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CN101300030A - 血管紧张素ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和另一活性物质的组合产品 - Google Patents

血管紧张素ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和另一活性物质的组合产品 Download PDF

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CN101300030A
CN101300030A CNA2006800407717A CN200680040771A CN101300030A CN 101300030 A CN101300030 A CN 101300030A CN A2006800407717 A CNA2006800407717 A CN A2006800407717A CN 200680040771 A CN200680040771 A CN 200680040771A CN 101300030 A CN101300030 A CN 101300030A
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alkyl
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amino
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Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

本发明涉及组合产品，该组合产品包含：(a)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；(b)钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和(c)以下两种活性物质中的一种：(i)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；和(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐；其用于预防、治疗心血管疾病和/或延迟其发作，该方法包括将治疗有效量的本发明的组合产品给药至有其需要的温血动物。

Description

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和另一活性物质的组合产品
一方面，本发明涉及组合产品，例如药物组合产品，其包含：
(a)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；
(b)钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和
(c)以下两种活性物质中的一种：
(i)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；和
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了预防、治疗心血管疾病和/或延迟其发作的方法，该方法包括将治疗有效量的组合产品给药至有其需要的温血动物(包括人类)，所述组合产品包含：
(a)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；
(b)钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和
(c)以下两种活性物质中的一种：
(i)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；和
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐。
心血管疾病包括但不限于：高血压(无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期性还是其它继发型高血压)、心衰例如舒张期和充血性心衰(急性和慢性的)、左心室功能不全、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)及其后遗症、包括冠状动脉病(CAD)的动脉粥样硬化、心绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺性高血压、肾衰竭疾病例如肾病综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾病(ESRD)，其它血管疾病例如偏头痛、外周血管疾病(PVD)、雷诺氏病、管腔内增生(luminal hyperplasia)、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、青光眼，和脑血管疾病例如栓塞性或血栓性中风。
长期和不受控制的高血压性血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾)的各种病理性变化。此外，持续高血压可能导致中风的发生率增加。因此，除了降低血压的效果外，还迫切需要通过检查另外的心血管端点(endpoints)对抗高血压治疗的效果加以评估，从而进一步洞察用抗高血压药物治疗的益处。
高血压性血管疾病的本质是多因素的，在某些情况下，不同作用机制的治疗物质可以联合应用。然而，仅考虑将不同作用模式的药物任意组合不一定会得到具有有利效果的药物组合产品。因此，亟需确定更有效的治疗，特别是联合治疗，其对治疗如上文中所述的心血管和肾病而言，具有更少的有害副作用。
从肾中释放的天然的酶(肾素)在循环中使血管紧张素原裂解，形成称作血管紧张素I的十肽。然后其被肺、肾和其它器官中的血管紧张素转化酶(ACE)裂解，形成称为血管紧张素II的八肽。通过与靶细胞表面的特异性受体相互作用，该八肽通过动脉血管收缩直接升高血压，并通过从肾上腺释放钠离子潴留(sodium-ion-retaining)激素醛固酮间接升高血压，并伴随细胞外液容量增加。鉴定有关的受体亚型(例如AT1-和AT2-受体)已成可能。
肾素酶活性的抑制剂可致使血管紧张素I的形成减少。因此产生更少量的血管紧张素II。该活性肽激素浓度的减少是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，肾素抑制剂或其盐可以用作例如抗高血压药物或用于治疗充血性心衰。
另一方面，最近人们将巨大努力用于识别拮抗AT1-受体的底物。这些活性成分通常称为血管紧张素II拮抗剂或血管紧张素II阻滞剂(ARBs)。由于抑制AT1-受体活性，此类拮抗剂还可例如用作抗高血压药物或用于治疗充血性心衰和其它适应征。因此，应当理解，血管紧张素II阻滞剂是那些结合至AT1-受体亚型但不活化受体的活性物质。
进一步评价已经揭示肾素抑制剂和血管紧张素II阻滞剂还可以用于更多的治疗适应征。
中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；心房肽酶(atriopeptidase)；NEP；生物化学杂志(Biochem.J.)，241，237-247页，1987)是含锌的金属蛋白酶，它在芳香氨基酸的氨基端裂解各种肽底物。该酶的底物包括但不限于心钠素(ANF，也称为ANP)、脑钠素(BNP)、蛋氨酸和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A和P物质。
ANP是一类血管扩张、利尿和抗高血压的多肽，它们已成为最近许多文献(例如Annu.Rev.Pharm.Tox.，29，23-54，1989)中的报道主题。它们的一种形式，即ANF 99-126，是循环肽激素，其在心脏扩张(distension)疾病期间从心脏中释放。ANF的功能是保持盐和水的体内稳定以及调节血压。ANF至少通过两种途径在循环中快速失活：受体介导的清除，如美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)，256，R469-R475，1989中所报道；和通过NEP的酶失活，描述在生物化学杂志，243，183-187，1987中。先前已经证明，在动物实验中NEP抑制剂增强对ANF的药理学注射的抗高血压、利尿、促尿钠排泄和血浆ANF响应。两种特异性NEP抑制剂对ANF的增强作用由Sybertz等人报道在J.Pharmacol.Exp.Ther.250，2，624-631，1989和高血压(Hypertension)15，2，152-161，1990中，而NEP对ANF的增强作用广泛地公开在U.S.专利号4,749,688中。在U.S.专利号4,740,499中Olins公开了thiorphan和kelatorphan增强心房肽的用途。此外，NEP抑制剂在某些形式的实验性高血压中降低血压并产生ANF样作用，例如利尿和增加环3’，5’-单磷酸鸟苷(cGMP)的分泌。因为ANF的抗体会抵消血压的降低，所以NEP抑制剂的抗高血压作用是通过ANF介导的。
下面所列的是一些文中所用的描述本发明的某些方面的各种其它术语的定义。然而，文中所用的定义是本领域普遍公知的那些定义，例如高血压、心衰和动脉粥样硬化，并将这些术语用于整个说明书中，除非在特定情况中对它们进行另外的限定。
术语“预防”指对健康患者预防性给药，以预防文中所提到的疾病的恶化。此外，术语“预防”涉及对正处于所治疗的疾病的前期(pre-stage)的患者进行预防性给药。
如文中所用，术语“延迟发作”涉及对正处于所治疗的疾病的前期的患者进行给药，其中患有相应疾病的前形式(pre-form)的患者是经诊断的。
术语“治疗”应理解成，为了克服疾病、病况或病症对患者的处置和照顾。
术语“治疗有效量”指产生研究人员或临床医师所寻求的对组织、系统或动物(包括人类)而言的期望的生物学或医学响应的药物或治疗物质的量。所述的期望的效果的非限定性示例包括但不限于至少部分抑制或钝化AT1受体或钙通道阻滞剂或肾素抑制剂或中性内肽酶；或控制血压；或降低胆固醇水平；或治疗心血管或代谢病症或疾病，例如本申请中所描述的那些疾病或病症。
如文中所用，术语“协同作用的”指使用本发明的方法、组合产品和药物组合物达到的效果超过分别由包含本发明的活性成分的个别的方法和组合物得到的效果的总和。
术语“温血动物或患者”在文中可互换使用，其包括但不限于人类、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠和实验动物。优选的哺乳动物是人类。
术语“药学上可接受的盐”指在医药工业中通常使用的非毒性盐，其可以根据本领域众所周知的方法制备。
术语“2型糖尿病”包括与高血压有关的2型糖尿病，指其中由于胰腺β细胞功能损害从而胰腺分泌胰岛素不足和/或其中对产生的胰岛素无敏感性(胰岛素抵抗)的疾病。通常，空腹血糖低于126mg/dL，而前驱糖尿病(pre-diabetes)是例如特征为下列情况之一的病症：空腹血糖受损(110-125mg/dL)和葡萄糖耐量降低(空腹葡萄糖水平小于126mg/dL，且餐后葡萄糖水平在140mg/dL和199mg/dL之间)。2型糖尿病可以与高血压相关或无关。糖尿病经常发生在例如非裔美国人、西班牙裔美国人(Latino/HispanicAmerican)、印第安人(Native American)、印第安人、亚裔美国人、太平洋岛人中。胰岛素抵抗的标记包括HbA1C、HOMA IR、测定胶原碎片、尿中的TGF-β、PAI-1和肾素原。
