CN101307029B - 2,4,6-三取代-1,3,5-三嗪类衍生物库及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物库的固相合成方法，在有机溶剂中，将醛基树脂与伯胺反应，通过还原胺化得到含有二级胺结构的树脂，然后将此树脂与2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪反应，得到连有三嗪母环的树脂，再将此树脂与伯胺或仲胺反应，使其6位氯被取代，最后用切割剂将生成的产物从树脂上切下，得到具有分子多样性的2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物。本发明提供的2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的合成条件温和，原料易得，产率较高，有利于高通量筛选并发现抗癌药物先导化合物。
Description
技术领域
本发明属化合物合成，主要涉及2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物库及其固相合成方法。
背景技术
细胞凋亡是重要的生命现象，细胞凋亡过程的异常是肿瘤发生和发展过程中的一个重要环节。PKB信号通路传递生长因子等胞外刺激信号，在调节肿瘤细胞的增生、凋亡、代谢以及肿瘤血管生成等方面发挥重要作用。PKB活化过程是信号转导途径的中心环节，利用各种方式抑制PKB的活性将可以促进细胞凋亡过程。PKB将是一新的、良好的抗肿瘤药物靶位。
在目前蛋白激酶抑制剂的研究中，Novartis公司的Gleevec和Astrazenca公司的Iressa以作为治疗慢性白血病和治疗肺癌的药物进入临床应用。此外，还有十几个化合物正在进行临床前试验。虽然对PKB抑制剂的研究近来取得一些进展，但还没有进入临床试验的化合物。因此，进一步发展及优化PKB的高活性、特异性抑制剂亟待被开发。
三嗪类衍生物因具有广范围的生物活性如抗菌活性、抗锥虫活性、整联蛋白极迟抗原-4(VLA-4)拮抗性、山梨糖醇脱氢酶的抑制作用、抗逆转录病毒活性、雌激素受体调节作用、细胞毒活性和血管新生抑制活性等而备受关注，特别是抗癌活性引起学者们广泛研究。六甲基三聚氰胺是一种有效的抗乳腺癌、肺癌和卵巢癌药物，但其严重的副作用如恶心、呕吐、腹部绞痛和厌食症等限制了在临床上的应用[Cancer Treat.Rev.，1986，13，197-217]。在日本用于抗胃溃疡的药物伊索拉定[2，4-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪]因具有血管新生抑制作用，所以在表皮瘤和神经胶质瘤的异种嫁接小鼠模型中都呈现较强的抗肿瘤活性，且可抑制乳腺癌再生长和肺转移瘤[Breast Cancer Res.Treat.2004，83，195-199]。特别是近年来研究报道，三嗪类结构对于癌细胞株HCT116、HT29、MALME-3M、A498、COLO205、HeLa、HCT-116、U937、A375、SR、OVCAR-4和HOP-62都有显著的抗增殖作用[Bioorg.Med.Chem.2007，15，1815-1827；Eur.J.Med.Chem.2006，41，611-615；J.Med.Chem.2005，48，4535-4546]。Amistead等从1900个化合物库中筛选出两个化合物对PKB的IC50值分别小于1.0和0.89μM[WO0125220]。
所以，大量合成具有分子多样性的2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类结构的化合物库对于筛选并发现抗癌药物的先导化合物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物，具有以下结构通式：
其中R1为C1-C10的链烷基、C3-C7的环烷基、C2-C10不饱和烃基、C5-C10芳香基或杂芳香基；
R2为氢、C1-C10的链烷基、C3-C7的环烷基、C2-C10不饱和烃基、C5-C10芳香基或杂芳香基；
R3为氢、C1-C10的链烷基、C3-C7的环烷基、C2-C10不饱和烃基、C5-C10芳香基或杂芳香基；
R4为氢、C1-C10的链烷基、C3-C7的环烷基、C2-C10不饱和烃基、C5-C10芳香基或杂芳香基。
本发明的另一个目的是提供上述结构通式的制备方法，通过以下步骤获得(以化合物VIII：2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物为例)：
(1)醛基树脂IV与伯胺反应，通过还原胺化形成仲胺结构的树脂V：
在该步反应中所用到的还原胺化试剂可以是氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠-氯化锌、硼氢化钠-氯化镍、硼氢化锌、硼烷，通常采用氰基硼氢化钠。反应的温度可以在-10～100℃之间，通常是在室温条件下进行。所用到的溶剂可以是醚类溶剂，如1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；可以是氯代溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；也可以是芳香溶剂，如苯、甲苯、二甲苯等；还可以是酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。通常采用二甲基甲酰胺。
(2)树脂V与上述合成的化合物III反应，得到连有三嗪母环的树脂VI：
在该步反应中可以加入碱作催化剂，也可以不加入。所加入的碱可以是有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等；也可以是无机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应的温度可以在0～100℃之间，通常是在室温条件下进行。所用到的溶剂可以是酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；可以是氯代溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；也可以是芳香溶剂，如苯、甲苯、二甲苯等；还可以是醚类溶剂，如1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等。通常采用四氢呋喃。
(3)树脂VI与取代伯胺或仲胺反应，得到树脂VII：
在该步反应中可以加入碱作催化剂，也可以不加入。所加入的碱可以是有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等；也可以是无机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应的温度可以在0～150℃之间，通常是在100℃条件下进行。所用到的溶剂可以是酰胺溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；可以是氯代溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；也可以是芳香溶剂，如苯、甲苯、二甲苯等；还可以是醚类溶剂，如1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等。通常采用二甲基甲酰胺。
(4)最后，树脂VII用切割剂切割，得到目标产物——化合物VIII的粗品，所得粗品经纯化得到纯产物VIII：
