′NTRs(非翻译区)为边界。在G418(neo^R)的存在下，复制子细胞的连续培养依赖于HCV RNA的复制。表达HCV RNA的稳定转染的复制子细胞被用于筛选抗病毒化合物，所述HCV RNA自主复制并达到高水平，其尤其是编码萤光素酶。

b)细胞测定实验方法：

将复制子细胞铺平板在添加有各种浓度的试验和对照化合物存在的384孔板中。温育3天后，通过测定萤光素酶的活性(使用标准萤光素酶测定底物和试剂，及Perkin Elmer ViewLux^Tm ultraHTS微量培养板图像仪)，来测量HCV的复制。在对照培养物中的复制子细胞在不存在任何抑制剂的情况下具有高的萤光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监控化合物对于萤光素酶活性的抑制活性，从而使得对于每个试验化合物能够得到剂量-反应曲线。然后计算IC50值，该值代表了使被检测的萤光素酶的活性水平降低50％所需要的化合物的量，或者更具体是在遗传上相关联的HCV复制子RNA的复制能力。

下面给出在上面测定中测试的化合物的活性。带，即-，表示没有得到结果。

表18

表19

化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)
化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)	324	＞42.612	＝18.527
325	＞42.612	＝16.290	324	＞42.612	＝18.527
325	＞42.612	＝16.290	326	＞33.333	＝4.692
327	＞33.333	＝12.494	326	＞33.333	＝4.692
327	＞33.333	＝12.494	328	＞42.670	＝22.713
329	＞33.333	＝11.085	328	＞42.670	＝22.713
329	＞33.333	＝11.085	330	＞42.680	＝23.202
331	＞42.663	＝7.441	330	＞42.680	＝23.202
331	＞42.663	＝7.441	332	＞42.675	＝9.740
333	＞42.678	-	332	＞42.675	＝9.740
333	＞42.678	-	334	＞42.670	-
335	＞42.672	＝11.929	334	＞42.670	-
335	＞42.672	＝11.929	336	＞42.664	＝13.762
337	＞42.660	＝17.547	336	＞42.664	＝13.762
337	＞42.660	＝17.547	338	＞42.664	＝16.895
339	＞42.664	＝9.154	338	＞42.664	＝16.895
339	＞42.664	＝9.154	340	＞42.673	＝5.094
341	＞42.667	＝3.926	340	＞42.673	＝5.094
341	＞42.667	＝3.926	342	＞42.663	＝4.193
343	＞42.658	＝10.962	342	＞42.663	＝4.193
343	＞42.658	＝10.962	344	＞42.664	＝21.600
345	＞42.662	＝21.008	344	＞42.664	＝21.600
345	＞42.662	＝21.008	346	＞42.666	＝24.584
347	＞42.672	＝20.700	346	＞42.666	＝24.584
347	＞42.672	＝20.700	348	＝29.574	＝4.476
349	＞42.677	＝2.863	348	＝29.574	＝4.476
349	＞42.677	＝2.863	350	＝25.136	＝5.213
351	＞42.672	-	350	＝25.136	＝5.213
351	＞42.672	-	352	＞42.665	＝9.608
353	＞42.667	＝5.304	352	＞42.665	＝9.608
353	＞42.667	＝5.304	354	＞42.664	＝20.534
355	＞42.666	＝5.483	354	＞42.664	＝20.534
355	＞42.666	＝5.483	356	＞42.665	＝16.095

