CN101289426B - 一种制备利什曼原虫病抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属化学领域，涉及一种制备利什曼原虫病抑制剂的方法，本发明克服了现有技术的缺陷，以廉价易得的D-丝氨酸原料，高产率、高选择性的合成了关键的中间体化合物11后，对具有对利什曼原虫病和Hela细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(S，S)-Ciliatamides A和B进行不对称合成。本发明各步骤操作分离简单，各步骤产率较高，所用的试剂均为常用试剂，廉价易得，所用关键中间体的制备方法明显区别于现有技术的合成方法。
Description
技术领域
本发明属化学领域，涉及不对称合成方法，具体涉及一种制备利什曼原虫病抑制剂的方法，尤其涉及一种分离的对利什曼原虫病和Hela细胞具有较高抑制活性的深海海洋天然产物(S，S)-Ciliatamides A和B的制备方法。
背景技术
利什曼原虫病是由利什曼虫的专性细胞内寄生虫诱发的。若发病程度轻则可以使消化道溃疡，而发病程度较重的则是致命的内脏黑热病(利什曼原虫病)。目前含有五价锑的药物对于该病的治疗是最为有效的，但其心脏的毒副作用较大。近年来，全球诸多研究组致力于寻找一种新的低毒的高效利什曼原虫病抑制剂来替代现有的毒性较大的五价锑的药物，但是，自然界中的大多数天然产物并不多见其具有抗该病毒活性。2008年，日本东京大学研究组从深海海绵中分离得到了具有抗利什曼原虫病活性的化合物(S，S)-Ciliatamides A和B(Nakao，Y.等，J.Nat.Prod.2008，71，469-472)。体外测定活性数据表明，该类化合物也对Hela细胞具有较高抑制活性(IC50值：A为50μg/mL，B为4.5μg/mL)。由于该类化合物在深海中，并且含量极低，因此，发展一种制备方法对其进一步体内的活性与毒性测定极为重要，同时，建立一种通用方法，对该类分子活性位点进行改造寻找新的低毒高效抑制剂具有重要意义。
从Ciliatamides A和B的结构分析，该分子中含有一个3S-氨基环庚2-酰胺骨架和一个二肽片断，属于简单的小分子肽类分子。取代的3S-氨基环庚2-酰胺骨架在多个具有重要活性的分子中含有，并对活性起到决定性的作用。例如，我国福建海绵Japsis cf.coriacea中分离出的Bengamide类生物碱由于其独特的保护基团和肽键结 构而显示出各不相同的抗寄生虫活性，抗菌活性，以及细胞毒性等多种生物活性。目前所分离出的近20几个家族分子中，部分结构的细胞毒性活性数据可以达到0.046FM，部分结构也表现出了抗乳腺癌细胞的活性(IC50值可以达到0.3nM)。
目前制备(3R或3S)-3氨基环庚2-酰胺骨架环的方法主要有外消旋化合物的拆分(文献For see Sakai，Kenichi等Tetrahedron：Asymmetry，2003，14，3713-3718.)和直接用赖氨酸环合(Parker，Michael F.等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007，17，5790-5795.)，而对于含有取代基的仅限于通过非常特殊的不易得到的羟基赖氨酸来制备(Wattanasin，S.等，J.Org.Chem.2001，66，2118-2122)。由于现有拆分和赖氨酸环合方法不具有广谱性，仅限于无取代基的情况，且环合产物不易纯化，因此，用以上策略很难实现大量制备。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供一种制备利什曼原虫病抑制剂方法，所述的抑制剂涉及(3S，10S)-Ciliatamides A和B。
本发明更具体的涉及一种以廉价易得的天然化合物R-丝氨酸为原料，高产率合成3S-七员环酰亚胺，并经过多步缩合反应，建立对利什曼原虫病和Hela细胞具有较高抑制活性的深海海洋天然产物(3S，10S)-Ciliatamides A和B的不对称合成方法。
本发明通过下述Scheme 1的合成路线，
在下文的陈述实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。其中，R或S表示化合物地绝对构型，Boc表示叔丁基氧羰基，Ms表示甲磺酰基，Bn表示苄基。
Scheme 1(S，S)-Ciliatamides A、B的合成路线
其中，
步骤1：化合物2根据已知文献(Carner，P.等，J.Org.Chem.1987，52，2361-2364)方法制备。
步骤2：化合物2在一种醚类溶剂中和一种碱条件下与季膦盐反应，经过萃取、浓缩后得到化合物3；所说的醚类溶剂是指四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃或二氧六环；所说的碱是指丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠，特别是正丁基锂。
步骤3：化合物3在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物4；所说的醇是指C1-C3的醇，特别是甲醇、乙醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂特别是指钯炭和瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。
步骤4：化合物4在一种脂肪酸和水的混和溶剂中反应，经过过滤、浓缩后得到化合物5；所说的脂肪酸是指C1-C3的脂肪酸，特别是甲酸和乙酸。
步骤5：化合物5与一种高碘化合物和CrO3的共同氧化剂在一种腈类溶剂中和室温条件下反应后，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物6；所说的一种高碘化物为高碘酸钠、高碘酸，所说的腈类溶剂为脂环腈，特别是乙腈。
步骤6：化合物6在DMF中与一种卤代烃和一种无机碱存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7；所说的卤代烃是指碘甲烷，所说的碱是碳酸的钠盐和钾盐，特别是碳酸钠和碳酸钾。
