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CN101304969B - 苯衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物，其基于阻碍活化凝血因子X而具有抗凝作用，可有效用作血液凝固抑制剂或者由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗剂。一种苯衍生物或其盐，其化学结构上的特征在于，苯酚环和苯环通过酰胺键结合，该苯酚环进一步通过酰胺键与苯环或杂芳环结合。所述苯衍生物或其盐具有优良的阻碍活化凝血因子X的作用，特别是具有优良的口服活性。

Description

苯衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及一种药品，特别是作为活化凝血因子X抑制剂有用的新型苯衍生物或其盐及其药品。
背景技术
近年来，随着生活习惯的欧美化、人口的高龄化等，以心肌梗塞、脑血栓症、外周动脉血栓性疾病为代表的血栓栓塞性疾病逐年增加，其治疗的社会重要性日益提高。抗凝疗法与纤维蛋白溶解疗法及抗血小板疗法共同承担着血栓症的治疗及预防中一部分的内科疗法(综合临床41：2141-2145，1989)。特别是在血栓症的预防中，必须显现可以耐受长期给药的安全性和可靠且适当的抗凝活性。丙酮苄羟香豆素钾作为唯一的口服抗凝剂在世界中被频繁使用，但从基于其作用机制的特性来看，难以控制其抗凝固能力(J.Clinical Pharmacology 32，196-209，1992及N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875，1991)，是临床上非常难以使用的药剂，期望出现更有用且易于使用的抗凝剂。
凝血酶不仅掌管凝固的最终阶段纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，而且深入参与血小板的活化及凝集(松尾理编，T-PA和Pro-UK，学际企画，pp5-40血液凝固，1986)，其抑制剂作为药物开发的靶点，长期以来处于抗凝剂研究的中心。
另一方面，活化凝血因子X是生成对血液凝固起核心作用的凝血酶的酶，并且位于凝固级联反应内源性及外源性的汇合点，因此，其抑制剂可能有效地阻碍血液凝固系统(THROMBOSIS RESEARCH(19)，339-349，1980)。而且，引人注目的是，与凝血酶抑制剂不同，活化凝血因子X抑制剂不具有阻碍血小板凝集的作用而可以特异地阻碍血液凝固，并且在动物的血栓模型实验中显示了抗血栓作用但未发现出血的副作用等已被证实(Circulation.1991，84，1741)。
作为显示活化凝血因子X抑制作用的化合物，已知有脒基萘基烷基苯衍生物或其盐(特开平5-208946号、Thrombosis Haemostasis 71(3)，314-319，1994及Thrombosis Haemostasis 72(3)，393-396，1994)。
而且，在专利文献1(WO01/74791号)中，下述通式表示的二氮杂环庚烷衍生物或其盐作为显示活化凝血因子X抑制作用的化合物而被记载。但是，其与本发明化合物的结构因二氮杂环庚烷的有无等而不同。
Figure S2006800417441D00021
(A环及B环：相同或不同，是各自可以具有1～3个取代基的芳基或杂芳基。式中的其他符号参照公报。)
另外，在专利文献2(WO02/42270号)中，下述通式表示的取代苯衍生物或其盐作为显示活化凝血因子X抑制作用的化合物而被记载。但是，其与本发明化合物的结构因B环的差异等而不同。
Figure S2006800417441D00022
(A环：苯环或含有1～4个选自由N、S及O组成的组中的1种或2种以上的杂原子的五元或六元杂环。B环：当R4为氢原子或-SO3H时，以R7取代氮原子的哌啶环等。式中的其他符号参照公报。)
而且，在专利文献3(WO03/26652号)中，通式P4-P-M-M4(M：三至十元碳环或四至十元杂环。P：缩合在M环上的五至七元碳环或五至七元杂环，或者不存在。P4及M4的其中一个表示-Z-A-B，另一个表示-G1-G。式中的其他符号参照公报。)表示的化合物作为显示活化凝血因子X抑制作用的化合物而被记载。但是，其与本发明化合物的结构在-Z-A-B等中不同。
专利文献1：国际公开小册子WO01/74791号
专利文献2：国际公开小册子WO02/42270号
专利文献3：国际公开小册子WO03/26652号
发明内容
如上所述，活化凝血因子X抑制剂，在抗凝疗法中可以期待有效且特异地阻碍凝固系统。因此，迫切期望创制与上述公知化合物的化学结构不同、可以口服给药、而且具有优良的效果的选择性活化凝血因子X抑制剂。
本发明人等发现，下述通式(I)表示的苯衍生物或其盐具有优良的活化凝血因子X阻碍作用，特别是具有优良的口服活性，其化学结构上的特征在于，苯酚环和苯环通过酰胺键结合，该苯酚环进一步通过酰胺键与苯环或杂芳环结合，由此完成了本发明。即，本发明涉及[1]～[18]，即下述通式(I)或(II)表示的苯衍生物或其盐以及以它们为有效成分的药物组合物、特别是活化凝血因子X抑制剂。
一种苯衍生物或其盐，其由下述通式(I)表示。
(上述式中的符号分别具有以下含义：
X1：-NR12-C(＝O)-或-C(＝O)-NR12-，
X2：-NR13-C(＝O)-或-C(＝O)-NR13-，
A环：可以具有1～3个选自N、S、O中的杂原子，且可以具有1个或2个双键的五元环或六元环，
B环：苯环或具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的五元或六元杂芳环，
R：氢原子或糖残基，
R1～R8：相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有-O-取代基的低级烷基、可以具有-O-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环、-CN、-NH2、-N(可以具有取代基的低级烷基)2、-NH(可以具有取代基的低级烷基)、-NH(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-NHSO2(可以具有取代基的低级烷基)、-N(可以具有取代基的低级烷基)SO2(可以具有取代基的低级烷基)、-NO2、-COOH、-CO2(可以具有取代基的低级烷基)、-CONH2、-CONH(可以具有取代基的低级烷基)、-CON(可以具有取代基的低级烷基)2、-OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低级烷基)2、或-(CH2)n-NH(可以具有取代基的低级烷基)，
R9～R11：相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有-O-取代基的低级烷基、-CN、-NH2、-N(可以具有取代基的低级烷基)2、-NH(可以具有取代基的低级烷基)、-NHSO2(可以具有取代基的低级烷基)、-N(可以具有取代基的低级烷基)SO2(可以具有取代基的低级烷基)、-NO2、-COOH、-CO2(可以具有取代基的低级烷基)、-CONH2、-CONH(可以具有取代基的低级烷基)、-CON(可以具有取代基的低级烷基)2、-OH、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低级烷基)2、-(CH2)n-NH(可以具有取代基的低级烷基)、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)2、-(CH2)n-NH(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低级烷基)(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-(CH2)n-(C＝O)-N(可以具有取代基的低级烷基)2、-(CH2)n-(C＝O)-NH(可以具有取代基的低级烷基)、-(CH2)n-(C＝O)-NH2、-(CH2)n-(C＝O)-N(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)2、-(CH2)n-(C＝O)-NH(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-(CH2)n-(C＝O)-N(可以具有取代基的低级烷基)(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、可以具有-(CH2)n-O-取代基的低级烷基、可以具有-(CH2)n-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环、可以具有-(CH2)n-O-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环、或可以具有-(CH2)n-(C＝O)-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环，
n：0～6的整数，
R12及R13：相同或不同，为氢原子或低级烷基，
其中，在R1～R11中，在氮原子上结合2个低级烷基时，它们有时成为一体而形成三至八元含氮杂环。)
