CN101302200B - 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法，包括使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类与1-氨基哌啶反应的步骤。该方法操作简单、收率高、生产周期短、降低成本并减少污染。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体说，涉及一种改良的制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法。
背景技术
已经发现，N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺是中枢大麻类化合物受体的强效、选择性拮抗剂，其对中枢受体的亲和力是外周受体的500到1000倍，可用于治疗与大麻受体有关的疾病。
CN1047775公开了N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的制备方法，该专利提供了两条合成路线，该两条路线都须在有机溶剂和碱的存在下，经过如下步骤达到目标化合物：
该步骤中，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化合物1)须经水解、酰氯化和缩合三步反应得到目标化合物，操作繁琐、反应时间长，各种有机溶剂以及氯化亚砜对环境都有一定影响。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明人在CN1047775的基础上，根据酯的酰胺化原理设计了一条反应步骤更短的实验路线，我们以5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化合物1)为原料，直接与1-氨基哌啶缩合，一步反应得到目标化合物。反应式如下：
并且，本发明人发现，在本发明的一步反应中，不使用CN1047775所提到的有机溶剂和碱性催化剂，可以得到比该专利方法更高的反应收率。
因此，本发明提供一种制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法，包括使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类与1-氨基哌啶反应的步骤。
所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类为C1-C12的链烷基酯或环烷基酯，或取代或非取代的芳香酯，其中取代基为C1-C6的链烷基。优选5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的甲酯、乙酯、苯甲酯、正丙酯、异丙酯、正戊酯、正庚酯或环戊酯。
反应时间为4～36小时；反应温度为90～147℃，优选130℃。
当然，本发明中，也可使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类先溶于有机溶剂，然后再与1-氨基哌啶反应，但是这样的反应条件并不使收率提高。
本发明的反应体系中也可加入碱性催化剂，但是同样，这样的反应条件并不使收率提高。
与现有技术相比，本发明方法具有以下优点：
1.工艺简化：原工艺三步反应才能达到的目的，本发明一步反应即可达到；
2.收率：本发明收率87％以上，高于CN1047775的收率；
3.缩短生产周期：现有工艺需三步反应完成实际操作至少三天完成，本发明1天即可完成反应；
4.降低能耗/成本：较现有技术少用了氢氧化钾、浓盐酸、甲醇、氯化亚砜、甲苯、二氯甲烷和三乙胺等试剂；
5.减少污染：现有技术工艺中各种有机溶剂对环境都有一定影响，另外氯化亚砜对环境影响也较大，本发明可以完全不使用。
具体实施方式
本发明中，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的脂类的合成同CN1047775，而1-氨基哌啶可从市场上买到。
实施例1
10g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶中搅拌加热，成溶融物，滴加入2.94g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应4小时，冷却后异丙醚重结晶得9.98g产物。收率：88.2％，mp：147-148℃。
元素分析：
％计算值：C：56.97 H：4.56 N：12.08
％测定值：C：56.60 H：4.59 N：11.73
实施例2：
3.1g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸苯甲酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入0.8g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应4小时，冷却后异丙醚重结晶得2.6g产物。收率：87％，mp：147-148℃。
实施例3：
4.23g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正丙酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入1.2g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应6小时，冷却后异丙醚重结晶得4.14g产物。收率：89.4％，mp：147-148℃。
实施例4：
4.23g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸异丙酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入1.2g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应6小时，冷却后异丙醚重结晶得4.09g产物。收率：88.4％，mp：147-148℃。
实施例5：
4.51g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正戊酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入1.2g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应6小时，冷却后异丙醚重结晶得3.9g产物。收率：84.1％，mp：147-148℃。
实施例6：
4.8g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正庚酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入1.2g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应6小时，冷却后异丙醚重结晶得4.2g产物。收率：89％，mp：147-148℃。
实施例7：
4.5g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸环戊酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入1.2g1-氨基哌啶，混合物于130℃反应6小时，冷却后异丙醚重结晶得4.18g产物。收率：90.2％，mp：148-149℃。
实施例8
2.22g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶中，搅拌加热至熔融，加入0.092g乙醇钠，保持温度120℃，滴加入0.65g1-氨基哌啶，升温至130℃，混合物搅拌反应7小时，冷却后用异丙醚重结晶得2.19g产物。收率：87.6％，mp：148-149℃。
元素分析：
％计算值：C：56.97 H：4.56 N：12.08
％测定值：C：57.05 H：4.61 N：12.02
实施例9：
8.2g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于100ml甲苯中溶解，加热回流，滴加入2.4g1-氨基哌啶，混合物回流反应18小时，蒸干溶剂，异丙醚重结晶得8.14g产物。收率：87.7％，mp：147-148℃。
实施例10：
8.2g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶中搅拌加热，成溶融物，滴加入2.4g1-氨基哌啶，混合物于90℃反应36小时，冷却后异丙醚重结晶得7.80g产物。收率：84.0％，mp：147-148℃。
实施例11：
4.5g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸环戊酯于反应瓶中搅拌加热，滴加入1.2g1-氨基哌啶，混合物于147℃反应6小时，冷却后异丙醚重结晶得4.09g产物。收率：88.4％，mp：147-149℃。
实施例12：
4.1g5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯于反应瓶中搅拌加热，成溶融物，滴加入1.2g1-氨基哌啶，混合物于110℃反应12小时，冷却后异丙醚重结晶得4.02g产物。收率：86.7％，mp：147-148℃。
Claims (6)
1.制备N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法，使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类直接与1-氨基哌啶缩合，一步反应得目标化合物，且不使用有机溶剂和碱性催化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类为其C1-C12的链烷基酯或环烷基酯，或其取代或非取代的芳香酯，其中取代基为C1-C6的链烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯类为该酸的甲酯、乙酯、苯甲酯、正丙酯、异丙酯、正戊酯、正庚酯或环戊酯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法的反应时间为4～36小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法的反应温度为90～147℃。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，该方法的反应温度为130℃。
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