在该步反应中所用到的切割剂可以是三氟乙酸，也可以是三氟乙酸与有机溶剂任意体积比的混合物。通常采用的切割剂是三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶1的混合物。反应的温度可以在0～100℃之间，通常是在室温条件下进行。
上述反应式是制备化合物VIII(2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物)的反应通式(根据上述反应式，反应中间体III根据文献合成)。
本发明的有益之处是：本发明是对已有的三聚氯氰的结构进行改造，将三嗪环上的三个氯原子分别进行三次亲核取代。同时，我们运用组合化学的方法，使得改造后的结构中2位、4位和6上的取代基可以有多种变化，有利于快速和大量地合成具有分子多样性的2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类结构的化合物库。本发明提供的2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的合成条件温和，原料易得，纯度和产率均较高。而且可以大量合成具有分子多样性的2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物库，有利于高通量筛选并发现抗癌药物先导化合物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪III的制备
于50mL三口瓶中加入0.78g(33mmol)镁条和20mL无水四氢呋喃(THF)，加入几粒碘活化，慢慢滴加4.7g(30mmol)溴苯于体系中，保持体系于微沸状态。待滴加完毕后于65℃保温2小时，冷却室温后将格式试剂慢慢滴加到预先冷却到0℃的三聚氯氰(2.8g，15mmol)的THF(30mL)溶液中，保持内温0～10℃，滴加完毕后于20℃反应3小时，混合物用甲苯稀释，10％盐酸洗涤，水洗，减压蒸掉溶剂，得到黄色固体2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪III的粗品。产率66％，m.p.110℃。
实施例2：2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪III的制备
于100mL三口瓶中加入4.2g(176mmol)镁条和60mL无水THF，加入几粒碘活化，慢慢滴加24.3g(130mmol)对溴苯甲醚于体系中，保持体系于微沸状态。待滴加完毕后于65℃保温0.5小时，冷却室温后将格式试剂慢慢滴加到预先冷却到0℃的三聚氯氰(12g，65mmol)的THF(60mL)溶液中，保持内温0～10℃，滴加完毕后于20℃反应3小时，混合物用甲苯稀释，10％盐酸洗涤，水洗，减压蒸掉溶剂，得到黄白色固体2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪III的粗品。产率61％，m.p.122-124℃。
实施例3：2，4-二氯-6-(3-氯苯基)-1，3，5-三嗪III的制备
于100mL三口瓶中加入3.0g(125mmol)镁条和50mL无水THF，加入几粒碘活化，慢慢滴加22.8g(119mmol)间氯溴苯于体系中，保持体系于微沸状态。待滴加完毕后于65℃保温2小时，冷却室温后将格式试剂慢慢滴加到预先冷却到0℃的三聚氯氰(11.1g，60mmol)的THF(60mL)溶液中，保持内温0～10℃，滴加完毕后于20℃反应3小时，混合物用甲苯稀释，10％盐酸洗涤，水洗，减压蒸掉溶剂，得到黄色固体2，4-二氯-6-(3-氯苯基)-1，3，5-三嗪III的粗品。产率58％，m.p.92-95℃。
实施例4：2-苯基-4-对甲苯胺基-6-N-哌啶基-1，3，5-三嗪的制备
将100mg(0.1mmol，载样量1mmol/g)醛基树脂IV(购自Nova Biochem产品编号：NO：01-64-0331，交联度1％)封入树脂袋，对甲基苯胺0.107g(1mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，冰醋酸0.1ml，氰基硼氢化钠0.063g(1mmol)，加入到15ml的反应瓶中，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和二氯甲烷各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到仲胺结构的树脂V(R2＝对甲苯基)。
取按照实例1所述制备的2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪III 0.226g(1mmol)，四氢呋喃10ml，上步反应后晾干的树脂袋V(100mg，0.1mmol)，三乙胺0.1g加入到15ml反应瓶，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和二氯甲烷各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到连有三嗪母环的树脂VI(R1＝苯基，R2＝对甲苯基)。
取上步反应后晾干的树脂袋VI(100mg，0.1mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，哌啶0.085g(1mmol)和三乙胺0.1g(1mmol)加入到15ml反应管，将体系加热到100℃，反应48小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和二氯甲烷各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到树脂VII(R1＝苯基，R2＝对甲苯基，R3，R4＝N-哌啶基)。
取上步反应后晾干的树脂袋VII(100mg，0.1mmol)，放入8ml的试管中，再加入三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶1的混合溶液5ml，将试管封口，1小时候后取出树脂袋，将试管中的溶液常压蒸干后，得到黄色固体。此固体用饱和碳酸氢钠洗涤，并用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层并用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的乙酸乙酯溶液浓缩，产物经柱层析之后得到白色固体(产率66.9％)。m.p.103-105℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(1H，s)，8.35(2H，d，J＝7.2Hz)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.55(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，3.82-3.89(4H，m)，2.26(3H，s)，1.56-1.65(6H，m)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.7，164.2，137.2，136.9，131.4，130.9，128.8，128.2，127.8，119.9，43.7，25.3，24.2，20.3