如[1]所述的化合物或其盐，其中，在[1]所述的通式(I)中，
Figure S2006800417441D00051
所表示的基团是下面所示的基团：
Figure S2006800417441D00061
如[1]所述的化合物或其盐，其中，在[1]所述的通式(I)中，
Figure S2006800417441D00062
所表示的基团是下面所示的基团：
Figure S2006800417441D00063
如[1]所述的化合物或其盐，其中，在[1]所述的通式(I)中，
Figure S2006800417441D00071
所表示的基团是下面所示的基团：
Figure S2006800417441D00072
如[1]～[4]所述的化合物或其盐，其中，在[1]所述的通式(I)中，B环为苯环或吡啶环。
如[1]～[5]所述的化合物或其盐，其中，在[1]所述的通式(I)中，R为氢原子或葡糖醛酸的糖残基。
如[1]～[6]所述的化合物或其盐，其中，可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环为选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，4-硫氮杂环庚烷(thiazepane)、1，5-二氮杂环辛烷、1，5-氧氮杂环辛烷、1，5-硫氮杂环辛烷(thiazocane)、噻唑、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、吡啶、吡嗪或嘧啶中的杂环。
如[7]所述的化合物或其盐，其中，可以具有取代基的低级烷基的取代基是选自-OH、CF3、-CN、＝O、-NH2、-COOH、-COO-低级烷基、-CONH2、-CONH(低级烷基)、-CON(低级烷基)2、-O-低级烷基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NHCO(低级烷基)、-N(低级烷基)CO(低级烷基)、-NHCONH2、-NHCONH(低级烷基)、-NHCON(低级烷基)2、-N(低级烷基)CONH(低级烷基)、-N(低级烷基)CON(低级烷基)2、卤素原子、-NHSO2-(低级烷基)、-N(低级烷基)SO2-(低级烷基)、或-SO2(低级烷基)中的1～3个取代基，可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环的取代基为选自低级烷基、-OH、CF3、-CN、＝O、-NH2、-COOH、-COO-低级烷基、-CONH2、-CONH(低级烷基)、-CON(低级烷基)2、-O-低级烷基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NHCO(低级烷基)、-N(低级烷基)CO(低级烷基)、-NHCONH2、-NHCONH(低级烷基)、-NHCON(低级烷基)2、-N(低级烷基)CONH(低级烷基)、-N(低级烷基)CON(低级烷基)2、卤素原子、-NHSO2-(低级烷基)、-N(低级烷基)SO2-(低级烷基)、或-SO2(低级烷基)中的1～3个取代基。
一种苯衍生物或其盐，其用下述通式(II)表示。
Figure S2006800417441D00081
(上述式中的符号分别具有以下含义：
X1：-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，
Y：N或CH，
Z：N、NH、CH或CH2，
R：氢原子或糖残基，
R1～R8：相同或不同，为氢原子、卤素原子、低级烷基、-O-低级烷基、可以具有-O-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环、-CN、-NH2、-N(低级烷基)2、-NH(低级烷基)、-NHSO2(低级烷基)或-NO2，
R9～R11：相同或不同，为氢原子、卤素原子、低级烷基、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低级烷基)2、-(CH2)n-NH(低级烷基)、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)2、-(CH2)n-NH(具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-(CH2)n-N(低级烷基)(可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-(CH2)n-(C＝O)-N(低级烷基)2、-(CH2)n-(C＝O)-NH(低级烷基)、-(CH2)n-(C＝O)-NH2、-(CH2)n-(C＝O)-N(具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)2、-(CH2)n-(C＝O)-NH(具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-(CH2)n-(C＝O)-N(低级烷基)(具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环)、-(CH2)n-O-低级烷基、可以具有-(CH2)n-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环、可以具有-(CH2)n-O-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环、或可以具有-(CH2)n-(C＝O)-取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环，
n：0～6的整数，
其中，图中的虚线部分相同或不同，是指单键或双键。另外，在R1～R11中，在氮原子上结合2个低级烷基时，它们有时成为一体而形成三至八元含氮杂环。)
如[9]所述的化合物或其盐，其中，在[9]所述的通式(II)中，R为氢原子或葡糖醛酸的糖残基。
如[1]所述的化合物或其盐，其选自N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺、5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-{2-[(1-甲基吡啶-4-基)氧]乙基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯基黄芩甙(β-D-Glucopyranosiduronic acid)、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺、4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}-N-{2-羟基-6-[(4-甲氧基苯酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺、5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]苯基黄芩甙。
一种药物组合物，其以[1]所述的化合物或其盐为有效成分。
如[12]所述的药物组合物，其是活化凝血因子X抑制剂。
如[12]所述的药物组合物，其是抗凝剂。
上述[1]或[9]所述的化合物或其盐的用于制造活化凝血因子X抑制剂的应用。
上述[1]或[9]所述的化合物或其盐的用于制造抗凝剂的应用。
一种治疗活化凝血因子X相关疾病患者的方法，其包括将[1]或[9]所述的化合物或其盐的有效量给用于患者。
一种治疗由血栓或栓塞引起的疾病患者的方法，其包括将[1]或[9]所述的化合物或其盐的有效量给用于患者。
下面，对本发明化合物(I)进行详细说明。
在本说明书中通式的定义中的用语“低级”，只要没有特别说明，是指碳原子数为1～6的直链或支链状的碳链。因此，“低级烷基”可列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中，优选碳原子数1～3的烷基，特别优选甲基、乙基。
“卤素原子”可列举：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。特别优选氯原子、溴原子。
作为A环的“可以具有1～3个选自N、S、O中的杂原子，且可以具有1个或2个双键的五元环或六元环”，可列举例如：环己烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃、1，4-氧硫杂环己烷等饱和六元环；环己烯、1，2，3，6-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶、1，4-二氢嘧啶、1，2-二氢吡嗪、1，2，3，6-四氢吡嗪、3，6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、3，6-二氢-2H-硫代吡喃、2H-硫代吡喃等具有双键的六元环；环戊烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩等饱和五元环；环戊二烯、2，5-二氢-1H-吡咯、2H-吡咯、2，5-二氢呋喃、2，5-二氢噻吩等具有双键的五元环。