术语“高血压”指其中血管内血液的压力高于其在体内循环的正常值的疾病。当收缩压超过150mmHg或舒张压超过90mmHg持续较长时间时，可对身体造成损害。例如，过度的收缩压可能使任何地方的血管破裂，当其发生在脑中时，导致中风。高血压还可引起血管变厚和狭窄，这最终可能导致动脉粥样硬化。
术语“重度高血压”指特征为收缩压≥180mmHg和舒张压≥110mmHg的高血压。
术语“肺性高血压”(PH)指肺血管疾病，其中例如由于向肺供血的小血管收缩或收紧，肺动脉中的压力比正常水平升高≤25/10(尤其是原发性或继发性PH)。根据WHO，可以将PH分为五类：肺动脉高压(PAH)，缺少已知病因的PH称为原发性肺动脉高压，而继发性高血压是由下列疾病所引起的，所述疾病例如选自肺气肿、支气管炎、胶原血管疾病(例如硬皮病、Crest综合征)或系统性红斑狼疮(SLE)；与呼吸系统病症相关的PH；由于慢性血栓性或栓塞性疾病引起的PH；由于直接影响肺血管的疾病引起的PH；和肺静脉高压(PVH)。
术语“恶性高血压”通过定义为伴有眼睛后的视神经肿胀(称作视神经乳头水肿(IV级Keith-Wagner高血压性视网膜病变))的极高的血压。这还括儿童的恶性HTN。
术语“单纯收缩期高血压”指特征为收缩压≥140mmHg且舒张压＜90mmHg的高血压。
术语“家族性血脂异常性高血压”特征为混有血脂异常疾病。生物标记包括氧化的LDL、HDL、谷胱甘肽和高半胱氨酸LPa。
术语“肾血管性高血压”(肾动脉狭窄)指如下疾病，其中肾动脉狭窄是显著的，并且其由于肾脏发出信号而导致血压升高。生物标记包括肾素、PRA和肾素原。
术语伴有或不伴有高血压的“内皮功能障碍”指其中由于内皮衍生的血管扩张剂的缺乏而使正常的血管扩张受损的疾病。生物标记包括CRP、IL6、ET1、BIG-ET1、VCAM和ICAM。心肌梗死后的幸存者的(Survivalpost-MI)生物标记包括BNP和前胶原因子。
术语“舒张期功能障碍”指心肌的异常的机械性能，包括异常的左心室(LV)舒张期扩张(diastolic distensibility)、受损的充盈以及减慢或延迟的松弛，不管射血分数是正常还是降低的，也不管患者是无症状还是有症状的。无症状的舒张期功能障碍习惯上指具有正常射血分数和异常的LV充盈多普勒回波模式(例如在患有高血压性心脏病的患者中通常可见)的无症状的患者。因此，患有高血压性左心室肥大并具有显示射血分数正常且左心室充盈异常的超声心动图的无症状患者可以称为患有舒张期功能障碍。如果这样的患者表现出不耐劳作(effort intolerance)和呼吸困难的症状，尤其是如果有静脉充血和肺水肿的迹象，使用术语舒张期心衰会更加合适。该术语可平行用于患有LV舒张期功能障碍的无症状和有症状的患者，它有助于包括所有患有LV功能障碍(无论他们是否有症状)的患者的病理生理、诊断和治疗框架(framework)的使用。(William H.Gaasch和Michael R.Zile，医学年鉴(Annu.Rev.Med.)55：373-94，2004；Gerard P.Aurigemma，William H.Gaasch，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)351：1097-105，2004)。
术语“心脏纤维化”定义为胶原和其它细胞外基质蛋白质的异常的高蓄积(这是由于这些蛋白质的生产增加或降解降低造成的)。生物标记包括BNP、前胶原因子、LVH、AGE RAGE和CAGE。
术语“外周血管疾病”(PVD)指外周血管的损伤或功能障碍。存在两种类型的外周血管疾病：外周动脉疾病(PAD)，其指患病的外周动脉；和外周静脉疾病，其可用踝臂指数进行测量。PAD是由于斑块(plaque)的逐渐积聚而导致动脉进行性变硬和狭窄的疾病，并且涉及影响心脏外的身体血管(例如动脉、静脉和毛细血管)的疾病。这也称作外周静脉疾病。
术语“动脉粥样硬化(atherosclerosis)”来自于希腊单词athero(意为稀粥或浆糊)和sclerosis(坚硬)。它是如下过程的名称：其中脂质、胆固醇、细胞废弃物、钙和其它物质的沉着物积聚在动脉管路的内壁中。这种积聚物称为斑块。它通常影响大或中等尺寸的动脉。当人们变得年长时，一些动脉硬化可经常发生。斑块可以长到很大，以至显著减少通过动脉的血流。但是当它们变的易碎和破裂时，产生最大损害。破裂的斑块引起血液凝块形成，这可能阻塞血流，或者断裂并转移至身体的其它部分。如果两者中任一情况发生并阻塞供应心脏的血管，将导致心脏病发作。如果它阻塞供应脑的血管，可引起中风。并且如果供向胳膊或腿的血液减少，它可引起行走困难甚至坏疽。
术语“冠状动脉疾病”(CAD)还指由于斑块逐渐积聚而造成动脉进行性硬化和狭窄的疾病，并指影响例如心脏内动脉的血管的疾病。CAD是在向心肌供应富氧血液的三条小动脉中发生的动脉粥样硬化的特殊形式。生物标记包括CPK和肌钙蛋白。
术语“脑血管疾病”包含中风疾病，例如栓塞性和血栓性中风；大血管血栓形成和小血管疾病；和出血性中风。
术语“栓塞性中风”指特征如下的疾病：例如在心脏中形成血液凝块，当凝块随血流行至脑中时。这可导致小血管阻塞并引起中风。
术语“血栓性中风”指其中由于向脑供血的一条或多条动脉阻塞，从而血流被损害的疾病。该过程通常导致引起血栓性中风的血栓形成。生物标记包括PAI1、TPA和血小板功能。
术语“代谢综合征”(X综合征)指特征为三个或更多下列标准的总的疾病：
1.腹部肥胖：男性腰围＞102cm，和女性腰围＞88cm；
2.高甘油三酯血症：＞150mg/dL(1.695mmol/L)；
3.低HDL胆固醇：男性中＜40mg/dL(1.036mmol/L)，和女性中＜50mg/dL(1.295mmol/L)；
4.高血压：＞130/85mmHg；和
5.高空腹葡萄糖：＞110mg/dL(＞6.1mmol/L)。
代谢综合征还可以以三个或更多下列标准为特征：甘油三酯类＞150mg/dL；收缩压(BP)≥130mmHg或舒张BP≥85mmHg；或正在进行高血压治疗；高密度脂蛋白胆固醇＜40mg/dL；空腹血糖(FBS)＞110mg/dL；以及人体质量指数(BMI)＞28.8k/m2。
代谢综合征还可以具有下列特征：糖尿病、葡萄糖耐量降低、受损的空腹葡萄糖或胰岛素抵抗以及两种或更多以下异常情况：
1.高血压≥160/90mmHg；
2.高脂血症：甘油三酯浓度≥150mg/dL(1.695mmol/L)；和/或HDL胆固醇在男性中＜35mg/dL(0.9mmol/L)、在女性中＜39mg/dL(1.0mmol/L)；
3.向心性肥胖：腰与臀的比例在男性中＞0.90，在女性中＞0.85，和/或BMI＞30kg/m2；和
4.微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20μg/min或者白蛋白与肌酸酐比例≥20mg/g。生物标记包括蛋白尿、GF-β、TNF-α和脂连素。
生物标记包括LDL、HDL和所有的内皮功能障碍标记。
术语“房颤”(AF)指一类不规则的或加快的(racing)心跳，其可以致使血液集中于心脏中并可能形成凝块，该凝块可能移行到脑中并能够引起中风。
术语“肾衰”例如慢性肾衰，特征是例如蛋白尿和/或稍微升高的血浆肌酸酐浓度(106-177mmol/L相当于1.2-2.0mg/dL)。
术语“肾小球肾炎”指可能与下列疾病有关的病症，所述疾病为肾病综合征、高血压和肾功能降低、局灶、节段性肾小球肾炎、微小病变肾病、狼疮性肾炎、链球菌感染后(post-streptococal)GN和IgA肾病。
术语“肾病综合征”指包括大量(massive)蛋白尿、水肿或中枢神经系统(CNS)紊乱的疾病的汇集体(compilation)。生物标记包括尿蛋白排泄。
术语“斑块稳定化”指通过防止纤维帽变薄/破裂、平滑肌细胞损失和炎性细胞积聚，从而使斑块危险性降低。
术语“肾纤维化”指导致肾功能损失的胶原和其它细胞外基质蛋白质的异常积聚。生物标记包括尿液中的胶原碎片和TGF-β。
术语“终末期肾病”(ESRD)指达到需要透析或换肾的程度的肾功能损失。生物标记包括肾小球滤过率和肌酸酐清除率。
术语“多囊性肾病”(PKD)指特征为在肾中生长有许多囊肿的遗传疾病。PKD囊肿可缓慢减少大量的肾质量，从而降低肾功能并导致肾衰竭。PKD可以分类为两种主要遗传形式的PKD，即常染色体显性PKD和常染色体隐性PKD，而非遗传性PKD可以称为获得性肾囊肿疾病。生物标记包括通过非侵袭性成像观察到的肾囊肿减少。
术语下列物质的“组合产品”，所述物质为血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂或其药学上可接受的盐，和中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐；该术语意为上述组分可以作为药物组合物或作为相同的单一剂型的部分一起给药。联合治疗还包括给药血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂或其药学上可接受的盐，和中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐；上述每种物质分别地但作为相同治疗方案的一部分进行给药。上述组分，如果分别给药的话，不一定需要在基本同一时间给药，但是如果这是需要的话它们可以如此给药。因此，联合治疗还涉及例如以分开的剂量或剂型但在同一时间给药血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂或其药学上可接受的盐，和中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐。联合治疗还包括在不同时间并以任何次序分别给药。
本发明使用的肾素抑制剂是任何具有体内肾素抑制活性的那些，因此，药物用途是例如作为治疗药物用于预防、治疗下列疾病和/或延迟其发作：高血压(无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期的，还是其它继发型高血压)、心衰例如舒张期和充血性心衰(急性和慢性)、左心室功能不全、内皮功能障碍、收缩期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)及其后遗症、包括冠状动脉病(CAD)的动脉粥样硬化、心绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺性高血压、肾衰竭疾病例如肾病综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾病(ESRD)，其它血管疾病例如偏头痛、外周血管疾病(PVD)、雷诺氏病、管腔内增生、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、青光眼，和脑血管疾病例如栓塞性或血栓性中风。
具体而言，本发明涉及公开在U.S.专利号5,559,111、6,197,959和6,376,672中的肾素抑制剂，将上述专利的全部内容引入文中作为参考。