实施例5：2-(4-甲氧苯基)-4-对甲苯胺基-6-N-哌啶基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例2得到的2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，得到白色固体(产率61.5％)。m.p.137-139℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(1H，s)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.2Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，3.83(7H，s)，2.26(3H，s)，1.56-1.65(6H，m)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.3，164.2，161.9，137.3，130.8，129.6，129.2，128.8，119.9，113.6，55.3，43.7，25.4，24.2，20.3
实施例6：2-(3-氯苯基)-4-对甲苯胺基-6-N-哌啶基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例3得到的2，4-二氯-6-(3-氯苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，得到白色固体(产率58.6％)。m.p.141-143℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(1H，s)，8.27-8.31(2H，m)，7.52-7.64(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，3.80-3.89(4H，m)，2.26(3H，s)，1.56-1.64(6H，m)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ168.3，164.2，164.1，139.1，137.0，133.2，131.1，130.2，128.8，127.4，126.3，120.0，43.8，25.3，24.2，20.3
实施例7：2-苯基-4-苯胺基-6-(4-甲基哌嗪基)-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是将对甲苯胺换成苯胺，哌啶换成N-甲基哌嗪，得到白色固体(产率62.6％)。m.p.161-163℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(1H，s)，8.36(2H，d，J＝6.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.56(3H，m)，7.33(2H，t，J1＝7.6Hz，J2＝8.0Hz)，7.01(1H，t，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，3.92(4H，t)，2.40(4H，t)，2.23(3H，s)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.8，164.4，164.2，139.7，136.6，131.5，128.4，128.3，127.9，122.1，119.9，54.3，45.7，42.8
实施例8：2-(4-甲氧苯基)-4-苯胺基-6-(4-甲基哌嗪基)-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例2得到的2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，对甲苯胺换成苯胺，哌啶换成N-甲基哌嗪，得到白色固体(产率58.7％)。m.p.225-228℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(1H，s)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝7.6Hz)，7.32(2H，t，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，t，J1＝7.2Hz，J2＝7.6Hz)，3.84(7H，s)，2.39(4H，t)，2.23(3H，s)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.4，164.1，162.1，139.8，129.7，128.9，128.4，122.0，119.8，113.6，55.3，54.3，45.7，42.8
实施例9：2-(3-氯苯基)-苯胺基-6-(4-甲基哌嗪基)-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例3得到的2，4-二氯-6-(3-氯苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，对甲苯胺换成苯胺，哌啶换成N-甲基哌嗪，得到白色固体(产率52.8％)。m.p.175-177℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(1H，s)，8.31(2H，t，J1＝7.2Hz，J2＝8.0Hz)，7.75(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62-7.64(1H，m)，7.55(1H，t，J1＝7.6Hz，J2＝8.0Hz)，7.33(2H，t，J1＝7.6Hz，J2＝8.0Hz)，7.01(1H，t，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，3.82-3.92(4H，t)，2.40(4H，t)，2.23(3H，s)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ168.5，164.4，164.1，139.5，138.8，133.2，131.3，130.3，128.5，127.4，126.4，122.3，120.0，54.3，45.7，42.8
实施例10：2-(4-甲氧苯基)-4-苯胺基-6-N-哌啶基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例2得到的2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，对甲苯胺换成苯胺，得到白色固体(产率68.1％)。m.p.148-151℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(1H，s)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，t，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，t，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，3.83(7H，s)，1.56-1.66(6H，m)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.4，164.2，164.1，162.0，139.9，129.6，129.1，128.4，121.9，119.8，113.6，55.3，43.7，25.3，24.2