化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)
化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)	357	＞42.666	＝7.006
358	＞42.670	＝20.435	357	＞42.666	＝7.006
358	＞42.670	＝20.435	359	＞42.663	＝7.332
360	＞42.667	＝11.225	359	＞42.663	＝7.332
360	＞42.667	＝11.225	361	＞42.667	＝6.650
362	＝30.574	＝19.271	361	＞42.667	＝6.650
362	＝30.574	＝19.271	363	＞42.667	＝25.826
364	＞42.667	＝20.793	363	＞42.667	＝25.826
364	＞42.667	＝20.793	365	＝27.340	＝5.240
366	＞42.667	＝5.308	365	＝27.340	＝5.240
366	＞42.667	＝5.308	367	＞42.667	＝24.606
368	＞42.667	＝14.940	367	＞42.667	＝24.606
368	＞42.667	＝14.940	369	＞42.667	＝10.001
370	＞42.667	＝3.425	369	＞42.667	＝10.001
370	＞42.667	＝3.425	371	＞42.667	＝3.737
372	＞42.667	＝1.944	371	＞42.667	＝3.737
372	＞42.667	＝1.944	373	＞42.667	＝9.415
374	＞42.667	＝10.106	373	＞42.667	＝9.415
374	＞42.667	＝10.106	375	＞42.667	＝19.933
376	＞42.667	＝9.450	375	＞42.667	＝19.933
376	＞42.667	＝9.450	377	＞42.667	＝4.463
378	＞42.667	＝5.944	377	＞42.667	＝4.463
378	＞42.667	＝5.944	379	＞42.667	＝6.789
380	＞42.667	＝8.626	379	＞42.667	＝6.789
380	＞42.667	＝8.626	381	＞42.667	＝4.766
382	＞42.667	＝16.660	381	＞42.667	＝4.766
382	＞42.667	＝16.660	383	＞42.667	＝17.252
384	＝4.582	＝15.911	383	＞42.667	＝17.252
384	＝4.582	＝15.911	385	＞42.667	＝3.535
386	＞42.667	＞29.590	385	＞42.667	＝3.535
386	＞42.667	＞29.590	387	＞42.667	＝5.558
388	＞42.667	＝6.350	387	＞42.667	＝5.558
388	＞42.667	＝6.350	389	＞42.667	＝5.577
390	＞42.667	＝9.067	389	＞42.667	＝5.577
390	＞42.667	＝9.067	391	＞42.667	＝18.488

化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)
化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)	392	＞42.667	＝22.649
393	＞33.333	＝6.844	392	＞42.667	＝22.649
393	＞33.333	＝6.844	394	＞42.667	＝14.075
395	＞42.667	＝9.906	394	＞42.667	＝14.075
395	＞42.667	＝9.906	396	＞42.667	＝11.306
397	＞42.667	＝6.131	396	＞42.667	＝11.306
397	＞42.667	＝6.131	398	＞42.667	＝10.911
399	＞42.667	＝19.434	398	＞42.667	＝10.911
399	＞42.667	＝19.434	400	＞42.667	＝3.278
401	＞42.667	＝2.880	400	＞42.667	＝3.278
401	＞42.667	＝2.880	402	＞42.667	＝8.593
403	＞42.667	＝7.115	402	＞42.667	＝8.593
403	＞42.667	＝7.115	404	＞42.667	＝3.242
405	＞42.667	＝5.344	404	＞42.667	＝3.242
405	＞42.667	＝5.344	406	＞42.667	＝7.290
407	＞33.333	＝15.646	406	＞42.667	＝7.290
407	＞33.333	＝15.646	408	＞33.333	＝14.159
409	＞33.333	＝14.892	408	＞33.333	＝14.159
409	＞33.333	＝14.892	410	＞33.333	＝22.575
411	＞33.333	＝17.869	410	＞33.333	＝22.575
411	＞33.333	＝17.869	412	＞33.333	＝16.678
413	＞33.333	＝12.031	412	＞33.333	＝16.678
413	＞33.333	＝12.031	414	＞33.333	＝13.640
415	＞33.333	＝14.666	414	＞33.333	＝13.640
415	＞33.333	＝14.666	416	＞33.333	＝11.166
417	＞42.667	＝8.328	416	＞33.333	＝11.166
417	＞42.667	＝8.328	418	＞42.667	＝2.162
419	＞42.667	＝4.815	418	＞42.667	＝2.162
419	＞42.667	＝4.815	420	＞42.667	＝3.235
421	＞133.334	＝51.929	420	＞42.667	＝3.235
421	＞133.334	＝51.929	423	＝37.863	＝26.399
424	＝11.606	＝12.534	423	＝37.863	＝26.399
424	＝11.606	＝12.534	425	＞42.674	＝13.245
426	＝30.781	＝7.306	425	＞42.674	＝13.245
426	＝30.781	＝7.306	427	＞42.667	＝20.672