可以在本发明组合产品中使用的适当的血管紧张素II受体阻滞剂包括具有不同结构特征的AT1-受体拮抗剂，优选具有非肽结构的那些。例如可以提及的化合物是下列化合物，或者在每个实例中为其药学上可接受的盐，所述化合物选自：缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦(EP459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、式(VIII)的名称为E-4177的化合物
Figure A20068004077100161
式(IX)的名称为SC-52458的化合物
Figure A20068004077100171
和式(X)的名称为ZD-8731的化合物
Figure A20068004077100172
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已进入市场的药物，最优选缬沙坦或其药学上可接受的盐。
可以在本发明的组合产品中使用的适当的钙通道阻滞剂包括下面那些。CCB的类型基本上包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，例如地尔硫卓型和维拉帕米型CCB。
用于本发明组合产品的CCB优选为选自下列药物的DHP代表物：氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平；并优选为选自下列药物的非DHP代表物：氟桂利嗪、心可定、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，并且在每个实例中，还优选其药学上可接受的盐。所有这些CCB可例如作为抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药用于治疗。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如根据具体的CCB，包括其药学上可接受的盐。尤其优选的DHP为氨氯地平或其药学上可接受的盐，尤其是其苯磺酸盐。尤其优选的非-DHP类的代表物为维拉帕米或其药学上可接受的盐，尤其是其盐酸盐。
最优选的CCB是苯磺酸氨氯地平。
用于本发明的组合产品的适当的肾素抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如可以提及的化合物选自：地替吉仑(化学名：[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯丙氨酰-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺)、特拉吉仑(化学名：[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，在每个实例中优选其盐酸盐。
本发明的优选肾素抑制剂包括分别为式(I)和(II)的RO 66-1132和RO66-1168或其药学上可接受的盐：
和
Figure A20068004077100182
具体而言，本发明涉及肾素抑制剂，其是式(III)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2为卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4独立地为支链C3-6烷基；且R5为环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。
当为烷基时，R1可以是直链或支链的，并优选包含1-6个C原子，尤其1或4个C原子。示例为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
当为卤代烷基时，R1可以是直链或支链的，并优选包含1-4个C原子，尤其1或2个C原子。示例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
当为烷氧基时，R1和R2可以是直链或支链的，并优选包含1-4个C原子。示例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
当为烷氧基烷基时，R1可以是直链或支链的。所述烷氧基基团优选包含1-4个(尤其1或2个)C原子，且所述烷基基团优选包含1-4个C原子。示例为甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
当为C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基时，R1可以是直链或支链的。烷氧基基团优选包含1-4(优选1或2)个C原子，且烷基氧基优选包含1-4个C原子。示例为甲氧基甲基氧基、2-甲氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。
在一优选实施方案中，R1为甲氧基-或乙氧基-C1-4烷基氧基，且R2优选为甲氧基或乙氧基。特别优选的是其中R1为3-甲氧基丙基氧基且R2为甲氧基的式(III)化合物。
当为支链烷基时，R3和R4优选包含3-6个C原子。示例为异丙基、异丁基和叔丁基、以及戊基和己基的支链异构体。在一优选实施方案中，在每种情况中式(III)化合物中的R3和R4为异丙基。
当为环烷基时，R5可以优选包含3-8个(尤其优选3或5个)环碳原子。一些示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。该环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如为烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。
当为烷基时，R5可以是直链或支链烷基，并优选包含1-6个C原子。烷基的示例如上文中所列。优选甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
当为C1-6羟基烷基时，R5可以是直链或支链的，并优选包含2-6个C原子。一些示例是2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。
当为C1-6烷氧基-C1-6烷基时，R5可以是直链或支链的。所述烷氧基基团优选包含1-4个C原子，且所述烷基基团优选包含2-4个C原子。一些示例为2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。
当为C1-6烷酰氧基-C1-6烷基时，R5可以是直链或支链的。所述烷酰氧基基团优选包含1-4个C原子，且所述烷基基团优选包含2-4个C原子。一些示例为甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
当为C1-6氨基烷基时，R5可以是直链或支链的，并且优选包含2-4个C原子。一些示例为2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。
当为C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基时，R5可以是直链或支链的。所述烷基氨基基团优选包含C1-4烷基基团，且所述烷基基团优选含有2-4个C原子。一些示例为2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
当为HO(O)C-C1-6烷基时，R5可以是直链或支链的，且所述烷基基团优选包含2-4个C原子。一些示例为羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
当为C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基时，R5可以是直链或支链的，且所述烷基基团相互独立地优选包含1-4个C原子。一些示例为甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
当为H2N-C(O)-C1-6烷基时，R5可以是直链或支链的，且所述烷基基团优选包含2-6个C原子。一些示例为氨基甲酰基(carbamido)甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基、2-或3-氨基甲酰基丙基、2-、3-或4-氨基甲酰基丁基、3-氨基甲酰基-2-甲基丙基、3-氨基甲酰基-1，2-二甲基丙基、3-氨基甲酰基-3-乙基丙基、3-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-氨基甲酰基戊基、4-氨基甲酰基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。R5优选为2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基。
因此，优选的是具有式(IV)结构的式(III)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004077100211
其中，R1为3-甲氧基丙基氧基；R2为甲氧基；且R3和R4为异丙基，化学名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，还称为阿利吉仑。
术语“阿利吉仑”，如果不进行特别定义的话，应当理解为其游离碱和盐，尤其是其药学上可接受的盐，最优选其半富马酸盐。
可以用于本发明组合产品中的适当的NEP抑制剂例如为式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004077100221
其中
R2为C1-C7烷基、三氟甲基、任选取代的苯基或-(CH2)1-4-(任选取代的苯基)；
R3为氢、C1-C7烷基、任选取代的苯基、-(CH2)1-4-(任选取代的苯基)；
R1为羟基、C1-C7烷氧基或NH2；
n为1-15的整数。
术语“任选取代的苯基”指可任选被下列取代基取代的苯基基团，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、Cl、Br或F。
优选的式(V)的选择性NEP抑制剂包括如下化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为苄基；
R3为氢；
n为1-9的整数；
R1为羟基。
更优选在文献中报道为SQ 28,603的式(V)的选择性NEP抑制剂，其中：
R2为苄基；
R3为氢；
n为1；且
R1为羟基。
其中R2不为三氟甲基的式(V)的选择性NEP抑制剂的制备由Delaney等人公开在U.S.专利号4,722,810中。其中R2为三氟甲基的式(VI)的选择性NEP抑制剂的制备由Delaney等人公开在U.S.专利号5,223,516中。