实施例11：2-(4-甲氧苯基)-4-对氯苯胺基-6-N-哌啶基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例2得到的2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，对甲苯胺换成对氯苯胺，得到白色固体(产率61.5％)。m.p.182-185℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(1H，s)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，3.83(7H，s)，1.56-1.66(6H，m)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.4，164.1，164.0，162.1，138.9，129.7，128.9，128.3，125.4，121.2，113.6，55.3，43.7，25.3，24.2
实施例12：2-(4-甲氧苯基)-4-对甲苯胺基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例2得到的2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，哌啶换成吗啉，得到白色固体(产率66.8％)。m.p.222-224℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(1H，s)，8.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，3.83(7H，s)，3.68(4H，t)，2.26(3H，s)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.4，164.6，164.1，162.1，137.1，130.9，129.7，128.9，128.8，120.1，113.6，65.9，55.3，43.3，20.3
实施例13：2-(4-甲氧苯基)-4-苯胺基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例2得到的2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，对甲苯胺换成苯胺，哌啶换成吗啉，得到白色固体(产率57.4％)。m.p.197-199℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(1H，s)，8.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，t，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，t，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz)，3.84(7H，s)，3.69(4H，t)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.4，164.6，164.1，162.1，139.7，129.7，128.9，128.4，122.0，119.9，113.6，65.9，55.3，43.4
实施例14：2-(4-甲氧苯基)-4-对氯苯胺基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是用实施例2得到的2，4-二氯-6-(4-甲氧苯基)-1，3，5-三嗪代替2，4-二氯-6-苯基-1，3，5-三嗪，对甲苯胺换成对氯苯胺，哌啶换成吗啉，得到白色固体(产率43.8％)。m.p.231-233℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(1H，s)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，3.84(7H，s)，3.69(4H，t)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.5，164.5，164.1，162.2，138.8，129.8，128.7，128.3，125.6，121.4，113.6，65.9，55.3，43.4
实施例15：2-苯基-4-对甲苯胺基-6-(4-甲基哌嗪基)-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是将哌啶换成吗啉，得到白色固体(产率65.3％)。m.p.211-213℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(1H，s)，8.35(2H，d，J＝7.2Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.57(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，3.83-3.92(4H，m)，2.39(4H，t)，2.27(3H，s)，2.23(3H，s)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.7，164.5，164.2，137.1，136.7，131.5，131.1，128.8，128.2，127.9，120.1，54.3，45.7，42.8，20.3
实施例16：2-苯基-4-对甲苯胺基-6-对甲苯胺基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是将哌啶换成对甲苯胺，得到白色固体(产率43.5％)。m.p.128-131℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(2H，s)，8.38(2H，d，J＝6.8Hz)，7.54-7.71(7H，m)，7.15(2H，d，J＝6.8Hz)，2.29(6H，s)，
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ170.1，164.2，136.8，136.6，131.6，131.4，128.8，128.3，127.9，120.5，120.4，20.4
实施例17：2-苯基-4-对甲苯胺基-6-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是将哌啶换成3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，得到白色固体(产率61.9％)。m.p.234-236℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(1H，s)，8.40(2H，d，J＝7.2Hz)，7.65(2H，d，J＝7.2Hz)，7.52-7.59(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，5.35(2H，t)，4.43(2H，t)，4.32(2H，s)，2.29(3H，s)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.9，164.2，151.1，142.7，136.7，136.2，131.8，131.6，131.5，128.9，128.4，128.0，120.4，119.8，43.0，42.9，28.9，20.4