化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)
化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)	428	＞42.667	＝15.991
429	＞42.667	＞30.966	428	＞42.667	＝15.991
429	＞42.667	＞30.966	430	＞33.333	＝10.832
431	＝82.880	＞100	430	＞33.333	＝10.832
431	＝82.880	＞100	449	＞42.667	＝1.211
450	＞42.667	＝4.517	449	＞42.667	＝1.211
450	＞42.667	＝4.517	451	＞33.333	＝11.324
452	＞42.680	＝19.688	451	＞33.333	＝11.324
452	＞42.680	＝19.688	453	＞42.664	＝19.174
454	＞42.667	＝3.435	453	＞42.664	＝19.174
454	＞42.667	＝3.435	455	＞42.667	＝5.070
456	＞42.667	＝17.759	455	＞42.667	＝5.070
456	＞42.667	＝17.759	457	＞42.667	＝2.636
458	＞42.667	＝22.916	457	＞42.667	＝2.636
458	＞42.667	＝22.916	459	＞42.667	-
460	＞42.667	＝15.648	459	＞42.667	-
460	＞42.667	＝15.648	461	＞42.667	＝24.525
462	＝30.855	＞25.000	461	＞42.667	＝24.525
462	＝30.855	＞25.000	463	＞33.333	＝7.432
464	＞133.334	＝82.697	463	＞33.333	＝7.432
464	＞133.334	＝82.697	475	＞42.661	-
465	＝59.958	＝3.838	475	＞42.661	-
465	＝59.958	＝3.838	476	＞42.667	＝22.889
477	＞42.667	＝4.492	476	＞42.667	＝22.889
477	＞42.667	＝4.492	478	＞42.667	＝2.405
479	＞42.667	-	478	＞42.667	＝2.405
479	＞42.667	-	480	＞42.667	＝5.695
481	＞42.667	＝1.609	480	＞42.667	＝5.695
481	＞42.667	＝1.609	482	＞42.667	＝27.029
483	＞42.667	＝15.517	482	＞42.667	＝27.029
483	＞42.667	＝15.517	484	＞42.667	＝6.647
485	＞42.667	＝3.388	484	＞42.667	＝6.647
485	＞42.667	＝3.388	486	＞42.667	＝3.305
487	＞42.667	＝3.149	486	＞42.667	＝3.305
487	＞42.667	＝3.149	488	＞42.667	＝17.821

化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)
化合物No.	NS5B聚合酶测定IC₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)	489	＞42.667	＝5.905
490	＞42.667	＝24.862	489	＞42.667	＝5.905
490	＞42.667	＝24.862	491	＞42.667	＝12.070
492	＞42.667	＝11.024	491	＞42.667	＝12.070
492	＞42.667	＝11.024	493	＞42.667	＝1.302
494	＞42.667	＝21.678	493	＞42.667	＝1.302
494	＞42.667	＝21.678	495	＞42.667	＝3.692
496	＞42.667	＝22.875	495	＞42.667	＝3.692
496	＞42.667	＝22.875	499	＞42.667	＞31.959
500	＞133.334	＝26.452	499	＞42.667	＞31.959
500	＞133.334	＝26.452	501	＞42.678	＝19.781
502	＞42.678	＝13.195	501	＞42.678	＝19.781
502	＞42.678	＝13.195	503	＞42.668	＝22.390
504	＝39.062	＝17.106	503	＞42.668	＝22.390
504	＝39.062	＝17.106	505	＞42.667	＝13.457
506	＞42.667	＝56.654	505	＞42.667	＝13.457
506	＞42.667	＝56.654	507	＞42.667	＝4.632
508	＞42.667	＝1.366	507	＞42.667	＝4.632
508	＞42.667	＝1.366	509	＞42.667	＝0.894
512	＝84.493	＝8.418	509	＞42.667	＝0.894
512	＝84.493	＝8.418	513	＝70.082	＝3.672
422	＞133.334	＞100	513	＝70.082	＝3.672
422	＞133.334	＞100	432	＞42.667	＝17.691
433	＞133.334	＝3.811	432	＞42.667	＝17.691
433	＞133.334	＝3.811	434	＞133.334	＝22.924
435	＞133.334	＝6.699	434	＞133.334	＝22.924
435	＞133.334	＝6.699	436	＞133.334	＝19.689
437	＝32.922	＝6.350	436	＞133.334	＝19.689
437	＝32.922	＝6.350	438	＞133.334	＝15.402
439	＝3.631	＝4.332	438	＞133.334	＝15.402
439	＝3.631	＝4.332	440	＞133.334	＞100
441	＞133.334	＞100	440	＞133.334	＞100
441	＞133.334	＞100	442	＞133.334	＝2.706
443	＝0.312	＝1.778	442	＞133.334	＝2.706
443	＝0.312	＝1.778	444	＝33.230	＝4.449