在本发明范围内的其它NEP抑制剂包括：公开在U.S.专利号4,610,816中的化合物，将该文献在此引入作为参考，特别包括N-[N-[1(S)-羧基-3-苯丙基]-(S)-苯丙氨酰]-(S)-异丝氨酸和N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰]-β-丙氨酸；公开在U.S.专利号4,929,641中的化合物，特别是N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸；SQ 28,603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)，公开在南非专利申请84/0670中；UK69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷甲酸)和其活性对映体；thiorphan和其对映体；retro-thiorphan；磷酰二肽；和SQ 29,072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-庚酸)。上面列出的NEP抑制剂的任何前药形式(例如其中一个或多个羧酸基团被酯化的化合物)也是适用的。
在本发明范围内的NEP抑制剂还包括：公开在U.S.专利号5,217,996中的化合物，特别是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或在每个实例中为其药学上可接受的盐；公开在EP00342850中的化合物，特别是(S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酰氨基]-1-环己烷甲酸；公开在GB 02218983中的化合物，特别是3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]-环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；公开在WO 92/14706中的化合物，特别是N-(1-(3-(N-叔丁氧羰基-(S)-脯氨酰氨基)-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)-环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯；公开在EP 00343911中的化合物；公开在JP 06234754中的化合物；公开在EP 00361365中的化合物，特别是4-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸；公开在WO 90/09374中的化合物，特别是3-[1-(顺-4-羧基羰基-顺-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸；公开在JP 07157459中的化合物，特别是N-((2S)-2-(4-联苯甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰)甘氨酸；公开在WO94/15908中的化合物，特别是N-(1-(N-羟基氨基甲酰基甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯丙氨酸；公开在U.S.专利号5,273,990中的化合物，特别是(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸；公开在U.S.专利号5,294,632中的化合物，特别是(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑；公开在U.S.专利号5,250,522中的化合物，特别是3-[1，1’-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)甲基]-L-丙氨酰-β-丙氨酸；公开在EP 00636621中的化合物，特别是N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺；公开在WO 93/09101中的化合物，特别是2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸；公开在EP 00590442中的化合物，特别是((L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯乙基]-L-苯丙氨酰]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯乙基]-L-苯丙氨酰]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基-苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、N-[2-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙二基]]-双-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙二基]]-双-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)甲硫氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰基硫甲基)-环戊烷-羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰基硫甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺；和公开在WO93/10773中的化合物，特别是N-(2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯。
尤其适宜的NEP抑制剂包括分别如式(VI)和(VII)的N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲丁酸：
Figure A20068004077100251
和
Figure A20068004077100252
或者在每一实例中，还包括其药学上可接受的盐。优选的式(VI)化合物的盐包括但不限于：公开在U.S.专利号5,217,996中的钠盐；和公开在WO 03/059345中的三乙醇胺或三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
将与上文中提到的(例如U.S.专利和EP、GB、JP或WO专利申请中的)NEP抑制剂有关的主题一并引入作为参考，尤其是与本文公开的NEP抑制剂和其药学上可接受的盐以及药物组合物相应的主题。
本发明的组合产品可以另外包含利尿药。利尿药例如为选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和chlorothalidon的噻嗪类衍生物。最优选的利尿药是氢氯噻嗪。此外，利尿药是保钾利尿药，例如阿米洛利或triameterine或其药学上可接受的盐。
包含下列物质的根据本发明的组合产品是优选的，所述物质为：血管紧张素II阻滞剂，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平，尤其是其苯磺酸盐形式；和肾素抑制剂，例如阿利吉仑，尤其是其半富马酸盐形式。
包含以下物质的根据本发明的组合产品也是优选的，所述物质为：血管紧张素II阻滞剂，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平，尤其是其苯磺酸盐形式；和NEP抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或者N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐。
包含以下物质的根据本发明的组合产品也是优选的，所述物质为：血管紧张素II阻滞剂，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平，尤其是其苯磺酸盐形式；肾素抑制剂，例如阿利吉仑，尤其是其半富马酸盐形式；和利尿药，例如氢氯噻嗪。
包含以下物质的根据本发明的组合产品也是优选的，所述物质为：血管紧张素II阻滞剂，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平，尤其是其苯磺酸盐形式；和NEP抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或者N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐；和利尿药，例如氢氯噻嗪。
如上文所述被组合的化合物可以以它们的药学上可接受的盐存在。如果这些化合物含有例如至少一个碱性中心(例如氨基基团)，则它们可以形成它们的酸加成盐。类似地，具有至少一个酸基团(例如COOH)的化合物可以与碱形成盐。此外，如果化合物含有例如羧基和氨基基团两者，可以形成相应的内盐。
相应的活性成分或其药学上可接受的盐还可以以溶剂合物(例如水合物)形式或含有使用的其它溶剂的形式使用(例如在它们的晶体中)。
此外，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含：
(a)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；
(b)钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和
(c)以下两种活性物质中的一种：
(i)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；和
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐，
以及药学上可接受的载体。
如上文所公开，血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)，例如氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式；和中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐；和任选的利尿药，例如氢氯噻嗪，可以作为药物组合物共同给药。上述组分可以以任何常规剂型一起给药，它们还通常与药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。
根据本发明的药物组合物是适于肠内(例如口服或直肠)、经皮和肠胃外给药至包括人类的哺乳动物的那些药物组合物。对于口服给药而言，包含下列物质的药物组合物：血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)，例如氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式；和中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐；和任选的利尿药，例如氢氯噻嗪，可以以溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、微乳剂、单位剂量包装等形式存在。片剂和明胶胶囊是优选的，所述片剂和明胶胶囊包含活性成分和：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂(effervescent mixtures)；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物优选为含水的等渗溶液剂或混悬剂。栓剂可由脂肪性乳剂或混悬剂方便地制备。