需要说明的是，A环具有酮，当然也包含由酮-烯醇互变异构产生的烯醇结构的环。另外，A环可以具有双键，但有时A环内具有1个或2个双键。而且，在A环为五元环时，有时R10及R11各自不存在。
作为B环的“可以具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的五元或六元杂芳环”，可列举例如：呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、三唑、四唑等，但并不限定于这些。
“可以具有取代基的低级烷基”的取代基可列举：-OH、-CF3、-CN、＝O、-NH2、-COOH、-COO-低级烷基、-CONH2、-CONH(低级烷基)、-CON(低级烷基)2、-O-低级烷基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NHCO(低级烷基)、-N(低级烷基)CO(低级烷基)、-NHCONH2、-NHCONH(低级烷基)、-NHCON(低级烷基)2、-N(低级烷基)CONH(低级烷基)、-N(低级烷基)CON(低级烷基)2、卤素原子、-NHSO2-(低级烷基)、-N(低级烷基)SO2-(低级烷基)或-SO2(低级烷基)。
“可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环”的“四至八元杂环”可列举：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，4-硫氮杂环庚烷、1，5-二氮杂环辛烷、1，5-氧氮杂环辛烷、1，5-硫氮杂环辛烷等饱和环；噻唑、咪唑、三唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、吡啶、吡嗪或嘧啶等不饱和环。
“可以具有取代基的具有1～3个选自N、S、O中的杂原子的四至八元杂环”的取代基可列举：低级烷基、-OH、CF3、-CN、＝O、-NH2、-COOH、-COO-低级烷基、-CONH2、-CONH(低级烷基)、-CON(低级烷基)2、-O-低级烷基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、-NHCO(低级烷基)、-N(低级烷基)CO(低级烷基)、-NHCONH2、-NHCONH(低级烷基)、-NHCON(低级烷基)2、-N(低级烷基)CONH(低级烷基)、-N(低级烷基)CON(低级烷基)2、卤素原子、-NHSO2-(低级烷基)、-N(低级烷基)SO2-(低级烷基)或-SO2(低级烷基)。
需要说明的是，-N(可以具有取代基的低级烷基)2、-N(低级烷基)2等分别在同一氮原子上取代的2个取代基可以不同。
另外，-N(可以具有取代基的低级烷基)2、-N(低级烷基)2等有时分别与氮原子成为一体而形成环结构。具体来讲，有时形成三至八元含氮杂环。另外，该含氮杂环可以进一步具有1～3个杂原子。
而且，A环和苯环一定是通过A环上的碳原子结合，而不是A环通过A环上的杂原子与苯环结合的情况。
“糖残基”是指单糖的糖残基。可列举在从葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、N-乙酰葡糖胺、葡糖醛酸、甘露糖醛酸等糖中除去1个、特别是1位的羟基后残留的糖残基，但并不限定于这些，还包含用低级烷氧基等取代该羟基的糖残基。优选列举葡糖醛酸的糖残基。
另外，在本发明的化合物中，包含几何异构体、互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物或分离成的物质。
本发明化合物有时形成酸加成盐。另外，有时还根据取代基的种类形成与碱的盐。所述的盐，具体地可列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱，赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐及铵盐等。
而且，在本发明中，还包含本发明化合物的水合物、制药学上可以允许的各种溶剂化物及多晶型等。需要说明的是，当然，本发明并不限定于后述的实施例中所记载的化合物，其包含通式(I)或(II)表示的全部苯衍生物或其制药学上允许的盐。
另外，在本发明化合物中，还包含所有在生物体内进行代谢而可变换为具有上述通式(I)的化合物或其盐的化合物，即所谓的前药。形成本发明化合物的前药的基团可列举Prog.Med.5：2157-2161(1985)中记载的基团、广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计163～198页中所记载的基团。
(制造方法)
下面，对本发明化合物的代表性的制造方法进行说明。
Figure S2006800417441D00141
(式中，A环、B环、X1、X2、R1～R11具有上述的含义，对Q及W而言，在Q为-NH2或-NH-低级烷基时，W为-COOH，在Q为-COOH时，W为-NH2或-NH-低级烷基。)
工序A
工序A是使包含化合物(IIa)和化合物(III)的组合的羧酸和胺缩合来合成化合物(Ia)的反应。本反应优选在缩合剂的存在下按照常规方法的酰化反应形成酰胺键即可。缩合剂可以优选使用例如：N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺、羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯等。
另外，也可以将羧酸导入对应的羧酸的活性衍生物中后与胺进行缩合。使用的羧酸的活性衍生物可列举：与对硝基苯酚等酚类、1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等N-羟基胺类的化合物反应而得到的活性酯、碳酸一烷基酯或与有机酸反应而得到的混合酸酐、与氯磷酸二苯酯、N-甲基吗啉反应而得到的磷酸类混合酸酐；使酯与肼、亚硝酸烷基酯反应而得到的酰基叠氮；酰氯、酰溴等酰卤；对称型酸酐等。通常情况下，上述反应在溶剂中并在冷却～室温下进行，但根据酰化反应的种类，有时也必须在无水条件下实施。
溶剂可以使用与反应无关的溶剂，例如：二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈、二甲亚砜、乙醇、甲醇、水等或它们的混合溶剂等，但优选根据应用的方法适当选择。
另外，根据应用的方法，通过在N-甲基吗啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾、丁基锂、氨基钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等碱的存在下或将这些碱作为溶剂使反应进行，有时反应顺利地进行。
另外，除在此所述的反应之外，只要是形成酰胺键的反应，任何反应都可以使用。
另外，对通式(Ia)表示的化合物而言，也可以在形成上述X2的酰胺键后，改变形成X1的酰胺键等的合成路线。而且可以通过任意地组合其他公知的烷基化、酰化、氧化、还原、水解等本领域技术人员通常可以采用的工序来制造。
(式中，A环、B环、X1、X2、R1～R11具有上述的含义，Z是指离去基团，R12是指可以具有保护基的糖残基。)
工序B
工序B是优选在活化剂的存在下使包含化合物(Ia)和化合物(IV)的组合的苯酚和糖供体反应来合成具有可以具有保护基的糖残基的化合物(Ib)的反应。本反应只要是按照常规方法的糖苷化反应即可。代表的方法可列举有机合成化学协会志第50卷第5号(1992年)378～390页或丸善1992年刊“实验科学讲座”第26卷有机合成VIII267～354项中所记载的方法。
糖供体可列举例如：在糖的1位上具有离去基团的糖衍生物。该离去基团可列举：卤素原子、硫代烷基、硫代杂芳基、酰氧基、三氯乙酰亚胺酯、二芳基磷酸酯、二芳基膦亚胺酯(ジアリ一ルホスフインイミダ一ト)、四甲基磷酰胺酯(テトラメチルホスホロアミダ一ト)、亚磷酸二烷基酯等。
缩合剂可以使用碳酸银、三氟甲烷磺酸银、高氯酸银、氧化银、氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠、二氮杂二环十一碳烯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼、三氟甲基磺酸甲酯、四氟化硅、氯化锡、对甲苯磺酸及其盐、三氟甲磺酸酐、溴化铜、溴化汞、N-溴丁二酰亚胺(ブロモスキシイミド)等。
另外，也可以以三苯基膦、偶氮二羧酸乙酯等为活化剂，使用例如1位上具有羟基的糖供体。
通常情况下，上述反应在溶剂中在冷却下～加热下进行。而且，根据糖苷化反应的种类，有时也必须在无水条件下实施。
溶剂可以使用与反应无关的非活性溶剂，例如：二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙腈、二甲亚砜、甲醇、乙醇等或它们的混合溶剂等，但优选根据应用的方法适当选择。
另外，除在此所述的反应之外，只要是形成糖苷键的反应，任何反应都可以使用。
本发明化合物(Ib)中，R12是指具有保护基的糖残基的情况，在工序B中没有切断其保护基时，通过使用例如由利用碳酸钠等碱的水解引起的切断、由接触氢化等还原引起的切断等适于切断其保护基的方法进行切断，也可以得到R12为不具有保护基的糖残基的本发明化合物。