步骤7：化合物7在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物8；所说的醇是指C1-C3的醇，特别是甲醇、乙醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂特别是指钯炭、氢氧化钯和瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。
步骤8：化合物8在一种卤代烃溶剂中与一种酰氯及一种碱在催化剂的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物9；所说的卤代烃是指C1-C4的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所说的酰氯指磺酰氯，特别是甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯；所说的碱是叔胺，特别是咪唑、吡啶和三乙胺，所说的催化剂是一种吡啶碱，特别是4-甲氨基吡啶。
步骤9：化合物9在DMF中与一种无机盐反应，经过萃取、干燥、浓缩得到化合物10；所说的一种无机盐指钠盐，特别是指叠氮化钠。
步骤10：化合物10在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物11；所说的醇是指C1-C3的醇，特别是甲醇、乙醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂特别是指钯炭、氢氧化钯和瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。
步骤11：化合物11在一种卤代有机酸中反应，有机酸经蒸馏除去得到化合物12的卤代有机酸盐；所说的卤代有机酸指C1-C3的卤代有机酸，特别是三氟乙酸。
步骤12：化合物13(市购)按现有技术制备(专利申请号：200810037357.1)制备得化合物14。
步骤13：化合物14在一种酰胺和卤代烃的混合溶剂中与9-烯-十酸或1-辛酸在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15或16；所说的酰胺和卤代烃混合溶剂是指DMF与C1-C4的氯代烃混合，特别是DMF-二氯甲烷、DMF-三氯甲烷；所说的缩合剂特别是EDC/HOBt。
步骤14：化合物15或16经水解后在DMF中与化合物12在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到具有对利什曼原虫病和海拉细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(S，S)-Ciliatamides A或B；所说的缩合剂特别是EDC/HOBt。
本发明以廉价易得的D-丝氨酸原料，高产率、高选择性的合成了关键的中间体化合物11后，对具有对利什曼原虫病和Hela细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(S，S)-Ciliatamides A和B进行不对称合成。本发明各步骤操作分离简单，各步骤产率较高，所用的试剂均为常用试剂，廉价易得，所用关键中间体的制备方法明显区别于现有技术的合成方法，特别对(S，S)-Ciliatamides A和B进行的不对称合成。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明。
步骤1合成(R)-tert-Butyl 4-formyl-2，2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate 2
该化合物直接按照文献方法(Carner，P.等，J. Org.Chem.1987，52，2361-2364)制备。
步骤2合成(S，E)-tert-butyl 4-(4-(benzyloxy)but-1-enyl)-2，2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate 3
在氮气氛围中和-78℃条件下，将溶有化合物2(2.42g，10.55mmol)的四氢呋喃溶液滴加于溶解3苄氧基丙烷季膦盐(9g，18.3mmol)的四氢呋喃中，升温后搅拌过夜， 反应体系加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物3(85.0％)。
步骤3合成(S)-tert-butyl 4-(4-(benzyloxy)butyl)-2，2-dimethyloxazolidine-3-carbox-ylate 4
将化合物3(810mg，2.24mmol)溶解于EtOH(10mL)中，加入40mg 5％Pd/C，室温下通入氢气搅拌至反应完全，过滤，滤液浓缩，粗产品未经进一步纯化即得化合物4(96.0％)。
步骤4合成(S)-tert-butyl 6-(benzyloxy)-1-hydroxyhexan-2-ylcarbamate 5
将化合物4(774mg，2.13mmol)溶解在DMF AcOH/H2O(30ml，v/v＝4/1)中，室温下搅拌过夜，冰水浴下用饱和NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯萃取三次合并的有机相依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤至中性，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析得到油状化合物5，产率98.3％。
步骤5合成(S)-6-(benzyloxy)-2-(tert-butoxycarbonyl)hexanoic acid 6
500ml的茄形瓶中加入H5IO6(25.6g，112.3mmol)、CrO3(54mg，0.54mmol)、CH3CN(400mL，0.75v％H2O)，室温搅拌6h；化合物5(1.45g，4.48mmol)溶解在CH3CN(15ml，0.75v％H2O)中置入100ml的茄形瓶中，在冰水浴下，取出上述制得的氧化剂40ml用滴液漏斗滴加到反应瓶，1.5h后滴加完毕，在此温度下继续搅拌1h；用Na2HPO4溶液淬灭，甲苯提取三次，合并的有机相依次用饱和NaHSO3和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到油状化合物6，收率88％。