化合物No.	NS5B聚合酶测定1C₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)
化合物No.	NS5B聚合酶测定1C₅₀(μM)	复制子测定EC₅₀(μM)	445	＞133.334	＝1.984
446	＞133.334	＝4.125	445	＞133.334	＝1.984
446	＞133.334	＝4.125	447	＞133.334	＝2.518
448	＞133.334	＞100	447	＞133.334	＝2.518
448	＞133.334	＞100	466	＝68.053	＝6.808
467	＞133.334	＝30.030	466	＝68.053	＝6.808
467	＞133.334	＝30.030	468	＝25.627	＝5.175
469	＝32.310	＝8.242	468	＝25.627	＝5.175
469	＝32.310	＝8.242	470	＝23.314	＝16.518
471	＞133.334	＝14.691	470	＝23.314	＝16.518
471	＞133.334	＝14.691	472	＝9.354	＝16.965
473	＝49.962	＝19.998	472	＝9.354	＝16.965
473	＝49.962	＝19.998	474	＝1.721	＝34.082
497	＞133.334	＝3.786	474	＝1.721	＝34.082
497	＞133.334	＝3.786	498	＞133.334	＝2.922
510	＞133.334	＝4.563	498	＞133.334	＝2.922
510	＞133.334	＝4.563	511	＝1.902	＞100

在下面的表20中，列出了一些本发明化合物的质谱分析(MH+)和熔点值。还提供了制备这些化合物所使用的程序的指示。

表20

化合物No.	MH+	熔点	按照以下制备
化合物No.	MH+	熔点	按照以下制备	48	497	216	实施例92方案A
45	491-495	＞250	实施例92方案B	48	497	216	实施例92方案A
45	491-495	＞250	实施例92方案B	107	483-487	＞260	实施例92方案C
38	429-433	＞250	实施例92方案D	107	483-487	＞260	实施例92方案C
38	429-433	＞250	实施例92方案D	120	429	＞250	实施例92方案D
124	497	215	实施例92方案D	120	429	＞250	实施例92方案D
124	497	215	实施例92方案D	42	467	170	实施例92方案D
273	421-423	258	-	42	467	170	实施例92方案D
273	421-423	258	-	322	443-447	145	实施例92方案E
302	467	-	实施例92方案T	322	443-447	145	实施例92方案E

301	467	-	实施例92方案T
301	467	-	实施例92方案T	311	507-513	＞260	实施例92方案F
312	507-513	-	实施例92方案F	311	507-513	＞260	实施例92方案F
312	507-513	-	实施例92方案F	139	501-503	197	实施例92方案G
313	454-458	248	实施例92方案H	139	501-503	197	实施例92方案G
313	454-458	248	实施例92方案H	314	443-447	-	实施例92方案F
315	443-447	＞260	实施例92方案F	314	443-447	-	实施例92方案F
315	443-447	＞260	实施例92方案F	316	454-458	-	实施例92方案H
520	487-491	＞250	实施例92方案N	316	454-458	-	实施例92方案H
520	487-491	＞250	实施例92方案N	521	487-491	＞250	实施例92方案N
517	473-477	＞250	实施例92方案P	521	487-491	＞250	实施例92方案N
517	473-477	＞250	实施例92方案P	522	473-477	-	实施例92方案P
523	459-463	-	实施例92方案O	522	473-477	-	实施例92方案P
523	459-463	-	实施例92方案O	524	459-463	-	实施例92方案O
518	473-477	200	实施例92方案Q	524	459-463	-	实施例92方案O
518	473-477	200	实施例92方案Q	525	473-477	＞260	实施例92方案P
526	459-463	200	实施例92方案O	525	473-477	＞260	实施例92方案P
526	459-463	200	实施例92方案O	304	501-503	130	实施例92方案G
303	501-503	130	实施例92方案G	304	501-503	130	实施例92方案G
303	501-503	130	实施例92方案G	318	454-458	＞250	实施例92方案R
319	454-458	＞250	实施例92方案R	318	454-458	＞250	实施例92方案R
319	454-458	＞250	实施例92方案R	527	571-575	236	实施例92方案I
306	501-503	-	实施例92方案S	527	571-575	236	实施例92方案I
306	501-503	-	实施例92方案S	305	501-503	-	实施例92方案S
515	557-561	226	实施例92方案J	305	501-503	-	实施例92方案S
515	557-561	226	实施例92方案J	321	585-589	＞260	实施例92方案J
528	577-581	＞260	实施例92方案J	321	585-589	＞260	实施例92方案J
528	577-581	＞260	实施例92方案J	514	543-547	258	实施例92方案I
529	563-567	212	实施例92方案I	514	543-547	258	实施例92方案I
529	563-567	212	实施例92方案I	323	519-523	235	实施例92方案K
530	514-518	＞260	实施例92方案I	323	519-523	235	实施例92方案K

