CN101318928A - 2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的一种分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥美拉唑中间体——2－羟甲基－3，5－二甲基－4－甲氧基吡啶的一种分离方法，先将含吡啶衍生物和高聚物等杂质的2－羟甲基－3，5－二甲基－4－甲氧基吡啶母液，用蒸发器蒸馏除去高聚物杂质，然后通过精馏塔分离除去吡啶衍生物杂质，分离出产品。本发明所得产品纯度高，分离方法简便，降低生产成本，减少环境污染，宜于工业化生产。
Description
(一)技术领域：
本发明主要涉及从甲基吡啶混合物中分离提纯2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的方法。
(二)背景技术：
2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶是奥美拉唑的关键中间体，奥美拉唑是用于治疗消化道溃疡的质子泵抑制剂。由于2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶合成过程中，产生2，3，5-三甲基吡啶，2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶，2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶和高聚物等杂质，杂质引起2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶溶解度增加，无法析晶完全，明显影响收率，增加生产成本，析出晶体杂质较多，精制困难。
(三)发明内容：
本发明的任务是克服完全依靠结晶法的不足之处，提供一种操作简单、周期短、易于控制且收率高的分离2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的方法。
本发明的发明人经过研究发现，析晶后混有杂质的奥美拉唑中间体2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶母液，先用蒸发器蒸馏除去高聚物，再将蒸馏出的料液精馏，从而使精馏易于操作和控制，分离出的产品，纯度高。
本发明涉及的高聚物杂质主要成分为吡啶衍生物的二聚或三聚化合物。其沸点比2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的沸点高，在母液中所占比例约为10％左右。
本发明涉及的吡啶衍生物杂质，主要为2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶、2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶，而2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的沸点比上述吡啶衍生物杂质的沸点高，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的沸点为138～140℃(10mmHg)。
本发明所说的分离方法包括如下步骤：
(1)将含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的析晶母液用蒸发器蒸馏，蒸发器内蒸馏条件：温度150～250℃，真空度≤20mmHg，收集馏出物，即为含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的混合溶液；当收集到的馏出物约占蒸馏前总母液的90％左右时，停止蒸馏，由于高聚物的沸点高，留在蒸发器内，约占蒸馏前总母液的10％，即除去了高聚物；
(2)将步骤(1)得到的含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的混合溶液通过精馏塔分离，塔底料液温度控制在100～180℃范围内，真空度≤20mmHg，根据塔顶温度，收集各组分，当精馏至塔顶温度120～135℃，真空度≤20mmHg，停止精馏，塔底料液降温至60-70℃，在塔底所剩料液中加入有机溶剂，塔底料液与所加的有机溶剂的相同体积单位比，即L/L，为1∶0.5～2；
(3)将塔底料液冷冻降温至0±10℃，析出结晶，过滤，在50℃以下干燥，得目标产物2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶，纯度≥98.0％，过滤母液可回收套用。
步骤(1)所述的蒸发器为刮板薄膜蒸发器或分子蒸馏器，所述的蒸发器蒸馏优选条件为：温度180～220℃，真空度≤10mmHg。
步骤(2)所述的精馏塔选自填料塔，或泡罩塔，或浮阀塔，所述的精馏塔塔底优选条件为：温度130～150℃，真空度≤10mmHg。
本发明涉及的精馏塔，理论塔板数为20-40，优选塔板数为35-40，在精馏过程中，可采用气相色谱跟踪，确定不同馏份收集的终点。
步骤(2)中，根据吡啶衍生物各组分的沸点，在塔顶温度≤80℃时，收集到的主要为2，3，5-三甲基吡啶产品；温度为80℃～125℃时，主要为2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶、2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶。
步骤(2)中，塔底所加的有机溶剂为C1～C4的烷基醇、苯、C7～C10的苯衍生物、丙酮中的一种；C1～C4的烷基醇包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等，C7～C10的苯衍生物包括甲苯，乙苯，二甲苯等；优选条件为：有机溶剂优选异丙醇或甲苯，有机溶剂的加入量为塔底所剩料液体积(L/L)的1倍～1.5倍；
步骤(3)中，塔底料液冷冻降温的优选温度为0±5℃。
本发明产品核磁共振确证：用核磁共振方法对本发明分离结晶产品进行分析，经BRUKER AVANCE DMX500核磁共振仪检测确认，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶核磁共振图谱(见图1)与标准图谱一致；
本发明产品纯度分析：用气相色谱法对本发明分离结晶产品2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶进行分析，操作过程和实验条件按《中国药典》附录VE气相色谱法所述方法进行，产品纯度≥98.0％。
本发明产品2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的沸点测定根据GB616-88化学试剂沸点测定通用方法检测。
