CN101230013B - 烯胺衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种烯胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：1)选用分子结构式为III的亚胺盐和分子结构式为II的含活泼亚甲基的金属盐作为原料，亚胺盐与含活泼亚甲基的金属盐的摩尔比为1∶1～3∶1；2)在-50℃～100℃的温度下，将上述亚胺盐逐步加入到含活泼亚甲基的金属盐的有机溶剂中，于-50℃～100℃保温反应0～40小时；得到含有分子结构式为I的烯胺衍生物的溶液。本发明的烯胺衍生物的制备方法，工艺简单、收率高、反应条件温和。
Description
技术领域
本发明涉及一种烯胺衍生物(分子结构式为I)的制备方法，其可用来合成氟喹诺酮类药物中间体(分子结构式为IV)及其它化合物。
背景技术
氟喹诺酮类药物作为抗生素得到广泛应用，其关键中间体(IV)的合成方法有多种报导。下面以环丙沙星的主环化合物_环丙羧酸(分子结构式为A)的合成为例，介绍一下关键中间体(IV)的合成方法。
分子结构式IV中：R1为有吸电子效应的取代基；R4为C1～C6烷基中的任意一个；X1、X2、X3和X4均为卤素、氢、氨基或硝基；X5为卤素。
适合工业化生产的合成路线按起始原料不同主要分为两类：一类是以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始原料，另一类是以β-酮酸酯为起始原料。
一、以2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯为起始原料，经三种路线制得：
1、EP0168737中称：经酯化后，与乙腈缩合，经乙氧亚基甲化，胺化，环合，水解而得。反应过程如下：
2、EP0176026中称：与β-环丙胺基丙烯酸甲酯缩合，再环合，水解而得。反应过程如下：
3、EP0049355中称：与氰乙酸甲酯缩合，酯水解并脱羧后，再乙氧亚基甲化、胺化、环合、水解而得。反应过程如下：
二、以β-酮酸酯为起始原料，经两条路线制得：
1、Span.ES 2006977 A6中叙述：在醋酐存在下与原甲酸三乙酯反应，得到烷氧基丙烯酸酯，再经胺化、环合、水解而得。反应过程如下：
2、陈见阳等在中国医药工业杂志.2000.31(11)510-511中介绍了使用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFA)与β-酮酸酯在甲苯中回流反应生成烯胺衍生物(I)，再与环丙胺反应得到环丙基氨基丙烯酸甲酯。后者经环合，水解即可得到环丙羧酸。反应过程如下：
而其中DMFA的制备方法如下：
上述合成方法中，由于作为原料的2，4一二氯一5一氟苯甲酰氯合成复杂、成本高，因而不适宜规模化生产。目前国内大多采用以p一酮酸酯为起始原料的合成方法，其中第二、1的合成路线，工艺成熟，但原甲酸三乙酯和醋酐消耗大，污染严重；第二、2的合成路线，是一条很有前途的工艺路线，但中间体烯胺衍生物(”的制备需用到DMFA，而DMFA的制备较烦琐。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、收率高、反应条件温和的烯胺衍生物的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种烯胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)、选用分子结构式为H工的亚胺盐和分子结构式为II的含活泼亚甲基的金属盐作为原料，亚胺盐与含活泼亚甲基的金属盐的摩尔比为1：1～3：l；
其中：所述R1为有吸电子效应的取代基，R2为卤素或者C1～C6的烷氧基中的任意一个，R3为卤素阴离子、磺酸根阴离子或硫酸的酸性酯阴离子；Mn+为价态为n价的金属阳离子或者含有金属的阳离子，n＝1～3；X1、X2、X3和X4均为卤素、氢、氨基或硝基，X5为卤素；
2)、在-50℃～100℃的温度下，将上述亚胺盐逐步加入到含活泼亚甲基的金属盐的有机溶剂中，于-50℃～100℃保温反应0～40小时；得到含有分子结构式为I的烯胺衍生物的溶液；
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的改进：含有烯胺衍生物的溶液通过以下任意一种方式获得烯胺衍生物：
a)、从所述溶液中过滤掉不溶物，将得到的有机溶液减压回收至干；
b)、向所述溶液中加水，分去水层后，将得到的有机溶液层减压回收至干。
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的进一步改进：有吸电子效应的取代基为CN或酯基。
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的进一步改进：酯基为-COOR，其中R为C1～C6烷基中的任意一个。
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的进一步改进：磺酸根阴离子为苯环、对甲苯基或R-SO3 -，其中R为C1～C6烷基中的任意一个；所述硫酸的酸性酯阴离子为ROSO3 -，其中R为C1～C6烷基中的任意一个。
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的进一步改进：n价的金属阳离子为Na+或K+；所述含有n价金属的阳离子为C2H5ONa+、C2H5OMg+或C2H5OCa+。
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的进一步改进：卤素为氟、氯、溴或碘，步骤2)中的有机溶剂为非质子性溶剂。
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的进一步改进：非质子性溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、二氧六环或二甲苯；
作为本发明的烯胺衍生物的制备方法的进一步改进：步骤2)中，当亚胺盐为液体时，采用滴加的方式；当亚胺盐为固体时，采用逐渐分次加入的方式。
本发明的烯胺衍生物的制备方法，其反应机理如下：
在本发明的制备方法中，如下条件为最优选择：