步骤6合成(S)-methyl 6-(benzyloxy)-2-(tert-butoxycarbonyl)hexanoate 7
氮气氛下将化合物6(1.33g，3.94mmol)和NaHCO3(0.66g，7.88mmol)在DMF中搅拌20min后滴加入MeI(0.4ml)。室温搅拌48h后，向反应体系中加入H2O和的饱和Na2SO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水充分洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析得到油状化合物7，产率86％。
步骤7合成(S)-methyl 2-(tert-butoxycarbonyl)-6-hydroxyhexanoate 8
将化合物7(540mg，1.54mmol)溶解在MeOH(150mL)中，氩气保护下加入10％Pd-C和20％Pd(OH)2，在氢气氛下室温反应50小时，滤过后浓缩，柱层析纯化得化合物8(100％)。
步骤8合成(S)-methyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-6-(methylsulfonyloxy)hexanoate 9
化合物8(757mg，2.9mmol)溶解于CH2Cl2中，0℃下加入甲磺酰氯，Et3N和催化量的DMAP，30分钟后升至室温，搅拌4小时，用稀盐酸淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取三次，有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和氯化钠溶液洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物9(98.0％)。
步骤9合成(S)-methyl 6-azido-2-(tert-butoxycarbonyl)hexanoate 10
氮气保护下，将化合物9(2.85mmol)溶解在DMF(150mL)中，加入叠氮化钠(15mmol)，65℃搅拌18小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用水及饱和食盐水各洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物10(90％)。
步骤10合成(S)-tert-butyl 2-oxoazepan-3-ylcarbamate 11
将化合物10(600mg，2.1mmol)溶解于MeOH中，氩气保护下加入10％Pd/C，室温下通入氢气连续搅拌90小时至反应完全。过滤浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化，得到化合物11(70.0％)。
步骤11合成(S)-3-aminoazepan-2-one 12
三氟乙酸(0.81mmol)加入到化合物11中，室温下反应4小时后除去过量三氟乙酸得化合物12的三氟乙酸盐(100％)。
步骤12按现有技术(专利申请号：200810037357.1)合成化合物14，其中的化合物13为市购产品。
步骤13合成(S)-methyl 2-(N-methyloctanamido)-3-phenylpropanoate 15和(S)-methyl2-(N-methyldec-9-enamido)-3-phenylpropanoate 16
化合物14(500mg，2.94mmol)溶解于DMF(15mL)与CH2Cl2(15ml)的混合溶剂中，加入9-烯十酸或正辛酸(3.24mmol)和HOBt(5.0mmol)、EDCI(3.24mmol)，室温下连续反应10～15小时，反应体系加入0.1mol/L的盐酸及水后，以二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩；粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物15或16(～80.0％)。
步骤14合成CiliatamidesA和B
化合物15或16脱去甲基后溶于DMF中，加入HOBt于室温下搅拌10分钟后降至-15℃加入EDCI，20分钟后加入(S)-3-aminoazepan-2-one 12及N-甲基吗啉，-15℃～25℃下连续反应20小时，反应体系加入0.1mol/L的盐酸及水后以乙酸乙酯萃取三 次，有机层用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩；粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物(S，S)-Ciliatamides A或B (～70.0％)。
实施例2
步骤2合成(S)-tert-butyl-4-((S，E)-4-(benzyloxy)-3-(tert-butyl dimethylsilyloxy)but-1-enyl)-2，2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate 3(R＝OTBS)
在氮气氛围中和-78℃条件下，将溶有化合物2(13mmol)的四氢呋喃溶液缓慢滴加于溶解1苄氧基-2叔丁基二甲基硅氧基丙烷季膦盐(25mmol)的四氢呋喃中，升温后然后搅拌过夜。反应体系加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物3(R＝OTBS)(78.0％)。
步骤3合成(S)-tert-Butyl 4-((S)-4-(benzyloxy)-3-(tert-butyl dimethylsilyloxy)butyl)-2，2-dimethyloxazolidine-3-carb-oxylate 4(R＝OTBS)。
将化合物3(R＝OTBS)(3.62mmol)溶解于EtOH(15mL)中，加入47mg 5％Pd/C，室温下通入氢气连续搅拌直至反应完全。过滤，滤液浓缩，粗产品未经进一步纯化得化合物4(R＝OTBS)(93.0％)。
步骤4合成tert-Butyl(2S，5S)-6-(benzyloxy)-5-(tert-butyl dimethylsilyloxy)-1-hydroxyhex-an-2-ylcarbamate 5(R＝OTBS)