531	458-462	＞260	实施例92方案O
531	458-462	＞260	实施例92方案O	532	528-532	＞260	实施例92方案I
151	454-458	＞260	实施例92方案L	532	528-532	＞260	实施例92方案I
151	454-458	＞260	实施例92方案L	152	519-523	242	实施例92方案L
153	481-485	＞260	实施例92方案L	152	519-523	242	实施例92方案L
153	481-485	＞260	实施例92方案L	533	469-473	200	实施例92方案L
154	505-509	＞260	实施例92方案L	533	469-473	200	实施例92方案L
154	505-509	＞260	实施例92方案L	155	498-502	＞260	实施例92方案L
156	472-476	＞260	实施例92方案M	155	498-502	＞260	实施例92方案L
156	472-476	＞260	实施例92方案M	516	486-490	＞260	实施例92方案O
534	546-550	220	实施例92方案M	516	486-490	＞260	实施例92方案O
534	546-550	220	实施例92方案M	535	472-476	＞260	实施例92方案O
157	549-553	238	实施例92方案M	535	472-476	＞260	实施例92方案O
157	549-553	238	实施例92方案M	158	510-514	＞260	实施例92方案M
159	520-524	＞260	实施例92方案O	158	510-514	＞260	实施例92方案M
159	520-524	＞260	实施例92方案O	519	486-490	242	实施例92方案U
468	465-471	170	实施例92方案F	519	486-490	242	实施例92方案U
468	465-471	170	实施例92方案F	469	401-405	235	实施例92方案F
470	412-416	225	实施例92方案H	469	401-405	235	实施例92方案F
470	412-416	225	实施例92方案H	471	401-405	225	实施例92方案F
536	431-434	＞250	实施例92方案P	471	401-405	225	实施例92方案F
536	431-434	＞250	实施例92方案P	537	444-448	-	实施例92方案I
538	417-421	160	实施例92方案O	537	444-448	-	实施例92方案I
538	417-421	160	实施例92方案O	539	417-421	168	实施例92方案O
472	412-416	＞250	实施例92方案R	539	417-421	168	实施例92方案O
472	412-416	＞250	实施例92方案R	473	412-416	-	实施例92方案R
474	402-406	248	实施例106方案V	473	412-416	-	实施例92方案R
474	402-406	248	实施例106方案V	540	459-463	208	实施例92方案I
541	417-421	＞260	实施例92方案I	540	459-463	208	实施例92方案I

序列表

<110>Tibotec Pharmaceuticals Ltd.

<120>作为HCV抑制剂的苯并二氮杂

<130>TIP 114 PCT

<150>EP 05108058.8

<151>2005-09-02

<150>EP 05110606.0

<151>2005-11-10

<160>1

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>584

<212>PRT

<213>丙型肝炎病毒

<400>1

Met Ala Ser Ser Met Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro

1 5 10 15

Cys Ala Ala Glu Glu Ser Lys Leu Pro Ile Asn Pro Leu Ser Asn Ser

20 25 30

Leu Leu Arg His His Asn Met Val Tyr Ala Thr Thr Ser Arg Ser Ala

35 40 45

Ser Leu Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp

50 55 60

Asp His Tyr Arg Asp Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr

65 70 75 80

Val Lys Ala Lys Leu Leu Ser Ile Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr Pro

85 90 95

Pro His Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg

100 105 110

Asn Leu Ser Ser Arg Ala Val Asn His Ile Arg Ser Val Trp Glu Asp

115 120 125

Leu Leu Glu Asp Thr Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys

130 135 140

Ser Glu Val Phe Cys Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala

145 150 155 160

Arg Leu Ile Val Phe Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met

165 170 175

Ala Leu Tyr Asp Val Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala Val Met Gly Ser