所述的组合物可以是已灭菌的，和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1-90％、优选约1-80％的活性成分。
活性成分的剂量可能取决于许多因素，例如给药模式、恒温物种、年龄和/或个体状况。
根据本发明的药物组合产品的活性成分的优选剂量为治疗有效剂量，尤其商业上可用的那些剂量。
正常地，在口服给药的情况下，例如对于大约75kg体重的患者而言，预计大概的日剂量为约1mg至约360mg。
例如，将血管紧张素II受体阻滞剂，例如缬沙坦，以适当的剂量单位形式(例如胶囊或片剂)提供，所述适当的剂量单位形式包含治疗有效量的血管紧张素II受体阻滞剂，例如约20至约320mg的缬沙坦，可以将它施用至患者。活性成分的施用可以每天至多进行三次，以例如20mg或40mg血管紧张素II受体阻滞剂(例如缬沙坦)的日剂量开始，增加为每天80mg，进一步增加至每天160mg，最终至多到每天320mg。优选地，分别以每天一次或每天两次施用血管紧张素II受体阻滞剂，例如缬沙坦，优选80mg或160mg剂量。相应剂量可以例如在上午、中午或晚上服用。
对于钙通道阻滞剂而言，优选的剂量单位形式例如为片剂或胶囊，根据具体的CCB，所述片剂或胶囊包含约1.0mg至约180mg、优选约2.5mg至约50mg、更优选2.5-10mg的CCB(例如氨氯地平)。尤其当CCB(特别是氨氯地平)为每天口服给药时，优选的剂量单位形式为例如包含约1mg至约40mg、优选2.5-20mg、更优选2.5-10mg的片剂或胶囊。
欲给药至大约75kg体重的温血动物(包括人类)的肾素抑制剂例如阿利吉仑的剂量，尤其是对于抑制肾素活性(例如降低血压)而言的有效剂量，为优选约3mg至约3g、更优选约10mg至约1g，例如20-200mg/人/天，优选分为1-4个单次剂量(其例如可以是相同大小的)。通常，儿童接受约成人剂量的一半的剂量。每个个体的必需剂量可以例如通过测定活性成分的血清浓度进行监测，并调整为最佳水平。单次剂量包括如每个成年患者75mg、150mg或300mg。
对于NEP抑制剂而言，优选的剂量单位形式为例如片剂或胶囊，该片剂或胶囊包含例如约20mg至约800mg、优选约50mg至约700mg、更优选约100mg至约600mg并最优选约100mg至约300mg的NEP抑制剂，优选每天一次给药。
对于利尿药而言，优选的剂量单位形式是例如片剂或胶囊，该片剂或胶囊包含例如约5mg至约50mg、优选约6.25mg至约25mg的剂量。6.25mg、12.5mg或25mg的例如氢氯噻嗪日剂量优选每天一次给药。
上面的剂量包括治疗有效量的本发明的活性成分。
优选的组合物的实例包含60-100mg，例如80mg的缬沙坦；2-12mg，例如2.5或5mg的氨氯地平；20-200mg，例如75mg、150mg或300mg阿利吉仑(aliskiskiren)；和8-16mg，例如12.5mg HCTZ。
优选的组合物的另一实例包含140-180mg，例如160mg的缬沙坦；2-12mg，例如2.5或5或10mg的氨氯地平；20-200mg，例如75mg、150mg或300mg的阿利吉仑(aliskiskiren)；和8-16mg，例如12.5mg的HCTZ。
优选的组合物的另一实例包含140-180mg，例如160mg的缬沙坦；4-12mg，例如5或10mg的氨氯地平；20-200mg，例如75mg、150mg或300mg的阿利吉仑(aliskiskiren)；和20-30mg，例如25mg的HCTZ。
由于本发明具有涉及用可分别给药的化合物的组合产品进行预防、延迟发作和/或治疗的方法的方面，所以本发明还涉及将各独立的(separate)药物组合物组合为药盒(kit)形式。该药盒可以包含例如3-4种各独立的药物组合物：(1)包含血管紧张素II阻滞剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物；(2)包含CCB或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物；(3)组合物，该组合物包含以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂或其药学上可接受的盐，和NEP抑制剂或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂；和(4)任选利尿药或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。(1)、(2)、(3)和(4)的量为如下的量：当分别地共同给药时可达到有益的疗效。药盒包含容纳各独立的组合物的容器，例如独立的瓶或独立的箔材包装，其中每个隔室含有多个包含例如(1)、(2)或(3)的剂型(例如片剂)。或者，不将含有活性成分的剂型分开，药盒可以含有分开的隔室，每个隔室含有依次包含独立的剂型的整体剂量。该类型的药盒的实例为泡罩(blister)包装，其中每一单独泡罩中含有3或4(或更多)个片剂，一个(或多个)片剂包含药物组合物(1)，第二(或更多)个片剂包含药物组合物(2)，第三(或更多)个片剂包含药物组合物(3)，以及任选的第四(或更多)个片剂包含药物组合物(4)。通常所述药盒包含将各独立的成分给药的说明书。当各独立的成分优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)给药、以不同给药间隔给药或者当处方医师需要滴定所述组合产品的各个成分时，药盒形式是特别有利的。对于本发明而言，药盒例如可以包含：
(1)在第一种剂型中的治疗有效量的组合物，该组合物包含血管紧张素II阻滞剂，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(2)在第二种剂型中的治疗有效量的组合物，该组合物包含CCB，特别是氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(3)在第三种剂型中的治疗有效量的组合物，该组合物包含以下两种活性物质中的一种：
肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式，以及药学上可接受的载体或稀释剂，和
中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或者N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐；以给药后可达到有益治疗效果的量存在，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(4)任选的在第四种剂型中的利尿药，例如氢氯噻嗪，或其药学上可接受的盐；和
(5)用于容纳所述第一种、第二种、第三种和任选的第四种剂型的容器。
此外，本发明还涉及预防、治疗血管紧张素II和/或NEP活性介导的疾病或病症和/或延迟其发作的方法，该方法包括将治疗有效量的药物组合物给药至有其需要的温血动物(包括人类)，所述药物组合物包含：
(a)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；
(b)钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和
(c)以下两种活性物质中的一种：
(i)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；和
(ii)中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐；
以及药学上可接受的载体。
令人惊奇地发现，下列物质的组合产品：血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)，例如氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式；以及以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式；和中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐；和任选的利尿药，例如氢氯噻嗪，可达到比单独给药血管紧张素II受体阻滞剂、CCB、肾素抑制剂、NEP抑制剂或利尿药更好的疗效。更好效力还可表现为延长的作用持续时间。作用持续时间可以用下次给药前返回基线的时间或曲线下面积(AUC)进行监测，并用以毫米汞柱计量的血压变化结果(以mmHg计量的变化)和作用的持续时间(分钟、小时或天)表示。
其它益处是可以使用更低剂量的根据本发明进行组合的个体药物，以减少剂量，例如不但通常需要更少的剂量，而且施用更不频繁，或者可以用于减少副作用的发生率。
下列物质的联合给药：血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)，例如氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式；以及以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式；和中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或，其药学上可接受的盐；和任选的利尿药，例如氢氯噻嗪，使更高百分比的治疗患者产生显著响应，即得到更高响应率结果，不管疾病的潜在病因学是什么。这与被治疗的患者的愿望和要求相一致。
可以证明，使用下列物质的联合治疗：血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)，例如氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式；和中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或者N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐；和任选的利尿药，例如氢氯噻嗪，通过提高的效力致使得到更有效的抗高血压治疗(无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期的，还是其它继发型高血压)以及更高的响应率。该组合产品还用于预防、治疗下列疾病和/或延迟其发作，所述疾病为心衰例如(急性和慢性)充血性心衰、左心室功能不全、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤(AF)、心房扑动、有害的血管重塑或斑块稳定化。此外还可表明，使用下列物质的治疗：血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)和钙通道阻滞剂(CCB)；以及以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂和中性内肽酶(NEP)抑制剂；和任选的利尿药，被证明对治疗和预防心肌梗塞和其后遗症是有益的。本发明的组合产品还可用于治疗包括冠状动脉病(CAD)的动脉粥样硬化、心绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)和代谢综合征。此外，使用本发明的组合产品的联合治疗可以改善内皮功能障碍，因此对其中正常内皮功能被破坏的疾病(例如心衰、心绞痛和2型糖尿病)有益。此外，本发明的组合产品可以用于预防、治疗下列疾病和/或延迟其发作，所述疾病为继发性醛固酮症、原发性和继发性肺性高血压、肾衰竭疾病例如肾病综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾病(ESRD)，其它血管疾病例如偏头痛、外周血管疾病(PVD)、雷诺氏病、管腔内增生、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、青光眼，和脑血管疾病例如栓塞性或血栓性中风。