1)、R1为CN、COOEt或COOMe；R2为氯或者CH3O，R3为CH3OSO2O-，Mn+为Na+；
2)、反应温度为-5～20℃，反应时间为5～15小时，亚胺盐与含活泼亚甲基的金属盐的投料摩尔比为1.05∶1～2.04∶1，溶剂为甲苯；
3)、亚胺盐为(Methoxymethylen)dimethylammonium-methylsulfat(简称V)，分子结构式具体为V，其可通过N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和硫酸二甲酯反应得到。
本发明的烯胺衍生物的制备方法，具有如下优点：工艺简单，反应条件温和，收率高，成本低，易于工业化，具有广泛的应用前景。与二、2的合成路线相比，可直接使用亚胺盐，而不需要首先制备DMFA，是一种全新的反应机理和路线，省却了溶剂甲醇的使用，精简了反应步骤。采用本发明制备方法所得的烯胺衍生物的溶液(或者将烯胺衍生物溶于合适的溶剂中)，可直接与伯胺反应制得一种氟喹诺酮类药物中间体及类似化合物，其分子结构式为IV。
具体实施方式
实施例1、亚胺盐(Methoxymethylen)dimethylammonium-methylsulfat的制备(分子式如V)：
在250ml三口烧瓶中加入DMF(37.0g，0.5lmol)，搅拌升温至55℃，缓慢滴加硫酸二甲酯(63.1g，0.50mol)，维持烧瓶内的温度为50～60℃，约60min滴毕。滴毕后，升温至75℃保温3h，冷却后即得亚胺盐。
实施例2、3-(S-羟基丙基-2-胺)-2-(2，3，4，5-苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备，依次进行以下步骤：
1、500ml四口烧瓶内投9.7g氢化钠和200ml甲苯，温度控制在0℃左右滴加入2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯溶液(40g/69ml甲苯，即由69ml甲苯中加入40g的2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯所得)，约2～3小时滴完，在0℃保温反应8小时，即得2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的甲苯溶液。
2、-5℃左右，向上述2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的甲苯溶液中滴加61.5g实施例1所得的亚胺盐(摩尔比为1∶2.04)，约1.5小时滴完，滴加完毕后在-5℃保温反应15小时，点板检测反应终点。反应完全后，抽滤，滤饼用甲苯漂白，合并滤液即得3-二甲基氨基-2-(2，3，4，5-苯甲酰基)丙烯酸乙酯的甲苯溶液，简称料液。
3、在0℃下，向上述所得料液中滴加10ml冰醋酸，搅拌5分钟，滴加入11g的L-氨基丙醇，保温，通过点板确定反应终点。反应完全后，用乙酸或氢氧化钠调pH至6，加入冰水，水洗至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液回收干，得到油状3-(S-羟基丙基-2-胺)-2-(2，3，4，5-苯甲酰基)丙烯酸乙酯51g，转化率96.4％。
实施例3、3-环丙胺基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙腈的制备，依次进行以下步骤：
1、500ml四口烧瓶内投6.5g氢化钠，200ml甲苯。温度控制在0℃左右滴加入2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙腈溶液(37g/70ml甲苯)，大约2～3小时滴完，在上述温度下保温反应8小时，即得2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙腈钠盐的甲苯溶液。
2、在10℃下向上述2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙腈钠盐的甲苯溶液中滴加40g实施例1所得的亚胺盐(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙腈与亚胺盐的摩尔比为1∶1.26)，约2h滴完；滴完后在此温度继续保温5小时，保温毕升温至40℃继续保温10min，抽滤，滤液减压回收至干，即得3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙腈。
3、向上述3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙腈中加入100ml乙醇，升温溶解，即得3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙腈的醇溶液。
4、向上述溶液中滴加入7.6g环丙胺，滴毕搅拌1小时，冷却至0℃继续搅拌5小时，抽滤，所得滤饼即为3-环丙胺基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙腈41.9g(转化率87.8％)。
实施例4、3-环丙胺基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备，依次进行以下步骤：
1、500ml四口烧瓶内投20g氢化钠，400ml二甲苯，温度控制在0℃左右滴加80g2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯，大约2～3小时滴完，在此温度下保温反应12小时，即得2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的二甲苯溶液。
2、0℃左右向上述2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的二甲苯溶液中滴加入120g实施例1所得的亚胺盐(亚胺盐与2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的摩尔比为2.13∶1)，约1.5小时滴完，0℃保温12小时，取样点板，反应完全后，抽滤，滤饼尽量用二甲苯漂白，合并滤液，所得滤液即3-二甲基氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的二甲苯溶液。