用本发明方法分离2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶操作简单，可提高收率，降低生产成本，减少环境污染，宜于工艺化生产。
(四)附图：
图1是2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的核磁图谱
(五)具体实施方案：
通过实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：
采用分子蒸馏法分离提纯2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的方法，高沸点高聚物所占比例为10％左右，包括如下步骤：
(1)分子蒸馏除去高沸点高聚物杂质：在分子蒸馏系统中，控制油浴加热温度为150～250℃，真空度≤20mmHg，缓慢加入500ml经过析晶分离的含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶母液，加入速度为10ml/min，约需50分钟加完，收集气相冷凝液，约450ml，停止蒸馏。
(2)精馏除去吡啶衍生物杂质：在500ml三口烧瓶和φ20mm×800mm填料柱的精馏系统中，加入分子蒸馏出的易沸液体450ml，减压精馏分离，控制油浴温度100-180℃，真空度≤20mmHg，收集80℃以下的馏分，约50ml，经检测主要为2，3，5-三甲基吡啶，收集80～125℃的馏分，约210ml，经检测主要为2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶，2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶；减压蒸至气相温度为120～130℃，料液温度约150℃，停止精馏，将烧瓶内料液降温至60～70℃，所剩溶液约190ml，加入200ml异丙醇；说明：该有机溶剂异丙醇的加入量可以是以所剩溶液0.5～2.0倍计的任何体积毫升数，有机溶剂异丙醇也可以由下列替代：任一种C1～C4的烷基醇，或者是任一种C7～C10的苯衍生物，或者是丙酮；
(3)2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的结晶纯化：将上述加有有机溶剂的所剩溶液，冷冻降温至0±10℃，抽滤；然后用少量异丙醇洗涤固体，再在50℃下干燥，得2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶，浅棕色固体143g，GC纯度99.4％，沸点139℃(10mmHg)。
实施例2：
采用刮板薄膜蒸馏法分离提纯2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的方法，高沸点高聚物所占比例为10％左右，包括如下步骤：
(1)刮板薄膜蒸馏除去高沸点高聚物杂质：在2m2刮板薄膜蒸馏系统中，控制油浴温度180～220℃，真空度≤10mmHg，刮板转速150转/分，以200kg/h速度缓慢加入经过离心分离的含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶母液1000kg，约5h加完，收集蒸出液体，约900kg，停止蒸馏；
(2)精馏除去吡啶衍生物杂质：在1000L不锈钢塔釜和塔径φ300×6000mm的不锈钢筛网精馏塔的精馏系统中，加入刮板薄膜蒸馏系统中蒸出的900kg含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶溶液，控制塔底料液温度130～150℃，真空度≤10mmHg，收集塔顶温度≤80℃的馏分96kg，经检测为2，3，5-三甲基吡啶，收集塔顶温度80～125℃的馏分425kg，主要2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶，2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶；减压蒸馏至塔顶温度为125～135℃，塔底料液温度为150℃，停止精馏，塔底料液降温至65℃，塔底所剩溶液为380L，加入400L甲苯；说明：该有机溶剂甲苯的加入量可以是以塔底所剩溶液的1倍～1.5倍计的的任何体积升数，有机溶剂也可以是苯，丙酮，或者任一种C7～C10的苯衍生物；
(3)2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的结晶纯化：将上述加有甲苯的塔底所剩料液降温至0℃，离心分离，加少量甲苯漂洗，在50℃下干燥，得浅棕色固体317kg，GC纯度：99.3％，沸点139℃(10mmHg)。
Claims (6)
1.一种分离2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的方法，其特征在于：
(1)将含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的析晶母液用蒸发器蒸馏除去高聚物，得到含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的混合溶液；在蒸发器内蒸馏条件：温度150～250℃，真空度≤20mmHg；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液通过精馏塔分离，塔底料液温度保持100～180℃，真空度≤20mmHg，根据塔顶温度，收集各组分，精馏至塔顶温度120～135℃，真空度≤20mmHg，停止精馏，塔底料液温度降至60-70℃，在塔底所剩料液中加入有机溶剂，塔底料液与所加的有机溶剂的相同体积单位比为1∶0.5～2；
(3)将塔底料液降温至0±10℃，析出结晶，过滤，在50℃以下干燥，得2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶。
2.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：步骤(1)中所述的蒸发器内温度180～220℃，真空度≤10mmHg。
3.根据权利要求1或2所述的分离方法，其特征在于所述的蒸发器为刮板薄膜蒸发器，或分子蒸馏器。
4.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：步骤(2)中塔底所剩料液与所加的有机溶剂的相同体积单位比1∶1～1.5。
5.根据权利要求1或4所述的分离方法，其特征在于：所述的有机溶剂为C1～C4的烷基醇、苯、C7～C10的苯衍生物、丙酮中的一种。
6.根据权利要求1所述的分离方法，其特征在于：步骤(3)中塔底料液冷冻降温至0±5℃。
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