由普通(generic)名或商业名或代号表示的活性物质的结构可以得自现行版的标准纲要“默克索引(The Merck Index)”或数据库，例如Life CyclePatents International(例如IMS World Publications)。将其相应的内容在此引入作为参考。根据这些参考资料，任何本领域技术人员完全能够鉴定这些活性物质，同样能够制备它们并在体外和体内以标准测试模型测试药物适应征和性质。
此外，本发明还涉及根据本发明的组合产品在制备预防、治疗心血管疾病和/或延迟其发作的药物中的用途。
因此，本发明的另一实施方案涉及根据本发明的组合产品在制备预防、治疗心血管疾病和/或延迟其发作的药物中的用途，所述心血管疾病尤其是选自下列的疾病或病症：高血压(无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期的，还是其它继发型高血压)、心衰例如舒张期和充血性心衰(急性和慢性)、左心室功能不全或内皮功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞(MI)及其后遗症、包括冠状动脉病(CAD)的动脉粥样硬化、心绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺性高血压、肾衰竭疾病例如肾病综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾病(ESRD)，其它血管疾病例如偏头痛、外周血管疾病(PVD)、雷诺氏病、管腔内增生、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)、青光眼，和脑血管疾病例如栓塞性或血栓性中风。
尤其是，根据本发明的组合产品可以用于例如预防、治疗疾病和病症和/或延迟其发作，所述疾病和病症选自如上所述的疾病和病症以及与其相关、相遇(encountered)或有关的疾病、病情、病症或症状。
优选地，根据本发明的组合产品可以用于治疗高血压、充血性心衰、动脉粥样硬化、内皮功能障碍和肾功能不全。
具体而言，所有更加令人惊奇的是如下实验发现：本发明的组合产品不但产生有益的(尤其是协同的)治疗效果，而且产生来自于联合治疗的益处，例如令人惊奇的效力延长、更宽范围的治疗以及对上文或下文中所述的疾病和病症的令人惊奇的有益效果。
通过分别给药血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)，例如氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式；和中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或者N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐；和任选的利尿药，例如氢氯噻嗪，或给药根据本发明使用的治疗物质的组合产品，所产生的药物活性可以例如用相关领域中众所周知的相应药理模型证实。本领域技术人员完全能够选择适当的实验模型，以证明上下文中所述的治疗适应征和有益作用。
根据本发明的组合产品可以通过各种给药途径给药。可以在很宽的剂量范围内测试每一药物，以确定对特定组合产品中的每一治疗药物表现最大响应而言的最佳药物水平。对于这些研究而言，优选使用每组至少包含6只动物的治疗组。每一研究最好用如下方法进行：其中在与评价各个成分的同一时间，测定所述组合产品治疗组的效果。尽管药物效应可以在急性给药中观察，但是优选在长期系列实验(setting)中观察响应。长期研究是可使代偿性响应充分发展的足够的持续时间，因此，观察到的效应将最能够说明代表持续或持久效应的测试系统的真实响应。
代表性研究可以用下列物质的组合产品进行，所述物质为血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，例如缬沙坦，或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)，例如氨氯地平，优选其苯磺酸盐形式；和以下两种活性物质中的一种：肾素抑制剂，特别是阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式；和中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其药学上可接受的盐；或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其药学上可接受的盐；和任选的利尿药，例如氢氯噻嗪，例如应用下面的方法进行研究：
在各种动物模型中进行药效评估，所述动物模型包括去氧皮质酮乙酸盐大鼠(DOCA-盐)、Dahl盐敏感(DS)和盐耐受(DR)大鼠和自发性高血压大鼠(SHR)，维持正常盐饮食或者盐负荷(loading)(大鼠食物中含有4-8％盐或用1％NaCl作为饮用水)。
DOCA-盐测试模型用于急性或长期研究方法。急性研究方法涉及用带有内置的股动脉和静脉导管的大鼠在6-小时实验期间对各种测试物质的作用的评估。急性研究方法评价测试物质的在DOCA-盐高血压的已确定期(established phase)中降低血压的能力。相反，长期实验方法评价测试物质在DOCA-盐高血压的发展期中预防或延迟血压升高的能力。因此，在长期研究过程中将通过无线电发射机监测血压。在DOCA-盐处理开始前，即在诱导高血压前，将无线电发射机通过手术植入大鼠的腹主动脉中。对血压长期监测，最多至6星期(大约DOCA-盐给药之前的一个星期和之后的5个星期)。
在氧气吸入情况下用2-3％异氟烷麻醉大鼠，然后用阿米妥钠(异戊巴比妥钠)100mg/kg腹腔注射。通过稳定的节律呼吸型式评价麻醉程度。
急性研究方法：
在DOCA植入时对大鼠进行单侧肾摘除术。修剪在左胁腹和颈背部的毛，并用无菌酒精药棉和聚维酮/碘擦洗。在手术期间，将大鼠置于加热板上，以使体温维持在37℃。
切开一处穿过皮肤并到肌肉下的20mm切口，以露出左肾。使肾摆脱外周组织，并置于体外，将两根绳(3-0丝线)环绕肾动脉和静脉的与大动脉接合的近端安全地系紧。然后将肾动脉和静脉切断，并将肾取出。将肌肉和皮肤伤口分别用4-0丝线和不锈钢创伤夹闭合。同时，在颈背部切开一15mm的切口，并将含有去氧皮质酮乙酸盐(100mg/kg)的3-星期-释放的药丸(Innovative Research of America，Sarasota，Florida)皮下植入。然后用不锈钢创伤夹闭合伤口，两处伤口都用聚维酮/碘处理；对大鼠给予术后肌内注射普鲁卡因青霉素G(100,000U)和皮下注射丁丙诺啡(0.05-0.1mg/kg)。立即将大鼠置于1％NaCl+0.2％KCl饮用水前；这种处理持续至少3星期，那时上述动物已患有高血压并可用于实验。
在实验之前48小时，将动物用异氟烷麻醉，并将导管植入股动脉和静脉中，以测定动脉压、收集血液和给药测试化合物。将大鼠栓在树脂玻璃(Plexiglas)居住笼中，使它恢复48小时，所述居住笼还用作实验房。
长期研究方法：
除了在单侧肾摘除术以及DOCA和盐处理开始之前的7-10天时向大鼠植入无线电发射机外，该方法与上面所述相同。此外，不对大鼠进行放置股动脉和静脉导管的手术。无线电发射机如M.K.Bazil，C.Krulan和R.L.Webb.在心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)22：897-905，1993中所述进行植入。
然后在计算机中建立在预定时间点测定血压、心率等的方法。在不同时间点并经不同时间间隔收集基线数据。例如，基线或给药前的值通常由给药前的3个连续的24-小时时间段中的数据收集并进行平均(averaging)所构成。
在给药之前、期间和之后的不同预选定时间点测定血压、心率和活性。所有的测量在无限制的和未被扰乱的动物中进行。最大研究时间由电池寿命决定，这可能长至9个月。对于该期间的研究而言，对大鼠口服给药(1-3ml/kg载体(vehicle))，每天不超过两次，或者通过饮用水或与食物混合进行给药。对于更短时间(即至多8周)的研究而言，通过皮下植入的渗透型微型泵给药。根据药物递送的速度和时间选择渗透型微型泵。
Dahl盐-敏感(DSS)和盐-耐受(DSR)大鼠还可以用于根据本发明的组合产品的研究。对于这些研究而言，DSR大鼠通常用作血压正常的对照。对于各种组合产品的研究而言，典型的方法如下所述：
Dahl盐-敏感(DSS)大鼠在到达本发明人的动物设施时为6周龄。在7周龄时，将无线电发射机植入Dahl盐-敏感大鼠中。在7-8周龄间，对所有的动物给予高盐饮食(8％)。在9周龄时开始用药物处理，并持续3周。通过口服管饲每天一次给药，但也可以通过其它途径(例如腹膜内、静脉内或皮下)给药。使Dahl盐-敏感大鼠随机接受上面所述的不同处理中的一种。通过口服管饲给药，每天一次在上午给药，给药3周。在整个研究期间，用无线电遥测方法每天24小时持续监测血压(平均压、收缩压和舒张压)和心率。对于每个动物而言，所有值描述24小时的平均响应，但是数据总结还可以用其它时间间隔进行，例如以每小时进行平均。以星期为间隔记录体重。一旦该研究完成后，处死所有的大鼠，并将心脏移出、切断并称重。对于处理组内的每只动物而言，心脏质量用左心室重量与体重比例测定。其它组织，包括但不限于肾，可在处死时取出用于测定生化标记以评价组织损伤程度(组织学、免疫组织化学等)并用于测定基因表达谱。
此外，用SHR研究所要求保护的组合产品的作用。通过致力于抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的长期盐负荷或者通过活化SHR中的RAS的长期盐缺乏，改变SHR的高血压背景。进行这些处理，以更广泛地评价各种测试物质的效力。在自发性高血压大鼠(SHR)中进行的实验是由TaconicFarms，Germantown，New York(Tac：N(SHR)fBR)提供的。将无线电遥测设备(Data Sciences International，Inc.，St.Paul，Minnesota)植入鼠龄为14-16周的所有测试动物的下腹主动脉中。在实验开始前，使所有SHR从手术移植中恢复至少2周。通过无线电发射机持续监测心血管参数，并传送至接收器，用计算机数据采集系统收集数字化信号并存储。在它们的居住笼中，在有意识的、自由移动并未被干扰的SHR中监测血压(平均动脉压、收缩压和舒张压)和心率。每10分钟对动脉血压和心率测定10秒钟，并进行记录。每只大鼠的报道的数据代表经24小时时段的平均值，并由每天收集的144-10分钟样本组成。血压和心率的基线值是由开始药物处理前采得的三个连续的24小时读数的平均值构成的。所有大鼠单独饲养在温度和湿度控制的房间中，并保持12小时的明暗循环。
