CN101254174B - 一种含卡络磺钠的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种卡络磺钠的冻干粉针剂，其特征是通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠以提高卡络磺钠的稳定性，添加甘露醇提高冻干制剂的溶解度，制备得到的卡络磺钠的冻干粉针剂质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种卡络磺钠的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)是安络血(Adrenochrome)的化学衍生物。其化学名称为1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠，CAS：51460-26-5。七十年代在日本首先有其结构报道。其出现的原因主要是改善了安络血水溶性差需要大量加入水杨酸进行助溶时产生的不良反应。这类化学物质都能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。目前国内医学临床用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠口服与安络血类似，用于非急性发作的一般出血的维持止血。而通过肌肉注射或静脉内滴注给药，卡络磺钠的注射剂产品要比安络血有显著的优势。
卡络磺钠的注射剂最早有上市报道的是日本田边制药株式会社，其产品为卡络磺钠注射液(为非灭菌工艺生产)。
卡络磺钠理化特性为在水中略溶，在热水中易溶。CN200610166206.7公开了一种卡络磺钠输液及注射液相关的技术方法，其通过加入助溶剂如柠檬酸钠、酒石酸钠等以增加卡络磺钠在水中的溶解度。CN200510037254.1公开了一种卡络磺钠注射液，其通过添加抗氧剂如乙二胺四乙酸、亚硫酸氢钠等以解决卡络磺钠注射液贮存稳定性的问题。
但研究显示，卡络磺钠注射液长期存放易受到氧气、温度、光线的影响而产生物理及化学变化，如颜色加深、产生降解产物、有关物质上升；由于其溶解度不好，长期存放中还会导致药物析出。这些不利因素对于产品临床应用有很大影响，临床不良反应显著增加，如局部皮疹、输液时个别患者出现恶心、眩晕及注射部位红、痛，血尿等。
发明内容
本发明公开了一种卡络磺钠的冻干粉针剂，将卡络磺钠制备成冻干粉针剂有效地克服了卡络磺钠注射液存放中降解和药物析出的问题，另一方面，本发明通过添加助溶剂以解决冻干制剂在使用中再溶解的问题。
本发明的卡络磺钠的冻干粉针剂主要含下列组分及重量份数比：
卡络磺钠 1份
硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠 0.001～0.05份
甘露醇 0.01～0.8份
赋形剂 0～10份。
优选的各组分的重量比是：
卡络磺钠 1份
硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠 0.005～0.02份
甘露醇 0.2～0.8份
赋形剂 0.5～1份。
上述赋形剂优选自低聚右旋糖苷、果糖、木糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖中的一种或几种。
卡络磺钠在存放过程中易受温度、光线等因素的影响而导致产生降解产物、有关物质上升。尽管现有技术中通过添加一般的抗氧剂试图增加其稳定性，但效果不是太理想。发明人在研究中惊讶地发现，硫脲和甲醛合次硫酸氢钠的存在可以显著增加卡络磺钠的稳定性，可以是其中之一，也可以两者共同存在，极大地提高了卡络磺钠的稳定性。表1是用硫脲或甲醛合次硫酸氢钠作稳定剂与普通抗氧剂对卡络磺钠稳定性的影响试验，考察条件为强光(4500Lx)、高温(60℃)。在上述条件下放置10天，取样后按照稳定性考察项目测试。
表1组合物对卡络磺钠的影响因素试验结果
| 组分(每1000支剂量) | 影响因素 实验条件 | 有关物质(％) | 含量(％) | 溶液澄清度与颜色 |
| 卡(16g) | 0天 | 总杂0.22％ 单杂0.07％ | 99.7％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.09 |
| 强光10天 | 总杂0.45％ 单杂0.22％ | 97.3％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.18 | |
| 高温10天 | 总杂0.53％ 单杂0.23％ | 97.7％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.15 | |
| 卡(16g)+硫(0.1g) | 0天 | 总杂0.29％ 单杂0.07％ | 98.6％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.10 |
| 强光10天 | 总杂0.28％ 单杂0.09％ | 98.6％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.10 | |