将化合物4(R＝OTBS)(4.13mmol)溶解在DMF AcOH/H2O(60ml，v/v＝4/1)中，室温下搅拌过夜。冰水浴下用饱和NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯萃取三次合并的有机相依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤至中性，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析得到油状化合物5(R＝OTBS)，产率96％。
步骤5合成(2S，5S)-6-(benzyloxy)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-(tert-butyldimethyl-siloxy)hexanoic acid 6(R＝OTBS)
500ml的茄形瓶中加入H5IO6(25.6g，112.3mmol)、CrO3(54mg，0.54mmol)、CH3CN(400mL，0.75v％H2O)，室温搅拌6h；化合物5(R＝OTBS)(6.92mmol)溶解在CH3CN(25ml，0.75v％H2O)中置入100ml的茄形瓶中，在冰水浴下，取出上述制得的氧化剂60ml用滴液漏斗滴加到反应瓶，1.5h后滴加完毕，在此温度下继续搅拌1h；用Na2HPO4溶液淬灭，甲苯提取三次，合并的有机相依次用饱和NaHSO3和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到油状化合物6(R＝OTBS)，收率88％。
步骤6合成(2S，5S)-Methyl-6-(benzyloxy)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-(tert-butyl-dimethylsiloxy)hexanoate7(R＝OTBS)
氮气氛下将化合物6(R＝OTBS)(4.04mmol)和NaHCO3(7.98mmol)在DMF中搅拌20min后滴加入MeI(0.42ml)。室温搅拌48h后，向反应体系中加入H2O和的饱和Na2SO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水充分洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析得到油状化合物7(R＝OTBS)，产率82％。
步骤7合成(2S，5S)-Methyl-2-(tert-butoxycarbonylamino-5-(tert-butyldimethylsiloxy)-6-hydroxyhexanoate 8(R＝OTBS)
将化合物7(R＝OTBS)(3.10mmol)溶解在MeOH(170mL)中，氩气保护下加入10％Pd-C和20％Pd(OH)2，在氢气氛下室温反应68小时，滤过后浓缩，柱层析纯化得化合物8(R＝OTBS)(91％)。
步骤8合成(2S，5S)-Methyl-2-(tert-butoxycarbonylamino-5-(tert-butyldimethylsiloxy)-6-(methylsulfonyloxy)hexanoate 9(R＝OTBS)
化合物8(R＝OTBS)(4.1mmol)溶解于CH2Cl2中，0℃下加入甲磺酰氯Et3N和催化量的DMAP，30分钟后升至室温，搅拌6小时，用稀盐酸淬灭反应，分液，水相用CH2Cl2萃取三次，有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和氯化钠溶液洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物9(R＝OTBS)(91.0％)。
步骤9合成(2S，5S)-Methyl6-azido-2-(tert-butoxycarbonylamino)-5-(tert-butyldimethy-lsiloxy)hexanoate 10(R＝OTBS)
氮气保护下，将化合物9(R＝OTBS)(3.1mmol)溶解在DMF(150mL)中，加入叠氮化钠(17mmol)，70℃搅拌16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用水及饱和食盐水各洗涤三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物10(R＝OTBS)(87％)。
步骤10合成tert-Butyl(3S，6S)-6-(tert-butyldimethylsiloxy)-2-oxoazepan-3-ylcarbam-ate 11(R＝OTBS)
将化合物10(R＝OTBS)(3.0mmol)溶解于MeOH中，氩气保护下加入10％Pd/C，室温下通入氢气连续搅拌96小时至反应完全。过滤浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化，得到化合物11(R＝OTBS)(74.0％)。
步骤11合成tert-Butyl(3S，6S)-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-oxoazepan-3-ylcarb-amate 12(R＝OTBS)
化合物12的合成与实施例1中所述步骤相同。
步骤12：按现有技术制备(专利申请号：200810037357.1)制备得化合物14。
步骤13合成(S)-methyl 2-(N-methyloctanamido)-3-phenylpropanoate 15和(S)-methyl2-(N-methyldec-9-enamido)-3-phenylpropanoate 16
化合物15或16的合成与实施例1中所述步骤相同。
步骤14合成CiliatamidesA和B
Ciliatamides A和B的合成与实施例1中所述步骤相同。
Claims (20)
1.一种制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于通过Scheme 1的合成路线：
其中，
步骤2：化合物2在一种醚类溶剂中和一种碱条件下与季膦盐反应，经过萃取、浓缩后得到化合物3；