除了心血管参数外，还将所有大鼠的每周体重测量进行记录。如上所述以饮用水、每天口服管饲或用渗透型微型泵进行给药处理。如果在饮用水中给药，每周5次测定水消耗。然后根据每只大鼠的水消耗、饮用水中的药物浓度和个体体重，计算单个大鼠的活性物质的剂量。所有饮用水中的药物溶液每3至4天便重新配制。
一旦长期研究完成后，将SHR或DOCA-盐大鼠麻醉，快速移出心脏。在分离并除去心耳后，将左心室以及左心室加右心室(总的)称重并记录。然后将左心室和总心室质量用体重标准化并报告。血压和心脏质量的所有报告值代表组平均值±标准误(sem)。
在处理后对血管功能和结构进行评价，以评价所述组合产品的有益作用。根据Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL，循环(Circulation)100(22)：2267-2275，1999描述的方法对SHR进行研究。类似地，在DOCA-盐大鼠中评价血管功能的方法学描述在Intengan HD，Park JB，Schiffrin，EL，高血压(Hypertension)34(4 Part 2)：907-913，1999中。
以上描述充分公开了本发明，包括其优选实施方案。文中特别公开的实施方案的修改或改进在下面的权利要求的范围内。不用进一步详细说明，可以确信，本领域技术人员可以根据前面的描述以其最大范围利用本发明。因此，文中的实施例应当理解为仅是举例说明本发明的某些方面，而对本发明的范围没有任何限制。
实施例
描述在下面的实施例中的产品或组合产品提供药物，与那些个体单一疗法相比，它具有料想不到的治疗性益处或者更优良的或更有效的性质。
实施例1：
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成，以mg/单位表示
Figure A20068004077100391
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成，以重量％表示
Figure A20068004077100392
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成，以mg/单位表示(分为内/外相)。
Figure A20068004077100393
阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片剂的组成，以重量％表示(分为内/外相)。
Figure A20068004077100401
实施例2：
阿利吉仑(剂型3)薄膜衣片的组成，以mg/单位表示
Figure A20068004077100402
剂型1、2和3例如可以如下制备：
1)将活性成分与添加剂混合，并将该组分用制粒液体制粒；
2)干燥得到的颗粒；
3)将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；
4)将得到的混合物压紧，形成作为片芯片剂的固体口服剂量；和
5)将得到的片芯片剂任选地包衣，得到薄膜衣片。
制粒液体可以是乙醇；乙醇和水的混合物；乙醇、水和异丙醇的混合物；或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在前面提及的混合物中的溶液。优选的
优选的乙醇和水的混合物的比例为约50/50至约99/1(％w/w)，最优选约94/6(％w/w)。优选的乙醇、水和异丙醇的混合物的比例为约45/45/5至约98/1/1(％w/w/w)，最优选约88.5/5.5/6.0至约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。在上述混合物中的PVP的优选浓度为约5％至约30％(重量)，优选约15％至约25％，更优选约16％至约22％。
可关注许多本领域中应用的已知制粒、干燥和混合方法，例如在流化床中喷雾制粒，在高剪切混合机中湿法制粒，熔融制粒，在流化床干燥器中干燥，在自由下落式或翻转式混合机中混合，在单冲或旋转压片机上压制成片剂。
颗粒的制备可以在适于有机颗粒加工的标准设备中进行。最终混合物的制备和片剂的压制也可以在标准设备中进行。
例如，步骤(1)可以用高剪切制粒机(例如Collette Gral)完成；步骤(2)可以在流化床干燥器中进行；步骤(3)可以用自由下落式混合器(例如容器式混合机、翻转式混合机)；以及步骤(4)可以用干燥压片法(例如旋转压片机)进行。
实施例3 (薄膜衣片)：
    组分     每单位中的组成(mg) 标准
    制粒
    缬沙坦[＝活性成分]     80.00
    微晶纤维素/Avicel PH 102     54.00 NF，Ph.Eur
    交联聚维酮     20.00 NF，Ph.Eur
    胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200     0.75 Ph.Eur/NF
    硬脂酸镁     2.5 NF，Ph.Eur
    混合
    胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200     0.75 Ph.Eur/NF
    硬脂酸镁     2.00 NF，Ph.Eur
    Coating
    纯净水＊)     -
    DIOLACK pale red 00F34899     7.00
    总片重     167.00
＊)在加工期间除去。
薄膜衣片可以如下制备：
将缬沙坦、微晶纤维素、交联聚维酮、部分胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosile 200(colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide/Aerosile200)、二氧化硅和硬脂酸镁在扩散混合机中预混合，然后通过筛磨筛滤。将得到的混合物再次在扩散混合机中预混，在辗压机中压紧，然后通过筛磨筛滤。向得到的混合物中，加入剩下的胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosile 200，在扩散混合机中制备最终的混合物。将全部混合物在旋转压片机中压片，在带孔盘中，使用采用Diolack pale red的薄膜将片剂包衣。
实施例4(薄膜衣片)：
    组分     每单位的组成(mg) 标准
    制粒
    缬沙坦[＝活性成分]     160.00
    微晶纤维素/Avicel PH 102     108.00 NF，Ph.Eur
    交联聚维酮     40.00 NF，Ph.Eur
    胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200     1.50 Ph.Eur/NF
    硬脂酸镁     5.00 NF，Ph.Eur
    混合
    胶体无水硅石/胶体二氧化硅/Aerosil 200     1.50 Ph.Eur/NF
  硬脂酸镁     4.00 NF，Ph.Eur
  包衣
  Opadry Light Brown 00F33172     10.00
  总片重     330.00
该薄膜衣片例如可以如实施例3所述制备。
实施例5(薄膜衣片)：
Figure A20068004077100431
＊) brown OOF16711着色剂的组成列在下表中。
＊＊)在加工期间除去。
Figure A20068004077100441
组成：
成分 大约的％组成
氧化铁，黑色(C.I.No.77499，E 172) 0.50
氧化铁，棕色(C.I.No.77499，E 172) 0.50
氧化铁，红色(C.I.No.77491，E 172) 0.50
氧化铁，黄色(C.I.No.77492，E 172) 0.50
Macrogolum(Ph.Eur) 4.00
二氧化钛(C.I.No.77891，E 171) 14.00
羟丙甲纤维素(Ph.Eur) 80.00
该薄膜衣片例如可以如实施例3所述制备。
实施例6(胶囊)：
组分 每单位的组成(mg)
缬沙坦[＝活性成分] 80.00
微晶纤维素 25.10
交联聚维酮 13.00
聚维酮 12.50
硬脂酸镁 1.30
十二烷基硫酸钠 0.60
外壳
氧化铁，红色(C.I.No.77491，EC No.E 172) 0.123
氧化铁，黄色(C.I.No.77492，EC No.E 172) 0.123
氧化铁，黑色(C.I.No.77499，EC No.E 172) 0.245
二氧化钛 1.540
明胶 74.969
总量 209.50
该胶囊可以如下制备：
制粒/干燥：
将缬沙坦和微晶纤维素在流化床制粒机中用含有溶解在水中的聚维酮和十二烷基硫酸钠的制粒溶液进行喷雾制粒。将得到的颗粒在流化床干燥器中干燥。
研磨/混合：
将干燥的颗粒与交联聚维酮和硬脂酸镁一起研磨。然后将该物质在圆锥螺旋型混合机中混合大约10分钟。
装胶囊：
在控温和控湿条件下，将上述混合的颗粒填装入胶囊中。将填装的(filed)胶囊除尘、视觉检查、重量检查并直到被质量保证部门检疫。
实施例7(胶囊)：
Figure A20068004077100451
Figure A20068004077100461
如实施例6中所述制备该胶囊。
实施例8(硬明胶胶囊)：
组分 每单位的组成(mg)
缬沙坦[＝活性成分] 80.00
十二烷基硫酸钠 0.60
硬脂酸镁 1.30
聚维酮 12.50
交联聚维酮 13.00
微晶纤维素 21.10
总质量 130.00
实施例9 (硬明胶胶囊)：
组分 每单位的组成(mg)
缬沙坦[＝活性成分] 80.00
微晶纤维素 110.00
聚维酮K30 45.20
十二烷基硫酸钠 1.20
硬脂酸镁 2.60
交联聚维酮 26.00
总质量 265.00
将组分(1)和(2)用组分(3)和(4)的水溶液制粒。将组分(5)和(6)加至干燥的颗粒中，并将该混合物填装进尺寸1的硬明胶胶囊中。
实施例10
缬沙坦和氨氯地平的组合产品的组成和量
  组分   每单位的组成(mg)   组成(％)
  代文(Diovan)原料药   80.00   43.02
  氨氯地平原料药   6.94   3.73
  Avicel 102(I)   54.00   29.04
  Avicel 102(II)   20.00   10.76
  交联聚维酮(I)   15.00   8.07
  交联聚维酮(II)   4.0   2.15
  Cab-O-Sil   1.50   0.81
  硬脂酸镁(I)   3.00   1.61
  硬脂酸镁(II)   1.50   0.81
  185.94   100.00