| 高温10天 | 总杂0.27％ 单杂0.09％ | 99.1％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.11 | |
| 卡(16g)+硫(0.2g) | 0天 | 总杂0.27％ 单杂0.08％ | 100.6％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.08 |
| 强光10天 | 总杂0.28％ 单杂0.10％ | 100.6％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.08 |
| 高温10天 | 总杂0.30％ 单杂0.09％ | 100.3％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.08 | |
| 卡(16g)+甲(0.08g) | 0天 | 总杂0.25％ 单杂0.08％ | 99.2％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.07 |
| 强光10天 | 总杂0.27％ 单杂0.09％ | 99.2％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.07 | |
| 高温10天 | 总杂0.26％ 单杂0.10％ | 99.3％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.07 | |
| 卡(16g)+甲(0.32g) | 0天 | 总杂0.26％ 单杂0.10％ | 98.9％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.09 |
| 强光10天 | 总杂0.26％ 单杂0.10％ | 98.9％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.09 | |
| 高温10天 | 总杂0.28％ 单杂0.08％ | 99.1％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.09 | |
| 卡(16g)+乙(1g) | 0天 | 总杂0.29％ 单杂0.11％ | 99.5％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.08 |
| 强光10天 | 总杂0.45％ 单杂0.17％ | 98.6％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.18 | |
| 高温10天 | 总杂0.67％ 单杂0.23％ | 93.1％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.15 | |
| 卡(16g)+亚(4.8g) | 0天 | 总杂0.29％ 单杂0.15％ | 100.6％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.10 |
| 强光10天 | 总杂0.42％ 单杂0.25％ | 100.0％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.17 | |
| 高温10天 | 总杂0.47％ 单杂0.30％ | 94.6％ | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.15 |
表中卡表示卡络磺钠，硫表示硫脲，甲表示甲醛合次硫酸氢钠，乙表示乙二胺四乙酸，亚表示亚硫酸氢钠。
从表1可以看出，硫脲和甲醛合次硫酸氢钠均能明显提高卡络磺钠的稳定性。
为了进一步提高卡络磺钠的稳定性，发明人将其制备成冻干剂型，但由于卡络磺钠在冷水中的溶解性不好，冻干粉针剂一般都是装入2～5ml的管制瓶中，用于溶解的蒸馏水或生理盐水量有限，如果用热水溶解的话一方面不利于药物稳定，另一方面给临床使用增加了麻烦，因此，解决其溶解性的问题至关重要。在CN200610012582.0中，由于其是输液，药物的含量比较低，因此其用柠檬酸钠、乙酰胺、水扬酸钠等都达到了助溶的目的。由于冻干制剂冻干前后药物的含量均较高，因此，发明人研究发现用这几个助溶剂后冻干物再溶解时达不到很好的助溶效果，因此，寻找合适的助溶剂对完成本发明显得尤为重要。
在筛选众多的助溶剂中，发明人发现甘露醇对卡络磺钠的助溶效果较好，它不仅助溶效果好，而且还可以用作赋形剂。表2是添加甘露醇作为助溶剂制得的卡洛磺钠冻干粉针剂和未添加甘露醇的卡洛磺钠冻干粉针剂复溶得到的溶液的澄明度比较结果。
表2添加甘露醇作为助溶剂的冻干粉针剂和未添加甘露醇的冻干粉针剂复溶效果比较
| 组分(每1000支冻干粉针剂量) | 复溶后溶液澄明度 |
| 卡(20g)+甘露醇(6g)+硫脲(0.1g) | 易溶解澄清，＜1#浊度 |
| 卡(20g)+甘露醇(6g)+右旋糖苷(10g) +硫脲(0.2g) | 易溶解澄清，＜1#浊度 |
| 卡(20g)+硫脲(0.1g) | 溶解慢，＜2#浊度，＞1号浊度 |