实施例18：2-苯基-4-正丁胺基-6-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是将对甲苯胺换成正丁胺，哌啶换成3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，得到白色固体(产率41.2％)。m.p.172-173℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(2H，d，J＝7.2Hz)，8.34(2H，d，J＝7.2Hz)，7.69(1H，t，J1＝5.6Hz，J2＝5.6Hz)，7.49-7.54(3H，m)，5.24(2H，t)，4.35(2H，t)，4.28(2H，s)，3.33-3.45(2H，m)，1.52-1.57(2H，m)，1.33-1.38(2H，m)，0.90-0.94(3H，m)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ165.8，165.7，151.2，136.5，131.5，131.4，128.2，127.9，127.8，119.8，43.0，42.9，31.3，30.9，19.6，19.5，13.6
实施例19：2-苯基-4-对氯苯胺基-6-(4-甲基哌嗪基)-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是将对甲苯胺换成对氯苯胺，哌啶换成N-甲基哌嗪，得到白色固体(产率58.1％)。m.p.186-188℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(1H，s)，8.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49-7.56(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，3.92(4H，t)，2.39(4H，t)，2.22(3H，s)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.8，164.4，164.1，138.7，136.5，131.6，128.3，128.2，127.9，125.7，121.4，54.3，45.7，42.8
实施例20：2-苯基-4-对甲苯胺基-6-正丁胺基-1，3，5-三嗪的制备
操作过程同实施例4，只是将哌啶换成正丁胺，得到白色固体(产率58.4％)。m.p.95-97℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(1H，s)，8.35(2H，d，J＝7.2Hz)，8.30(2H，d，J＝7.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，s)，7.49-7.52(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，3.34-3.44(2H，m)，2.26(3H，s)，1.54-1.61(2H，m)，1.35-1.40(2H，m)，0.92(3H，t)
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ169.5，165.8，165.7，137.4，136.8，131.2，130.8，128.8，128.2，127.8，127.6，30.9，20.3，19.6，19.5，13.7.
Claims (8)
1.一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物，其特征是：具有以下结构通式：
其中R2、R3和R4不同：
R1为C5-C10芳香基或杂芳香基；
R2为C1-C10的链烷基、C3-C7的环烷基、C2-C10不饱和烃基、C5-C10芳香基或杂芳香基；
R3为氢、C1-C10的链烷基、C3-C7的环烷基、C2-C10不饱和烃基、C5-C10芳香基或杂芳香基；
R4为氢、C1-C10的链烷基、C3-C7的环烷基、C2-C10不饱和烃基、C5-C10芳香基或杂芳香基。
2.一类4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
(1)醛基树脂IV与伯胺反应，通过还原胺化形成仲胺结构的树脂V：反应的温度在-10～100℃之间，所用到的溶剂选用醚类溶剂、氯代溶剂、芳香溶剂或酰胺溶剂；
(2)树脂V与化合物HI反应，得到连有三嗪母环的树脂VI：反应中加入碱作催化剂或不加碱，反应温度在0～100℃之间，所用到的溶剂选用酰胺溶剂、氯代溶剂、芳香溶剂或醚类溶剂；
(3)树脂VI与取代伯胺或仲胺反应，得到树脂VII：反应中加入碱作催化剂或不加碱，反应温度在0～150℃之间，所用到的溶剂选用酰胺溶剂、氯代溶剂、芳香溶剂或醚类溶剂；
(4)树脂VII用切割剂切割，得到目标产物—化合物VIII的粗品，经纯化得到纯产物VIII：所用的切割剂选用三氟乙酸，或三氟乙酸与有机溶剂任意体积比的混合物，反应温度在0～100℃之间，反应式：
3.根据权利要求2所述的一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的制备方法，其特征是：步骤(1)所用的还原胺化试剂选用氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化钠-氯化锌、硼氢化钠-氯化镍、硼氢化锌或硼烷。
4.根据权利要求2所述的一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的制备方法，其特征是：步骤(1)所用的酰胺溶剂选用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，所用的氯代溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所用的芳香溶剂选用苯、甲苯或二甲苯，所用的醚类溶剂选用1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷。
5.根据权利要求2所述的一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的制备方法，其特征是：步骤(2)所加入的碱是有机碱或无机碱，有机碱选用三乙胺、吡啶，无机碱选用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求2所述的一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的制备方法，其特征是：步骤(2)所用的酰胺溶剂选用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，所用的氯代溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所用的芳香溶剂选用苯、甲苯或二甲苯，所用的醚类溶剂选用1，4-二氧六环或二甲氧基乙烷。
7.根据权利要求2所述的一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的制备方法，其特征是：步骤(3)所加入的碱是有机碱或无机碱，有机碱选用三乙胺、吡啶，无机碱选用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求2所述的一类2，4，6-三取代-1，3，5-三嗪类衍生物的制备方法，其特征是：步骤(3)所用的酰胺溶剂选用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，所用的氯代溶剂选用二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所用的芳香溶剂选用苯、甲苯或二甲苯，所用的醚类溶剂选用1，4-二氧六环或二甲氧基乙烷。
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