这里，保护基只要是通常用于保护羟基或羧基等的基团，就没有特别限制，可列举例如可以具有取代基的低级烷基、芳烷基、三低级烷基甲硅烷基、酰基等。“芳烷基”是指上述低级烷基的氢原子被芳基取代而成的基团，具体地可列举苄基等。“酰基”具体地可列举：乙酰基、丙酰基、异丙酰基、苯酰基等。
(原料化合物的制造方法)
下面，对本发明化合物(I)的原料化合物，将代表性的制造方法进行说明。
Figure S2006800417441D00181
(式中，A环、R6～R11具有上述的含义，U是指-COOH、-COOP1、-NH2、-NH-低级烷基、-NH-P2、-N(P2)-低级烷基、NO2。P1、P2分别为羧基的保护基、胺的保护基。V为-B(OH)2、-B(OL1)OL2时，Y为离去基团，V为离去基团时，Y为-B(OH)2、或-B(OL1)OL2。这里，L1及L2相同或相互不同，表示低级烷基，或L1及L2成为一体地表示可以具有取代基的低级亚烷基。
制造方法1
制造方法1是使化合物(IVa)和化合物(V)缩合而得到化合物(IIIa)的反应。本反应在对反应非活性的溶剂中、在碱及钯催化剂的存在下、在冷却下～加热下进行。
Y或V表示的离去基团可列举：卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
钯催化剂可以优选使用四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二苯基二茂铁基二氯化钯等。碱可以优选使用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、氟化钾、氟化铯等。
溶剂没有特别限定，可列举例如：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、水或它们的混合溶剂等。
化合物(IIIa)中，U为NO2时通过进行还原反应，可以得到U为-NH2的化合物，U为-COOP1、-NH-P2、-N(P2)-低级烷基时，通过用以下各种适于切断保护基的方法进行切断，可以得到U为-COOH、-NH2、-NH-低级烷基的化合物，所述切断方法例如有：由使用氢氧化钠等碱或盐酸等酸的水解引起的切断、由接触氢化等还原引起的切断、由利用三氟乙酸等酸引起的切断等。
另外，在合成了U可以容易地转换为相当于-CN的化合物(IIIa)等其他化合物(IIIa)的前驱体后，可以通过任意地组合利用适于该前驱体的方法转换为化合物(IIIa)等本领域技术人员通常可以采用的工序来制造。
Figure S2006800417441D00191
(式中，A环、R4～R11、U、Q、W具有上述的含义。)
制造方法2
制作方法2是使化合物(VI)和化合物(III)缩合而得到化合物(VII)的反应。本反应可以使用与工序A同样的反应合成。
如此制成的本发明化合物可以利用公知的方法、例如萃取、沉淀、分馏色谱法(分画クロマトグラフイ一)、分步结晶法、重结晶等进行分离、提纯。另外，本发明化合物的游离化合物可以通过通常的制盐反应而导入到所希望的盐中。
另外，在本发明化合物具有不对称碳原子时，存在光学异构体。这些光学异构体可以利用与适当的盐进行重结晶的分步结晶法或柱色谱法等常规方法进行拆分。
发明效果
本发明的化合物特异地阻碍活化凝血因子X，具有强力的抗凝作用。因此，作为血液凝固抑制剂或者由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗剂有用。
作为适应的上述疾病可列举：脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下腔出血(血管痉挛)等脑血管障碍的疾病，急性及慢性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉血栓溶解等缺血性心血管疾病中的疾病，肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍的疾病，以及外周动脉闭塞症、深部静脉血栓症、弥散性血管内凝血综合症、人工血管置换术后及人工瓣膜置换术后的血栓形成症、冠状动脉旁路移植术后的再闭塞及再狭窄、PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术，Percutaneoustransluminal coronary angioplasty)或PTCR(经皮冠状动脉腔内溶栓术，Percutaneous transluminal coronary recanalization)术后的再闭塞及再狭窄、体外循环时的血栓形成症等各种血管障碍的疾病。
并且暗示，通过本发明化合物的活化凝血因子X抑制作用，有可能作为基于流感病毒的增殖抑制活性的流感病毒感染的预防或治疗剂(日本特开平6-227971号)。
本发明化合物的优良的活化凝血因子X抑制活性可以通过下面所示的试验方法进行确认。
1)人活化凝血因子X(human factor Xa)凝固时间测定试验
在人血浆90μl中加入用DMSO溶解的药剂或加入DMSO10μl及人活化凝血因子X(Enzyme Research Labs)50μl，在37℃下孵化3分钟后，添加预先加温至37℃的20mM的CaCl2 100μl，用凝固计(Amelung公司KC10)测定到血浆凝固为止的时间。人血浆使用如下操作得到的血浆：以柠檬酸钠为抗凝剂对健康人进行采血，将通过在4℃下、3000rpm、15分钟离心而分离得到的血浆汇集，并进行冷冻保存。至于人活化凝血因子X的浓度，人活化凝血因子Xa的浓度选择添加DMSO(对照)时的凝固时间达到30秒左右的浓度。CT2值(将DMSO的凝固时间延长至2倍的浓度)通过标绘凝固时间相对于对照的相对值(fold)和药剂浓度并进行线性回归而求出。
2)利用合成基质法的酶阻碍测定试验
在96孔微孔板中添加反应缓冲液(pH8.4)25μl、用DMSO溶解的药剂或5μl的DMSO、2mM的合成基质S-2222(Chromogenix)10μl，再加入0.025U/ml的人活化凝血因子X a 10μl，在37℃下使其反应10分钟后，用Molecular Devices公司制的spectramax 340PC384(连续波长酶标仪)测定405nm的吸光度变化，算出IC50值。
本试验的结果为，实施例1的化合物显示6.7nM的IC50值、实施例30的化合物显示8.3nM的IC50值。
3)外源性凝固时间(PT)
添加人血浆50μl及用DMSO溶解稀释的药剂或DMSO 2μl、生理盐水50μl，在37℃下加温1分钟，添加ヒ一モスアイエル·リコンビプラスチン(インスツルメンテイシヨン·ラボラトリ一公司)100μl，测定凝固时间。在凝固时间的测定中使用Amelung公司制的KC10A。CT2值(将DMSO的凝固时间延长至2倍的浓度)通过标绘凝固时间相对于对照的相对值(fold)和药剂浓度并进行线性回归而求出。
本试验的结果为，实施例1的化合物显示0.34μM的CT2值、实施例42的化合物显示0.65μM的CT2值。
以上1)、2)及3)的测定结果可确认，本发明化合物阻碍人活化凝血因子X，显示出强的抗血液凝固作用。
4)使用小鼠的离体的凝固时间测定试验(口服给药)
对绝食了12小时以上的雄性ICR小鼠(体重40g左右，日本SLC公司)，将在0.5％甲基纤维素中溶解或悬浮的药剂使用口腔探棒强制口服给药(100mg/kg)，在30分钟后及2小时后，在乙醚麻醉下从下肢大静脉以3.8％柠檬酸钠处理的1/10容器采血1ml，通过12000rpm、3分钟的离心处理分离血浆。使用该血浆按照以下a)及b)的方法测定外源性凝固时间(PT)及内源性凝固时间(APTT)。
a)外源性凝固时间(PT)
将小鼠血浆50μl在37℃下加温1分钟，添加ヒ一モスアイエル·リコンビプラスチン100μl，测定凝固时间。在凝固时间的测定中使用Amelung公司制的KC10A。以没有给用药剂的小鼠血浆的凝固时间为对照，用将该对照设定为1时的相对值表示药剂的凝固时间延长活性。
其结果，实施例10及实施例78的化合物，在给用药剂后30分钟时的凝固时间延长活性分别显示为3.3倍及3.9倍这样的非常强的凝固时间延长活性。
b)内源性凝固时间(APTT)
在上述血浆50μl中加入ヘモライアンス·シンサシルAPTT(インスツルメンテイシヨン·ラボラトリ一公司)50μl，在37℃下加温3分钟，添加预先在37℃下预加温过的20mM的CaCl2溶液50μl，测定凝固时间。在凝固时间的测定中使用Amelung公司制的KC10A。以没有给用药剂的小鼠血浆的凝固时间为对照，用将该对照设定为1时的相对值表示药剂的活性。
需要说明的是，关于抗凝作用的用量依赖性及时效变化，改变给药用量或采血时间并用同样的方法进行了研究。
5)使用食蟹猴的离体的凝固时间测定法(口服给药)
对绝食了12小时以上的雄性食蟹猴(体重4kg左右)，将在0.5％甲基纤维素中溶解(悬浮)的药剂使用口腔探棒强制口服给药。在药剂给药前及给药后1、2、4、8、24小时从大腿静脉以3.8％柠檬酸钠处理的1/10容器采血1ml，通过12000rpm、3分钟的离心处理分离血浆。使用该血浆按照上述a)及b)的方法测定外源性凝固时间(PT)及内源性凝固时间(APTT)。试验在不进行麻醉的条件下进行。
以上4)及5)的测定结果认为，本发明化合物在口服给药时也有凝固时间的延长作用。
含有1种或2种以上通式(I)表示的本发明化合物及其制药学上允许的盐为有效成分的药物组合物，使用通常采用的制剂用载体及赋形剂、其他添加剂，制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂、注射液、栓剂、软膏、贴剂等，可口服或非口服给药。