步骤3：化合物3在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物4；
步骤4：化合物4在一种脂肪酸和水的混和溶剂中反应，经过过滤、浓缩后得到化合物5；
步骤5：化合物5与一种高碘化合物和CrO3的共同氧化剂在一种腈类溶剂中和室温条件下反应后，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物6；
步骤6：化合物6在DMF中与一种卤代烃和一种无机碱存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7；
步骤7：化合物7在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物8；
步骤8：化合物8在一种卤代烃溶剂中与一种酰氯及一种碱在催化剂的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物9；
步骤9：化合物9在DMF中与一种无机盐反应，经过萃取、干燥、浓缩得到化合物10；
步骤10：化合物10在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物11；
步骤11：化合物11在一种卤代有机酸中反应，有机酸经蒸馏除去得到化合物12的卤代有机酸盐；
步骤12：化合物13合成化合物14；
步骤13：化合物14在一种酰胺和卤代烃的混合溶剂中与9-烯-十酸或1-辛酸在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15或16；
步骤14：化合物15或16经水解后在DMF中与化合物12在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到产物(S，S)-Ciliatamides A或B。
2.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤2所说的醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或叔丁基甲基醚；所说的碱选自正丁基锂、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
3.如权利要求2所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的醚类溶剂是四氢呋喃或二氧六环，所说的碱是正丁基锂。
4.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤3所说的醇是指C1-C3的醇；所说的醚是指脂环醚；所说的金属催化剂选自钯炭或瑞尼镍；所说的还原性气体是指氢气。
5.如权利要求4所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的C1-C3的醇选自甲醇、乙醇；所说的醚是四氢呋喃。
6.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤4所说的脂肪酸是指C1-C3的脂肪酸。
7.如权利要求6所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的脂肪酸是甲酸或乙酸。
8.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤5所说的一种高碘化物为高碘酸钠或高碘酸，所说的腈类溶剂为乙腈。
9.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤6所说卤代烃是碘甲烷，所说的碱是碳酸的钠盐或钾盐。
10.如权利要求9所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的碱是碳酸钠或碳酸钾。
11.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤7所说的醇选自甲醇、乙醇或叔丁醇；所说的醚是四氢呋喃；所说的金属催化剂选自钯炭、氢氧化钯或瑞尼镍；所说的还原性气体是氢气。
12.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤8所说的卤代烃是指C1-C4的卤代烃；所说的酰氯指磺酰氯；所说的碱是叔胺；所说的催化剂是一种吡啶碱。
13.如权利要求12所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的酰氯是苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所说的碱是咪唑、吡啶或三乙胺，所说的催化剂是4-甲氨基吡啶。
14.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤9所说一种无机盐是叠氮化钠。
15.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤10所说的醇选自甲醇、乙醇；所说的醚是四氢呋喃；所说的金属催化剂是钯炭、氢氧化钯或瑞尼镍；所说的还原性气体是氢气。
16.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤11所说的卤代有机酸是C1-C3的卤代有机酸。
17.如权利要求17所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的卤代有机酸是三氟乙酸。
18.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤13所说的酰胺和卤代烃混合溶剂是指DMF与C1-C4的氯代烃混合；所说的缩合剂是EDC/HOBt。
19.如权利要求18所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的酰胺和卤代烃混合溶剂是DMF-二氯甲烷或DMF-三氯甲烷。
20.如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤14所说的酰胺指DMF；所说的缩合剂是EDC/HOBt。
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