| 卡(20g)+右旋糖苷(10g)+硫脲(0.2g) | 溶解慢，≤2#浊度，＞1号浊度 |
| 卡(20g)+鼠李糖(20g)+甲醛合次硫酸钠 (0.2g) | 溶解慢，＜3#浊度，＞2号浊度 |
因此，本发明的冻干粉针剂可以不添加其他赋形剂，也可以添加如低聚右旋糖苷、果糖、木糖、鼠李糖、半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖等赋形剂。
另外，在制备过程中，根据需要可以添加pH调节剂调节pH值至4.5～6.5。优选的pH调节剂是磷酸盐缓冲对、碳酸盐缓冲对或氨基酸盐缓冲对。
综上所述，本发明通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠作为稳定剂，再添加甘露醇作为增溶剂制得卡络磺钠的冻干制剂，产品质量稳定，冻干物再溶解时溶解迅速，溶液澄清度好，适合临床使用。
具体实施方式
实施例1
组分 重量(按1000支量计)
卡络磺钠 20g
甘露醇 6g
硫脲 0.1g
制备工艺：取上述三个组分混合，加入500ml的注射用水溶解，注射用水定容至1000ml使卡络磺钠溶液的浓度2％。用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于容器中，灌装量1ml/支，进行冻干、压塞、轧盖，包装即得。
实施例2
组分 重量(按1000支量计)
卡络磺钠 20g
甘露醇 14g
右旋糖酐 4g
甲醛合次硫酸氢钠 0.2g
制备方法同实施例1。
实施例3
组分 重量(按1000支量计)
卡络磺钠 40g
甘露醇 28g
木糖 8g
甲醛合次硫酸氢钠 0.4g
硫脲 0.2g
制备方法同实施例1。
实施例4
样品的影响因素试验：
考察条件为强光(4500Lx)、高温(60℃)。在上述条件下放置10天，取样后按照稳定性考察项目测试。
结果见表3。
表3影响因素试验试验结果
| 观察 时间 | 外观性状 | 溶液的澄清度与颜色 | 酸度 | 有关物质 | 含量 | |
| 实施 例1 | 0个月 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.07 | 6.2 | 总杂0.21％ 单杂0.08％ | 98.2％ |
| 加速试验 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.07 | 6.2 | 总杂0.23％ 单杂0.08％ | 97.8％ | |
| 长期试验 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.07 | 6.2 | 总杂0.22％ 单杂0.09％ | 98.0％ | |
| 实施 例2 | 0个月 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.09 | 5.8 | 总杂0.22％ 单杂0.10％ | 100.5％ |
| 加速试验 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.09 | 5.8 | 总杂0.23％ 单杂0.09％ | 100.7％ | |
| 长期试验 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.09 | 5.8 | 总杂0.23％ 单杂0.10％ | 100.5％ | |
| 实施 例3 | 0个月 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.11 | 6.1 | 总杂0.25％ 单杂0.10％ | 100.1％ |
| 加速试验 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.10 | 6.1 | 总杂0.24％ 单杂0.12％ | 100.0％ | |
| 长期试验 | 橙黄色疏松 物，架型饱满 | 易溶解澄清，＜1#浊度 A<sub>450nm</sub>＝0.11 | 6.2 | 总杂0.24％ 单杂0.11％ | 99.8％ |
Claims (4)
1.一种卡络磺钠的冻干粉针剂，其特征是含下列组分及重量比：
卡络磺钠 1份
硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠 0.001～0.05份
甘露醇 0.01～0.8份
赋形剂 0～10份
其中赋形剂选自低聚右旋糖苷、果糖、木糖、鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖中的一种或几种。
2.权利要求1的冻干粉针剂，其中各组分的重量比是：
卡络磺钠 1份
硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠 0.005～0.02份
甘露醇 0.2～0.8份
赋形剂 0.5～1份。
3.权利要求1或2的冻干粉针剂，还含有pH调节剂。
4.权利要求3的冻干粉针剂，其中pH调节剂选自磷酸盐缓冲对、碳酸盐缓冲对或氨基酸盐缓冲对。
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