本发明化合物对人的临床给药量要考虑被应用的患者的症状、体重、年龄及性别等而适当地确定，通常成人每天口服0.1～500mg、非口服0.01～100mg，将其一次或分成数次给药。由于给药量因各种条件而改变，因此，有时以少于上述给药量范围的量给药也能收到令人满意的效果。
作为本发明的用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，一种或其以上的活性物质与至少一种非活性的稀释剂、例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基硅酸铝酸镁混合。组合物按照常规方法可以含有非活性的稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁那样的润滑剂及纤维素乙醇酸钙那样的崩解剂、乳糖那样的稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸那样的增溶剂或助溶剂。片剂或丸剂根据需要可以用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包覆。
用于口服给药的液体组合物含有药剂上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆、酏剂等，含有通常使用的非活性的稀释剂、例如蒸馏水、乙醇。该组合物除非活性的稀释剂之外，也可以含有增溶剂、助溶剂、润湿剂、悬浮剂那样的辅助剂、甜味剂、调味剂(風味剤)、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射液包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂含有例如注射液用蒸馏水及生理盐水。非水溶性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油那样的植物油、乙醇那样的醇类、聚山梨酯80(商品名)等。
这种组合物还可以含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、增溶剂或助溶剂那样的添加剂。这些通过例如透过细菌保留过滤器的过滤、杀菌剂的混合或照射进行灭菌。或者，也可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂中而使用。
在本发明化合物的溶解性低时，可以施行增溶处理。增溶处理可列举可以应用于药品制剂的公知的方法，例如添加表面活性剂(聚环氧乙烷固化蓖麻油类、聚环氧乙烷山梨糖醇酐高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类、蔗糖脂肪酸酯类等)的方法、形成药物与增溶剂例如高分子(羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(オイドラギツトL，S、商品名；ロ一ム·アンド·ハ一ス公司制造)等肠溶性高分子)的固体分散体的方法。而且，也可以根据需要采用制成可溶性的盐的方法、使用环糊精等形成包合物的方法等。增溶的方法可以根据目标药物而适当地改变(“最近的制剂技术和其应用”、内海勇等、医药杂志157-159(1983)及“药学专题论文No.1，生物学的利用能”、永井恒司等、ソフトサイエンス公司、78-82(1988))。其中，优选采用使药物和增溶剂形成固体分散体而改善溶解性的方法(日本特开昭56-49314号、FR2460667号)。
具体实施方式
[实施例]
下面，列举本发明化合物的制造例，具体地说明本发明化合物的制造方法。需要说明的是，在本发明化合物的原料化合物中还包含新型的化合物，以这些化合物的制造方法为参考例进行说明。
参考例1
将3-溴-1-甲基吡啶-4(1H)-酮氢溴酸盐(640mg)悬浮于甲苯(10ml)和水(5ml)中，添加[4-(甲氧羰基)苯基]硼酸(642mg)、碳酸钠(757mg)、四(三苯基膦)钯(0)(138mg)，在100℃的油浴中加热搅拌3小时。将反应液进行硅藻土过滤后，用乙酸乙酯萃取。将有机相减压浓缩后，将残渣用NH-硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.以下同样)(氯仿∶甲醇＝90∶10)进行提纯，得到4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(118mg)。
与参考例1同样地操作，得到参考例4、7、10、12、14、16、18、119、132的化合物。
参考例2
在4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(115mg)的EtOH悬浮液(3ml)中添加1M的NaOH(1.42ml)，在室温下搅拌8小时。在反应溶液中添加1M的HCl(1.42ml)后，进行减压浓缩。在残渣中加入水(10ml)并搅拌20分钟后，滤取产生的沉淀，在60℃下进行减压干燥，得到4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-基)苯甲酸(92mg)。
与参考例2同样地操作，得到参考例5、9、17、22、24、31、33、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、120、123、125、127、129、133的化合物。
参考例3
将5-溴嘧啶-4(3H)-酮(578mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(685mg)、甲基碘(247μL)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入水并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行提纯，得到白色固体5-溴-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(337mg)。
参考例6
将5-溴嘧啶-4(3H)-酮(459mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，在冰水浴下加入氢化钠(55％，137mg)，在同温度下搅拌30分钟。然后，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(392μL)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入水并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)进行提纯，得到白色固体5-溴-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(382mg)。
参考例8
将4-[1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯(205mg)]溶解于三氟乙酸(5mL)中，在70℃下搅拌15小时。减压下蒸馏除去反应液后，用甲苯共沸2次。在得到的残渣中加入水并用氯仿萃取3次。将有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝2％～5％)进行提纯，得到白色固体4-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(86mg)。
参考例11
在4-(2-氧代-2H-吡喃-3-基)苯甲酸甲酯(72mg)中加入6N盐酸水溶液(5mL)，在90℃下搅拌15小时。将反应液冷却至室温后，加入水并滤取固体。用水洗涤后，减压下进行干燥，得到淡褐色固体4-(2-氧代-2H-吡喃-3-基)苯甲酸(65mg)。
与参考例11同样地操作，得到参考例13、15的化合物。
参考例19
在4-吡啶-3-基苯甲酸甲酯(708mg)中加入乙酸(10mL)、30％双氧水(452μL)，在70℃下搅拌18小时。减压下浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣利用硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％～10％)进行提纯，得到白色固体4-(1-氧化吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(720mg)。
参考例20
在4-(1-氧化吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(704mg)中加入乙酸酐(20mL)，在130℃下搅拌24小时。减压下浓缩反应液，用甲苯共沸2次。将得到的残渣利用NH-硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％～10％)进行提纯，得到淡褐色固体4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(651mg)。
与参考例20同样地操作，得到参考例25的化合物。
参考例21