180 185 190

Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe Leu Val

195 200 205

Asn Thr Trp Lys Ser Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr

210 215 220

Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val Glu Glu

225 230 235 240

Ser Ile Tyr Gln Cys Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala Ile

245 250 255

Arg Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser

260 265 270

Lys Gly Gln Asn Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu

275 280 285

Thr Thr Ser Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Thr Ala

290 295 300

Ala Cys Arg Ala Ala Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Asn Gly

305 310 315 320

Asp Asp Leu Val Val Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp Ala

325 330 335

Ala Ala Leu Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro

340 345 350

Pro Gly Asp Pro Pro Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser

355 360 365

Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys Arg Val

370 375 380

Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp

385 390 395 400

Glu Thr Ala Arg His Thr Pro Ile Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile

405 410 415

Met Tyr Ala Pro Thr Leu Trp Ala Arg Met Ile Leu Met Thr His Phe

420 425 430

Phe Ser Ile Leu Leu Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys

435 440 445

Gln Ile Tyr Gly Ala Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln

450 455 460

Ile Ile Glu Arg Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Thr Leu His Ser Tyr

465 470 475 480

Ser Pro Gly Glu Ile Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly

485 490 495

Val Pro Pro Leu Arg Thr Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala

500 505 510

Lys Leu Leu Ser Gln Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Arg Tyr Leu

515 520 525

Phe Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Pro Ala

530 535 540

Ala Ser Gln Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr Ser Gly

545 550 555 560

Gly Asp Ile Tyr His Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Ala Ala Ala

565 570 575

Leu Glu His His His His His His

580

Claims

1.式(I)化合物在制备用于在被HCV感染的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途，所述化合物是式(I)的酰化的苯并二氮杂

：

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R²是氢；

芳基²；或者

Het²；

R⁶是氢；

C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选被下列基团取代：羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、Het-C_1-6烷基氨基羰基；

-C(＝O)-C_2-6链烯基；

-C(＝O)-芳基；

-C(＝O)-Het；

-C(＝O)-NR^12aR^12b，

其中R^12a和R^12b各自独立地是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

-C(＝O)-OR^13a，

其中R¹³是氢、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基、Het、或者任选被C_3-7环烷基或Het取代的C_1-6烷基；

-C(＝O)-C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基；

-C(＝O)-Het-硫C_1-6烷基；或者

-C(＝O)-Het-氧C_1-6烷基；或者

R²和R⁶与下面亚式的式(I)中的插入基团一起：

形成下式的环：

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基、Het、-OR^14a或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；任选被氨基、羟基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、芳基或Het取代的C_1-6烷氧基；芳氧基；Het-氧；羧基；C_1-6烷基羰基氧；C_1-6烷氧基羰基；芳基羰基；-NR^14aR^14b；或者-C(＝O)-NR^14aR^14b；

其中R^14a和R^14b各自独立地是氢；C_3-7环烷基；芳基；Het；或者C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、单-或二C_1-6烷基氨基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

其中

p是0、1或2；

R¹⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、氰基C_1-6烷基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；或者

作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；

作为基团或基团的部分的芳基²是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基，所述每个基团可以任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代：

(a)卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、亚烷基二氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫、多卤-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基-羰基-哌嗪基、吗啉基；任选被卤素取代的苯基-或萘基-烷氧基；任选被下列基团取代的苯基-或萘基-羰基氧：卤素，多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或者

(b)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是0或1，并且X是-C_1-6烷二基-、C_1-6烯二基-、-NR²⁰-、-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-NR²⁰-CO-C_1-6烷二基-、-CO-NR²⁰-C_1-6烷二基-、-O-、-CO-NR²⁰-、-NR²⁰-CO-、-NR²⁰-SO₂-、-SO₂-NR²⁰-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-、-O-CO-C_1-6烷二基-、-S-或-S-C_1-6烷二基-，其中R²⁰是氢、C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷氧基、芳基、Het、氰基、多卤C_1-6烷氧基和C_3-7环烷基；

作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：卤、C_1-6烷基、多卤C_1-6烷基、羟基、氧代基、芳基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C_1-6烷基氨基、环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基、吗啉基；或Het²被式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团取代，其中n是0或1，并且

2.式(I)化合物

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是氢、芳基、Het、或者C_1-6烷基；

芳基²；或者

Het²；

R⁶是氢；

C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选被羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、Het-C_1-6烷基氨基羰基取代；

-C(＝O)-C_1-7烷基，该C_1-7烷基任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、芳基和氰基；