3、0℃时，向上述溶液中滴加19ml冰乙酸，搅拌5分钟，滴加11ml环丙胺，保温，通过点板确定反应完全后，测pH值，调pH至6，加入冰水，水洗二甲苯层至中性，用无水硫酸钠干燥，抽滤，70℃以下回收滤液至干，得到3-环丙胺基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯45g，转化率90.9％。
实施例5、3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的制备，依次进行以下步骤：
1、向500ml四口烧瓶内投入6.5g氢化钠，200ml甲苯，2ml甲醇。温度控制在0℃左右滴加入2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯溶液(37g/70ml甲苯)，大约2～3小时滴完，此温度下保温8小时，即得2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的甲苯溶液。
2、在20℃下向上述2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的甲苯溶液中滴加31.6g实施例1所得的亚胺盐(亚胺盐与2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的摩尔比为1.14∶1)，约2h滴完，滴后在此温度继续保温5小时，保温毕升温至40℃继续保温10min，抽滤，滤液减压回收至干，加入100ml乙醇，升温溶解，即得3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的醇溶液。
3、向上述溶液中滴加含10g乙胺的水溶液(约60％(w/w)浓度)，滴毕搅拌1小时，冷却至0℃继续搅拌5小时，抽滤，所得滤饼即为3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯41g(转化率91.8％)。
实施例6、3-二甲基氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备，依次进行以下步骤：
1、向500ml四口烧瓶内投入20g氢化钠，400ml二氯甲烷，温度控制在0℃左右滴加入2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯甲苯溶液(80g/150ml)，大约2～3小时滴完，此温度下保温12小时，即得2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的二氯甲烷溶液。
2、0℃左右向上述2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的二氯甲烷溶液中滴加入120g实施例1所得的亚胺盐(亚胺盐与2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐的摩尔比为2.13∶1)，约1.5小时滴完，0℃保温12小时，取样点板，反应完全后，体系完全澄清，加水分层，有机层用100ml盐水洗涤两次。所得有机层即为3-二甲基氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的二氯甲烷溶液。减压将二氯甲烷回收至干，得到红棕色的油状物40g，即得到3-二甲基氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，转化率83.7％。
实施例7、3-环丙氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，依次进行以下步骤：
1、在500ml四口烧瓶内投入250ml乙醇，3.7g镁粉，5ml四氯化碳，待反应突发后升温至回流搅拌保温反应2小时，降温至65℃左右30分钟内滴加40g五氟苯甲酰基乙酸乙酯。滴加毕，升温至回流保温2小时，然后减压回收乙醇至干。加入200ml甲苯，得到五氟苯甲酰基乙酸乙酯乙氧基镁盐的甲苯溶液。
2、0℃左右向上述五氟苯甲酰基乙酸乙酯乙氧基镁盐的甲苯溶液中滴加入88g实施例1所得的亚胺盐(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯钠盐与亚胺盐的摩尔比为1∶1.56)，约1.5小时滴完，0℃保温12小时，点板确定反应完全后；加水，用冰乙酸调PH6.5-7.5，然后分层，所得有机层减压回收至干，加入50ml无水乙醇，即得3-二甲基氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的乙醇溶液。
3、0℃时，向上述3-二甲基氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的乙醇溶液中加入19ml冰乙酸，搅拌5分钟，0℃时滴加11ml环丙胺，保温，点板确定反应完全后，降温至-15℃保温3小时，抽滤，所得滤饼即为标题产物3-环丙氨基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，减压低温烘干，得10g，转化率20.2％。
实施例8、亚胺盐VI的制备：
在500ml的四口烧瓶中，依次投入甲苯200ml，二甲基甲酰胺77.8ml(1mol)，升温至70℃，在2小时内逐步滴加二氯亚砜72.6ml，滴加毕在此温度保温3小时，然后冷却至室温，抽滤，所得滤饼烘干即为亚胺盐VI。
实施例9、3-环丙胺基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的制备，依次进行以下步骤：
1、500ml四口烧瓶内投入氢化钠13g，甲苯200ml。温度控制在10℃左右滴加入2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯的甲苯溶液(37g/70ml甲苯)，大约2～3小时滴完，在上述温度下保温反应8小时，即得2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的甲苯溶液。