将4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.04g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钠(1.88g)、(2-氯乙基)二甲胺盐酸盐(981mg)，在80℃下搅拌7小时，进一步加入碳酸钾(628mg)，搅拌2小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入水并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣利用NH-硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～1∶1)进行提纯，得到黄色油状物质4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(954mg)。
与参考例21同样地操作，得到参考例23、26、28、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、118、121、122、131的化合物。
参考例27
在1-{2-[3-{4-[(苄氧基)羰基]苯基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}哌啶-4-甲酸乙酯(1.647g)的乙醇(30ml)溶液中加入10％的Pd-C(360mg)，在常压氢气气氛下、室温下搅拌27小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，用THF、乙醇洗涤后，减压下浓缩滤液。将得到的残渣利用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～80∶20)进行提纯，由此得到淡黄色无定形固体4-(1-{2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酸(671mg)。
参考例29
在4-[1-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(841mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在冰水浴下加入三乙胺(0.66ml)和甲磺酰氯(0.29ml)，并在冰水浴下搅拌1小时。在反应混合物中加入水(20ml)，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到黄色油状物质(1.34g)。将得到的黄色油状物质(1.34g)溶解于乙腈(10ml)中，加入2-哌嗪酮(1.55g)、N，N-二异丙基乙胺(2.68ml)，在80℃下将反应混合物搅拌6小时后，自然冷却至室温。在反应混合物中加入水(50ml)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣利用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)进行提纯，由此得到无色无定形固体4-{2-氧代-1-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(1020mg)。
与参考例29同样地操作，得到参考例86的化合物。
参考例30
在4-{2-氧代-1-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(380mg)的N，N-二甲酰胺(10ml)溶液中，在冰水浴下加入氢化钠(60％油状悬浮液，50mg)，搅拌5分钟后，加入甲基碘(70μl)。在冰水浴下将反应混合物搅拌1.5小时。在反应混合物中加入冰水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣利用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)进行提纯，由此得到淡黄色油状物质4-{1-[2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(350mg)。
参考例32
将4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(490mg)溶解于乙酸(20ml)中，加入氧化铂(74mg)，在氢气气氛下(1atm.)、室温下搅拌15小时。用氩气置换反应器内的气体后，将反应液进行硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液在减压下进行浓缩，用甲苯共沸2次。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取2次。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣利用NH-硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)进行提纯，得到无色油状物质4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯甲酸甲酯(439mg)。
与参考例32同样地操作，合成参考例88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、126、128的化合物。
参考例124
使4-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(316mg)悬浮于甲苯(7mL)中，加入1-甲基-4-哌啶醇(318mg)、氰基亚甲基三甲基膦(317mg)，在100℃下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，将残渣利用硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％-10％)进行提纯，得到无色油状物质4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(85mg)。
参考例130
将4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酸(1.46g)悬浮于二氯乙烷(15ml)中，加入二甲基甲酰胺(125μL)，在室温下滴加草酰氯(367μL)。在室温下搅拌30分钟后，减压下进行蒸馏除去。在得到的残渣中加入2-氨基-3-硝基苯酚(499mg)的二氯乙烷(10mL)-吡啶(10ml)溶液，在室温下搅拌一整夜。过滤反应悬浮液，减压下蒸馏除去滤液。使滤取物和滤液残渣溶解于乙醇(14.6mL)-水(14.6mL)的混合溶液中后，加入1M盐酸水溶液(3.24mL)、铁(904mg)，加热回流3小时。在反应悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿并进行剧烈搅拌后，进行硅藻土过滤。用氯仿萃取滤液后，减压下蒸馏除去有机层，将残渣利用NH-硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0-95∶5)进行提纯，得到褐色固体N-(2-氨基-6-羟苯基)-4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酰胺(600mg)。
与参考例130同样地操作，合成参考例134。
实施例1
在4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-基)苯甲酸(88mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)中，添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(72mg)、1-羟基苯并三唑(62mg)、三乙胺(64μl)、2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺(121mg)，然后在室温中搅拌14小时。结束后，在反应溶液中加入水(30ml)，滤取析出的不溶物。将得到的固体在60℃中进行减压干燥后，添加四氢呋喃(5ml)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)、乙酸(104μl)，在60℃下加热搅拌2天。结束后，减压浓缩反应溶液，然后在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将残渣利用NH-硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶3)进行提纯。使提纯物悬浮于乙醇中后，添加1M盐酸(324μl)，进行减压浓缩。将残渣从乙醇中重结晶，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(123mg)。
与实施例1同样地操作，得到实施例2～11、20、21、24～70、81～110、113～119的化合物。
实施例12