该片剂基本上如制剂实施例1中所述制备。
将所有出版物和专利以其全部内容在此引入作为参考，好像它们完整地陈列在文中。

Claims (17)

1.组合产品，该组合产品包含：
(a).血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其药学上可接受的盐；
(b).钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；和
(c).以下两种活性物质中的一种：
(i).肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；
(ii).中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的组合产品，其中血管紧张素II受体阻滞剂为缬沙坦或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的组合产品，其中钙通道阻滞剂为氨氯地平或其药学上可接受的盐。
4.根据前述权利要求中任何一项的组合产品，其中肾素抑制剂选自RO 66-1132、RO 66-1168和式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004077100021
其中R1为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2为卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4独立地为支链C3-6烷基；且R5为环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基。
5.根据权利要求4的组合产品，其中肾素抑制剂为式(IV)所示的式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004077100031
其中R1为3-甲氧基丙基氧基；R2为甲氧基；且R3和R4为异丙基。
6.根据权利要求5的组合产品，其中式(IV)化合物以其半富马酸盐形式存在。
7.根据前述权利要求中任何一项的组合产品，其中中性内肽酶抑制剂选自SQ 28,603、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯丙氨酰]-(S)-异丝氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯丙氨酰]-β-丙氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]甲硫氨酸、(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊基]羰基]氨基]-环己烷甲酸)、thiorphan、retro-thiorphan、磷酰二肽、SQ29,072、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基-苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯、(S)-顺-4-[1-[2-(5-茚满基氧基-羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酰氨基]-1-环己烷甲酸、3-(1-[6-内-羟基甲基二环[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔丁氧羰基-(S)-脯氨酰氨基)-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-O-苄基-(S)-丝氨酸甲酯、4-[[2-(巯基-甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(顺-4-羧基羰基-顺-3-丁基环己基-r-1-氨基甲酰基)环戊基]-2 S-(2-甲氧基乙氧基-甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-联苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸、N-(1-(N-羟基氨基甲酰基-甲基)-1-环戊烷羰基)-L-苯丙氨酸、(S)-(2-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦酰基甲基-氨基)-3-(4-联苯基)-丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、3-[1，1’-联苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基)-甲基]-L-丙氨酰-β-丙氨酸、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巯基-2-苄基丙酰胺、2-(2-巯基-甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸、(L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯丙氨酰)-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯丙氨酰]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]-甲硫氨酸乙酯、N-[2-巯基-甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]-甲硫氨酸、N-[2(S)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-异丝氨酸、N-(S)-[3-巯基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-苄氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-环戊基羰基]-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙二基]]-双-(S)-异丝氨酸、1，1’-[二硫代双-[2(S)-(2-甲基苄基)-1-氧代-3，1-丙二基]]-双-(S)-甲硫氨酸、N-(3-苯基-2-(巯基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巯基)-甲硫氨酸、N-[2-乙酰基硫甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巯基-甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-环戊烷羰基]-(S)-异丝氨酸、N-[1-(乙酰基硫甲基)-环戊羰基]-(S)-甲硫氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰基硫甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己内酰胺和N-(2-乙酰基硫甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基)-甲硫氨酸乙酯，或在每个实例中，其药学上可接受的盐。
8.根据前述权利要求中任何一项的组合产品，其中中性内肽酶抑制剂为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其药学上可接受的盐；或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其药学上可接受的盐。
9.根据前述权利要求中任何一项的组合产品，另外包含利尿药。
10.根据权利要求9的组合产品，其中利尿药为氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-10中任何一项的组合产品和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11的药物组合物，其用于预防、治疗心血管疾病和/或延迟其发作。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中心血管疾病选自：高血压、心衰、左心室功能不全、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾功能不全、肾纤维化、多囊性肾病、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺性高血压、肾病综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病、终末期肾病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、管腔内增生、认知功能障碍、青光眼和脑血管疾病。
14.预防、治疗心血管疾病和/或延迟其发作的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-10中任何一项的组合产品和药学上可接受的载体给药至有其需要的患者。
15.根据权利要求14的方法，其中心血管疾病选自：高血压、心衰、左心室功能不全、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾功能不全、肾纤维化、多囊性肾病、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺性高血压、肾病综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病、终末期肾病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、管腔内增生、认知功能障碍、青光眼和脑血管疾病。
16.根据权利要求1-10中任何一项的组合产品在制备预防、治疗心血管疾病和/或延迟其发作的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中心血管疾病选自：高血压、心衰、左心室功能不全、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定化、心肌梗塞及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛、肾功能不全、肾纤维化、多囊性肾病、2型糖尿病、代谢综合征、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺性高血压、肾病综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病、终末期肾病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、管腔内增生、认知功能障碍、青光眼和脑血管疾病。
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