2、在20℃左右，向上述2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐的甲苯溶液投入VI6.3g，过30分钟后，再投入VI6.3g；过30分钟后，再投入VI6.3g(总的VI与2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸甲酯钠盐摩尔比为1.05∶1)，然后20℃保温4h，抽滤，所得滤液控制在100℃内减压回收至干，再投入200ml甲醇，升温溶解。即得3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的甲醇溶液。
3、向上述3-二甲基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的甲醇溶液中滴加入7.6g环丙胺，滴毕搅拌1小时，冷却至0℃继续搅拌5小时，抽滤，所得滤饼即为3-环丙胺基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯20g(转化率43.1％)。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (9)
1. 一种烯胺衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)、选用分子结构式为III的亚胺盐和分子结构式为II的含活泼亚甲基的金属盐作为原料，亚胺盐与含活泼亚甲基的金属盐的摩尔比为1∶1～3∶1；
其中：所述R1为有吸电子效应的取代基，R2为卤素或者C1～C6的烷氧基中的任意一个，R3为卤素阴离子、磺酸根阴离子或硫酸的酸性酯阴离子；Mn+为价态为n价的金属阳离子或者含有金属的阳离子，n＝1～3；X1、X2、X3和X4均为卤素、氢、氨基或硝基，X5为卤素；
2)、在-50℃～100℃的温度下，将上述亚胺盐逐步加入到含活泼亚甲基的金属盐的有机溶剂中，于-50℃～100℃保温反应0～40小时；得到含有分子结构式为I的烯胺衍生物的溶液；
2. 根据权利要求1所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述含有烯胺衍生物的溶液通过以下任意一种方式获得烯胺衍生物：
a)、从所述溶液中过滤掉不溶物，将得到的有机溶液减压回收至干；
b)、向所述溶液中加水，分去水层后，将得到的有机溶液层减压回收至干。
3. 根据权利要求1或2所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述有吸电子效应的取代基为CN或酯基。
4. 根据权利要求3所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述酯基为-COOR，其中R为C1～C6烷基中的任意一个。
5. 根据权利要求1或2所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述磺酸根阴离子为苯环、对甲苯基或R-SO3 -，其中R为C1～C6烷基中的任意一个；所述硫酸的酸性酯阴离子为ROSO3 -，其中R为C1～C6烷基中的任意一个。
6. 根据权利要求1或2所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述n价的金属阳离子为Na+或K+；所述含有n价金属的阳离子为C2H5ONa+、C2H5OMg+或C2H5OCa+。
7. 根据权利要求1或2所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴或碘，所述步骤2)中的有机溶剂为非质子性溶剂。
8. 根据权利要求7所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、二氧六环或二甲苯；
9. 根据权利要求1或2所述的烯胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，当亚胺盐为液体时，采用滴加的方式；当亚胺盐为固体时，采用逐渐分次加入的方式。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Owner name: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHANGYU HUADA PHARMACEUTICAL CHEMICAL ENGINEERING RESEARCH AND DEVELOPMENT CO. Effective date: 20111117 |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20111117 Address after: 312369 weft five road, Hangzhou Bay Fine Chemical Industry Zone, Shangyu, Zhejiang, -1 Applicant after: ZHEJIANG GUOBANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 312369 weft five road, Hangzhou Bay Fine Chemical Industry Zone, Shangyu, Zhejiang, -1 Applicant before: SHANGYU HUADA PHARMACEUTICAL C |
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Liu Cong Inventor after: Liao Shixue Inventor after: Yao Ligao Inventor before: Liu Cong Inventor before: Miao Shixue Inventor before: Yao Ligao |
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| CB03 | Change of inventor or designer information |