将4-(1-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酸(731mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，添加1-羟基苯并三唑(253mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(359mg)、三乙胺(261μL)后，加入2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺(412mg)，在室温下搅拌7小时。在反应液中加入水，滤取产生的沉淀，并用水洗涤。将得到的固体减压下干燥后，溶解于四氢呋喃(15mL)，加入乙酸(448μL)，在60℃下搅拌5小时。减压下浓缩反应液，用甲苯共沸2次。将残渣利用NH-硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％～5％)进行提纯。将得到的化合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，加入4N盐酸/乙酸乙酯(3.88mL)，在室温下搅拌20小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，将残渣利用MH-硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％～5％)进行提纯，得到黄白色固体N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-基]苯酰基}氨基)苯甲酰胺(867mg)。
与实施例12同样地操作，得到实施例13、71～76、79、111、112的化合物。
实施例14
将N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-基]苯酰基}氨基)苯甲酰胺(393mg)溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入37％福尔马林水溶液(134μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(436mg)，在室温下搅拌9小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，将残渣利用NH-硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％～5％)进行提纯。将得到的化合物溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸/乙酸乙酯，在室温下搅拌30分钟，滤取产生的沉淀，减压下进行干燥，得到黄白色固体N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺二盐酸盐(426mg)。
与实施例14同样地操作，得到实施例15、77、78、80的化合物。
实施例16
将N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-基]苯酰基}氨基)苯甲酰胺(128mg)溶解于吡啶(5mL)中，加入乙酸酐(21μL)，在室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，用甲苯共沸2次。在残渣中加入水并用氯仿萃取，用无水硫酸钠进行干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣利用NH-硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％～5％)进行提纯后，将得到的化合物溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸/乙酸乙酯，滤取产生的沉淀，减压下进行干燥，得到黄白色固体2-[(4-{1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基苯甲酰胺盐酸盐(109mg)。
与实施例16同样地操作，得到实施例17的化合物。
实施例18
将N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，2-二氢吡啶-3-基]苯酰基}氨基)苯甲酰胺(130mg)溶解于吡啶(5mL)中，在冰水浴下加入甲磺酰氯(51μL)，在室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液后，用甲苯共沸。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣利用NH-硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0％～5％)提纯，继续利用(甲醇/氯仿＝0％～5％)提纯。将得到的化合物溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸/乙酸乙酯，在室温下搅拌30分钟，滤取沉淀，减压下进行干燥，得到黄白色固体N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(47mg)。
与实施例18同样地操作，得到实施例19的化合物。
实施例22
在1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-6-羟苯基)氨基]羰基}苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}哌啶-4-甲酸乙酯(392mg)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液(3.0ml)，在室温下搅拌19小时。在反应混合物中加入1M盐酸(3.0ml)、水(50ml)，用氯仿-异丙醇萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色固体1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-6-羟苯基)氨基]羰基}苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙基}哌啶-4-甲酸332mg。
与实施例22同样地操作，得到实施例23的化合物。
实施例120、121
使用光学拆分柱CHIRALPAK AD-H，以正己烷∶乙醇∶2-丙醇∶二乙胺＝20∶80∶0.1∶0.1为洗脱溶剂，将N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺72.2g进行光学拆分提纯，分别得到实施例120、121的化合物30.7g、29.8g。
实施例122
使N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺(7.0g)溶解于氯仿(70mL)中，在冰水浴下加入甲醇(70ml)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(4.90ml)及1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖醛酸甲酯(10.45g)，在室温下搅拌2小时。进一步加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(4.90ml)和1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖醛酸甲酯(10.45g)，在室温下搅拌2小时。进一步加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(5.94ml)和甲基1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-葡萄吡喃糖醛酸甲酯(10.45g)，在室温下搅拌2小时。结束后，在反应溶液中加入水，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。使得到的残渣溶解于甲醇(100mL)和水(50mL)的混合溶剂中，在室温中加入碳酸钠(4.18g)，在室温下搅拌1小时。滤取反应液，减压下蒸馏除去滤液。在残渣中加入乙酸乙酯并用水萃取。用乙酸乙酯洗涤水层后，减压下蒸馏除去水层。将残渣利用高速液体柱色谱法(DAISOPAK，SP-120-10-ODS-BP，乙腈∶水＝83∶17-72∶28)进行提纯。在得到的提纯物(682mg)中添加乙醇(20ml)，在室温中搅拌一整夜，滤取析出的固体，减压下进行干燥，得到白色固体3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯基黄芩甙(444mg)。
与实施例122同样地操作，以实施例120的化合物为原料得到实施例123的化合物，以实施例121的化合物为原料得到实施例124的化合物。
实施例125