-C(＝O)-C_2-6链烯基；

-C(＝O)-芳基；

-C(＝O)-Het；

-C(＝O)-NR^12aR^12b，

其中R^12a和R^12b各自独立地是氢、芳基、或者任选独立地被一个或两个选自芳基和Het的取代基取代的C_1-6烷基；

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被下列基团取代的C_1-6烷基：卤、羟基、Het、-OR^14a或-NR^14aR^14b；任选被下列基团取代的C_1-6烷氧基：氨基、羟基、C_1-6烷氧基、羟基羰基、芳基或Het；芳氧基；Het-氧；羧基；C_1-6烷基羰基氧；C_1-6烷氧基羰基；-NR^14aR^14b；或者-C(＝O)-NR^14aR^14b；

其中R^14a和R^14b各自独立地是氢；或者任选独立地被一个或两个选自单-或二C_1-6烷基氨基和Het的取代基取代的C_1-6烷基；

R⁵是氢；或者任选芳基取代的C_1-6烷基；

(e)卤、C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、C_1-6烷氧基、多卤C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧、羧基、硝基、单-或二C_1-6烷基氨基；或者

(f)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是1并且X是-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-SO₂-、-SO₂-NH-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-；

3.式(Ia)化合物

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是氢、芳基、Het、或者C_1-6烷基；

芳基²；或者

Het²；

R³是C_1-7烷基，其任选独立地被一、二或三个选自下列的取代基取代：卤、芳基和氰基；

C_2-6链烯基；

芳基；

Het；

-NR^12aR^12b，

R⁵是氢；或者任选被芳基取代的C_1-6烷基；

(b)任选被一、二或三个上面(a)定义的取代基取代的苯基-烷氧基；

作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个各自独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基和氨基羰基；

(g)卤、C_1-6烷基、羟基、三氟甲基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧、多卤C_1-6烷氧基、硝基、单-或二C_1-6烷基氨基；或者

(h)式-(X)_n-芳基或-(X)_n-Het的基团，其中n是1并且X是-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-SO₂-、-SO₂-NH-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-；

4.式(Ib)化合物

及其盐、立体异构型和外消旋混合物，其中

R^1a和R^1b独立地是氢、芳基、或者C_1-6烷基；

芳基²；或者

Het²；

R³是氢；

任选被下列基团取代的C_1-6烷基：羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、Het-C_1-6烷基氨基羰基；

R^4a和R^4b独立地是氢；卤；氰基；任选被卤、羟基或-NR^14aR^14b取代的C_1-6烷基；任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基；羧基；或者-NR^14aR^14b；

其中R^14a和R^14b各自独立地是氢；或者C_1-6烷基；

R⁵是氢；

(a)一、二或三个选自下列的取代基：卤和C_1-6烷氧基；或者

作为基团或基团的部分的Het是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合；

c)卤、羟基、多卤-C_1-6烷氧基、羧基、硝基；或者

d)式-(X)_n-芳基的基团，其中n是1并且X是-O-、-CO-NH-、-SO₂-NH-、-O-C_1-6烷二基-、-O-CO-、-CO-；

作为基团或基团的部分的Het²是5或6员饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与一个或两个苯环缩合，并且其中作为一个整体的基团Het可以任选被一、二或三个卤取代。

5.权利要求1中要求保护的用途或者权利要求2-4中任何一项的化合物，其中

R^1a和R^1b中的至少一个是氢、卤、C_1-6烷基、芳基或Het。

R²是氢；任选被芳基或卤取代的C_2-6链烯基；C_4-8环烯基C_1-6烷基；芳基²；或Het²。

R^4a和R^4b中的至少一个是氢或芳基羰基。

R⁵是氢.

6.权力药物1中要求保护的用途或者权利要求2-3中任何一项的化合物，其中R³或R⁶是C_1-6烷基或多卤C_1-6烷基。

7.权利要求1中要求保护的用途或者权利要求2和4中任何一项的化合物，其中R³或R⁶是氢或C_1-6烷基。

8.治疗HCV感染的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物或其盐、立体异构型或外消旋混合物。

9.药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求2-4中任何一项的式(I)新化合物和可药用载体。

10.制备权利要求9中要求保护的药物组合物的方法，所述方法包括将可药用载体与治疗有效量的权利要求2-4中任何一项的式(I)化合物密切混合。