使N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺(300mg)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)中，在冰水浴下加入32％过乙酸水溶液(135μl)，在冰水浴下搅拌30分钟。在饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中加入反应溶液后，用氯仿萃取。将有机层用硫酸钠进行干燥后，减压下蒸馏除去，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲基氮氧)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺(210mg)。使得到的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲基氮氧)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺(209mg)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温下加入水(3mL)、苯甲酸(46mg)、1M氯化铁水溶液(38μL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取。减压下蒸馏除去有机层后，将残渣利用NH-硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0-95∶5)进行提纯。使提纯物溶解于乙醇后，添加4M盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)，减压下进行蒸馏除去。在残渣中加入乙酸乙酯，并在室温中搅拌1小时。滤取产生的沉淀后，在40℃、减压下进行干燥，得到白色固体N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐(108mg)。
实施例126
使N-(2-氨基-6-羟苯基)-4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯甲酰胺(276mg)溶解于吡啶(6mL)中，在冰水浴下加入4-氯苯甲酰氯(99μl)，在室温下搅拌一整夜。减压下蒸馏除去反应溶液后，将残渣利用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶0∶0-95∶5∶0.5)进行提纯。使提纯物(250mg)溶解于乙酸乙酯后，加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(129μL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出的沉淀，在40℃中进行减压干燥，得到白色固体4-氯-N-{2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟苯基}苯甲酰胺盐酸盐(157mg)。
与实施例126同样地操作，得到实施例127、128的化合物。
将上述参考例化合物及实施例化合物的结构式和物理化学性质分别示于表1～30。表中的符号具有以下的含义。另外，对表31～42的化合物而言，通过与上述实施例及制造例中记载的方法几乎同样地操作，或通过应用本领域技术人员由这些方法悟出的一些变更，可以容易地制造。
Rf：参考例编号、Ex：实施例编号、Structure：结构式、DATA：物性数据、NMR：核磁共振波谱(TMS内部标准)、FAB、ESI：质量分析值、Structure的HCl有一盐酸盐的情况和二盐酸盐的情况。
[表1]
[表2]
Figure S2006800417441D00381
[表3]
Figure S2006800417441D00391
[表4]
[表5]
[表6]
Figure S2006800417441D00421
[表7]
Figure S2006800417441D00431
[表8]
[表9]
Figure S2006800417441D00441
[表10]
Figure S2006800417441D00451
[表11]
Figure S2006800417441D00461
[表12]
Figure S2006800417441D00471
[表13]
[表14]
Figure S2006800417441D00491
[表15]
Figure S2006800417441D00501
[表16]
Figure S2006800417441D00511
[表17]
Figure S2006800417441D00521
[表18]
Figure S2006800417441D00531
[表19]
Figure S2006800417441D00541
[表20]
Figure S2006800417441D00551
[表21]
Figure S2006800417441D00561
[表22]
Figure S2006800417441D00571
[表23]
Figure S2006800417441D00581
[表24]
Figure S2006800417441D00591
[表25]
Figure S2006800417441D00601
[表26]
Figure S2006800417441D00611
[表27]
[表28]
Figure S2006800417441D00631
[表29]
Figure S2006800417441D00641
[表30]
Figure S2006800417441D00651
[表31]
[表32]
Figure S2006800417441D00661
[表33]
Figure S2006800417441D00671
Figure S2006800417441D00672
[表34]
Figure S2006800417441D00682
[表35]
Figure S2006800417441D00692
[表36]
Figure S2006800417441D00701
Figure S2006800417441D00702
[表37]
Figure S2006800417441D00711
Figure S2006800417441D00712
[表38]
Figure S2006800417441D00721
[表39]
[表40]
Figure S2006800417441D00742
[表41]
Figure S2006800417441D00751
Figure S2006800417441D00752
[表42]
Figure S2006800417441D00761
Figure S2006800417441D00762
工业上应用的可能性
本发明化合物基于阻碍活化凝血因子X而具有抗凝作用，可有效用作血液凝固抑制剂或者由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗剂，因此，具有工业上应用的可能性。

Claims (8)

1.选自以下的化合物或其盐：
N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺、5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]乙基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-{[4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯基黄芩甙β-D-吡喃葡糖苷酸、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺、4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}-N-{2-羟基-6-[(4-甲氧基苯酰基)氨基]苯基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羟基-2-[(4-{1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺、5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羟基苯甲酰胺、和3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]苯基黄芩甙β-D-吡喃葡糖苷酸。
2.一种药物组合物，其以权利要求1所述的化合物或其盐为有效成分。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其是活化凝血因子X抑制剂。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其是抗凝剂。
5.权利要求1所述的化合物或其盐在制造活化凝血因子X抑制剂中的应用。
6.权利要求1所述的化合物或其盐在制造抗凝剂中的应用。
7.有效量的权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗活化凝血因子X相关疾病患者的药物中的应用。
8.有效量的权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于治疗由血栓或栓塞引起的疾病患者的药物中的应用。
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